Фосфорилирование 2-C- гидроксиметил - разветвленных сахаров со свободным гликозидным центром производными трехвалентного фосфора тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЛИПОВЦИН Евгений Владимирович

ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ 2-С- ГИДРОКСИМЕТИЛ-РАЗВЕТВЛЕННЫХ САХАРОВ СО СВОБОДНЫМ ГЛИКОЗИДНЫМ ЦЕНТРОМ ПРОИЗВОДНЫМИ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ФОСФОРА

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2004

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Московского педагогического государственного университета

Ведущая организация - Московский государственный университет имени

M B. Ломоносова

Защита состоится 19 апреля 2004 г. в 1700 часов на заседании Диссертационного Совета К.212.154.04 при Московском педагогическом государственном университете по адресу: 119021, Несвижский пер., д.3,3 этаж, зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского педагогического государственного университета по адресу: 119992, Москва, ул. Малая Пироговская, д. 1

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор КОРОТЕЕВ МИХАИЛ ПЕТРОВИЧ

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор ШИБАЕВ ВЛАДИМИР НИКОЛАЕВИЧ кандидат химических наук, старший научный сотрудник АРТЮШИН ОЛЕГ ИВАНОВИЧ

Ученый секретарь Диссертационного Совета

ПУГАШОВА Н.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Моносахариды с разветвленным углеродным скелетом (разветвленные сахара) достаточно широко распространены в природе. Многие из них являются составными частями молекул антибиотиков, выделенных из различных микроорганизмов. Некоторые разветвленные сахара входят в состав гликозидов, полисахаридов, таннинов отдельных видов растений. Однако химические модификации разветвленных Сахаров изучены недостаточно и только в классических направлениях (алкилирование, ацилирование, гликозилирование).

Фосфорсодержащие производные углеводов широко изучаются уже более века. В этой области получено множество чрезвычайно интересных результатов, необходимых для выяснения фундаментальных вопросов химии, биохимии и биологии. Однако до сих пор отсутствовали работы, посвященные фосфорилированию разветвленных Сахаров.

Продолжая ведущиеся с середины 1960-х годов в нашей лаборатории работы по изучению фосфорилирования обычных альдоз производными трехвалентного фосфора, мы впервые предприняли исследование фосфорилирования этими реагентами соответствующих разветвленных систем.

Цель работы. Главной целью нашей работы было изучение фосфорилирования известных представителей 2-С-(гидроксиметил)-разветвленных Сахаров, содержащих свободный гликозидный центр, а именно 2-С-(щдроксиметил)-2,3:5,6-ди-O-изоироиилиден^-маннофуранозы 1 и 2-С-(гидроксиметил)-2,3-O-изопропилиден-D-рибозы (2,3-O-изопролилиден-D-гамамелозы) 20, являющихся доступными соединениями.

Фосфорилирование этих веществ имеет несколько особенностей. Это связано с наличием в молекулах этих Сахаров вицинальной по отношению к гликозидному центру гидроксиметильной группы, которая как пространственно наиболее доступная и достаточно реакционноспособная будет фосфорилироваться первой и далее создавать ситуации, способствующие либо либо фосфорилированию гликозидного центра.

Направленное получение стереоиндивидуальных и гликозилфосфитов обычно сопряжено со значительными трудностями, поэтому поиск новых подходов для решения этой задачи является актуальным.

Научная новизна. Впервые проведено исследование фосфорилирования 2- С-(гидроксиметил) - разветвленных Сахаров со свободным гликозидным центром. Показано, что наличие 2 - С- гидроксиметильной группы в скелете моносахарида способствует

стереоселективному фосфорилированию гликозидного центра с образованием либо а-либо Р- гликозилфосфитов в зависимости от природы фосфорилирующего реагента.

Практическая ценность. Полученные результаты позволяют проводить направленный синтез ациклических, моноциклических и бициклических моно- или бисфосфорилированных производных 2 — С- (гидроксиметил) - разветвленных Сахаров с а* либо /?- конфигурацией гликозидного центра, что представляет интерес для различных направлений тонкого органического синтеза.

Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждались на III Молодежной школе - конференции по органическому синтезу (Санкт- Петербург, 2002 г.).

Публикации. По материалам диссертации имеется три публикации.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на станицах машинописного текста, содержит таблиц, схем, и рисунков. Список цитируемой литературы включает наименований. Работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного гликозилфосфитам (методам их получения и химическим свойствам), обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез и химические свойства моноциклических производных

Циклофосфорилирование моносахарида 1 было исследовано нами в разнообразных условиях с использованием в качестве фосфорилирующих агентов различных двух- и трехфункциональных производных трехвалентного фосфора. Реакция протекала с образованием фосфоциклических соединений фосфоринанового типа. Вероятно, образование фосфоринанового цикла должно проходить в два этапа. Первый-фосфорилирование наиболее пространственно доступного первичного гидроксила. В случае успешного прохождения этого этапа может возникнуть промежуточный продукт, сочетающий в своей структуре реакционноспособную фосфитную группу и гликозидный центр, содержащий а- и /?- гидроксилы. Следует подчеркнуть, что по данным ЯМР спектроскопии 13С моносахарид 1, выбранный нами в качестве исходного соединения, представляет собой смесь двух аномерных форм в соотношении . Второй этап-

циклизация, которая, вообще говоря, может проходить хаотично или избирательно.

Однако моделирование ситуации давало нам право ожидать направленного процесса с участием а- гидроксила.

Последующей сульфуризацией циклофосфиты переводились в соответствующие Р(У)-производные.

В качестве фосфорилирующих реагентов использовались гексаэтилтриамид фосфористой кислоты (ГЭТАФ), дихлорангидрид ^^диэтиламидофосфористой кислоты, дихлорангидриды метил-, бутил- и фенилфосфористых кислот, а также трифенилфосфит (см. схему 1).

Схема 1

При проведении реакции с дихлорангидгидами фосфористых кислот, процесс осуществляли в абсолютном диоксане, поддерживая температуру реакционной смеси 1015 °С. В качестве акцептора выделяющегося хлороводорода использовали триэтиламин. За ходом процесса наблюдали с помощью методов ТСХ и ЯМР 31Р. Через 2 часа после прибавления фосфорилирующих реагентов к раствору моносахарида 1 в спектрах ЯМР 31Р для соединений 2-5 полностью исчезали сигналы исходных соединений, и наблюдались два сигнала в соотношении 45:55 в области характерной для фосфитов, что можно объяснить образованием двух геометрических изомеров.

В случае использования гексаэтилтриамида фосфористой кислоты (ГЭТАФ) оптимальные результаты были достигнуты при нагревании реакционной смеси без растворителя до 80-90 °С и соотношение сахар: ГЭТАФ 1:1.5, образующийся диэтиламин отгонялся в ходе реакции. В спектре ЯМР3^ фиксируется два сигнала, химические сдвиги

и соотношение которых аналогичны для вещества 5а,b, полученного с использованием дихлор- -диэтиламина фосфористой кислоты

2,3;5,6-ди-О-изопропилиден-2-С-гидроксиметилманнофураноза была введена нами и в реакцию переэтерификации с трифенилфосфитом. Реакцию проводили двумя способами. Первый- при длительном кипячении в абсолютном диоксане смеси исходных реагентов в эквимолекулярных соотношениях, второй- без нагревания с использованием расчетного количества натрия, который способствует увеличению реакционной способности гидроксильных групп моносахарида и выводит выделяющийся в результате реакции фенол из сферы реакции в виде фенолята натрия.

В первом случае образуется единственный продукт 4а (531Р 128м.д.), во втором случае наблюдалось образование двух стереоизомеров в

соотношении 70:30.

Важно подчеркнуть, что суммарный выход полученных изомеров по интегральным интенсивностям в спектрах ЯМР31Р во всех представленных реакциях составляет 85-90 %, а остальные 10-15 % приходятся на фосфорсодержащие полимеры. Природа сишезированных изомеров может определяться либо различиями образующейся фосфоринановой системы (цис- или транс- сочленение с фуранозным кольцом), либо конфигурацией ключевого атома фосфора (аксиальное или экваториальное расположение эфирных и амидных групп).

Поскольку гликозилфосфиты 2-5 не достаточно стабильны и разрушаются при хроматографической очистке, мы не выделяли их в индивидуальном виде, а подвергали сульфуризации в реакционной смеси, выделяя в виде тионфосфатов 6-8(см. схему 2). Реакцию проводили при 60 °С в присутствии 1—2 % триэтиламина в качестве катализатора. За ходом реакции следили методом ЯМР спектроскопии на ядрах 31Р.

Следует отметить, что время завершения сульфуризации для двух присутствующих. в смеси изомерных фосфитов различно. Прослеживание эволюции спектров реакционных смесей во всех случаях методом ЯМР31Р позволило нам установить, что первым в спектре исчезает пик изомера, который резонирует в относительно слабом поле. Такой результат указывает на различие пространственного экранирования атома фосфора у двух изомеров.

3a,b R= OBu 6a,b R-OBu

4a,b R= OPh 7a,b R-OPh

5a,b R»NEt2 8a,b R=* NEt3

Схема 2

Тионфосфаты 6-8 были очищены с использованием колоночной хроматографии, причем продукты 6а,b выделялись вместе в виде смеси изомеров, а пару диастереомеров 8а и 8b удалось разделить. Строение продуктов было подтверждено ЯМР спектроскопией. на ядрах 31Р, "С, 'Н.

Спектры ЯМР двух изомеров 8а и 8b были расшифрованы при анализе двумерных спектров COSY и 'Н/31Р HMQC. Последний использовался для выявления сигналов протонов и . Сигналы остальных протонов были найдены из спектра COSY начиная с корреляционных пиков сигнала -СНг- (С6).

Аномерный протон н1 находился в самом слабом поле, не имел корреляции с каким - либо видом протонов в COSY спектре и имел КССВ (3Jhip) с атомом фосфора ( 1Н/3!Р-корреляция).

Спектры ЯМР были расшифрованы при анализе двумерных спектров HSQC — для протонированных атомов углерода и 'Н/13С НМВС- для четвертичных атомов углерода.

Для определения конфигурации заместителей при атоме фосфора, а также для определения конфигурации аномерного протона, был использован ядерный эффект Оверхаузера (ЯЭО).

Анализ спектров NOESY позволил установить различие в структуре двух изомеров 8а и 8b. Так, в спектре NOESY изомера 8а наблюдались нетривиальные интенсивные кросс-пики Н3/Н'; НЖ; HVHu; Н3/Н8; Н5/Н!0; rf'/H10; Н^/Н9. Кроме того, наблюдались слабые корреляционные пики Н'/Н7; Н'/Н13 .

Таким образом, анализ кросс- пиков позволил приписать 8а структуру эндоизомера (см. схему 3).

Для определения структуры второго изомера наиболее существенными кросс-пиками в МОЕЙУ спектре являются Н'/Н6; Н'/Н4; Н'/Н6; Н10;«6; Н'/Н5; Н®/Н2; Н8/Н3;

Нм/н'; 11"/Н'; Н7/Н'. Их анализ позволил приписать 8Ь структуру экзоизомера (см. схему

8а 8Ь

Схема 3 (из возможных конформаций фосфоринанового цикла показаны формы кресла)

Таким образом продукты 8а и 8Ь образованы за счет фосфорилирования а-формы моносахарида 1, то есть фосфоринановая система находится в цис-сочленении с фуранозным кольцом. Сравнение спектров ЯМР13С тионфосфатов 8 и 6,7 показывает, что последние имеют аналогичную структуру.

Избирательность процесса фосфорилирования связана, по- видимому, с тем, что первый акт фосфорилирования протекает по первичноспиртовой группе при С2', а затем происходит циклизация с отбором формы, которая пополняется в процессе реакции за счет синхронного перехода формы в се- составляющую. В результате этого выход целевых продуктов составляет около 90 %

Конформационный анализ продуктов 8а и 8Ь проводили на основе данных спектроскопии ЯМР на ядрах *Н и 13С.

10

11

Схема б

Моносахарид 1 был переведен нами в соответствующий К-гликозид 9. Реакцию проводили в бензольно-метанольном растворе при нагревании с обратным холодильником.-За ходом реакции следили методом ТСХ. Продукт 9 представляет собой порошкообразное твердое соединение с = 132-134 °С. На следующей стадии К-гликозид 9 был введен в реакцию фосфорилирования с дихлор-К,К-диэтиламидом фосфористой кислоты. Реакцию проводили в бензоле при комнатной температуре, в качестве акцептора выделяющегося хлороводорода использовали тризтиламин. В спектре ЯМР 31Р реакционной массы наблюдался единственный синглетный сигнал с 121 м.д. в характерный для

диамидофосфитов области. Без выделения крайне лабильный продукт 10 подвергали сульфуризации с образованием соответствующего тиондиамидофосфата 11, который был выделен при помощи колоночной хроматографии на силикагеле. В спектре ЯМР 31Р наблюдался синглетный сигнал в области 70,5 м.д. Строение продукта было подтверждено ЯМР 13С и ПМР с привлечением ЯЭО.

Образование единственного изомера крайне любопытно, так как, на первый взгляд, с появлением двух новых хиральных центров (атомов фосфора и азота) должно было бы образовываться четыре продукта.

Продукт 11 интересен и тем, что, судя по ПМР, его строение сильно отличается от строения соединений 6-8. Если в случае последних КССВ '.Гни» близка к 0, то для соединения 11 она максимальна.

В спектре КЮЕ8У вещества 11 наблюдаются кросс-пики н'/н7, Н'/Н15; в спектре ПМР КССВ 31н= 21,1 Гц (см. таблицу 3). Это указывает на то, что продукт является а-аномерным и находится в конформации, близкой к рС*"2 (угол Н'С'МР .близок к 180 °).

Тионциклофосфаты 6-8 претерпевают тион-тиольную изомеризацию при кипячении их растворов в безводном диоксане в присутствии бромистого лития. Во всех

случаях в спектре ЯМР 31Р прдуктов 12-14 наблюдались два сигнала в области 20-25 м д, характерной для тиолфосфатов в соотношении 50.50. В случае использования в этой реакции энантиомерно чистых тионфосфатов 8а и 8Ь образовывались одинаковые смеси изомерных тиолфосфатов, что подтверждает механизм данной перегруппировки, протекающей через стадию раскрытия цикла (см. схему 9).

6а,Ь Я-ОВи 12а,Ь

7»,Ъ Л-ОРИ 13»,Ь

8а,Ь И-МЕ^ 14а,Ь

Схема 9

Все продукты перегруппировки были выделены в виде смесей изомеров, разделить которые не удалось. В спектре 13С полученных тиолфосфатов 12-14 сигнал от атома С2 смещен в более сильное поле по сравнению с исходными тионфосфатами, что говорит о том, что сера мигрировала именно к этому атому углерода.

Таким образом, на основе 2-С-(гидроксиметил)-2,3,5,6-ди-O-изопропилиден-D-маннофуранозы 1 нами были получены диокса-, океааза- и оксатиафосфоринановые системы, созданные на базе моносахарида, представленного исключительно а-формой.

2. Синтез и химические свойства ациклических производных

Циклофосфиты 5а,Ь были введены в реакцию с ^хлордиэтиламином. При этом с выходом, близким к количественному, при комнатной температуре происходит раскрытие цикла с образованием гликозилдиамидофосфата 15.

5а,Ь 15

Схема 10

Продукт 15 выделяли в чистом виде методом колоночной хроматографии, и его строение было подтверждено ЯМР спектроскопией на ядрах31 Р, 'Ни13С. В спектре ЯМР

31Р наблюдается синглет с б31Р 4.5 мд., в спектре ПМР сигнал протона Н(1) является дублетом за счет взаимодействия с ядром атома фосфора ( ^Щ!),? 3.3 Гц), в спектре ЯМР 13С сигнал ядер С( 1) и С(2) также присутствуют как дублеты ( 2/с<1),|> 4 2 Гц и 3Дс(2),Р 3.9 Гц) Для синтеза /Т-Зномерного фосфорилированного продукта мы также использовали отмеченный выше факт- способность первичноспиртовой группы при С(2) фосфорилироваться быстрее. В связи с этим мы предположили, что введение на первом этапе синтеза объемной группировки в положение С(2) будет затруднять на завершающем этапе подход фосфорилирующего реагента к а-аномерному гидроксилу Соответственно сказанному должен получить предпочтительные условия для

его фосфорилирования. В качестве необходимого объемного фосфорилирующего реагента мы использовали доступный дифенилхлорфосфин (см. схему 11).

Схема 11

Соединение 16 образуется с выходом 85 % В спектре ЯМР 31Р этого вещества наблюдается два синглетных сигнала в характерной для фосфинитов области 5цр 117.9 и 113 6 мд В связи с тем, что продукт 16 достаточо лабилен и разрушается в процессе хроматографической очистки, он был подвергнут нами сульфуризации и охарарактеризован в виде соответствующего бистионфосфината 17. Сульфуризация продукта 16 проходит легко при комнатной температуре. Продукт 17 выделяли в индивидуальном виде методом колоночной хроматографии, и его строение было подтверждено ЯМР-спектроскопией на ядрах 31Р, и 13С. В спектре ЯМР 31Р наблюдаются два синглетных сигнала в специфической для тионфосфинитов области 631Р 84 9 и 82.1 м д, в спектре ЯМР 13С ядра С(1) и С(2) взаимодействуют с ядром атома

фосфора Р(1) ('ДсохроУ 6.1 Гц, 31с(2)Д1) 8 9 Гц), а ядра С(2) и С(2') с ядром атома Р(2) ('Л»'»® 4.6 Гц, Метода 9.5 Гц).

Для подтверждения конфигурации аномерного центра продукта 17 мы использовали ПМР с привлечением ядерного эффекта Оверхаузера. В спектре КОЕ8У этого вещества наблюдались нетривиальные кросс-пики Щ1)/Н(2), Н(1)/Н(2), Н(1)/Н(4),что говорит о сближении в пространстве соответствуюпшх протонов. Это сближение возможно только в том случае, если продукт имеет (3- конфигурацию.

Следует отметить, что при использовании в аналогичных условиях для фосфорилирования углевода 1 менее объемного фосфорилирующего реагента, а именно 5,5-диметил-1,3-диокса-2-хлорфосфоринана (неопентиленхлорфосфита), образуется смесь а- и /8-изомеров в соотношении 1:1 (см. схему 12).

Схема 12

В спектре ЯМР 31Р этой смеси наблюдаются сигналы с 631Р112.2;121.9;119.7 м.д. в соотношении 1:1:2 соответственно. Сигнал в области 53,.Р 119.7 м.д. с удвоенной итенсивностью можно отнести к ядру атома фосфора Р(2) при С(21), так как его окружение не отличается у обоих изомеров. После сульфуризации в спектре ЯМР 31Р полученной смеси также наблюдается три сигнала 831Р 61.5; 59.0; 58.8 м.д. в соотношении 2:1:1 соответственно. Сигнал с удвоенной интенсивностью при 83,Р 61.5 м д как и в предыдущем случае можно отнести к ядру атома фосфора Р(2) при С(2'). Разделить изомеры не удалось, вследствие их близкой хроматографической подвижности.

Таким образом, нами обнаружено, что наличие 2-С-(гидроксиметильной) группы в структуре углевода делает возможным в зависимости от использованного

фосфорилирующего реагента его направленное <£-либо /^-фосфорилирование по аномерному центру.

3. Синтез и химические свойства бициклических производных

Кроме ациклических и моноциклических фосфорилированных производных, синтезированных на. базе 2-С-(гидроксиметил)-2,3:5,6-ди-О-изопропилиден^-маннофуранозы 1, на основе частично защищенного моносахарида 2-С-(гидроксиметил)-2,3-O-изопропилиден-D-рибозы (2,3-O-изопропилиден-D-гамамелозы) 20 был получен бициклофосфит фосфоринан- фосфепанового типа (см. схему 13).

в

| А)Ш 1 В)Ме2$04

Схема 13

Исходный моносахарид 20 представляет собой многокомпонентную смесь фуранозных и шфаиозных форм. По данным спектроскопии ЯМР на ядрах 13С фуранозной Реформы, необходимой для образования бициклофосфита, содержится не более 20 %.

При фосфорилировании 20 при помощи ГЭТАФ, реакцию проводили при кипячении в сухом диоксане эквимолярной смеси реагентов. За ходом реакции следили ЯМР- спектроскопией на ядрах 31Р. Через 2 часа после начала кипения, в спектре ЯМР31Р исчезал - сигнал исходного фосфорилируюшего реагента и появлялся набор новых сигналов. Бициклофосфит 21 очищали методом колоночной хроматографии, его выход составил 22 %.

При использовании в качестве фосфорилирующего реагента РС^ выход искомого соединения существенно выше. Фосфорилирование моносахарида 20 проводили в диоксане при 10°С. Раствор РС1з добавляли к раствору исходного сахара и триэтиламина порциями, прерывая время от времени процесс, чтобы в результате мутаротации восполнилось содержание (3- фуранозной формы, необходимой для образования бициклофосфита. Выход целевого продукта составил в этом случае 63 %.

Бициклофосфит 21 был выделен в чистом виде методом колоночной хроматографии, его строение было подтверждено ЯМР спектроскопией на ядрах 31Р и 13С. Продукт 21 легко вступает в реакцию сульфуризации с образованием соответствующего бициклотионфосфата 22, кристаллического продукта, строение которого было доказано методом РСА.

Схема 14

Углы ОРО, входящие в бициклотионфосфатный фрагмент имеют величины, мало отличающиеся от соответствующих значений в аналогичных ациклических структурах, что говорит о том, что полученный бициклофосфитный каркас не является напряженным.

Известно, что бициклофосфиты моносахаридов устойчивы к действию алкилирующих реагентов даже в относительно жестких условиях. Исследуемый нами бициклофосфит фосфоринан- фосфепанового типа, как уже было отмечено выше, по своим геометрическим характеристикам приближается к ациклическим аналогам. С

увеличением валентных углов ОРО, увеличивается р- характер неподеленной электронной пары атома фосфора, что ведет к повышению нуклеофильности этого атома.

Бициклофосфит 21 легко при комнатной температуре алкилируется йодистым этилом или диметилсульфатом с образованием квазифосфониевых солей 23а и 23Ь (см. схему 13). Алкилирование проводилось в сухом бензоле, алкилирующее средство в эквимолярном количестве добавляли к раствору бицшелофосфита 21 и оставляли на 12 часов. Квазифосфониевые соли 23а и 23Ь выпадали из раствора в виде масел (бесцветного в случае 23Ь и желтоватого в случае 23а). В спектре ЯМР 31Р обоих соединений фиксировался один синглетный сигнал с 5лр 12,4 (23а) и 8з1р 16,6 (23Ь).

При нагревании квазифосфониевой соли 23а, как свидетельствует спектральный ЯМР 31Р контроль, происходит неконтролируемая деструкция исходного соединения с образованием смеси продуктов.

Схема 15

Установлено, что при хлорировании фосфоринан- фосфепанового бициклофосфита 21 и последующей обработке диэтиламином образующегося циклохлорфосфата, основным продуктом является циклоамидофосфат 24 с сохранением фосфепанового фрагмента. Тот же продукт образуется при обработке бициклофосфита N хлордиэтиламином. В спектре ЯМР 31Р соединения 24 фиксировался один синглетный сигнал с 3,4 м.д. В спектре ЯМР 13С этого вещества сигнал от атома С(2') смещен в более сильное поле и не имеет КССВ с ядром атома фосфора.

Таким образом, нами впервые был осуществлен синтез первого представителя бициклофосфитов на основе разветвленных моносахаридов, изучены некоторые его химические свойства.

Выводы

1. Впервые исследован процесс фосфорилирования 2 - С - (гидроксиметил) -разветвленных Сахаров со свободным гликозидным центром. Показано, что наличие 2 - С - гидроксиметильной группы в скелете моносахарида способствует стереоселективному

фосфорилированию гликозидного центра с образованием либо а- либо Р" гликозилфосфитов в зависимости от природы фосфорилирующего реагента.

2. Синтезированы 1,2' - циклофосфорилированные производные диокса-, оксааза-и оксатиафосфоринанового типа на основе разветвленного caxspa 2-С-(гидроксиметил)-2,3:5,6-ди-O-изопропилиден-D-маннофуранозы 1 и проведен их конформационный анализ.

3. Показано, что при циклофосфорилировании моносахарида 1 происходит отбор а-формы. Избирательность процесса фосфорилирования связана, по- видимому, с тем, что первый акт фосфорилирования протекает по первичноспиртовой группе при С2', а затем происходит циклизация с отбором формы, которая пополняется в процессе реакции за счет синхронного перехода формы в составляющую.

4. Изучена тион - тиольная изомеризация циклотионфосфатов 6a,b - 8a,b. Установлено, что изомеризация проходит региоселективно, то есть атом серы мигрирует к атому углерода С - 2', но не стереоизбирательно.

5. Разработан подход к направленному синтезу а- либо /?-фосфорилированных по аномерному центру производных 2 - С - (гидроксиметил) - разветвленных Сахаров со свободным гликозидным центром.

6. Впервые был осуществлен синтез первого представителя бициклофосфитов на основе разветвленных моносахаридов, изучены его пространственная организация и некоторые его химические свойства. Установлено, что по химическому поведению он подобен ранее изученным фосфоринан- фосфепановым системам на основе обычных альдоз.

Результаты работы изложены в следующих публикациях:

1) Липовцин Е. В, Дудакова Т.В., Коротеев MIL, Нифантьев Э.Е., Фосфорилирование разветвленного сахара 2-С-(гидроксиметил)2,3:5,6-ди-O-изопропилиден^-маннофуранозы производными трехвалентного фосфора, Материалы третьей молодежной школы- конференции по органическому синтезу (YSCOS-3), Санкт-Петербург, 2002,148b, 0.08 п.л. (авторских - 70 %)

2) Нифантьев Э.Е., Липовцин Е.В., Дудакова Т.В., Шашков АС , Коротеев МП,, Первый пример циклофосфорилирования разветвленных Сахаров, Доклады АН, 2002,387, №6,782-784,0.12 п.л. (авторских - 50 %)

3) Липовцин Е.В., Коротеев М.П, Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е., Стереоселективное фосфорилирование 2-С-(гидроксиметил)-2,3:5,6-ди-О-изопропилиден-D-маннофуранозы, Известия АН, 2003, №9,1960-1962,0.12 п.л. (авторских - 50 %)

Подл, к печ. 11.03.2004 Объем 1.0 п.л. Заказ № 82 Тир 100 Типография МПГУ

HÉ1 0 6 9 t

1. Введение.

2. Гликозилфосфиты. Синтез и химические свойства.

Литературный обзор).

2.1. Синтез и химические свойства ациклических гликозилфосфитов.

2.1.1. Амидный метод синтеза ациклических гликозилфосфитов.И

2.1.2. Ангидридный метод синтеза ациклических гликозилфосфитов.

2.1.3. Другие методы.

2.1.4. Химические свойства ациклических гликозилфосфитов.

2.2. Синтез и химические свойства циклических гликозилфосфитов.

2.3. Синтез и химические свойства бициклических гликозилфосфитов.

3. Фосфорилирование 2-С-гидроксиметил-разветвленных Сахаров со свободным гликозидным центром производными трехвалентного фосфора. (Обсуждение результатов).

3.1. Синтез и химические свойства моноциклических производных.

3.2. Синтез и химические свойства ациклических производных.

3.3. Синтез и химические свойства бициклических производных.

4. Экспериментальная часть.

5. Выводы.

Моносахариды с разветвленным углеродным скелетом (разветвленные сахара) достаточно широко распространены в природе. Многие из них являются составными частями молекул антибиотиков, выделенных из различных микроорганизмов. Некоторые разветвленные сахара входят в состав гликозидов, полисахаридов, таннинов отдельных видов растений [см. обзоры 1-8].

В природе найдены моносахариды с метальными, гидроксиметильными, формильными и гидроксиэтильными разветвлениями. В зависимости от того, вместо ли атома водорода или вместо гидроксигруппы в молекуле расположена боковая цепь (Я), разветвленные сахара принято разделять на два типа:

Я—С—ОН ^ А I Тип А I н—с—он 1 н—с—я

Тип Б

Укажем на такой интересный факт; в растениях до сих пор были обнаружены только моносахариды типа А, а в микроорганизмах встречаются оба типа разветвленных Сахаров.

Однако химические модификации разветвленных Сахаров изучены недостаточно и только в классических направлениях (алкилироваиие, ацилирование, гликозилирование).

Фосфорсодержащие производные углеводов широко изучаются уже более века. В этой области получено множество чрезвычайно интересных результатов, необходимых для выяснения фундаментальных вопросов химии, биохимии и биологии. Особо следует отметить, что до сих пор отсутствовали работы, посвященные фосфорилированию разветвленных Сахаров.

Продолжая ведущиеся с середины 1960-х годов в нашей лаборатории работы по изучению фосфорилирования обычных альдоз производными трехвалентного фосфора, мы впервые предприняли исследование фосфорилирования этими реагентами соответствующих разветвленных систем.

В качестве объектов исследования из обширного класса разветвленных Сахаров нами были выбраны 2-С-(гидроксиметил)-разветвленные сахара со свободным гликозидным центром.

К этому типу разветвленных углеводов относится, например, широко распространенная в природе 2 - С - (гидроксиметил) -В- рибоза (гамамелоза). Наш интерес именно к этому типу углеводов обусловлен возможным влиянием вицинальной по отношению к гликозидному центру гидроксиметильной группы на аномерный состав полученных в ходе фосфорилирования продуктов.

Направленное получение стереоиндивидуальных а - и ß-гликозилфосфитов обычно сопряжено со значительными трудностями, поэтому поиск новых подходов для решения этой задачи является актуальным.

Выбор в качестве фосфорилирующих реагентов производных фосфористой кислоты обусловлен тем, что эти реагенты проявляют высокую реакционную способность, доступны, удобны в экспериментальном использовании. Существенно и то, что продукты Р(Ш)- фосфорилирования могут быть легко переведены в соответствующие P(V)- производные, что открывает путь дизайна органических веществ, представляющих интерес как биорегуляторы.

Диссертация имеет традиционное строение и состоит из трех частей. Первая часть представляет собой литературный обзор. Поскольку ключевыми соединениями в работе являются гликозилфосфиты (ациклические, циклические и бициклические), то литературный обзор посвящен методам синтеза и химическим свойствам именно этого класса соединений. Вторая часть- обсуждение полученных в ходе работы результатов, а третья часть содержит описание проведенных экспериментов.

Автор выражает благодарность д.х.н., проф. Шашкову A.C., к.х.н., ст.н.с. Васяниной J1.K. за регистрацию спектров ЯМР и помощь в интерпретации спектральных данных; д.х.н., проф. Шибаеву В.Н. за помощь в подборе литературы; чл.- корр. РАН, проф. Антипину М.Ю., к.х.н. Кулешовой JI.H. за выполнение ренттеноструктурного анализа; д.х.н.

Палюлину В.А. за помощь в проведении конформационного анализа; к.х.н. Хребтовой С.Б., Коротееву A.M. и к.х.н. Мишиной В.Ю. за ценные советы; д.х.н., проф. Коротееву М.П. и чл.- корр. РАН, проф. Нифантьеву Э.Е. за неоценимую помощь и поддержку.

5. Выводы

1. Впервые исследован процесс фосфорилирования 2 — С— (гидроксиметил) - разветвленных Сахаров со свободным гликозидным центром. Показано, что наличие 2 - С - гидроксиметильной группы в скелете моносахарида способствует стереоселективному фосфорилированию гликозидного центра с образованием либо а-, р- либо смеси гликозилфосфитов в зависимости от природы фосфорилирующего реагента.

2. Синтезированы первые представители 1,2' -циклофосфорилированных производных диокса-, оксааза- и оксатиафосфоринанового типа на основе разветвленного сахара 2-С-(гидроксиметил)-2,3:5,6-ди-0-изопропилиден-/)-маннофуранозы 1 и проведен их конформационный анализ.

3. Показано, что при циклофосфорилировании моносахарида 1 происходит отбор а- формы. Избирательность процесса фосфорилирования связана, по- видимому, с тем, что первый акт фосфорилирования протекает по первичноспиртовой группе при С2', а затем происходит циклизация с отбором а- формы, которая пополняется в процессе реакции за счет синхронного перехода р- формы в а- составляющую.

4. Изучена тион - тиольная изомеризация циклотионфосфатов 6а,Ь -8а,Ь. Установлено, что изомеризация проходит региоселективно, то есть атом серы мигрирует к атому углерода С - 2', но не стереоизбирательно, так как образуется смесь обоих возможных за счет хиральности атома фосфора изомеров.

5. Разработан подход к направленному синтезу а- либо (5-фосфорилированных по аномерному центру производных 2 - С — (гидроксиметил) - разветвленных Сахаров со свободным гликозидным центром.

6. Впервые был осуществлен синтез первого представителя бициклофосфитов на основе разветвленных моносахаридов, изучены некоторые его химические свойства.

1. Shafizadeh F., Adv. in Carbohydrate Chem., 1956, //, 263

2. Overend W.G., Recent Developments in the Chemistry of Carbohydrates, Chem. & Ind., 1963,342-354

3. Grisebach H., Schmidt R., Chemie und Biochemie verzweigtkettiger Zucker, Angew. Chem., 1972, £4,192-206

4. Brimacombe J.S., Angew. Chem., 1969,81,415

5. Paulsen H., Pure and Appl. Chem., 1977, 49,1169

6. Свиридов А.Ф., Шмырина А.Я., Чижов O.C., Кочетков Н.К., Методы синтеза моносахаридов с разветвленным углеродным скелетом, Биоорг. химия, 1982,8, 293-325

7. Yoshimura J., Synthesis of Branched- Chain Sugars, in: Adv. in Carbohydrate Chem. and Biochem., 1984,42, 69-134

8. Кочетков H.K., Успехи химии, 1996, 68, N3, 799-835

9. Kennedy J.F., White С.A., Bioactive Carbohydrates, Wiley, New York, 1983, chapter 5, p.98

10. Ю.Шибаев B.H., Успехи биол. химии, 1982,23,61-1011 l.Hanessian S., Lou B.L., Chem. Rev., 2000,100,4443

11. Boons G.-J., Demchenko A.V., Recent Advances in O- Sialylation, Chem. Rev., 2000,100,4539-4565

12. Shibaev V.N., Danilov L.L., in Glycopeptides and Related Compounds, D.G. Large, C.D. Warren, eds., Marcel Dekker, New York, 1997,427505

13. Thiem J., Franzkowiak M., Phosphodiester- Bridged Saccharide Structures, J. Carbohydrate Chem., 1989,8,1-2815.3амятина А.Ю., Бушнев A.C., Швец В.И., Фосфиттриэфирный и Н-фосфонатный методы в синтезах фосфолипидов, Биоорг. химия, 1994,20,1253-1295

14. Nifantiev Е.Е., Grachev М.К., Burmistrov S.Yu., Amides of Trivalent Phosphorus Acids as Phosphorylating Reagents for Proton Donating Nucleophiles, Chem. Rev., 2000,100, 3755 - 3799

15. Нифантьев Э.Е., Гудкова И.П., Головникова И.К., Гликозилфосфиты, Вестник МГУ, cep.II, химия, 1966, 4, 124

16. Westerduin P., Veeneman G.H., van Boom J.H., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas.,1987, 106,601-60621.1chicava Y., Sim M., Wong C.-H., Efficient Chemical Synthesis of GDPfticose, J. Org. Chem., 1992,57,2943-2946111

17. Смирнова Л.И., Маленковская М.А., Предводителев Д.А., Нифантьев Э.Е., Журн. орг. химии, 1980, 16, 1170

18. Sim М.М., Kondo Н., Wong С.-Н., Synthesis and Use of Glycosyl Phosphites- An Effective Route to the Glycosyl Phosphates, Sugar Nucleotides and Glycosides, J. Am. Chem. Soc., 1993,115, 2260-2267

19. Kondo H., Ichicava Y., Wong C.-H., ß-Sialyl Phosphite and Phosphoramidite- Synthesis and Application to the Chemoenzymatic Synthesis of CMP- Sialic Acid and Sialyl Oligosaccharides, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 8748-8750

20. Kondo H., Aoki S., Ichicava Y., Halcomb R.L., Ritzen H., Wong C.-H., Glycosyl Phosphites as Glycosylation Reagents- Scope and Mechanism, J. Org. Chem., 1994,59, 864-877

21. Aoki S., Kondo H., Wong C.-H., Glycosyl Phosphites as Glycosylation Reagents, Methods in Enzymology, 1994,247,193

22. Chang C.-W.T., Chen H., Liu H.-W., J. Am. Chem. Soc., 1998,120, 9698-9699

23. Hitchcock S.A., Eid C.N., Aikins J.A., Zia- Ebrahami M., Blaszczak L.C., The First Total Synthesis of Bacterial Cell Wall Precursor UDP- N-Acetylmuramyl- Pentapeptide, J. Am. Chem. Soc., 1998,120,1916

24. Campbell R.E., Tanner M.E., UDP- Glucose Analogues as Inhibitors and Mechanistic Probes of UDP- Glucose Dehydrogenase, J. Org. Chem., 1999, 64,9487- 9492

25. МйИег Т., Schmidt R.R., Synthesis of a Central Intermediate in the Biosynthesis of Di- and Trideoxysugars, Liebigs Ann. Chem., 1997, 1907-1924

26. Niu D., Chen M., Li H., Zhao K., Glycosidation of Glycosyl Phosphoramidites, Heterocycles, 1998,48, 21-24

27. Watanabe Y., Nakamoto C., Yamamoto Т., Ozaki S., Glycosylation Using Glycosyl Phosphite as Glycosyl Donor, Tetrahedron, 1994,50, 6523-6536

28. Watanabe Y., Nakamoto C., Ozaki S., Glycosylation Based on Phosphite Chemistry, Synlett., 1993, 115-116

29. Pan S., Li H., Hong F., Yu В., Zhao K., Glycosyl Donors with Phosphorimidate Leaving Groups for either a- or p-Glycosidation, Tetrahedron Lett., 1997,38, 6139-6142

30. Falohatpisheh W., Sulikowski G.A., Preparation of Glycosyl Tetrazoles and Application as Glycosyl Donors, Synlett., 1994, 673-674

31. Николаев A.B., Рябцева E.B., Шибаев B.H., Кочетков Н.К., Биоорг. химия, 1989, 15,1649-1659

32. Елисеева Г.И., Николаев А.В., Шибаев В.Н., Кочетков Н.К., Биоорг. химия, 1989,15, 1140-1143

33. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Гудкова И.П., Иванова H.JI., Предводигелев Д.А., ДАН СССР, 1967,173,113

34. Westerduin P., Veeneman G.H., Marugg J.E., van der Marel G.A., van Boom J.H., An Approach to the Synthesis of ß-L-Fucopyranosyl Phosphoric Acid Mono- and Diesters via Phosphite Intermediates, Tetrahedron Lett., 1986,27, 1211-1214

35. Westerduin P., Veeneman G.H., van der Marel G.A., van Boom J.H., Synthesis of the Fragment of the Cell Wall Polymer of Staphylococcus lactis Having Repeating N-Acetylglucosamine Phosphate Units, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 6271-6274

36. Lienmann S., Klaffke W., Syntheses of Thymidine Diphosphoglucose Derivatives, Liebigs Ann. Chem., 1995, 1779-1787

37. Lee R.E., MikuSova K., Brennan P.J., Besra G.S., Synthesis of the Mycobacterial Arabinose Donor ß- Arabinofuranosyl- 1-monophosphoryldecaprenol, J. Am. Chem. Soc., 1995,7/7,11829-11832

38. Young R.W., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 1672

39. Knerr L., Pannecoucke X., Luu В., Efficient Synthesis of Hydrophilic Phosphodiester Derivatives of Lipophilic Alcohols, Tetrahedron Lett., 1998,39,273-274

40. Курочкина Г.И., Сырцев А.Н., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е., Особенность перфосфорилирования Р- циклодекстрина хлорангидридом дифенилфосфинистой кислоты, Журн. общ. химии, 2002, 72,1929-1930

41. МШ1ег Т., Hummel G., Schmidt R.R., Glycosyl Phosphites as Glycosyl Donors- A Comparative Study, Liebigs Ann. Chem., 1994,325-329

42. Mtiller Т., Schneider R., Schmidt R.R., Utility of Glycosyl Phosphites as Glycosyl Donors- Fructofuranosyl and 2-Deoxyhexopyranosyl Phosphites in Glycoside Bond Formation, Tetrahedron Lett., 1994,35, 4763-4766

43. Martin T.J., Schmidt R.R., Efficient Sialylation with Phosphite as Leaving Group, Tetrahedron Lett., 1992,33,6123-6126

44. Martin T.J., Brescello R., Toepfer A., Schmidt R.R., Synthesis of Phosphites and Phosphates of Neuraminic Acid and Their Glycosyl Donor Properties- Convenient Synthesis of GM(3), Glycoconjugate J., 1993,10,16-25

45. Paulsen H., Thiem J., Reaktion von Glucopyranosylhalogeniden mit Dialkylphosphit- Salzen und Trialkylphosphit, Chem. Ber., 1973,106, 115-131

46. Paulsen H., Thiem J., Darstellung von 1,2- О- 1- (Dialkylphosphono) äthiliden. hexosen und -pentosen, Chem. Ber., 1973,106, 132-142

47. Garegg P.J., Hansson J., Heiland A.-C., Oscarson S., Formation of Anomeric Phosphodiester Linkages Using H- Phosphonate Acceptors, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3049-3052

48. Чан Динь Дат, Дисс. на соискание ученой степени кандидата наук, МГУ, 1971, с.62

49. Naundorf A., Natsch S., Klaffke W., A Convenient Route to Keto-Glycosyl Phosphates, Tetrahedron Lett., 2000,41,189-192

50. Hermans J.P.G., de Vroom E., Elie C.J.J., van der Marel G.A., van Boom J.H., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas.,1986,105,510-511

51. Николаев A.B., Иванова И.А., Шибаев B.H., Игнатенко A.B., Биоорг. химия, 1991, 17, 1550

52. Уткина H.C., Елисеева Г.И., Николаев A.B., Шибаев B.H., Биоорг. химия, 1993,19,228-235

53. Елисеева Г.И., Иванова И.А., Николаев A.B., Шибаев В.Н., Биоорг. химия, 1991,17, 1401-1411

54. Уткина Н.С., Николаев A.B., Шибаев В.Н., Биоорг. химия, 1991, /7, 531-539

55. Nikolaev A.V., Rutherford T.J., Ferguson M. A.J., Brimacombe J.-S., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1995, 1977-1987

56. Nikolaev A.V., Chudek J.A., Ferguson M.A.J., Carb. Res., 1995,272, 179-189

57. Иванова И.А., Шибаев B.H., Биоорг. химия, 1997,23, 273-280

58. Surface Lipophosphoglycan, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1998,25872595

59. Highson A.P., Tsvetkov Y.E., Ferguson M.A.J., Nikolaev A.V., The Synthesis of Leishmania Major Phosphoglycan Fragments, Tetrahedron Lett., 1999,40,9281-9284

60. Hansson J., Garegg P.J., Oscarson S., Synthesis of Anomerically Phosphodiester Linked Oligomers of the Repeating Units of the Haemophilus Influenzae Types c and f Capsular Polysaccharides, J. Org. Chem., 2001, 66, 6234-6243

61. Berkin A., Coxon B., Pozsgay V., Chemistiy- A European J., 2002,8, 4424-4433

62. Yashunsky D.V., Nikolaev A.V., Hydrogenphosphonate Synthesis of Sugar Phosphomonoesters, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000,11951198

63. Ross A.J., Highson A.P., Ferguson M.A.J., Nikolaev A.V., Synthesis of Novel Glycosyl Phosphate Analogues: Derivatives of an Acceptor Substrate for the Leishmania Elongating a-D-mannopyranosylphosphate Transferase, Tetrahedron Lett., 1999,40,6695-6698

64. Schene H., Waldman H., Activation of Glycosyl Phosphites under Neutral Condition in Solutions of Metal Perchlorates in Organic Solvents, European J. Org. Chem., 1998, 1227-1230

65. Li H., Chen M., Zhao K., Tetrahedron Lett., 1997,38, 6143-6144

66. Watanabe Y., Yamamoto T., Okazaki T., Tetrahedron, 1997,53, 903-918

67. Hashimoto S., Sano A., Umeo K., Nakajima M., Ikegami S., Chem. & Pharm. Bull., 1995,43, 2267-2269

68. Corey E., Wu Y.-J., Total Synthesis of (±)-Paeoniflorigenin and Paeoniflorin, J. Am. Chem. Soc., 1993,115, 8871-8872

69. Schene H., Waldman H., Synthesis of Deoxy Glycosides under Neutral Conditions in LiClOV Solvent Mixtures, Synthesis, 1999, 1411

70. Tanaka H., Sakamoto H., Sano A., Nakamura M., Nakajima M.,

71. Hashimoto S., An Extremely Mild and Stereocontrolled Construction of 1,2- cis-a-Glycosidic Linkages via Benzyl- Protected Glycopyranosyl Diethil Phosphites, Chem. Comm., 1999, 1259-1260

72. Nagai H., Matsumura S., Tashima K., Tetrahedron Lett., 2002,43, 847850

73. Schwartz J.B., Kuduk S.D., Chen X.T., Sames D., Glunz P. W., Danishefsky S.J., J. Am. Chem. Soc., 1999,121,2662-2673

74. Stauch T., Greilich V., Schmidt R.R., Liebigs Ann. Chem., 1995,21012111

75. Lergenmuller M., Ito Y., Ogawa T., Tetrahedron, 1998,54,1381-1394

76. Nifant'ev N.E., Tsvetkov Y.E., Shashkov A.S., Kononov L.D., Menshov V.M, Tuzikov A.B., Bovin N., J. Carb. Chem., 1996,15,939-953

77. Tsvetkov Y.E., Schmidt R.R., Tetrahedron Lett., 1994,35, 8583

78. Castro- Palomino J.C., Tsvetkov Y.E., Schneider R., Schmidt R.R., Tetrahedron Lett, 1997,38, 6837-6840

79. Singh K., Fernandez- Mayoralas A., Martin- Lomas M., J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1994,775-776

80. Coteron J.M., Singh K., Asensio J.L., Domingues- Daldo M., Fernandez-Mayoralas A., Jimenes- Barbero J., Martin- Lomas M., J. Org. Chem., 1995, 60,1502-1519

81. Muller T., Martin T.J., Schaub C., Schmidt R.R., Synthesis of Phosphonate Analogues of CMP-Neu5Ac Determination of a (2-6)-sialyltransferase Inhibition, Tetrahedron Lett., 1998,39,509-512

82. Nifant'ev E.E., Koroteev M.P., Cyclic Phosphites and Cycloamido Phosphites of Carbohydrates, Sov. Scient. Rev., Sect. B., Amsterdam, 1984,399-441

83. Набиуллин В.Н., Зинин В.И., Мукменев Э.Т., Изв. АН СССР, сер. хим., 1979,2838-2839

84. Набиуллин В.Н., Мусина A.A., Аршинова Р.П., Вульфсон С.Г., Мукменев Э.Т., ДАН СССР, 1980,250,1157-1160

85. Нифантъев Э.Е., Румянцева С.А., Коротеев М.П., Сиснерос Л.К., Кочетков Н.К.,1,2-Циклофосфиты 3,5,6-триметилглюкофуранозы и 3,5-диметилксилофуранозы, Журн. общ. химии, 1982,52,938-939

86. Сиснерос Л.К., Дисс. на соискание ученой степени кандидата наук, МПГУ, 1982

87. Нифантьев Э.Е., Румянцева С.А., Сиснерос Л.К., Коротеев М.П., Кочетков Н.К., К вопросу об использовании в гликозилировании прдуктов превращения 1,2-циклоамидофосфитов фураноз, Журн. общ. химии, 1984,54,200-204

88. Коротеев М.П., Нифантьев Э.Е., Бициклофосфорилированные углеводы, Журн. общ. химии, 1993, 63,481-521

89. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Жарков A.A., Луценко А.И., Принцип бициклофосфорилирования мутаротирующих Сахаров, Журн. общ. химии, 1987, 57,1382-1386

90. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Сычев В.А., Беккер А.Р., Кочетков Н.К., Избирательное бициклофосфорилирование D-ксилозы, Изв. АН СССР, сер. хим., 1990, 715-716

91. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Жарков A.A., 1,2,4-Бициклофосфиты 3-метилальдопираноз, Журн. общ. химии, 1984, 54,1663-1668

92. Коротеев М.П., Сычев В.А., Макашова С.Б., Нифантьев Э.Е.,, Журн. общ. химии, 1993, 63,593-597

93. Коротеев М.П., Нифантьев Э.Е., Труды VIII Всесоюзной конференции по химии ФОС, М., Наука, 1987,271-277

94. Коротеев М.П., Сычев В.А., Конькова Т.В., Беккер А.Р.,

95. Магомедова Н.С., Вельский В.К., Нифантьев Э.Е., Синтез ихимические свойства 2,4- ди- О- метил- ß- D- глюкопиранозы 1,3,6офосфита, Журн. общ. химии, 1993, 63,

96. Коротеев М.П., Сычев В.А., Беккер А.Р., Нифантьев Э.Е., Бициклофосфорилирование 2- и 2,4-замещенных D-глюкозы, Журн. общ. химии, 1989,59,1915-1916

97. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Сычев В.А., Конькова Т.В., Хребтова С.Б., Беккер А.Р., Бициклофосфорилирование моноз, Биоорг. химия, 1993,19,376-378

98. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Жарков A.A., Луценко А.И., 1,3,4-Бициклофосфиты 2-дезокси-сЯЗ-рибопиранозы, Журн. общ. химии, 1984,54,1206-1207

99. Хребтова С.Б., Мишина В.Ю., Грачев М.К., Беккер А.Р., Коротеев М.П., Нифантьев Э.Е., Фосфорилирование D- маннозытрисазолидами фосфористой кислоты, Журн. общ. химии, 1994, 64, 344

100. Коротеев М.П., неопубликованные данные

101. Но Р. Т., Branched - Chain Sugars. Reaction of Furanoses with Formaldehyde: A Simple Synthesis of D- and L- Apiose, Can. J. Chem., 1979,57,381-383

102. Но P. -Т., Tetrahedron Lett., 1978,1623 1625

103. Altona C., Sundaralingam M., J. Am. Chem. Soc., 1973, 95,2332 -2344

104. Lapper R.D., Mantsch H.H., Smith 1.С.Р., J. Am. Chem. Soc., 1973, 95,2870 -2880