Циклофосфиты и дифосфиты 2,3-диоксихиноксалина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

р г з од

> Г Л ' ~ " ,

На правах рукописи

СМОЛЕНСКАЯ Валерия Николаевна

ЦИКЛОФОСФИТЫ И ДИФОСФИТЫ 2,3-ДИОКСИХИНОКСАЛИНА

Специальность 02.00.03-органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1995

Работа выполнена в Московском пЕдагагичвском государственном университете им. В.И. Ленина на кафедре органической химии.

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор НИФАНТЬЕВ Э.Е.,

кандидат химических наук, доцент КУХАРЕВА Т.С.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор ГРАПОВ А.Ф.,

кандидат химических наук, с.н.с. УРЮПИН А.Б.

Ведущая организация - Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова.

Защита состоится г. в...$1....часов на

заседании Диссертационного Совета К 053.01.15 в Московском педагогическом государственном университете им. В.И. Ленина (119021, Москва, Несвижский пер., д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МПГУ им, ВИ. Ленина (ул. М Пироговская, д 1).

г-

Автореферат разослан «............»..........л:......... 1995 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета

ПУГАШОВА Н.М.

1.ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследования в области химии гетерофосфоланов и гетерофосфоринапов привели к важным научным и практическим результатам. Особое место в этой области отводится конденсированным соединениям, среди которых необходимо выделить циклофосфорилированные пирокатехины. На их основе получен ряд практически важных веществ, в том числе стабилизаторы технических полимеров и биологических систем (биоантиоксиданты), лиганды для металл окомплексных катализаторов. С учетом сказанного актуальным является распространение ранее начатых исследований по синтезу фосфоциклов на фосфорилирование гетероциюнгческих аналогов пирокатехинов с целью создания сложных полиядерных производных. К таким аналогам относится 2,3-Дноксихшюксалин, являющийся промышленным продуктом.

Фосфорилирование 2,3-диокснхнноксалипа представляет несомненный научный интерес, так как продолжает цикл работ по исследованию закономерностей фосфорштирования амидов карбоновых кислот (лактамов). С этих позиций важным является тот факт, что 2-моно- и 2,3-дизамещенные производные хиноксалина склонны к оригинальным изомеризациям с участием атомов азота гетеропнкла. Кроме того, здесь с большей результативностью можно осуществлять синтез биологически важных соединений. Известно, что различные производные хиноксалина проявляют противоопухолевую, антивирусную и

антиаллергаческую активность. Ведутся работы по созданию на их основе препаратов для лечения заболевании центральной нервной системы. Последние имеют в своем составе фосфорорганические фрагменты.

диоксихиноксалина реагентами трехвалентного фосфора и выявление общих закономерностей этих процессов, а также связанных с ними реакций; поиск способов получения аналогичных пирокатехиновым монофосфорилированных систем - потенциальных ингибиторов свободнорадикальных процессов.

Рассмотрены закономерности фосфорилирования таутомерной системы - 2,3-диоксихиноксалина. Синтезированы первые представители новых типов фосфорсодержащих хиноксалинов, являющихся цикл о-, моно- и дифосфитами, -фосфатами, -тион-фосфатами и другими подобными системами. Рассмотрены перспективы их использования при получении потенциальных антиоксидантов и в других направлениях тонкого органического синтеза.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на Научной Сессии по итогам научной работы за 1993г. (Москва, МПГУ им.В.ИЛенина).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи.

Исследование фосфорилирования 2,3-

Объем и структура работы. Диссертациопная работа изложена на страницах машинописного текста, содержит & таблиц и С рисунков. Список цитируемой литературы включает ссылок. Работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного фосфорилировапию пирокатехина и родственных соединений, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка литературы.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2,3-Диохсихиноксалин I является прототропной системой, которая может существовать в двух таутомерных формах -лактимпой (окся-) А и лактамной (оксо-) Б. Физико-химическими методами исследования, в том числе рентгеноструктурным анализом, установлено существование хиноксалина I в лактамной форме, которая образует прочные межмолекулярные водородные связи. По этой причине хиноксалин I плохо растворим в большинстве органических растворителей.

А Б Н

Исследование циклофосфорилирования хиноксалина I реагентами трехвалентного фосфора было начато с использования гексаалкилтриамидов фосфористой кислоты. Реакции проводились при нагревании субстрата и фосфоршгарующего реагента без

растворителя и сопровождались отгонкой выделяющегося амина. Этот метод позволил с высокими выходами (80-90%) получить 2,3-хиноксалендиэтил-(П) и -диметиламидофосфит (III).

-к2мн '--ск

Й = Шц),Ие(Я) П> 'X'

Хорошие результаты дал метод циклофосфорилирования в гетерогенных условиях с использованием дихлораншдридов амцдофосфористых кислот. Реакции проводились в присутствии триэтиламина как акцептора хлористого водорода и привели к образованию пиперидид- (IV) и морфолидамвдофосфпта (V), недоступных другими способами (выходы 65-70%).

Ч'О&.Э1*'

В аналогичных условиях было проведено циклофосфо-ршшрование хиноксалина I хлоранпщридами Мепшуткина и трсххлорпстым фосфором. При использовании первых были синтезированы эфиры 2,3- хиноксаленциклофосфористой кислоты (выходы 70-75%).

12 = Ме(Л), £Ыуп)г РЬ(ин)

Образование хлорфосфита в реакции с треххлористым фосфором было зафиксировано методом ЯМР 31Р (8 169 м.д.);

выделить целевой хлорангадрид не удалось вследствие его чрезвычайной лабильности.

Строение полученных циклофосфитов II-УШ было доказано методами ЯМР 31Р и *Н и подтверждено элементным анализом.

При исследовании циклофосфорилирования хиноксалина I, предполагалось образование фосфоланового цикла по аналогии с пирокатехином. Однако, в данном случае такой цикл формально является результатом превращения лактимной формы хиноксалина I. Превращение лактамной формы должно было бы привести к образованию каркасного соединения, в котором атом фосфора связан с атомами азота гетероцикла. В литературе имеется несколько примеров реакций хипоксалина I с участием этих атомов. Так, для введения к атому азота рибофуранозного фрагмента использовался 2,3-ди-(триметплсплокси)-хиноксалин. Это кремнииорганическое соединение мы также исследовали в реакциях циклофосфорилирования. Силшшроваяие хиноксалина I было осуществлено по следующей схеме:

IX

Соединение IX хорошо растворимо в органических растворителях и является удобным для синтеза. При его взаимодействии с дихлорангидридами морфолипамидо- и этилфосфористой кислот в растворе и без растворителя были получены уже известные циклофосфиты V и VII.

IX

VII

V

То, что направление циклофосфорилирования не изменяется

при использовании силильной защиты, по-видимому, обусловлено выгодностью образования общей ароматической системы, а также меньшей напряженностью образующегося цикла.

Полученные хиноксаленциклофосфиты были исследованы в реакциях с протоисодержащими нуклеофгшами, а именно спиртами, фенолом и аминами. Так, на примере использования амидофосфита II было установлено, что алкоголиз и фенолиз протекают по схеме дефосфорилирования.

Таким образом, попытка осуществить направленное нуклеофилыюе замещение диэтиламидогруппы приводит к переэтерификации исходного амидофосфита II спиртами и фенолом. При использовании тотального избытка нуклеофила (трехкратного и более) образуется хиноксалин I и средний симметричный фосфит:

амидофосфита II, так как из-за протекания побочных процессов,

к

^Ме^РИ,

н + пЙОН -1 + (К0)3Р

11^3

Нерезультативно проходит и переамидирование

связанных с нарушением циклической системы, образуется трудноразделимая смесь продуктов:

К аналогичным результатам приводит попытка нуклеофилыюго замещения атома хлора в 2,3-хиноксален-хлорфосфите (использовался технический продукт) действием спиртов и аминов.

Важно, что в отличие от пирокатехинциклофосфитов полученные хиноксаленциклофосфиты в реакциях с протонсодержащими нуклеофиламн склонны к легкому расщеплению фосфоланового цикла. Это свойство, по-видимому, обусловлено электропоакцепторным характером хиноксалинового фрагмента.

Исследование комплекса амидофосфита II с ацетил-ацетонатдикарбонилом родия (I) методом ЯМР 31Р показало, что электронодефицитность атома фосфора в цикле повышена по сравнению с фосфоланами и бензофосфоланами, исследованными ранее.

Факт координации родия по атому фосфора подтверждается дублетпым расщеплением его сигнала на ядре родия со значением

КССВ 279 Гц. Большая величина этой константы указывает на акцепторный характер фосфохиноксалинового ли ганда (КССВ 2-диэтилашшо-1,3,2-диоксафосфолана 255 Гц).

Было проведено окисление циклофосфитов II и VII озоном и иодозобензолом и получены соответствующие фосфаты X и XI.

Х= Ы£Ц(х), ОШх])

Строение соединений X, XI было подтверждено методами ЯМР на ядрах 31Р, 'II и элементньш анализом. 2,3-Хиноксален-диэтиламидофосфат X был исследован методом РСА. Особенностью его структуры является то, что атомы трициклической системы копланарны и их плоскость почти перпендикулярна плоскости связей атома N3 диэтиламидогруппы (двугранный угол 92.5°). Атом фосфора имеет искаженную тетраэдрическую конфигурацию (внутрициклический угол

02-Р-03 95.2°). Конфигурация атома N3 плоскотригональная, связь Р-№ укорочена.

К необычным и интересным результатам привело присоединение к амидофосфиту II серы. Использовался вариант проведения реакции в кипящем растворителе при атмосферном давлении и в запаяной ампуле. Установлено, что в результате превращения амидофосфита П одновременно образуются два продукта ХБС и XIIГ), отличающиеся по химическому сдвигу в спектре ЯМР 31Р на 1 м.д.. Одним из полученных соединений является 2,3-хиноксален-

диэтилампдотионфосфат ХПС, который был синтезирован реакцией фосфита П с тетраметилтпурамдисульфидом:

г. (не,-сс|)4

Л С

Тионамидофосфат ХНС исследовали методом РСА. Его молекулярная структура по геометрическим параметрам близка к изученному ранее амцдофосфату X (см.рис.1). Замена фосфо-рильной функции на тиофосфорнльнуто, как и следовало ожидать, не привела к значительному изменению молекулярной геометрии.

Рис.1. Молекулярная структура 2,3-хиноксалендиэтиламидофос-фата X.

Хроматографическое разделение соединений ХПС и ХПЮ оказалось невозможпым вследствие близкой хроматографической подвижности. Однако, их различная термическая устойчивость позволила путем длительного нагревания реакционной смеси, полученной при присоединении серы, в индивидуальном виде

получить соединение Х1ГО. Элементный анализ показал, что по своему составу оно изомерно ХНС. Для установления строения ХШЭ был проведен сравнительный анализ ЯМР 'Н, 13С и ИК-спектров обоих продуктов (рис.2).

Рис.2. Спектры ЯМР 1П соединений ХПС и Х1Ш ( 400 МГц., С0С1з).

xliC )

^11 11 1111___

<ео 1но izo «о зо бо Но 20 —:_i_i_i_i_i_i_i_

Рис.2. Спектры ЯМР 13С соединений ХПС и Х1Ю ( 400МГц, CDC£3).

Спектры ЯМР обоих веществ характеризуются

одинаковым набором сигналов , незначительно отличающихся по сдвигу. При этом вид ароматических протонов соединения Х1ГО свидетельствует о наличии элемента асимметрии в его структуре.

атомы углерода ароматического фрагмента структуры Х1ГО неэквивалентны и, таким образом, подтверждает несимметричность этой структуры. В данном случае несимметричность может быть обусловлена двумя причинами: 1) неэквивалентностью атомов азота гетероцикла, 2)налпчием в первом и третьем положениях фосфоланового цикла разных атомов. Рассмотрения заслуживают следующие два варпапта структур.

Аналитическое рассмотрение обоих вариантов с привлечением экспериментальных и литературных фактов не позволяет однозначно отнести структуру продукта к одному из них. Строго установить структуру неизвестпого соединения в данном случае можно лишь методом РСА.

Появление двух сигналов в тионфосфатпой области с небольшим (2 м.д.) различием в химическом сдвиге имело место также в спектрах продуктов присоединения серы к 2,3-хпноксаленпиперидин-(1У) п -морфолипамцдофосфшу (V). Таким образом, обнаруженное явление характерно для соедипений данного

Сопоставление спектров С позволяет сделать вывод о том,что все

13,

типа. В то же время появление изомеров наблюдалось только при изучении взаимодействия амидофосфитов с серой. Исследование селенизации показало развитие единственного направления реакции:

хТи

Эта реакция с препаративным выходом (50%) позволила получить селенонфосфат XIII. Спектр ЯМР 31Р соединения ХШ представляет собой синглет с химическим сдвигом 80 м.д. и дублет с тем же

химическим сдвигом и КССВ 1042 Гц, обусловленный

79

расщеплением на ядрах Зе.

Сиптез дифосфитов хиноксалина I представляет интерес как с точки зрения исследования их синтетических возможностей, так и с точки зрения разработки новых подходов к получению соединений, обладающих свойствам ингибиторов свободно-радикальных реакций. Кроме того, такие дифосфиты перспективны и в координационно-химическом отношении.

В качестве реагентов процесса дифосфорилирования были избраны стабильные 2-хлор-1,3,2-диохсафосфоланы и -фосфо-ринаны:

А-

г , л/у-рЛЬр г^г^о-рс^к

XIV - XVII

= Л (XIV) 1 IX (XVII)

Спектры ЯМР Р реакционных смесей дифосфитов Х1У-ХУП представляли собой синглеты в области 113-128 м.д. Это также относится к дифосфиту XVI, вообще говоря, существующему в виде двух пар диастереомсров, химические сдвиги которых в данном случае совпадают.

В связи с высокой лабильностью выделить дифосфиты XIV-XVII в индивидуальном виде не удалось. Поэтому в последующих превращениях они были использованы в виде технических продуктов. Так, при нагревании с серой из дифосфитов XV-XVЫ были получены соответствующие бистионфосфаты:

(XVIII), -£(хТУ) 1 IX (**) ' х-х 5

Соединения XVIII-XX были охарактеризованы методом ЯМР

31 1

на ядрах Р и Н и элемептным анализом. Структура бистионфосфата XIX исследована методом РСА (рис.3). Сравнение ее со структурой формально родственного бистионфосфата пирокатехина (содержащего пропиленовые фосфоринановые фрагменты) показало, что из-за наличия метальных групп в фосфоринановых циклах последние располагаются в кристалле несимметрично по отношению друг к другу и к плоскости ароматической системы. В то же время в обеих структурах фосфоринановые циклы имеют конформацию искаженного кресла, экзоциклическне атомы кислорода располагаются аксиально, а атомы серы и метнльные группы (в структуре XIX) экваториально.

Рис.3. Молекулярная структура бистионфосфата XIX.

Было установлено, что при использовании любого избытка хиноксалина I ею взаимодействие с 2-хлор-1,3,2-диоксафос-фсланами и -фосфорннанами не приводит к образованию монофосфитов. Важным с точки зрения поставленной задачи результатом характеризовался пщролиз полученных дифосфитов эквимолекулярным количеством воды. Он проходил избирательно и позволил перейти к монофосфитам:

ху-™. + нг0 — соГц Д0 + н о

Образование монофосфитов ХХ1-ХХШ сопровождалось появлением в спектрах ЯМР Р реакционных смесей новых сигналов в области 108-117 м.д.и одновременно сигналов в области 1-5 м.д.(КССВ 760 Гц), отвечающих гадрофосфорильным соединениям. Монофосфиты ХХ1-ХХШ также не удалось выделить вследствие их

нестабильности. Однако, после обработки окислителем соединения XXII был получен монофосфат:

"✓О—С*

хх„ -ь РЬ3=0 — СЭС^Д0 0 хм Н

Строение соединения XXIV подтверждено методами ЯМР на ядрах !Н, 13С, 31Р, ИК-спектроскопии, а состав - элементным анализом. В спектре ЯМР 31Р монофосфата XXIV наблюдалось два сигнала с химическими сдвигами -15 и -20 м.д., относящихся к двум парам диастереомеров. Было показано, что реакция окисления монофосфита ХХП протекает диастереоселективно, причем образуется менее термодинамически устойчивая пара диастереомеров (8з1р -15 м.д.). Длительное нагревание реакционной смеси приводит к диастереоспецпфичному переходу в более термодинамически устойчивую пару диастереомеров (8лр -20 м.д.). Существование XXIV в виде двух пар диастереомеров было также подтверждено методом ЯМР 13С.

О целью синтеза потенциально биологически активных полярных соединений, способных растворяться в воде, было исследовано взаимодействие монофосфата XXIV с тиомочевиной. В этой реакции соединение XXIV проявляет фосфоалкшгарующую

активность: п пи +

,? | 3

+ [оХ^Х V мн*

5 Н

Кроме этого было показано, что взаимодействие дифосфита XV с хлорамином сопровождается раскрытием фосфоринановой системы, в результате чего образуется 2,3-ди-(у-хлорпропил-диэтиламидофосфатокси)-хиноксалнн XXVI:

xv+2£Íz*JC¿—^ Col о

XXVI О^^Цг,

Соединение XXVI существует в виде D-,L- и мезо-форм. Это подтверждает спектр ЯМР !Н высокого разрешения, в котором наблюдается удвоение сигналов протонов, связанных с соседними к атому фосфора атомами углерода.

Выводы

1. Впервые исследованы возможности цикло- и дифосфорилирова-ния 2,3-циоксихиноксалина реагентами трехвалентного фосфора и получены первые представители цикло- и дифосфитов.

2. Изучены основные химические свойства циклофосфитов и дифосфитов 2,3-диоксихиноксалина, являющихся крайне лабильными веществами; установлено существенное различие в направлении реакций циклофосфитов 2,3-диоксихиноксалина и пирокатехина с протонсодержащими нуклеофилами.

3. Впервые показано, что взаимодействие 2,3-хпноксаленамидо-фосфитов с серой приводит к образованию двух продуктов -

традиционного тионамндофосфата и изомерного ему несимметричного фосфата. Дай анализ этого необычного экспериментального факта.

4. Разработан подход к синтезу на основе 2,3-диоксихиноксалпна монофосфатов - потенциальных ингибиторов свободиорадикальных реакций; показана их фосфоалкилируклцая способность.

Основное содержание диссертации опубликовано:

1. Нифантьев Э.Е.,Кухарева Т.О.,Смоленская В.Н.,Антипин М.Ю., Стручков Ю.Т., Васянипа Л.К. Циклофосфорилирование 2,3-диоксихиноксалина. // Доклады Академии Наук, 1995, т.335, N3, с.332-334.

2. Смоленская В.Н., Кухарева Т.С., Нифантьев Э.Е. Особенности присоединения серы к 2,3-хиноксалендиэтиламидофосфиту. // Ж. общей химии, 1995, т.65, вып.7, с.1220.

Подл, к печ. 8.11.95 Объем 1 п. л. Зак. 302 Тир. 100

Типография МПГУ имени В.И. Ленина