Бициклофосфорилированные углеводы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК СССР

ОРДЕНА ЛЕНИНА ИНСТИТУТ ОЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКНХ СОЕДИНЕНИИ им. Л. И. НЕСМЕЯНОВА

На правах рукописи УДК 547.26418:547.455:542.91:542.943

КОРОТЕЕВ Михаил Петрович

БПЦПКЛОФОСФОРПЛНРОВЛППЫЕ УГЛЕВОДЫ 02.00.08 — Химия алементооргянпческпх соединении

Д И Г. С Е Р Т А Ц II Я

на соискание ученой стспсшт доктора химических наук н форм« научного доклада

( / 7/9

Москва 1991

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Московского иаднгогагаеакого государственного университета им. В. И. Ленина.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

профессор А. Ф. ГРАПОВ

доктор химических наук, профессор В. II. ШИБАЕВ

доктор химических паук, профессор Н. Н. ГОДОВИКОВ

Ведущее предприятие: Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова.

Защита диссертации состоится «../.¡С....» ......

1991 года в .1.0.^.'.. на заседании Специализированного Совета Д.002.99.01 по присуждению степени доктора химических наук г, ордена Лешпта Институте элемантоорганическихю соединении им. А. 11. Несмеянова АН СССР, 117334, ул. Вавилова, 2В.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС АН СССР.

Автореферат разослан «../А....» ........... 1991 года.

Ученый секретарь Специализированного Совета, кандидат химических паук В. А. ДУБОВИЦКИЙ

' ; I

; I

!

'.- ' ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Одной из задач современной химии фосфороргани-ческих соединений является изучение фосфор(Ш) циклических систем, что определяется своеобразном их пространственной организации, реакционной способности, а также перспективностью использования как лигандов в металлономплексном катализе и как полупродуктов в тонком органическом синтезе.Между тем фронт исследования фосфор(Ш) циклов сравнительно узок. Так, к началу настоящей работы лишь на отдельных (простейших) примерах были исследованы фосфорсодеркащие каркасы,которые представляются интересными с разных точек зрения.

Широков изучение фосфорных каркасов могло быть осуществлено лишь в случае использования большой группы полифункционалышх соединений,пригодных для бициклофосфорилирования. Априорно можно было рассматривать в качестве таких веществ углеводы и их производные, в молекулах которых реализуются разнообразные комбинации взаимного расположения спиртовых и гликозидных гидроксилов. Однако такое использование углеводов сдерживалось отсутствием базовых данных о их склонности вступать в цшсло- и бициклофосфорилирова-ние.Таким образом, является актуальным выяснение этого вопроса и, в случае его успешного решения, исследование главнейших свойств бицаклофосфорилированных Сахаров.

Особенно важным представлялось выяснение вопроса о том,как объединение хиральной углеводной матрицы и атома фосфора скажется на химических свойствах кандой ил двух частей каркасной системы. Актуальной определялась и задача, по использованию новых углов одфссфорных систем как полупродуктов синтеза биорегуляторов '(например, .аналогов природных фосфорсодержащих соединенней этом случае можно было ожидать создание новых эффективных лекарственных средств.

Цель работы. Главной целью настоящей работы являлось исследование нового класса гетероциклических каркасных соединений - бицикло-фосфорштированных углеводов. ':

Составной частью этой проблемы била разработка подходов и принципов синтеза бициклофосфорилировашшх Сахаров различкнл типов, включающих в состав каркаса фосфохановыэ,_фосфориианодае и фосфепановыа кольца, которые построены на основе трех•спиртовых или двух спиртовых я гликозидного гидроксилов моносахаридов ц

изучение их стереохимических особенностей.

Другая задача работы определялась как выяснение роли геометрических параметров фосфорсодержащих циклов и особенностей углеводной матрицу на структуру и химическое поведение исследуемых каркасов, а также поиск среди полученных соединений веществ,обладающих полезными свойствами для металлокомплексного катализа, медицины и сельского хозяйства.

Натчная новизна и практическая ценность результатов. Впервые проведено систематическое исследование бициклофосфорилированных углеводов. Обнаружено и изучено явление избирательного фосфорилирова-ния трехфунквдональными производными фосфористой кислоты моносахаридов, обладающих четырьмя и пятью гидроксильными группами.Разработаны оригинальные способы синтеза бициклсфосфитов алкилиден-глюкофураноз, а также их азо- и тиоаналогов о использованием соответствующих моноциклофосфитов, а также монофосфорилированных ацеталей углеводов. Простыми и удобными способами получены не известные ранее бициклофосфиты Сахаров фосфолан-фосфоланового, фос-фолан-фосфоринанового, фосфолан-фосфепанового и фосфоринан-фосфе-панового типов.

Подробно исследованы химические свойства синтезированных би-циклофосфитов углеводов. Изучены процессы, протекающие с сохранением и с разрушением фосфобициклического фрагмента, а также незат-рагиваицие фосфитную функцию. Исследовано специфическое поведение средних фосфитов углеводов в реакциях с гоыолитическими реагентами, протекающих через интерыедиаты с пентакоординированным атомом фосфора.

Показано, что бицикло окео-, тио- и селенофосфаты углеводов обладают высокой фосфорилирующей опособноотью по отношению к про-тонсодержащим нуклеофилам. При этом фосфорилирование характеризуется регио- и стереоспецифичностью. Дан анализ этого явления: установлено, что бициклофосфаты Сахаров обладают более высокой и разнообразной реакционной способностью по сравнению с соответствующими бццшслофосфитама. Таким образом,мы установили возможность инверсии фосфорилирующей способности цроизводных трех-и пятивалентного фосфора.

В процессе выполнения наотоящей работы создано новое междисциплинарное научное направление,объединяющие возможности химии

фосфорорганических соединений и химии углеводов. Обнаружено, что в молекулах бициклофосфорилированных Сахаров проявляются оригинальные эффекты по влиянию на реакционную способность фосфорного фрагмента со стороны углеводной матрицы.

В процесса работы синтезированы комплексные соединения,включающие в свой состав бициклофосфитные лиганды, которые проявили каталитическую активность при ассиметрическом гидрировании, гвд-роформилировании и др.процессах.

Обнаружен ряд циклофосфорияированных производных углеводов, обладающих рострегулирующей активностью. Наиболее ваиша результаты получены при исследовании циклоамидофосфатов Сахаров в качестве регуляторов клеточного деления. Установлено, что эти соединения энергично вмешиваются в протонно-кальцизвый обмен, протекающий в активированных и злокачественных клетках.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на Международна конференциях по химии фосфора (Халлв, 1979; Ницца, 1933; Таллинн,' 1989); Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Баку, 1981); Всесоюзных конференциях по химии фосфорорганических соединений (Ленинград, 1982; Казань, 1985); Всесоюзной конференции по каркасным соединения],! (Киев, 1986); ХЛ Европейском кристаллографическом конгрессе (Москва, 1989); Всесоюзном совещании-семинаре "Стереоэлектронные эффекты в соединениях непереходных элементов 1У-У1 групп" (Анапа, 1989).

Публикации. Основные результаты исследования отражена в 30' статьях и в обзоре "Cyclic phosphites and cycloo.nidophoophitsa of carbohydrates"•

I.СИНТЕЗ ЕИЦИКЛОООСФИТОВ УГЛЕВОДОВ

Углеводы представляют собой полифункцисналыше системы сложные в стереохишческом отношении. Они являются прототроинш/л соединениями, претерпевающими в растворах значительные структурные изменения. Учитывая оказанное, -можно было ожидать, что прямой синтез их бициклическюс фосфитов путем фоофорилированкя трох-функциояалышми производными фосфористой кислоты без изучения внутренних цотивов этой реакции вряд ли даст хорошие результаты.

Наши эксперименты, а в дальнейшем и опиты, проведенные- Б.А.Арбузовым и Э.Т.Мукыеневым, подтвердили этот вывод - при "неаргументированном" фосфорилировании моносахаридов образовывалась сложная смесь моноциклофосфлтов, полифосфитов и других продуктов; бициклофосфиты в этих смесях не обнаружены. Поэтому на первом этапе работы мы поставили своей целью исследовать возможность и особенности синтеза бицшслофосфитов на основе частично защищенных углеводов,в молекулах которых имелось бы три свободных гидроксила, сближенных в пространстве. При этом выбирались разные варианты сочетания трех спиртовых, а также спиртовых и гллкозидного гидрок-силов. В дальнейшем, после изучения факторов, влияющих на направленность фосфорилирования тетраольных производных моноз, а в конечном счете и незащищенных моносахаридов, ш выявили принципы, определяющие возможность создания бицшслофосфитов в гликозилби-циклофосфитов углеводов,и осуществили эффективные синтезы этих веществ. Кроме этого было установлено, что устойчивость и другие свойства рассматриваемых эфиров сильно зависят от их пространственной организации.

Ниже обсуждаются основные этапы исследования по получение разных типов бицшслофосфитов углеводов.

1.1. БициклосбооФиты Фушноз.

£.1.1.Фосфоринан-фосфолановы9 производные 1,2-алкшшденгексафураноз*.

Первый представитель бицшслофосфитов углеводов^ 3,5,б-<3ицик-лофосфит 1,2-0-циклогексилиден-Л-О-глшофуранозн (1а); был 'получен в 1970г при взаимодействии 1,2-0-цкклогвксшшден-/.-»-глпко-фуранозы (Па) с гексаэтилтриамидом фосфористой кислоты (Ш). Реакция в дальнейшем была распространена на синтез родственных 3,5,6-бициклофосфнтов (1в,с) и при этом была показана ее высокая результативность.

но-, .0-, \

(Яа"с) Ч • (Ь-сГЦ ...

2= 0< (Ь.1^. се,ссн< (1с.1с)

к Цдесь и далее в первую очередь называются циклы, образованные за счет фосфорилирования гидроксилов с меньшими порядковыми номера-: ми.

В случав морального производного (о) использовалась смесь диас-тераомаров, образующаяся благодаря хиральности ацетального атома углерода трихлорэтилиденового остатка.

Строение 3,5,6-бициклофосфитов углеводов I а-с и других представителей этого класса эфиров было строго доказано с привлечением химических методов, ЯМР-споктроскошш на ядрах Р и рент-

геноотруктурного анализа (см.разделы 2 и 3).

После завершения работы с гликофуранозами П а-о ш исследовала фосфорилнрование других гексанофураноз, обладающих тремя незащищенными гидроксилами или родственными им функциями в положении 3,5,6. При этом отбирались вещества, цространственная конфигурация которых позволяла создавать фосфоринан-фосфолановые бицикличоские структуры. Интересная в стереохимическом отношении система была получена при взаимодействии 1,2-О-изопропшшден-^-¡о-галактофурано-зн (1У) с трламидом (Ш), выход составил 75$.

п

h0H о J L-ои .

(IV)

rS oZ

U Г (S)

Внешне фосфит(У)и фосфиты (I а-с) заметно различаются и езду собой, однако по своим химическим характеристикам, в том числа по структурным параметрам они оказались соответствующими друг другу.

Фосфорилированием натриевой соли 1,2-0-изопропилвден-/ глюкуроновой кислоты треххлористым фосфором в присутствии двух молей трвэтиламина синтезирована каркасная бидиклическая система (У1), относящаяся к ацилфосфитам, также родственным фосфитам(I а-с).,

О—с

рее, /0.

NaOOq но-

• у.

2 Net,

о

(VJ)

1 - 3,5,6-Енцтслофосфат 1,2-6-лзопропилвденгдшкуроновоа киолоты :(У1)> единственный на сегодняшний дань' представитель клао-

са бициклоацилфосфитов, получен о выходом 60$. , ■

• Нами разработан новый метод синтеза средних фосфитов, который

был использован для получения фосфоринан-фосфолановых бицикло-фосфитов углеводов. Oil заключается во взаимодействии треххлорис-того фосфора с кетале-моноолами -1,2;5,6 и 1,2; 3,5-диалкилвден-/--t -глюкофураноз (УП а-с). Процесс включает в себя две стадии. На первой - углевод в присутствии триэтилашша образуют хлорангид-рвды Меншуткина (УШа-с). На второй стадии (нагревание до 80°) происходит два акта циклизации. Эта реакция является не только принципиально новой, но и целесообразной для препаративной практики в связи с доступностью исходных соединений и высокими выходами продуктов:

. - V

се

, "V'

(Vllû в) o-J

/О

—I

tl^

0(a) (Ь) PCfa + tittj £ о-

0

SO" -

(vuu.fl

I a,è

о

(Vile) %

80е

16

о

Оригинальным является и метод синтеза рассматриваемой бицик-лофосфитной системы, в котором в качестве исходных соединений используются моноциклофосфиты Сахаров, содержащие в утлбводной. части молекулы электрофильные атомы углерода. К таковым относятся производные 6-бромхиновозы и 6-тозилглюкозы. Мы установили, что упомянутые соединения могут вступать во внутримолекулярные циклизации. Так, 3,5-этилциклофосфит 1,2-0-изопропилиден-/.-а-бром-хиновозы (И) при нагревании до 40-60° в присутствии основания превращается в бяциклофосфит 1в. Практически реакция начинается самопроизвольно ужа при получении этилциклофосфита (IX). Аналогично циклизуется 3,5-этилциклофосфит 1,2-0-изопропилиден-б-тозил-.^ -а-глюкофуранозы (X):

аорсе.

N£t,

£tO-p

X =Вг (1XV OTs (X)

it.

Эти циклизации, обратные по направленности классической реакции Арбузова, также не имеют себе аналогий в химии фосфор-органических соединений. По-видимому, возможность осуществленных наш циклизаций обусловлена специфическим пространственным сближением электрофильного атома углерода и эфирного атома кислорода в рашшх стереохимически жестких молекул производных глюкофурано-зы, а также благоприятными стереоэлектронными эффектами. .Такое предположение подтверждено моделированием по Дрейдингу.

Разработанный подход удалось распространить на целую серию стереохимически родственных превращений: кислые 3,5-циклофосфиты 6-бром (XI), 6-хлор (ХП) и 6-тозил (ХИ) 1,2-0-изопрошшцден-/-¡ь-глюкофуранозы в присутствии оснований, а иногда просто при выдерживании в вакууме циклизуются с образованием бициклофосфита фосфо-ринан-фосфоланового типа Iв: Х-

'»\ :В _ ть

(х1-хш) ^ х = Вг (х01се(хн),оТ5(хп0

Рассматриваемые превращения обратны известной реакции Ми-хаэлисй-Беккера. Они являются вторым случаем циклизации гидрофосфо-рнлышх соединений, в молекулах которых содержатся алкилирующие функции. Впервые такое явление наблюдали Песин и Халецкий, осуществившие циклизацию да- ¡3 -хлорэтилфосфита при нагревании в присутствии триэтилашна. В нашем случае циклизация осуществляется &по- ■ мально легко, что определяется стереохкшическим соответствием электрофильной и нуклеофильной частей фосфоуглеводов Х1-ХШ.

Серия необычных цшишзаций дополняется превращением 3,5-хлор-циклофосфита 6-тозил-1,2-0-изопропилиден-/.-Я -глюкофуранозы (Х1У): при непродолжительном нагревании этого вещества в кипящей бен- • золе оно переходит в 3,5,6-бициклофосфнт 1в:

Т&0-,

80:

: —16 ее -Р*. I о ■

м А

Сегодня хяыизм реакции совершенно не ясен. Хлорфосфит и тозалат по классическим представлениям фосфорорганической химии должны претерпевать Р-алкилирование с образованием хл'орфосфоната. В на- ' шем случае фактически произошло алкокснлирование хлорфосфита слабо нуклеофильным тозилатоы, т.е. стереохиыическая обусловлен- ; ность оказалась значительно более важный фактором, чем традиционные электронные аффекты.

Подводя итог сказанному, следует отметить, что фосфоринан-фосфолановые бициклофосфиты 1,2-0-алкилиденглпкофураноз являетоя эфирами особыми по устойчивости. Это подтверждается крайней легкостью их получения классическими и аномальными методами синтеза.

Подобно рассмотренным выше бицкклофосфитам углеводов легко образуются и их тио- и амидопроизводные. Для получения этих соединений можно использовать прямое фосфорилнрованиа соответствующих дезоксимеркапто- или дезокеиаминоуглеводов:

О

III.

НО—

,0—1

но— /оч

Ли] й- ^

ш

Р

о

(XVIII)

Однако в ряде случаев из-за трудной доступности таких соединений 1 или по другим причинам целесообразно применять представленные выше нетрадиционные методы синтеза, например: .

В качестве комментария к последней реакция укажем следующее. При обсуждении амбидентных свойств аыздов кислот трехвалентного

фосфора неоднократно утверждалось, что эти соединения могут алкили-роваться как по атому фосфора, так и по атому азота, ."езду тем пря-ш доказательств двойственного реагирования фосфаыидов еще но получено. Опубликованный' в литературе вывод о возможности алкили-рования фосфамидов по атому азота делался на основании данных экспериментов с фосфамидаыи, загрязненными хлоргидратами аминов. При нагревании хлоргддраты диссоциировали и выделяющиеся при этом амины алкилироваяисъ. Этот момент и определил ошибку в оценке направления алкилирования фосфамидов. Рассмотренная выше циклизация является первым случаем строго доказанного алкилирования амида кисло-• ты трехвалентного фосфора по атоцу азота. Основным фактором, определяющим возможность таких необычных N-процессов, конечно, является пространственное сближение атома азота и электрофилыюго углерода С6. ■ •

1.1.2. Фосфоринан-фосфолановые производные гексафуранозидов.

С целью выяснения возможности направленного синтеза фосфо-ринан-фосфолановкх бициклофосфитов ш ввели в реакции с фосфами-дом (Ш) серию тетраольннх фуранозидов. Показано, что Л-этил-Х-тио-глюкофуранозид (ХНУ) и / , Р -этил- ¡0 -глокофуранозидд (ХХУ/ ,р) ■ эффективно фосфорилируются только по трем уле выделявшимся .ранее . ;

гидроксилам с образованием соответствующих 3,5,6-бициклофосфи-тов (ХШ.НУПЛР ):

-' /°П -

1!1 /О -

о

он

(ХХИ/.ХХМ (XXVI, XXVI/

Полученные фосфиты являлись первыми представителями бицикл о-, фосфитов углеводов, содержащих свободный спиртовой гидроксил.

Аналогично фосфорилируется X-метил -маннофуранозид (ПУШ), Вообще говоря, здесь можно было ожидать образования нескольких бициклофосфитов, разрешенных стереохимическим контролем. Фактически же получается только одно соединение - 3,5,6-бициклофосфит Л -метил-£> -маннофуранозида (XXIX). Мы берем во внимание конечный результат синтеза. На промежуточных стадиях, возможно, фигурируют и другие малоустойчивые соединения, переходящие в 3,5,6-бициклофосфит (XXIX):

НО-НО

ОН но.

13

ОМе

(ХХХУ1П) (XXIX)

Необычный результат фиксирован при обработке фосфамлдом ' или треххлористым фосфором 2-О-метилглюкозы (XXX), существующей главным образом в пиранозной форме. Было показано, что в атом случае преимущественно образуется неЬжидаемый 1,3,6-бицпклофос-фит 2-иегил-глюкошгранозы, а 3,5,6-бициклофосфнты 2-О-метилглюкб-фуранозы (XXXI А, р ) в виде смеси и 0-аномеров:,

По-видимому, небольшое количество фуранозной форш^образующейся за счет-вдтаротации^эффективно "отбирается" фосфорилирующим реагентом. Здесь сказывается наличие в молекулах фуранозидд белее

доступного 3,5,6-триплета. Процесс приводит к накоплению в реакционной среде особенно устойчивого 3,5,6-фосфоринан-фосфоланового каркасного соединения, построенного на фураиозной основе.

1.1.3. Фоефолан-фосфоринановые производные дента-и гексафуранозидов.

Во всех рассмотренных выше бициклофосфитах частично защищенных ыоноз конденсированная фосфорсодержащая система состояла из фосфоринанового кольца, имеющего с фуранозным ядром общие структурные элементы,и . фосфоланового кольца, находящегося на его периферии. Теперь мы перейдем к рассмотрению бициклофосфигов того же типа, но иного вида с противоположным расположением фосфоланового и фосфоринанового фраплентов в фосфобициклическом каркасе.

В первую очередь рассмотрим простейший пример фосфорилира-вания триола-/ -метил-»-ликсофуранознда (ХХХП). При обработка этого сахара амздом Ш гладко и результативно образуется 2,3,5-би-циклофосфит Л-метил-»-ликсофуранозида (ХХХШ):

НО—т /Оч Ш Л"! /О-

' ' П1

ОМе Р -----—' 0Ме

|вя) (ХХХШ)

Аналогично фосфорилцруютоя 6-тритил- (ХХХ1У) и &-трифенил-силил- (ИХУ) -X -метил-Э-маннофуранозиды с образованней бицик-лофосфатов (ХХШ] и (ШУф

х°-1 - хо_I

НО" /0\ щ 0

\Ц/|. -■— (хххм, хххщ

(XXXIV XXXV) 0Ме р —-

Х=Тг(ХХХ1У,ХХХИ), (XXXV,XXXVII)

Была сопоставлена устойчивость эфиров, относящихся к двум видам , бициклофосфитов фураноз: фосфоркнан-^осфолановых (А) и фосфолан--фосфоринановых (В). Для этого в бациклофосфит^ (ХХХУП) обработкой бифторидом аммония сняла силильную защиту из положения 6. Образовав1Ш1йся 6-гадроксид (ХХХУШ) самопроизвольно и полностью азомеризовался в 3,5,6-бициклофосфит (XXIX) первого вида (А) уае

при комнатной температуре:

но—,

XXXVII - =»■ -XXIX

р -- 4-г ОЦе

(XXXVIII)

Таким образом, в сопоставимых выие конденсированных системах (А и В) сочленение фосфитной части молекулы с фуранозныы кольцо* сахарного остова выгоднее происходит лишь с участием фосфори-нанового цикла (А). В случае (В), когда в циклизацию включены как фосфоринановый, так и фосфолановый кольца, по-видимому, возникает дестабилизирующее напряжение.

1.2. Бициклофосфиты пираноз.

1.2.1.Фосфолан-фосфоринановые бициклофосфиты.

Наш установлено, что пиранозы, в молекулах которых содержится три сближенных в пространстве свободных гвдроксильных группы, также легко образуют бициклофосфиты. Так, 1,2-алкилиденгалак-топиранозы (ХХХ1Х-Х61) при обработке эквимолярным количеством фосфамида Ш с выходом 40-55/5 дают 3,4,6-бициклофосфиты 1,2-0-ал-килиден-^ -а -галактошгранозы (Xi.II-Xi.iy):

г-он ,0-].

«О/-0. 1 —оч

—/о -

о^ . (Xl.ll-XL.lv) 0ч/

(Ш1Х-ХМ) 2вМе4С^(ш,х1хш)1««<(хь,хш)1 РШС (хи.хш)

В этом случае цкклофосфорилирование хотя и проходит успешно, однако уступает по результативности циклофосфорилированного галак-тофуранозного аналога (1У), который, по-видимому, имеет все-таки более благоприятное геометрическое расположение триольной системы. Для изучения возможности избирательности' фосфорилнравания тетра-

ольных систем ш осуществили фосфорилированне серии /__и р'-галак-

топиранозкдов (Х1У-ХШ1) и с хорошим выходом получали 3,4,6-бицяк-лофосфиты ¿-метил~{ХЛ1Х)-, р>-фенил (/.)-, р-нафтил- (¿1) и Р -п-ш!трофенил .(/.П)-галактопиранозидов со свободным гидроксилом в положении 2:

Г-ОН

0R

он

(xLv-xim)

R=Me (XLV.XLIX^), Ph (XLVl, 0 , NPh (xlVIl.lO , n-Pl.-NO, (xLVtlI/ii)

Так аэ как и 1,2-алкилиденовые бициклофосфиты (Х1Д-Х11У) их аналоги (XLIX-Ln) были выделены в чистом виде с помощью колоночной хроматографии. В отличие от первых они ыэиее устойчивы при хранении, т.к. склонны вступать в иеямолекулярноа взаимодействие за счет свободной гидроксильной группы с образованием поллфосфнтов.

1.2.2. Фосфепан-фосфолановый бициклофосфит.

Новым типом каркасных соединений, включающих в свой состав конденсированные пяти- я семичленные цлклофосфлтныа фрагменты, являются фосфепан-фосфолановые бициклофосфиты Сахаров. Для синтеза такого рода каркасов было использовано взаимодействие фосфами-да L1 с 2,3-0-изопропилиденфруктош1ранозой (Lili). Образующийся в этом случае 1,4,5-бициклофосфит 2,3-0-изопропилиден- g -50 -фрукто-Шфанозы (Î.I7) бил выделен с использованием колоночной хроматографии: •

Ш /-070

\0

(LUI) Р (iw}

Повышенная информационная лабильность, характерная для кето-сахаров, не препятствовала эффективному бициклофосфорилированию я искомое соединение {ну) было получено с выходом около 50,». Бициклофосфит (¿1У) отличается хорошей стабильностью и моавт храниться-без доступа влаги несколько месяцев. Последнее обстоятельство является ванным, поскольку фосфепаны очень лабильны: пря хранении , они испытывают циклоолягомэризатш. Таким образом;вялэ70иао фоо-фепа-нового кольца в каркас является стабилизирующая. '/-' '

Ой

(XLIX-Z.ll)

1.2.3.Фосфолан-фосфепановый бициклофосфит.

Иное сочленение пяти- и сеыичленных фосфитных циклов в каркасной системе было получено при фосфорилировании тетраола-/ -метил-о-маннониранозида (¿У). Это производное при взаимодействии с амидом Ш с 40% выходом образует каркасное соединение фос-фолан-фосфепанового типа 7 2,3,6 -бициклофосфит /-метил-э-щннопн-ранозида (¿У1): -ОН

-о. ш

й

ОМе

(¿У) (Ш>

В качестве побочных продуктов образуются полифосфиты, которые' легко отделяются при хроматографировании или высоковаодумной перегонке.

Таким образом, наблюдается определенная избирательность би-циклофосфорилированкя по трем гидроксильным грушам, пространственно сближенным в одной из конформаций исходного углевода.' Гидроксильная группа в положении 4 стерически разъединена о остальными и по этой причине проявляет относительно меньшую реакционную способность.

1.2.4. Фосфолан-фосфолановые бициклофосфиты.

Первые два представителя этого типа соединений были получены с умеренными выходами Беллаартом с сотр. при взаимодействии Л- н ц-матил-» -рибопиранозидов с треххлористыи фосфором или триметилфосфитом. Ыезду тем, накопленный в области бицикдофосфо-рилировашя углеводов опыт, указывает, что наиболее эффективными трехфункциональными фосфорилируицими агентами являются триампды фосфористой кислоты. С учетом сказанного, мы осуществили синтез 2,3,4-бициклофосфита ЕЗ-метил-»-рибопиранозида (¿УШ) путем фос-форилирования рибозида (¿УП) фосфамидом Ш:

:0Ч ОМг Ш

НО 4

01! он

{¡.VII)

Процесс проводили в стандартных условиях. После глубоковакуумной перегонки целевой продукт (¿УШ) был выделен с 90$ выходом.

Обращает на себя внимание тот факт, что простейший представитель рассматриваемого класса соединений бициклофосфит глицерина, образуется значительно хуже, чем сложное по строению производное (¡.УШ).Можно думать, что это обстоятельство определяется стереохимичеокой подготовленностью углеводного триола к созданию фосфорсодержащего каркаса. Кроме этого здесь, по-видимому, сказываются стереоэлектронные взаимодействия стабилизирующие полученные соединения, например, аномерный и экзоаномерный эффекты.

1.3. ГликозилбициклоДюсфитн.

Априорно можно было ожидать, что бициклофосфорилирование полиолъных систем, включающих в свою структуру наряду со спиртовыми и гликозидные гидроксилы, будет затрудняться мутаротаци-ей. Для нахоадения оптимального синтетического решения наш был предложен новый принцип бициклофосфорилирования Сахаров со свободным гликозидным центром, суть которого заключается в том, чтобы при фосфорилировании единовременно используется лишь такое коли- • чество фосфоршшрующего реагента, которое будет соответствовать содержанию "продуктивного" аномера в реакционном растворе. Таким термином обозначен аномер, пространственное расположение гликозид-ного гидроксила которого обеспечивает образование фосфорсодержащего каркаса. В связи с этим, фосфорилирование проводилось в три приема с учетом данных об установлении равновесия во взаимоцрвв-. ращениях мутамеров. Определение состава мутаротируыцих углеводов проводилось с помощью метода ЯМР ^С-спектроскопии.

Важная роль в новой тактике синтеза отводилась выбору фосфо-рилирующего агента. Необходимо было, чтобы он обладал высокой реакционной способностью при умеренных температурах и невысоких концентрациях, а также не выделял агрессивных побочных продуктов. Наиболее подходящими оказались триимидазалид, бензимидазолцд и пи- ■■ разолиды фосфористой кислота, которые, эффективно выполняют фоофо- , '. радирующие функции при -40; +40°С. .. ■/;:"['•

Первоначально было исследовано'бициклофосфорилированио ^рар^ лов, 3-метилксилопираноза (/.IX) и б-тозил-З-мехилглшоцирадоза/\lД, о вычисленным количеством тришадазолида фосфористой ¡шалоты дают',/' искомые гликозилбициклофосфиты фосфолан-фосфоринанового' тшза- (¿XIí '

¿ХП):

К

но

(ихлх)

■он

РК

(/.Х1,Ш|)

к-Н (ДО.ш}; СН.ОТв (¿Х,ш)

1,2,4-Еициклофосфиты З-О-мотил-/ -» -коилооиранозц (¿XI) и 6-тозил-З-О-метил-А - »-глюкопиранозы (£ХД) были выделены колоночной хроматографией с выходом 50 и 60%.

Итак>ыы установили, что среди гликозилбициклофосфитов углеводов могут быть доступные и устойчивые при обычных условиях соединения. После этого были синтезированы и другие представители этого класса фосфокаркасов, например, фосфоринан-фосфолановый 1,3,4-би-циклофосфит 2-дезоксирибозы (£ХШ):

Фосфоринан-фосфепановый бициклофосфит получен с использованием более сложной системы - 2,4-диштилглшозы (¿Х1У);

1,3,6-Бициклофосфят 2',4-диметил-р-глшошранозы (¿ХУ) образуется только с 30^ выходом, т.к. в этом случае фосфоршшровашш участвует моносахарид в невыгодной копформацни ^С^.

йосфолан-фосфоланошо аналоги удалось синтезировать в экспериментах с 4-0-маткллпксоппранозо1: (¿ХУ1) и' 5-тозилрпбофуранозой

Р (¿XIII)

(¿XIV)

(¿XV)

И.ХУП):

<?■ Vой——<g V

fkO^-V —\

(¿XV о (¿xv/ii

0« >

Ts

HO 0«(W|j) i^/ (¿XiX)

■ Выход 1,2,З-бициклофосфита 4-0-метил-р-'д-ликсопиранозы (¿ХУШ) достигает .лишь 15$, что объясняется малой концентрацией в реакционном растворе р-аномера ликсозы ( L ХУ1). Результативность второго цроцесоа существенно выше. 1,2,З-Еициклофосфит 6-тозил--Л - Э-рибофуранозы (¿XIX) выделен с выходом 55$?.

Далее мы изучили возможность избирательного получения гли-козилбицшслофосфитов пираноз о использованием в качеотве исходных соединений соответствующих тетраолов. С этой целью на моделях ДреЯдинга были выбраны перспективные для бициклофосфорилиро-вания структура, которые л были реально синтезированы с использованием описанного выше принципа. Заметим, что наличие в молекулах подученных соединений свободного спиртового гидроксила дестабилизирует системы, поэтому, как правило, мы сразу же после фосфорилирования защищали свободную гвдроксогруппу, например, путем ацилирования.

' Так, при обработке фосфамидом Ш З-О-метил-Л-я-глюкопиранозц (¿XX) с 30% выходш был выделен 1,2,4-бициклофосфит 3-0-метил-^ -»-глокопиранозы (¿XXI): .

(—ОИ _ . , ' " '

/-0v 111

; . ММе 1 Von —-5»— '

НО-"Т '

; '/ - , w - ■ ■ ' ' • . ' " \ , • ; (¿.И) / ' ' ,;. (¿XXI) 9 ; /

' Поразительно, что при бжциклофосфорилированад З-матадглюко-. у, 'зы (¿XX) оотазтоя не затронутой пврвичносплрговаягАцрокссгрутша. /,/ .По^-видимоау, в этом случае в', первую' .оуередь

;козидный центр,' который пространдтвенно удален от неэ/.'Тавбй акт '

\

Ig

фосфорилирования далее дополняется двумя стереохимически разрешенными циклизациями в положения 2 и 4.

В отличие от этого, 2-замещенные глшопиранозы XXX и Z ХХП фос-форилируются двояко. Наряду с 1,3,6-бициклофосфитами (I ХХШ, ¿ХХ1У) пираноз получаются 3,5,6-бициклофосфиты фураноз (XXXI, ¿ХХУ):

КО

О—.

Р(в»Ы, ) /о- /0>

/л

Р

он

ОЯ 1 0R

(ххх,[.ш) (Lxxm.ixxiv) (ти^Шл.р)

' Рч=Це(Ш,аХ1!1(Ш|) ; Ts (Ш1/, ¿xxiv ¿xxv)

Этот эксперимент свидетельствует о важной роли 2-пщроксила при формировании каркаса.

Определяющее значение на соотношение указанных видов бицикло-фосфитов.оказывают объем и природа заместителя у второго гядрок-сильного остатка глюкозы. В случае тозильного заместителя их соотношение 5:1. В случае метильного 1:5. Следовательно, при наличии более объемной тозильной группировки в таутомерной смеси преобладают исходные пиранозные формы моносахарида, при фосфорили-ровании которых и образуются соединения фосфоринан-фосфепанового типа. В отличие от этого, компактная метильная группировка не препятствует образованию фуранозных форм глюкозы, которые легко фосфорилируются, переходя в фосфоринан-фосфолановые каркасные соединения негликозидного типа.

Первая часть нашего исследования завершается бициклофосфорп,-лированием свободных моносахаридов. Эта работа была проведена с учетом имеющегося опыта по фосфорилнрованию более простых систем.

Практически ш поступили так: тщательно высушенные углевода, в растворе абс.пиридина при 20-40°С (энергичное перемешивание) обрабатывались триимидазоладом или другими активными азолидами фосфористой кислоты, приготовленными в диоксане. При этом нами ус- ' тановлено, что возможность .бициклофосфорилирования, а далее и структура полученных эфиров определяется стереохимией ыоноз. Сис-'теш, содержащие'в пиранозном кольце три соседние цис- расположенные 1,2,3-гидроксильные грушш, например, ликсоза (L ХХУТ) и рибоза ( U ХХУП^ образуют фосфолан-фосфолановые 1,2,3-бициклофос-фиты р -so-ляксопяранозы (¿ХХУШ) п л-х> -рибоциранозы (¿XXIX):.

РЪ

(ту!)

но

но

Ь

¿4.

(ШУШ)

н о

р

-0.

(1ХХХ

о о.

Ыт)

он ОН (ихуп)

В случае работы с ликсозой процесс сопровождается исключительно интересными перегрушшровкамя. Первоначально образующийся 1,2,3-бициклофосфит р -й -ликсопиранозы (/, ХХУЙ) в течение двух часов полностью переходит в 2,3,5-бициклофосфит ликсофуранозы ■ (/. XXX) То-есть, мы впервые наблюдаем переход закрытой пирапознсй формы моносахарида в фуранозную, вероятно за счет внутримолекулярного иди мешолекулярного перефосфорилирования сопрововдашщегосялщра-цией фосфоэфирной связи из положения I в положение 5. Двигзвдйй силой этого процесса является стерические затруднения и огоунст-вие стабилизирующего аномерного эффекта п

о?

.-а -Iтакже

существенно меньшая устойчивость сильнонапряженной фосфолан-фосфо-лаяовой системы в фосфите (г,ХХУШ) по сравнению с фосфолаи-ф.асфо-ринановой в фосфитах (¿XXX л ,р).

Ксилоза (¿XXXI) и глюкоза (¿ХХХЩ с цис-раслоло.зеныю,ш гидрок-силаш в положении 1,2,4 превращаются в фосфолан-фосфорикановые 1,2,4-бициклофосфиты X -о -ксилопиранозы (¿ХХ2Ш) я /-»-глюко-зопиранозы (¿ХХХ1У):

В отличив от пентоз, в пооледаем случае осуществлено избирательное бициклофоофорилирование гексозы, имеющей пять свободных гндрокоогрупп, и, таким образом, получен первый представитель бициклофосфитов Сахаров о двумя неаащищенныии гидроксилами в молекуле.

Заметим, что результативность рассмотренных конденсаций ниже, чем описано в ранее приведенных экспериментах (выхода 20-405?). Вероятно, это определяется трудностью совмещения реагентов, а также лабильностью полученных соединений.

Успешное бициклофосфорилирование незащищенных Сахаров открывает простой и удобный путь к оинтезу разнообразных производных углеводов, образующихся ва счет фиксированных в пространстве свободных гликозидной и спиртовых гидроксилышх групп. Синтезированные в этом случае бициклофосфиты перспективно попользовать в фосфорорганическом синтезе, так как можно получать регуляторы деления клеток и другие биологичео-ки активные вещества, отличительной чертой которых будет повышенная гидрофильное«..

2. СТРУКТУРА ШЦИЮЮФОСФИТОВ УГЛЕВОДОВ

Индивидуальность всех полученных в работе бициклофосфитов углеводов подтвервдена методом ТСХ, элементным анализом и другими физико-химическими исследованиями. Их отроение было доказано с помощью методов ЯМР-спектроскопии на ядрах и а в наиболее важных случаях и ренггеноструктурным анализом.

2.1. Исследования методами ЯМР-слактроскошш.

от

В спектрах ЯМР Р бициклофосфиты углеводов (см.табл.2) про-'являются синглетными сигналами в достаточно широкой области химических сдвигов 107-128 м.д. При этом проявляются определенные спектрально-структурные закономерности (см.табл.1):

Таблица I.

Размер: Характер бициклофосфитов циклов

':Кол;:Диапозон хими- • :

ческих сдвигов в (м.£.)

5/5 ^сфолан-фосфолановые 1.Пиранозные /гликозидные/ /не гликозидные/ 4 2 118.0-122.3, 116.1-116.8 4.3 0.7

5/6' фосфолан-фосфошнановые 1.Пиранозные /гликозидные/ /не гликозидные/ 10 13 ДО.3-113.8 . • 120.6-126.3 3.5 5.7.

2.Фуранозные /не гликозидные/ 7 124.2-128.4 4.2

6/5 ФосФоринан-ФооФолановые 1.Пираноз'ные /гликозидные/ . I 114.2 ,

2.Фуранозные /не гликозидные/ . 14 117.0-117.6 0.6 .

5/7 . ФосФолан-ФосФепановые .' • Х.Пиранозныо /не гликозидные/ 2 . / т 110.8-111.6 / 0.8

7/5 Фосфепан-ФосФолановые 1.Пиранозаые /не гликозидные/ I 110.7 '' ,

6/7 Фоссборинан-ФосФепановне

I.Пиралозные /гликозидные/ 3 107.3-103.5 1.2

Как видно из табл.1)на величине химического сдвига сказывается принадлежность к определенному тицу и виду бициклофосфитов. Заметно проявляется и роль пиранозного и фуранозного фрагментов, а также отсутствие или присутствие в каркасной системе остатка гликозадного гидроксила моносахарида. В целом же наблюдается тенденция смещения величины химических сдвигов в более сильное поле в связи с увеличением размеров циклов, входящих в бициклофосфит-ный каркас. Интересно, что обратная картина имеет место для бициклофосфитов простейших триолов. Этот феномен указывает на существенное электронное влияние углеводной матрицы на величину S Р в бициклофосфитах моносахаридов.

В спектрах ЯМР 13С (см.табл.2) наблюдаются хорошо разрешенные сигналы от всех атомов углерода, входящих в состав молекул бициклофосфитов углеводов. При этом те из них, которые включены в би-циклофосфитный фрагмент,как правило, расщеплены в дублеты из-за наличия спин-спинового взаимодействия Величины КССВ колеб-

лются от 2 до 14 Гц. Химические сдвиги углеродных атомов лежат в характерной для углеводов области 60-106 ы.д. Отнесение сигналов проведено с помощью двойного гетероядерного резонанса % .

Достаточно сложными, но наиболее информативными являются спектры ПМР бициклофосфитов утлеводов (табл.З). Для большинства синтезированных каркасных эфиров, химические сдвиги протонов лежат в области от 3 до 6 м.д., КССВ Н-Н и Н-Р от 1.5 до 12.5 Гц. Использование карплусовской зависимости КССВ от диэдрального угла НССН, в комплексе с построением и анализом моделей Дрейдинга, как правило, дает надежную информацию о строении и конформационном состоянии исследуемых молекул. Так, например, нами были предсказаны конформации бициклофосфитов глюкофуранозы (1а,в) и ыанношра-нозида ( У1), которые впоследствии были подтверждены рентгено-структурным анализом.

Таблица 2.

Химические сдвиги ЯМР 13С,31Р м.д. и КССВ 13С-% ГЦ (приведены в ркобках) бициклофосфитов Сахаров. . (

Соеди- г : : 1 i : 3 "7~

нение . Сг . С2 . С3 . С4 . С5 ; 06 . Т ,

la 106.0 S4.3 73.8 78.1 72.0 67.5 II7.0

(2.6) (4.4) (4.5) (6.0) ...

1в

106.1 84.2

73.3 (2.5)

77.7 (4.4)

71.4 (4.5)

67.0 • (6.0)

117.0

106.3 84.5

76.3

77.9 (3.9)

71.4 (4.7)

67.1 (5.8)

117.6

У1

107.5

85.6 (3.8)

76.8 (2.8)

77.8 (4.5)

69.4 (4.1)

69.6 (5.1)

126.0

ХУ1

106.3 85.1

75.6 (8.6)

76.9 (4.4)

37.6 (2.4)

45.7 (5.7)

158.0

ХУШ 106.1 84.2

.57.2 (4.4)

78.3 (4.4)

71.4 (4.5)

65.7 (6.0)

118.0

XIX 105.0 84.0

76.5 (2.7)

80.4 (7.9)

71.9 (4.1)

32.6 (5.1)

151.0

XXI 105.9 84.8

ХХШ 106.2 84.8

41.6 (2.5)

73.5 (2.7)

77.7 . (5.5)

78.6 (4.4)

71.4 (4.5)

76.5 (4.5)

61.2 (5.9)

47.7 (3.7)

159.0 110.7

ХХУТ 88.4 79.3

73.7 (2.7)

77.8 (4.5)

72.2 (4.6)

67.2 (6.1)

117.0

ХХУП 88.5 79.6

73.8 (2.6)

77.8 (4.6)

72.1 (4.5)

67.1 (6.0)

117.2

XXIXх 106.0 78.1

ХХХШ 105.0 83.4 (7.4)

ХХХУ1 106.9 83.8

70.2 (2.6)

75.5 (4.6)

75.5 (3.7)

78.0 (5.0)

79.4 (8.3)

78.0 (9.5)

78.3 (4.0)

60.3 (5.5)

73.4 (5.3)

67.0 (5.0)

64.2

117.0 127.6 124.6

Охарактеризовано в виде 2 -ацетата.

У

шуп' 105.2 84.2 (7.4) 75.5 (3.7) Продолжение таблицы 2. 78.4 73.9 64.4 124.2 (9.2) (5.5)

X п ' 102.7 74.8 75.4 (7.5) 67.7 (2.8) 69.7 (9.5) 60.5 (3.6) 125.1

X IX 102.4 69.5 80.9 (7.1) 68.1 (3.6) 71.9 (9.7) 62.2 (4.4) 122.4

п 94.3 \ 69.1 74.5 (7.2) 66.1 (3.6) 71.8 (10.1) 62.4 (4.8) 123.2

69.0 (IO.I) 100.4 (6.3) 78.9 69.2 73.6 (8.9) 61.8 НО. 7

У1 97.6 . 74.9 (8.2) 73.8 (9.3) 71.2 76.6 (3.5) 68.2 (13.7) III. 6

XI 101.1 (5.5) 72.3 • (3.0) 73.4 (5.3) 68.1 (2.3) 77.3 ИЗ.О

хп 97,6 (5.4) 73.8 (3.1) 74.7 (5.4) 69.2 (2.5) 77.4 63.9 112.0

хш 96.5 (2.6) 33.3 (3.6) 74.8 (2.9) 67.8 (3.5) 64.3 - 113.8

ХУ 95.5 71.3 74.9 77.0 65.0 73.7 108.5 (3.4) (6Д) (3.5)- (3.4) (4.3) (10.9)

ХУШ

97.3 (3.1)

68.7 (1.2)

70.6 (4.3)

67.9 57.1

122.3

XXI

ХНУ

ХХХШ

98.4 (6.9)

94.0 (4.1)

98.9 (5.4)

75.2

(3.1)

67.1

(5.2)

73.1 (2,4)

75.4 (5.6)

74.8 (5.4)

64.9 (4.9)

70.3 76.3 64.8 II0.3 (2.1)

76.3 63.2 71.7 4 107.3

(4.8) (7.1) (10.8) "

77.4 65.9 (3.8) *

III. 2

Таблица 3.

Химические сдвиги (£ , м.д.) и КССВ ( Дц-н. н_р , Гц) ПМР бициклофосфитов углвводов.

Соединение

Н-1

Н-2

Н-3

Н-4

Н-5

Н-ба : Н-бб

(Г 1,2) (Т 2.3) (3 3.4) (Т 4.5) (^5.6) (У 6а,66) (^6б,Р)

6.07 4.51 4.57 4.09 4.82 4.28 3.97

1а (3.6) (0.0) (3.0) (2.7) (0.7,5.3) (9.2) (1.6)

(0.0) (0.0) (0.0) (3.9) (9.8) (4.5)

У 6.04 4.48 4.56 4.08 4.80 4.27 3.90

(3.5) (0.0) (2.9) (2.8) (0.9,4.8) (9.0) (1.7)

(0.0) (0.0) (0.0) (3.8) (9.2) (4.4)

6.13 4.59 4.25 4.18 5.05 3.46 3.33

хзщ (3.7) (0.0) (3.0) (2.8) (1.2,7.0) (9.1) (1.9) |

(0.0) (0.0) (2.0) (3.2) (9.7) (4.3) 1

5.62 4.61 4.25 4.15 4.71 4.19 4.84

ХХУ1 (3.8) (0.0) (2.2) (2.7) (0.6,5.3) (9.2) (1.5)

' (0.0) (0.0) (0.0) (3.9) (9.9) (4.6)

5.89 4.72 4.49 4.62 4.38 4.05 4.05

хш (3.9) (0.0) (1.9) (3.5) (2.5,5.1) (10.0) (5.1)

(0.0) (0.0) (1.7) (10.0) (2.0) (5.1)

3.79,4.16 4.25 4.99 4.51 4.31 4.09

¿1У (II.0) - (1.5) (7.5) (1.5,2.5) (II.8) . (0.0)

(3.5,8.5) - (0.0) (12.3) (5.5) (0.0)

5.II 4.54 . 4.91 ' 3.97 3.40 4.07 3.79

¿71 (2.0) (7.5) (4.5) (1.3) (1.5,3.3) (12.5) (4.0)

(0.0) (6.0) (12.0) (0.0) (0.0) (8.5)

6.22 4.75 4.47 4.70 4.53,4.26 - -

¿XI (5.2) (4.4) (5.2) (3.7) (12.5)

(5.9) (8.1) (0.0) (9.6) £0.0)

5.36 2.58,1.87 4.68 4-68 4.19,3.78 - ■ ,

Ш (1.5,2.2) (14.4,2.2, , не- (1.5; ^1) (12.3) .

.1.5) одр»' V

(7.8) (0.0) (7.5) (7.4) (О-О}

¿ХУ 5.74 3.56 4.68 3.71 4.64 ' 4.27 • ; 4.18 '

(2.2) (1.5) «I) .(2.2) <1-5) (13.а) (4.4)

(10.3) (0.0) (10.3) (0.0) (0.0) (2.9) (7.4)

Продолжение таблицы 3.

5.20 4.12 3.80 3.60 3.85,3.42 ¿XУШ (3.0) (2.7) (4.2) (2.0) (12.8,< I) . (2.8) (14.8) (4.0) (0,0) (0.0)

2.2.Рентгеноструктурный анализ бициклофосфитов.

К настоящему времени мы располагаем рентгеноструктурными параметрами десяти бициклофосфитов углеводов. В это число входят -цредставители всех исследованных нами четырех типов бициклофосфитов. Среди изученных объектов четыре (1а,1в,У,¿ Xlii) относятся к представителям фосфоршРфосфоланового типа, два (¿П,£Х1)-фосфолан-фосфоринанового, два (Z У1,£• У1*)-фосфолан-фосфопанового и по одному (¿XУ и ¿УШ)-фосфоринан-фосфепанового и фосфолан-фосфоланового типов. Из общего количества три (1а,1в,У) имеют фуранозный, остальные - пиранозный остов. Рентгеноструктурный анализ показал, что ¡ фуранозные циклы в соединениях (1а,1в,У) находятся в конформаци-. ях типа "конверта", пиранозные в фосфитах (¿П, ¿УШ, ¿XУ) - в кон-формациях "кресла", а в остальных имеют конформацию "ванны". Все фосфолановые кольца принимают конформацию, близкую к "конверту", фосфоринановые и фосфепановые представлены конфорыациями "кресла" ш "ванны".

Анализ величин длин связей Р-0 в бициклофосфитных фрагментах указывает на некоторую неравноценность этих связей для различных типов каркасов (I.60-1.66 X), однако для каждого представителя в отдельности этот интервал существенно yse (0.01-0.03 X). Вмутрициклические сложноэфирные связи С-0 также близки и лежат в интервале (I.42-1.46 Í) и лишь для одного фосфолан-фосфоланового , фосфита (¿УШ) имеют диапазон (I.46-1.49 А). Таким образои, uos-но констатировать большое подобие указанных геометрических параметров у большинства синтезированных бициклофосфитов.

Сопоставление валентных углов показывает, что углы О-Р-О, входящие в фосфолановые фрагменты, имеют величины 92.2°-Э4.-5°, фосфоринановые -98.9° -102.9° п фосфепановые -99.7° -105.6°. Угли Р-О-С варьируются в более широких пределах: .для фосфашаовых фрагментов -105.5° -112.7°, для фосфорхшанових -115.1° -122.1° и для , фосфешшоБах -128.2° -135.0°. Исклзчедпец такса является бицшию-фосфххт (Ш) (56.9°, 107.5° и 110.4°). Cyiaa углов у фосфора О-Р-0

■составляет для фосфолан-фосфоланового каркаса 287.3°, фосфолан--фосфоринановых - 293.3°-295.4°, фосфолан-фосфепановых - 301.2° -302.5° и фосфоринан-фосфепанового - 307.2°, то-есть при переходе от одного типа бициклофосфитов к другому увеличивается на 6-8°. Суммы углов Р-О-С составляют соответственно 314.8°,334.3о-340.3о, 360.4°-362.2° и 375.0. Для сравнения отметим, что суммы трех углов О-Р-О триметилфосфита и бидиклофосфита метриола равны 309.0°, а углов Р-О-С - 357.0° и 342.0° соответственнс. Для иллюстрации приведем проекцию молекулы бициклофосфита ¿XIII.

Проведенный, анализ приводит к выводу, что исследованные нами бициклофосфиты Сахаров имеют нестандартные каркасы, которые су- . щественно напряжены. Наиболее энергетически напряженными являются фосфолан-фосфолановые представители, которые имеют наиболее значительные отклонения в геометрических параметрах по сравнению о обычными фосфитами.

2.3.Анализ стереоэлектронных взаимодействий в бициклофосфитах углеводов.

Итак, мы показали, что почти всем бициклофосфитам углеводов присущи определенные структурные особенности; . В связи с этим представлялось важным попытаться установить, каким образе« такие особенности связаны с аномальной легкостью получения бициклофос-фитов и их высокой устойчивостью. Кроме того было необходимо выяснить причины конформационной предпочтительности определенных форм тех бициклофосфитов, которые,вообще говоря,могут испытывать конформационные переходы.

Для разрешения этих проблем мы привлекли анализ орбиталь-орбиталыщх взаимодействий, который в последнее время начинает использоваться в химии фосфоциклических систем и углеводов. Для иллюстрации проделанной нами работы приведем некоторые примеры: (сы.стр. 20 .). Среди выбранных примеров бицикло-фосфиты (I ХШ),£ XI) являются конформационно неподвижными. Еи-циклофосфит ( с У1Д) отличается подвижностью только пиранозного кольца. Бициклофосфиты ( г. П, ¿У1 и ¿ХУ) конформационно более лабильны: кроме изменения конформации пиранозного цикла может меняться конформация и фосфоринанового фрагмента (изменяет свое положение в пространстве фрагмент СбСХУ,

Отметим некоторые существенные особенности и закономерности, анализируемых каркасов. В бициклофосфитах углеводов, в которых возможно изменение конформации пиранозного кольца молекула всегда стремится сохранить аноыерный эффект. Особенностью устойчивой конформации фосфита ¿УЖ является то, что угол РОЗСЗ равен 96.9° (см.рентгеноструктурные данные). Это приводит к изменению валентного состояния атома 03. Его НЭП не участвует в гиперконьюгациях и поэтому он не имеет контрнаправленных а—»—6"*р-о эффектов. Отсода связь Р-03 становится самой длинной, т.к. на нее без компенсации переходит электронная плотность о двух эфирных атомов. 02 и 04.

44 л f » * «

о О о о о о

a Cl а а о. ^

«о V> "v? 'Ъ lo V

MIHI

Очень интересен бициклофосфит ¿УШ. Он является значительно более стабильным соединением по сравнению о родственным бицикло-фосфитом глицерина, котррый получается с низким выходом и быстро подимеризуется. По-видимому, термодинамическая устойчивость бицикла ¿УШ обусловлена дополнительными-стабилизирующими б"с-о эффектами со стороны углеводной части молекулы.

В бициклофосфитах ( ¿П, ¿У1 и ¿ХУ) с нефиксированным двухгранным углом 9 04Р06С6 (¿П), 6 03Р06С6 (¿У1./.ХУ) атом кислорода Об занимает в пространстве всегда такое положение, при котором возможно участие его НЭП в двух стабилизирующих а-«-б"* эффектах.

Таким образом, рассмотренные нами фосфокаркасы обладают высокой устойчивостью за счет большого числа стабилизирующих г\-»-<г гиперконьюгаций! Отсутствие значительных дестабилизирующих гг*-»п. стереоэлектронных взаимодействий приводит к тому, что в подобных каркасах существенно повышается потенциал ионизации и понижается основность и нуклаофильность атома фосфора. ,

3. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА БИЦШОЮСФШВ УГЛЕВОДОВ.

Химические свойства бициклофосфитов Сахаров во многих важных аспектрах отличаются от свойств обычных фосфитов и моноциклофос-фигов углеводов. Особенности бициклофосфитов определяются жестко-фиксированной геометрией их каркасов и в большинстве случаев существенным снижением'обычного размера валентных углов 0Р0. Как следствие такого сужения, значительно повышается г-характер непо-деленной пары электронов атома фосфора, что в свою очередь приводит к понижению основности и нуклеофильности этого атома.Заметное влияние на реакционную способность оказывают и стереоэлектронные эффекты, с учетом которых мбжно предсказать и объяснить различия в химическом поведении формально подобных бициклофосфитов моносахаридов. Так, например, молекулы, в которых при прочих равных условиях имеются аномерный и экзоаномерний стабилизирующий эффекта, будут обладать пониженной энергией основного состояния и меньшей реакционной способностью в электрофилышх процессах.

3.1. Окисление бициклофосфитов.

На первых этапах нашей работы было показано, что бициклофос-фиты углеводов не склонны вступать в гетеролитические процессы, в частности, они не окисляются обычными окислителями: оксидами азота, перманганатом калия, активной двуокисью марганца, бихрома-том калия. Между тем Беллаартом с сотрудниками был описан эксперимент по окислению фосфолан-фосфоланового бициклофосфита озоном. Их эксперимент не привел к получению искомого бициклофосфа-та, однако был отмечен факт окисления фосфитной функции. Учитывая сказанное, мы продолжили исследование окисления с использованием наиболее эффективных окислителей.

Проведенными опытами удалось показать, что 3,5,6-бицикло-фоафит (1а) укэ при -75° гладко окисляется озоном до соответствующего 3,5,6-бициклофосфата 1,2-0-циклогексилиден-Л -2>-глюкофурано-зц {I ШУа). Реакция имеет общий характер - в нее вступают и другие бициклофосфиты, например 1в и 1о.

(ШХУа-е)

О

н

С помощью метода ^Р ЯМР-спектроокопш в интервале -75°-0° в растворе хлористого метилена фиксируется образование озонвдов с характерным для пентакоординационных соединений, фосфора химическим сдвигом - 30 м.д. При повышении температуры до +10° цроис-ходит интенсивное выделение кислорода и интермедиаты переходят в бициклофосфаты о химическими сдвигами в области 7.0 + 7.5 м.д. Еициклофосфаты ( й ХХХУ а-с) выделялись в чистом виде кристаллизацией из хлористого метилена или колоночной хроматографией. Выходы 90-95$. '

Наш также показано, что окисление фосфитов 1(а-с) может осуществляться и при действии N-окиси триэтиламина (20°). Однако, образующийся в этом случае триэтиламин может вызывать побочные процессы: Фосфиты Ка-с) успешно окисляются и перекисью водорода при 0°С и другими окислителями, что позволило разработать ряд препаративных методов получения не известных ранее бицикл офосфатов Сахаров:

Заканчивая рассмотрение окисления бициклофосфагов отметим, что модельное каркасное соединение, молекулы которого построены ' за счет конденсированных 1,3,2-дио|^фосфолановых и -фосфоринано-вых колец - 1,5,6-триокса-1-фосфо-бицикло 3,2,1 -октан окисляется до соответствующего фосфата оксидом азота

ч

\ но О —Р

\

0-р:

о/ . V-,/

По-видимсб<у, геометрия этого фосфита и фосфитов I (а-с) близки,соответственно, близка и гибридизация атомов фосфора входящих в состав этих соединений. Если это так, то различие в реакционной способности связано с эффектом углеводной матрицы.

Аналогично описанному выше фосфит (У):

с»,«,

3,5,6-Бидиклофосфат 1,2-0-изопрошШ1ден-^ -X) -галактофуранозы ( Л ХХХУП) получен в кристаллическом виде с выходом 90°.

Не менее энергично протекает окисление озоном бициклофос-фитов на основе пираноз. Так, например, 3,4,6-бицгклофосфит га-лактопиранозы (ХАЛ) озонируется при, -75° и при повышении температуры до 20°/ с количественны!,I выходом образует 3,4,6-бициклофоо-фат 1,2-О-изопропилидец-/-й-галактопиранозы (¿ХХХУИ).

Взаимодействие с озоном фосфолан-фосфоринановнх бнцшслоглл-козилфосфитов на первой стадии протекает подобно окислению их глюко- и галактофуранозных аналогов. Методом ЯМР ^Р четко фиксируются соответствующе озониды с пентакосрдинационным атомом фосфора, резонирующие в области -30-32 м.д. Однако, последующий распад озонидов до бициклофосфатов сопровождается сильной полимеризацией. Так, например, 1,2,4-бициклофосфат З-бенэоилксилозы ( Ь XXXIX) выделяется в виде мономера только с выходом 207», который при хранении в течение суток полностью полимеризуется:

окисляется озоном и бицикло-О

ИКр о-/

о (/.хши)

Распад озонида, полученного на основе 1,3,4-йициклофосфита ■ 2-дезоксирибозы (^ ХШ), сопровождается уже полным переходом в фосфорсодержащий полимерный продукт. В то же время без осложнений осуществляется окисление малонцпряяенного фосфоринан-фосфепа-яового бициклофосфита 2,4-димёа'илглокозы (¿XУ). Образующийся на Начальной стадия фосфоозшшд при ловышеивд температуры 'отщепляет кислород и с практически количественным выходом переходит в 1,3,6-бициклофосфат 2,4-дга,1етилглюкопиранозы (ХС1): ■

(хсО

В отличие от рассмотренных выше примеров образующийся в данном случае бициклофосфат обладает достаточно высокой стабильностью и поэтому легко может быть получен при окислении соответствующего фосфита ( ¿ХУ) 25-30/5 перекисью водорода.'

Продоляая изучение химических свойств бициклофосфитов углеводов, мы исследовали их взаимодействие с серой. Нам удалось осуществить сульфуризацию фосфоринан-фосфолановых систем при 130-140°в анизоле:

3,5,6-Бициклотионфосфаты 1,2-О-циклогексилиден (ХСП а)-1,2-0-изопропилиден (ХСП в) и 1,2-О-трихлорэтилиден (ХСП -2>-глюкофураноз выделялись в чистом виде методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход продуктов составлял 80-90%'. Следует отметить, что тионфосфаты хлоралозы (ХСП с) выделены в виде двух диастереомеров.

Аналогично рассмотренным производным глюкофуранозы осуществляется присоединение серы к 3,5,6-бициклофосфиту галактофурано-зы (У) с образованием 3,5,6-бициклотионфосфата 1,2-0-изощрошыи-дец-/ -я -галактофуранозы (ХСШ).

Расширяя исследования по синтезу тионфосфатов фосфолан-фоо-форшанового ввда, мы изучили сульфуризацию бициклофосфитов пи-раиоз. Установлено, что 3»4,6-бициклофосфяты (НП, ХЧХ-4П) вза- . иыодейсгвуют с серой с образованием 3,4,6-бициклогионфосфагов 1,2-О-изопропилиден-/ -галактопиранозы (ХСГУ), а также алкйл-и арил-галактопиранозидов (ХСУ-ХСУП) в кипящем диоксане за 8-10 часов: • . •

3.2, Присоединение серы.

XL» -_ /0J—»4

(xciv) о-Д

' 0—,

m /Со /—0 xlix-ui ->oa

R=Me (XCV), PK(XCW), NPh(XCVII)

OH (xcv-xcvn>

Легко происходит присоединение серы к бициклофосфитаы фосфолан-фосфепанового .типа.Так, например, реакция 2,3,6-бицщсло-фосфита Л -метилманнопиранозида (¿У1) с серой проходит па '/5-80,1 в кипящем диоксане уже за 3-4 часа:

г—0— Р=*!>

«I М-

ио4*-^ он.

, . (хс\ш) .

В подобных условиях протекает сульфуризация I,4,5-бицикло-фосфита (¿1У), с образованием 1,4,5-бициклотионфосфата 2,3-0-азолропилиден-р -фруктолиранозы (ХС1Х):

/—

т —— .

(XCIX) %s В сульфуризацюо были введены и гликозилбицтслофосфитн. 1,2,4-Бициклофосфит ксилозы (¿ХХХШ) взаимодействует о серой в диоксане при 100° за 10 часов с образованием 1,2,4-бициклоткон-фосфага Л - ¿-ксилопираногы (С):

■ es] . N01!"~Q/'

* /.хххш -------г\ У ,

^ \

Взаимодействие с серой стерически ненапряженных фосфоринан--фосфепановых йициклофосфитов происходит в условиях сульфуриза-ции обычных фосфитов. Так, например, 1,3,6-бициклофосфит (¿ ХУ) образует 1,3,6-бициклотионфосфат 2,4-диметил-13 -2> -глюкопирано-зы (С1) в кипящем диоксане с выходом 85% за 4 часа. Присоединение серы наблюдается и в бензоле при 80°, однако процесс протекает существенно медленнее и Для его завершения требуется 8-10 часов» Сульфуризация бициклофосфитов фосфолан-фосфоланового типа с защищенным глжкозидным гидроксилом, например, 2,3,4-бициклофосфи-та &-метилрибопиранозида (СП) была впервые осуществлена Белла-артом с сотрудниками в трубках Кариуса без растворителя при 175° в течение 15 часов. Нами реакция осуществлена в растворе анизола при 135° за 2-3 часа. При этом удалось значительно снизить температуру реакции (на 40°), сократить продолжительность процесса в пять раз и существенно поднять выход 2,3,4-бициклотионфосфата р -метилрибопиранозида (С1Д) с 54 до 89$.

3.3.Присоединение селена.

Легче, чем сера к бициклофосфитам (1а-с) присоединяется селен. Реакция осуществляется в кипящем диоксане за 6-8 часов:

I (О-С) -^-

Z= -О (Civay. №гС< (Шб); Se" " 0J

«JCCH<(CIVc) Z

3,5,6-Бициклоселенонфосфаты 1,2-0-изопрошшщен (С1Ув), 1,2-О-цшслогексалиден- (С1У а) и 1,2-0-трихлорэтилиден (С1У с)-и-ъ-глюкофураноз выделялись в чистом видэ методом колоночной хроматографа на снликагеле. Выход продуктов составлял 79-81$. Аналогично взаимодействует с селеном и 3,5,6-бициклофосфит галактофуранози(У). Процесс проводили в среде кипящего диоксана в течение 6 часов. 3,5,6-Биц1!клоселенофосфат.1,2-0-изопрошш1ден-^ -0-галактофура- , позы (СУ) выделен с выходом - 80$.

В аналогичных условиях происходит присоединение селена к" фосфолан-фосфоринановым бицикл офосфптамшраноз (ХШ, L -¿П):

XLI1

¿-¿II

R=Ph(CV!l) ; NPh(cvlll)in-Ph-MOJ (m) (CVil-CIX.) c;i

Фосфолан-фосфепановые бициклофосфяты (¿1У И/-У1) по сравно-шю с фосфолан-фосфоринановыш оказались более реакционносяособ-ными. Присоединение селена также осуществляется в диоксане при 100°, но продолжительность процесса составляет только 2-4 часа. Выходи целевых 1,4,5-бициклоселеноифосфата 2,3-0-изодронилэдек-р-- £>-фруктопиранозы (СХ) и 2,3,6-бицшслоселенонфосфата л-метил-»-ианнопиранозида (СП) достигают 70-80,?.

Значительно скромнее получены результаты при селенизации гли-козилбициклофосфитов. Так, например, 1,2,4-бициклофосфит ксилозы ( ЛХХХШ) и его аналог (XG) образуют 1,2,4-бицлклоселенонфосфаты /.-о-ксилопиранозы (СХП)'и З-бензоил-/-<о-ксилониранозц (СХШ) с выходом только 60-65>:

шш.хс ——«—

■ . ■ • к-кМ.Мши) ,, (т1Ц1||) .

Как и следовало ожидать, наиболее легко присоединяется селен к эфирам фосфоринан-фосфепанового типа, например, к 1,3,6-бяцикло-фосфиту ( ХУ). Взаимодействие протекает в бензола при 70-80° и приводит к 1,3,6-оицвклоселенонфосфату 2,4-дга,гатил-р -¿-глгакопи-ранозы (СХ1У) с иссодом 93$.

В толе время фосфолан-фосфолаповый оицикле^осфит метялрибо-зйда (СП) присоодгашет селен в существенно более -тлстких условиях (135-140°), ибаду тем выход селенида достигаэт

' с,1 -----

Таким образом, нами изучен синтез оксо-, тиа- и селеносо-держащих фосфобициклических эфиров Сахаров. В процессе исследования установлено, что наиболее удобным окислителем для бицикло-фосфитов углеводов является озон. В этом случае, реакция избирает маршрут через интерыедиат с пентакоординированным атомом фосфора, образование которого не требует существенного изменения 1 валентных углов 0Р0 в фосфобициклическом фрагменте, и поэтому осуществляется в исключительно мягких условиях. Затеи, после отщепления кислорода, там,где это позволяют стерические обстоятельства, образуются соответствующие бициклофосфаты. Присоединение селена и серы проходит, по-видимому, по гетеролитическому пути и требует достаточно жестких условий. Здесь также главные роли играют стерические факторы и связанные с ниш нуклеофильность и основность неподеленной пары электронов атома фосфора, а кроме того растворимость и поляризуемость реагентов селена и серы.

Одним из важных проявлений химической активности бицшело-фосфитов углеводов яв^ется их способность к комллексообразова-ниа с разнообразный! производными переходных металлов и, в частности, с представителями платиновой грушш. Наиболее подробно нами изучено взаимодействие Сициклофосфитов с ацетилацетонатодикар-бонилродием. Шогочислешшми экспериментами показано, что эфпры фосфолан-фосфоланового и других типов энергично образуют соответствующие комплексы в бензоле или дяоксане при 20° с практически количественным выходом, например:

Таким образом получены ацетилацетонатокарбонилродиевые комплексы 2,3,4-бедиклофосфита ' (3-метил-¡а-рибошгранозида (СХУ1), 3,5,6-бициклофосфита 1,2-0-циклогексилиден-/ -^-глюкофуранозы (СХУП), 2,3,6-бициклофосфита. /.-метил-£ -ыаннопиранозида (ОХУШ), 1,3,8-бициклофоСч.1та 2,4-ди-0-метил-р-а -глюкопиранозы (СХ1Х) и других бициклофосфитов Сахаров. Выделение целевых продуктов осуществляли осавдением их из реакционных растворов гексаном.

Необходимый условием высокой результативности экспериментов

3.4. Образование металлокомплексов.

СП

'г

АгйсМСО

(С XV/)

является достаточно сильное разбавление и строго стехиометри-ческое соотношение реагентов. В противном случае может происходить процесс более глубокого перелигандирования.

Несколько труднее бициклофосфиты углеводов образуют комплексы с галоидными солями меди. Так, например, 3,5,6-бициклофосфиты I (а,в^ взаимодействуют с бромистой медью в диоксане только при нагревании до 60°: 0_

СиВг / 1(а,в) -^ СиВг. р-^М—^о

О '

(СХХМ)

В подобных условиях были синтезированы медные комплексы 3,5,6-бициклофосфита 1,2-О-циклогексилвден (СХХа), -изопропили-ден (СХХ в) -/-¡о-глюкофуранозы, I,2,4-бициклофоофита З-0-метил-.л -¡О-глюкопиранозы (СХХ1), 2,3,6-бициклофосфита /-метил-£>-кан~ нопиранозида (СИП) и другие.

Важность осуществленных реакций определяется тем, что они . являются простыми методами синтеза оптически активных комплексов, которые были использованы нами как энантиоселективные катализаторы при ассимотрическом гидрировании и других процессах.

3.5.Реакции, протекающие с разрушением фосфобицикли-ческого фрагмента. • _

Бициклофосфиты Сахаров не соответствуют обычным фосфитам по своей склонности вступать в реакции с галоидными алкилами. По это-!лу поводу тлеется лишь единственное сообщение японских авторов об алкилировании бициклофосфита 1в йодистым метилом при добавлении в реакционную смесь порошкообразной меди. Последний результат, вообще говоря,моето трактовать с позиции гемолитического механизма. В этом случае в качестве интермедиатов реакции должны образовн-'ваться производные пентаковалентного фосфора, имеющие геометрию тригональяой бипирамиды, с гибридизацией фосфора гр'с! . Переход структуры бициклофосфита сахара к такому интермедиату не требует изменения валентных углов ОРО и поэтому он вполне вероятен.

х.

(РЧ

\ \

(X)

(5р3)

(ЗР»С1)

Нами подробно исследованы гомолитические процессы ьа примере реакции бицмклофосфитов с галогенами. Так, например, 3,5,6-бициклофосфит 1,2-изодроцпляденглюкозы очень легко присоединяет хлор и бром. При этом методом ЯЫР-^Р фиксирован интерыедиат с пентаковалзнтным атомом фосфора. Интермедиат очень неустойчив и распадается , вероятно, после ионизации до квазифосфондевого соеди-нешш по схеме заключительной стадии реакции Арбузова-(замещение происходит у наиболее открытого атома углерода С ):

1 а

(шш)

Важно отметить, что реакция стереоспецифична - образуется отереоиндивидуальный 3,5-хлорциклофосфат 1,2-0-циклогексилиден-/ -*>-глюкофуранозы (СХХШ).Как видно из приведенной схеш, атом хлора в продукте реакции располагается в экзополоаении. Однако он может изменить свое состояние, если вещество растворить в полярном растворителе, например,в хлороформе. Здесь мы впервые столкнулись с интересной изомеризацией, которая ¡з дальнейшем отала изучаться в разных лабораториях.

Очень интересны реакции тиобициклофосфатов'с хлором. Тиоафир, содержащий серу у пятого углерода (ХУ1), превращается аналогично описанному выше с'образованием 3,5-циклохлорфосфата б-хлор-б-де-зокси-1,2-0-изолроиилиден-^ -»-гллзкофуранозы (СХХ1У):

/■О

' о

• *.

а -Р

л-

(стм)

Обращает на себя внимание хлорирование тиофосфита с серой у шео-того углерода (XIX): ,—сс

XIX 'се* > ^ ^

" (СХХУ)

В этом случае образуется 3,5-циклотионхлор£осфат 6-хлор-б-дезокси-1,2-0-изопропилиден-,£ - с-глюкофуранозы (СХХУ), то ость наблюдается расщепление в монотиофосфите не углерод-кислородной, (классический случай), а углерод-серной связи. Такое направление хлорирования, конечно, определяется стереохимическими обстоятельствами.

Подобную направленность проявляет 'хлорирование бициклофос-фатов фосфолан-фосфепанового типа (11У и I У1). В результате реакции получаются 4,5-хлорциклофосфат 1-хлор-1-дозокси-2,3-0-изо-пропилиден-р-Я -фруктопиранозы (СХХУ1) и 2,3-хлорциклофосфат 6-хлор-. -6-дезокои-/ -метил- с-маннопиранозида (СХХУП):

се

¿IV

т -> • н^^ОМс

(СХХУН)

По другому реагируют с хлором фосфолан-фосфоринановке бя-циклофосфиты пираноз. Так, например, 3,4,6-бициклофосфит (X¿IX) хлорируется по четвертому атому углерода с образованием 3,6-хлор-циклофосфита /-метил- и-глюкопиранозида (СХХУШ):

хш

0Ч

/ се'4——С оМе . , ■

се Ьн (сххуш)

Глшсозплбяцшслофосфиты при хлорировании реагируют неоднозначно. Так, например, 1,3,4-б1щиклофосфиг 2-дезоксирибозы (¿ХШ) взаимодействует с хлором по следующей схеме:

¿ХШ

(сх/1>0

То есть о образованием фосфепанового производного 3-хлор--2,3-дезокси-/ -#-рибопиранозы (СХХ1Х).

В тоже время 1,2,4-бициклофосфит ксилозы (ХС) при раскрытии хлором образует соответствующий фосфоринан, при этом ухе затрагивается фосфох'ликозвдный центр:

О* (СХХХАР)

Обратим внимание, что в обоих случаях разрушение'фосфобицик-личеокого каркаса происходит в области фосфоланового кольца.

При хлорировании фосфоринан-фосфепанового бициклофосфита (¿ХУ) такжо образуется аномерная смесь 3,'6-хлорциклофосфата 1-хлор-1-дезокси-2,4-ди-0-метил- й-глюкопиранозы (СХХХ1 / ,р), но с сохра- • пением фосфепанового фрагмента:

ХС

а

¿XV

он* '

(схххи.р)

В отличие от этого в фосфолан-фосфолановом бициклофосфите ликсозы (¿ХХУШ)* хлором разрывается мостиковая связь С^^, приводя к 1,3-циклохлорфосфату 2-хлор-2-дезокси-4-0-ыетил- р -кси-

лопиранозы (СХХХП):

се

а

(/.XX VIII 1)"

(схххн)

' Выше было сказано о плохой результативности алкилирования бициклофосфитов (I) галоидными алкилами. Стерически не напряденный бициклофосфит (ЛХУ), отличающийся повышенной нуклеофильноотыо атома фосфора,сравнительно легко образует с иодистым метилом ква-

зифосфониевую соль (СХХХШ):

+

п О— Mí -

Г ~7 \ 3

о

¿XV Ме3 > и.0х

OWe

(схххш)

Зта соль стабильна, однако при нагревании до loo'- она, как свидетельствует спектральный ШР Р контроль, претерпевает деструкцию о образованием смеси продуктов.

В заключении следует отметить, что большинство из синтезированных нами хлорциклофосфатов Сахаров выделены в чистом вида кристаллизацией из четыреххлористого углерода или хлороформа. В связи с высокой реакционной способностью образующихся циклических, галоидангидридов фосфорной кислоты они,как правило,быстро переводились в соответствующие эфиро- или амидофосфаты, стабильность которых существенно выие. Например, осуществлены такие превращения

-се

R0H . л ,04^-0-

CXXIII6

'А

(cxxxw1cxxxv) r=h(cxxxiv), Et (cxxxv)

»nO n JX—/

°v

ce

СХХХ/.Р -^ ■

• Ог?С (схт,/'рЧ) ■...

Как уже отмечалось раньше (см.отр.7 часть I), бициклофосфиты углеводов также способны вступать в реакции с галоидоводородами. Однако при удалении избытка галоидоводорода (нейтрализацией или отдувкой) наблюдается чрезвычайно быстрый обратный переход кислого фоофита в исходный средний бициклофосфит.Блокируя обратный процесс ■ подходящим реагент'ом, например,хлоралем, можно выделить стабильны;"! конечный продукт - соответствующий моноциклический .С-оксифосфонаг:

1Ь

НВг

се>с-

рбг

Л*

£ ? / о„у

н «3с-с«-ом

^ (ступ)

■ Чрезвычайно напряженный фосфоланфосфолановый бициклофосфит ¿У1и гидролизуется до моноциклофосфита необратимо. Этот цроцесс является стереонаправленым и затрагивает наиболее напряженную Р-03 связь:

-0 ОМе

¿viii

НОИ

\7

р

С*** М)

(схшш)

от

Контроль за ходом процесса методом спектроскопии ЯМР Р показал, что в результате реакции возникает два геометрических изомера 2,4-циклофосфита метил-р-¡о-рибопиранозида (СХХХУ1Д) в соотношении 3:1. При этом один из изомеров самопроизвольно выкристаллизовывается из диоксанового раствора. Его строение доказано рентгеноструктурным анализом, который однозначно подтвердил наличие фосфоринанового фрагмента в молекуле. Заметим, что этот вопрос перекликается с изучением раскрытия бициклофосфита глицерина,. Литературная дискуссия по этоцу поводу привела, к выводу, что наиболее вероятным должны быть разрыв центральной мостиковой связи с образованием устойчивой фосфоринановой системы. Наши результаты экспериментально подтверздают этот вывод.

Бициклоамидофосфиты также склонны к необратимой деструкции фосфобициклического фрагмента за счет лабильной связи М-Р. Так показано, что 3,5,6-бициклоамидофосфит 1,2-0-изоцропилиден-,/-¡0-глюкофуранозы (ХХШ) подвергается легкому ацидолизу по следующей схеме:

кае соон

ХХШ

Н

У'

«у, о и-см» о«

■о

(сххх1х)

Еще большую склоннооть вступать в деструктивные .гегвроли-тическив реакции проявляет 3,5,6-бициклофосфит I,2-О-изопропили-данглюкуроновой кислоты (/I), который является фяктичоскн смешанным ангидридом. Так, например, при его взаимодействии о водой образуются два изомера кислого 3,5-цяклофосфита 1,2-0-изопропяли-денглюкуроновой кислоты {CIL): сооц

VI J^

/,

ш

Аналогичное раскрытие фосфоланового цикла происходит при обработке 3,5,6-ацетилбициклофосфита (71) этиловым спиртом и диэтнламином:

COOH-NHttj

0-

Р I

Nil,

2_HNCt., - ttOH

соон-fJEtj 0-1 /0.

%

(сш)

fto" OjL

(cXLIl)

• В обоих случаях наряду со средними фосфитами образуются и кислые цоноциклофосфиты, которые возникают в результате вторичных реакций.

И в заключении раздела отметим, что бициклофосфиты всех типов подвергаются тотальному алкоголизу при нагревании с избытком метилового ила этилового спиртов. При этом образуются триалкилфос-фиты и соответствующие свободные или частично защищенные моносахариды, например:

¿IV

МеОИ

P(0Wi)3

(СХШ)

3.6.Реакции,не затрагивающие фосфобицикли-ческий фрагаент.

Высокая избирательность при фосфорилировании углеводов тетра-м пентаолов трехфункционалышми производными фосфористой кислоты приводит к бициклофосфитам, имеющим в составе молекул свободные гидроксильные группы. Как показано выше, эти функциональные группы мо1^т быть гликозвдными или спиртовыми,, первичными или вторичными. В связи с тем, что атом фосфора в синтезированных бициклофосфитах обладает чрезвычайно слабыми нуклеофильными свойствами, открывается возможность получать из этих фосфитов разнообразные производные за счет моносахаридного остатка.

Так',например, фосфолан-фосфоринановые бициклофосфиты фураноз, имеющие свободные спиртовые гщроксилы у второго атома углерода

(cxi.iv)

(схи)

Так же легко подвергаются ацилированию, тозилированию и карбамоилированию по свободному гидроксилу бициклофосфиты других типов.

Заметим, что блокирование в молекулах бицаклофосфорилирован-ных углеводов свободных гидроксильных груш заметно повышает их . устойчивость при хранении.Так, например, 1,2,3-бициклофосфит лик-сопиринозы в течение 2-3 часов нацвло нзомеризуется в 2,3,5-би-циклофосфит ликеофуранозы. Ацилирование свободного четвертого • гидроксила по окончании фосфорилирования позволяет подавить этот процёсс и выделить фосфит моносахарида в шранозной форме.

Как уже отмачалооь ранее, легкооть и простота удаления би-циклофосфитного фрагмента алкоголизом открывает шарокие перспективы в синтезе труднодоступных функционально замещенных произ-

XVIX

Асг0

//

ОН«

водных моносахаридов. Используя временную фосфитную защиту^можно получать 2-заыещенные производные глюкозы и маннозн, 3-замещенные ксилозы, 4-замещенныв рибозы, Ликсозы, маннозы и т.д.

На основа представленного материала можно утверждать, что би-циклофосфиты углеводов по своим химическим свойствам существенно отличаются от ациклических и моноциклических полных эфиров фоофо-ристой кислоты, а также от соответствующих бициклофосфитов полио-лов: глицерина, 1,2,4-бутантриола, 1,2,5-пентантриола и симматрич-ных 1,3,5-триолов. В отличие от первых, их структурные аналоги, полученные на основе ациклических триолов,окисляются оксздами азота, легко присоединяют селен и серу, вступают в реакции Арбузова, подвергаются гидролизу. Главнейшим фактором указанных различий является присутствие в синтезированных -нами каркасах углеводной матрицы, которая с одной стороны за счет своей жесткости и стабилизирующих стереоэлектронных эффектов пассивирует молекулу в целом, но с другой позволяет осуществлять уникальное превращения и перегруппировки, не имеющие аналогий в классической химии фос-форорганических соединений.

4. СТРУКТУРА БИЦИКЛОФОСФАТОВ УГЛЕВОДОВ

Индивидуальность всех синтезированных соединений подтверждена данными ДЛР-спектроскопии, ТСХ, 'элементного^анализа. Их строение доказано с привлечением методов ЯМР скошш, а в отдельных случаях рентгеноструктурным анализом

ХН,13С и 31Р-спектро-

4.1.Исследования методами ЯМР-спектроскошш.

Переход от бициклофосфитов к производным 4-х координированного атома фосфора сопровождается закономерным сильнополышм сдвигом сигналов ЯМР (см.табл.4). При этом для селеновых производных в-спектрах проявляется спин-спиновое взаимодействие "Р-$<

Кроме того, для бициклических тио- и селеносодержащих соединений 4-х координированного атома фосфора обнаружена чувствительность химических сдвигов 31Р и КССВ к структурным изменениям: с

увеличением размера циклов, входящих в фосфобициклическум систему, £3*Р смещается в более сильное поле, а величина константы J31 77, уменьшается (см.табл^).

Таблица 4.

Тип бициклофосфата ••Кол-во ¡Сульфида : 31Р(м.д.) Селенида 31Р(м.д.) : ШШ 31Р-775е(Гц)

Фосфолан-фосфолановый I 80.1 82.9 ШЗ.З •

фосфолан-фосфоринановый 7 72.0-74.6 74.0-76.9 1078,0-1104.0

фосфолан-^осфепановый 2 70.9-73.6 71.0-76.1 1070.0-1073.0

фосфоринан-фосфепановый I 58.2 62.5 1064.0

Т 13

В спектрах Н и С бициклофосфатов углеводов и их серных и селеновых аналогов, по сравнению с соответствующими Сициклофосфи-тами, наблюдается значительное увеличение КССВ Тн-Р и С-Р, что является следствием изменения координации атома фосфора и связанной с.ним деформации углеводной части молекулы (см.табл.5 а 6)_,

. При переходе к моноциклофосфорилированным производным углеводов, как правило, наблюдается исчезновение КССВ 1Н-Р в С-Р у атомов, потерявших "близкую* связь с' фосфором. Благодаря этому, . однозначно, можно судить о м^сте разрыва внутрицшишческих связей в фосфоуглеводно?. каркасе. . • '

Таблица 5.

Химические сдвиги (£ ,м.д.) и КССВ (Э",Гц) ПМР бициклофосфатах углеводов.

Соеди: Н-1 •: Н-2 : Н-3 с й-4 :-ЕРЗ—1-Н-йа :< Н-йб

нение (.12,3) (Х3.4) (^4,5) ( У 5,6а,б)( У 6а,66) СТ6б,Р)

_CJI.PS СТ2,Р) (Т4.Р) (Н,Р)(;5,Р) ( У 6а,Р)

1 -г 3 4 Ь ь 7 В

6.10 4.73 4.82 4.26 5.13 4.56 ' 4.29

¿XXX/в (3.6) (0.0) .(3.1) (2.8) (0.8,1.3) (9.1) (14.2) (0.0) (0.0) (2.4) (3.9) (20.0) ' (3.9)

6.00 4.75 4.48 4.68 4.40 _'12 6 ¿XXXIX (5.3) (3.0) (4.5) (4.2) '4.20 " -

(17.0) (19.1) (0.0) (24.0) (0.0)

5.57 3.77 ' 4.72 3.74 4.65 4.32 .4.12

ХС1 (2,9) (2.4) (0.0) (1.0) (1.5) (12.7) (3.4) •

(25.4) (0.0) (26.4) (0.0) (0.0) (2.9) (25,9)

6.20 4.91 4.88 4.67 . 5.00 4.50 •4.34

ХСП в (3.6) (0.0) (3.5) (2.9) (2.8,3.3) (9.8) (15.1)

(0.0) (0.0) (2.7) (0.0) (20.3) (5.0) -

6.03 4.70 5.32 •. 4.81 4.44 Х5 5= =12.7

с (5.4) (1.9) (4.8) (4.4) 4,20 -

(17.0) (19.0) (0.0) (23.9) (0.0) •

5.59 3.76 4.72 3.76 4.64 4.36 4.17 .

С1. (3.7) (2.1) (0.0) (1.0) (1.2) (12.8) (3.4)

(25.6) (0.0) (26.6) (0.0) .(0.0) (3.7) .(25.6)

6.31 4.94 4.99 4.68 5. II .4.52. 4.37

си В (3.7) (0.0) (3.3) (3.1) (2.9,3.4) (9.6) (15.4)

(0.0) (0.0) (2.6) (0.0) (20.5) (5.1)

6.04 4.72 5.34 4.82 . 4.43 . _13 СХП (5.5). (4.6) (2.2) (4.6) 4.20 Т5'5 (16.8) (17.6) (0.0) (30.1) (0.0)

5.06 3.21 4.18 3.21 4.0в 3.85 3.65

. СХ1У (3.8) '(3.1) (0.0) (1.0) (1.1) . (12.9) (3.4) . ■ ¿25.1) • (0.0) (26.6) (0.0) (0.0) (3.9) (25.5)

Таблица 6.

Химические сдвиги ШР 13С,31Р м.д. и КССВ

то ог от 77

С- Р, Р- £е Гц (в скобках) бициклофосфатов Сахаров.

Соеди-: пение ' С1 : С2 : : С3 : ' С4 '•• С5 С6 : Р

I 2 3 4 5 ' 6 7 8

¿ХШа 105.8 83.6 (II.9) 76.6 82.4 (5.9) 75.7 (3.7) 68.4 (2.1) 7.4

¿ХПУв 104.9 85.1 (12.3) 78.8 82.0 . (6.1) 75.3 (4.5) 65.1 (3.8) 7.4

1 ХХХУс ' ' 106.5 85.5 (II.4) 76.6 81.4 (6.2) 76.8 (4.4) 68.5 (3.8) . 7.2

¿ХХХУс* 105.6 Ь4.8 (II.2) 76.6 81.6 (6.2) 76.1 (4,4) .68.5 (3.8) 7.2

7.ХХХУП 106.3 84.2 (II.I) 77.6 83.2 (6.2) 76.2 (4.4) 69.2 (1.8) 6.7

¿хххуш 103.1 74.0 76.1 (6.9) 68.7 (5.1) 71.9 (3.3) 65.8 (6.2) 7.0

ХС1 93.7 (9.6) 69.1 (5.8) 75.2 (2.4) 75.7 66.3 (7.3) 70.2 (5.1) -6.0

ХСЛа 105.7 83.5 (10.3) 76.2 81.6 (8.6) 75.5 (5.5) 69.3 (4.5) 72.0

ХСПв . 105.6 83.6 (Ю.4) 76.3 81.4 (8.4) 75.6 (5.4) 69.4 (4.4) 72.8

ХСДс 106.4 85.4 (10.6) 76.5 80.9 ' (7.9) 76.6 (5.2) 69.6 (4.4) 72.1

ХСЛс* 105.9 85.2 (10.4) 76.5 80.8 47.8) 76.7 (5.1) 69.5 (4.3) 72.1

хеш 105.9 83.7 (Ю.7) 76.0 . 81.5 (8.4) 75.6" (5.4) 68.5 (4.5) 72.5

ХС1У 103.0 74.1 75 ."9 (§.4) 68.1 (4.5) 71.2 (3.8) 65.0 (6.6) 74.0

ХС.1Х ' 74.3' (16.8) 101.0 (3.9) 78.8 72.9 (4.0) 76.7 (6.9) 62.6 74.6

С V 96.9 (3.5) - 72.9 (2.7) 64.2 (2.3) 74.6 (II.I) 64.7. - 64.7

Продолжение .таблицы 6.

С1 . 94.5 СИЛ) 70.0 . (6.5) 75.2 (3.2) 75.7 67.5 (10.5) 71.8 (II.0) 58.2 1

С1Уа 105.7 83.7 (9.7) 76.1 ■ (2.4) 81.2 (9.6) 75.7 (5.9) 69.0 (6.2) 75.4 (1080.0)

С ГУ в 105.6 83.6 (9.5) 76.2 (2.3) ■ 81.0 (9.4) 75.6 . (5.7) 69.1 (6.1) 75.3 (1083.0)

С1Ус 106.7 85.6 • (9.7) 76.3 (5.6) 80.8 (9.0) 76.9 (5.5) 70.1 (6.3) 75.2 (1087.0)

С1Усх 105.8 84.8 (9.9) 76.3 (5.6) . 80.9 (Э.З) 76.9 " (5.5) 70.3 (6.4) 75.2 (1087.0)

СУ 105.9 83.6 (9.7) 76.1 (2.8) 81.2 (9.6) 75.6 (5.7) 68.9 (6.4) 75.7 (1084.5)

СУ1 101.9 73.9 (7.7) 77.1 (5.4) 68.4 (4.7) 71.5 (3.0) 65.3 (7.6) 76.9 (1078.8)

СХ 74.8 (18.2) 100.9 (3.7) 78.7 72.4 ' (4.1) 76.2 (7.1) 62.8 71.0 . (1070.0)

СХШ 97.8 (5.6) 73.2 (4.6) 64.2 (2.7) ■ 75.5 (12.2) 64.9 - 74.0 .<1100.0)

СХУ . 96.1 (4.9) 76.8 (7.2) 70.8 (6.6) 75.8 (6.7) 57.1 (3.3) - 82.9 (ШЗ.З)

4.2. Рентгепоструктуршй апатаз бвдтшофоофатов.

Для шяспшпт эволщдя гегс-эгртчесгснх параметров при переходе от соодпнецпЗ о трвхкоордошпросзшши атомом фосфора к четырех-коордаипрованноиу, необходимых для прогнозирования и оценки реакционной способности есолодуешх соединений наш был осуществлен рентгопоструктурннЁ анализ шести бицикло-фосфатов и их тио- и селеновых аналогов. . •

Из анализа роптганоструктурних данных следует, что для би-циклофосфатов углеводов, а тагам юс сорных п солеиошх аналогов фосфолан-фосфолано'його и фосфолантфосфоринановго типов наблюдается заметное изменение геометрических параметров по сравнения с тактика для исходных биц&клофосфятов. Например, внутрициклические угли 0Р0, шгеюте величину, в Йициклофосфите (1в) 93.6°, 98.9° и 100.8°'становятся равшаа в бшйпйофосфато {[. ХХХУ в) 97.7°, 104.5°

Ь2

, и 105.1°, соответственно. Углы РОС - 119.1°, 112.1° и 109.1° (для I в) изменяются до 116.0°, 110.0° и 103.9° (для LШУ в). Длины связей Р - 0 (для 1в), лежащие в интервале I.65-1.66 й, сокращаются для ( ¿ХХХУ в) до 1.58-1.60 % (см. рисунок).

Как. видно из рис. , происходит увеличение внутрициклических углов 0Р0 на 3-5° и уменьшение углов РОС на 3-6°, а также изменение длин связей Р-0 и 0-С. Вследствие этого центральный атом фосфора приближается к углеводному скелету молекулы, уплощая фосфоби-циклическии каркас. В таком положении он подобен сжатой пружине, которая стремится распрямиться. Аналогичные тенденции по изменению указанных структурных параметров характерны и для других фосфолан-фосфоринановых и фосфолан-фосфолановых пар фосфокарка-; сов. В отличие от этого, эволюция стереохимии в фосфоринан-фосфо-г ринановых представителях (С1, СХ1У) приближает данные структуры '. по геометрическим параметрам к ациклическим аналогам.

р{ш) PlS) 05 Р 06 93' 97е

03 Р 05 99

)0V

03 Р 06 ЮО'

Ю5'

" 5. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА БИЦИКЛОФОСФАТОВ УГЛЕВОДОВ.

' Отпеченные выше отрудтурш'о особенности бициклофосфатов обращает на себя внимание и как бы прэдогсазывают возможность необычных превращений, которые будут сопровождаться снятием имеющегося в их молекулах внутримолекулярного напряжения. Априорно нолю было ожидать реакций, приводящих к разрушению фосфобяцик-дического каркаса с образованием моноцикличеекдх производных 4-х координированного атома фосфора. Менее радикальным путем снятия напряжения в молекулах .может быть понижение координации фосфора о сохранением фосфобициклической системы. Оба предположения подтверждены экспериментально.

5.1. Окислительно-восстановитольиао реакция.

Проведенными опытами показано, что блцяклооксо, -тпо- к се-ленофосфаты углеводов при 20-30° за 1-2 часа полностью породнит фосфорильный кислород, селен и серу гексаэталтртагзду Ш, например:

16 * X=-PÍHtt^5 •

- Аналогично происходит восстановления с исаальзовашгеи трифо-нилфосфина и триэтилфосфита, однако в последнем случаи реакция осуществляется в более жестких условиях при140° и требует большей продолжительности - 3-6 часов. / , '

Также легко отдают фосфамаду О евлеп п серу фосфолап-фосфо-лановые и фосфолан-фосфзпаповые срэдстасятеля:

■ сш1с2у -^—_ сп х=Р[Ш,и

с, схш -—-5—

. Ш

X=0,S,Se

. Необычно ведут себя фосфоринан-фосфепановые бицикл офосфиты. Тдк селенофосфит (СШ) легко передает атом селена фосфамиду Ш, а фосфат (ХС1) и его тиоловый аналог (С1) в подобную реакцию не вступают:

СХIV -^ ¿XV +Se='P(M£-y3

•Таким образом, в большинства случаев мы наблюдаем феноменальное окислительно-восстановительное взаимодействие, приводящее к потере фосфатами фосфорильнаго кислорода (серы и селена) и возвращению их к бициклсфосфитам, обладающим более .устойчивой конфигурацией фосфорсодержащего остова.

5.2. Взаимодействие с нуклеофилами

■Другая линия работы развита в направлении снятия напряжения в фосфатах при их взаимодействии с протонсодержащтап нукле-офилами. В качестве последних использовались в основном вода и спирггы.

Как следует из структурного анализа в бициклофосфвтах углеводов эфирные связи Р-0 заметно различаются по дайне. Следовательно, атомы, принимающие участие в образовании этих связей, будут различаться по электронодонорноств и электроноакцепт орнос-ти, В связи со сказанным.можно ожидать определенной избирательности в реакциях бициклофосфатов углеводов с нуклеофшшии. ■

5.2.1. Гидрсяиз бициклофосфатав

.-При гидролизе фосфоринан-фосфалановых бициклофосфатов 1,2-алкшшденфураноз (I a,E,v) «рчель легко разрывается эфирная связь Е-05 и средние фосфаты реги о- и стереоспецифично превращаются в кислые. 3,6-цпклофосфаты соответствующих йураноэ (СХШ, СХ1УП) -; новцй-фосфепановый тип ццклофосфорйлированных углеводов: - ¡. ' 1

НОН

I а.

«0 •"Р'

(сх1л/1«,£) <У

г= <0(«1.Ч1й)( (СУ«!«)

нон

3

(оа\и)

Реакцию проводят при 20° в растворе диоксана или тетрагидро фурана за I час.При добавлении в реакционную смесь вторичных.или третичных аминов целевые продукты самопроизвольно кристаллизуются из концентрированных растворов в виде соответствующих солей.

Строение моноциклофосфата (СХ£У1 в) было доказано с прявле-' чением данных рентгеноструктурного анализа. Установлено сохранение глюкозной конфигурации моносахаридного остова и образование ' фосфепанового цикла (см.рис.).

Х=0 5 5е » » .

В гидролитические реакции легко вступают и другие отруктур-нонаиряжешше бициклофосфаты Сахаров. Указанный процесс может быть осуществлен и непосредственно о фосфитами при обработке их 25-30$ перекисью водорода без выделения промежуточно образую. щихоя средних бициклофосфатов, например;

¿VIII -----о\-/

о\—/ XV0 •

р

« (схиш)

: С •

Более сложно превращаются глпкозидаые аналоги. В этом случае фосфаты, по-видимому, гидролизуются в ыоноциклические производные, которые из-за наличия в их структуре фосфогликозидного .центра проявляют высокую химическую активность. Они еще-раз реагируют с водой с образованием аномерной смеси ациклических фосфатов (а ):

¿XI &

0

1 ко

у . НО-Р-О

Р ■ Ч 1

он

О , Л . / . - ' ; :

- (схих1) - - {а) ;

. В тфв время, бициклофосфаты фосфоринан-фосфепанового типа(/. ХУ), на особенность.строения которых мы уже указывали, оказались .

устойчивыми к протонсодержащлм нуклеофильным роагонтам даже в условиях жесткого гидролиза (100°С) в присутствии кислотных и основных катализаторов.

5.2.2. Гидролиз бицикло(тион)селеионфосфатов.

Бицшишческие сульфиды (ХСП в.ХСШ) и сэлениды (С1У в, СУ) в отличие от кислородных аналоговсступают в гетеролитичоские реак-адш с водой только в присутствии аминов, например:

хсиб civ(0 нон •*•Ntt»

/но

0H-NU

(Clt.ail) НОН ^ N£t,

А

(a!",fí.iv)

XCIII.CV

х = s(cLi.ctni), Se (ач.сш) Процесс осуществляется при комнатной температуро. Нолевые продукты 3,6-циклотион-(С£1,С£Ш), 3,6-циклоселенон-(С£11 ,СД1У)-фосфаты 1,2-0-изопропилиден-/ - о-глюко- и галакго-фураноз самопроизвольно кристаллизуются из концентрированного диоксапового раствора. .-

■ Такае легко вступают в гидролитические реакции фосфолан-фос-форинановые гликозидные тион- (С ) и солвнон-(СХП) бициклофосфаты на основе плраноз:

С.СУП

НОН -»Nfi,

X = sfc¿v); -Se (avf)

o4Wo

N s

X^p40!l-NCtj (ClV.CLVll

Обращает на себя внимание, что гидролиз затронул фрагмент Р-02,обладающий наибольшей длиной фосфатной связи (1,619 А)

В заключении отметил, что фосфоринан-фосфепановые бициклотйон-(CI) и селенон-(СХ1У)-фосфаты, как и рассмотренные ранее их кислородные аналоги, оказались такге устойчивыми к гидролитическим воздействиям.■

5.2.3. Алкоголиз бициклофосфатов.

Другой реакцией, приводящей к снятию напряжения в бицикло-фссфатах углеводов, является алкоголиз, так, при обработке фосфата (£ХХХУ б) избытком метанола, этанола или бутанола наблюдается образование соответствующих эфиров 3,6-циклофосфатов 1,2-О-изоцро-пилиден-/ - »-глюкофуранозы (С-'УП-OiIX): ß

ROH „ /о ¿XXXV6 -s-

. Р f о

R 0 0

R=Me(C(.VIl); Et (CLVIll); B« (ШХ)

(civil-Ci IX)

Реакция осуществлялась при комнатной температуре. Продукты реакции 3,6-ме тил (С^' УД};(а'.'г,} ¿у гл:. ;;гциклофосфаты 1,2-0-изо-пропилиден-^ -л -глюкофуранозы выделяли с помощью колоночной хроматографии. Как и в случае гидролиза, наблюдается полная направленность в расщеплении связей и стереоспецифичность при формировании нового фосфатного центра (из четырех возможных геометрических изомеров образуется только один).

5.2.4.Алкоголи з бицикло(тион)-с еленонфосфатов.

Тион-(ХСП в) и селенон-(С1У в) бициклофосфаты углеводов обычно реагируют со спиртами в присутствии алкоголятов:

ЕШ

ХСlit. C1V6 ^ > /но-

х= s(ax)-,se (сш)

Образующиеся 3,6-этилциклотион<С/Х), селенон-(С£Х1) фосфаты 1,2-0-изопропилццен-/ -глюкофуранозы были очищены хроматографическим путем. Выход целевых продуктов составляет 50-60$. Процессы и в этих случаях характеризуются регио- и стереоспецифичностью-

Аналогично . глюко'зным аналогам в реакцию со спиртами вступают и галактозные биц^кло/тион-.. и селенонфосфаты "(ХСШ,СУ):

хст.су

£10« ИОМо

&

У У

Е\0 Х

(ауиихш)

Наряду о простейшими спиртами во взаимодействие с тион-фосфатами вступают и более сложные производные, например, 1,2-3,4-диизопропилиден-Л -галактопираноза: -он

хш + ^

в

и

-0-Р

А

1ат)

Интересно отметить, что тионовые эфиры простейших спиртов (,СС1,С11У ,СШ1) в процессе реакции или при хроматографировании ' на колонке с силикагелем протерпевают тион-тиольную изомеризации. При этом сера мигрирует в цикл на место кислорода у шестого атома углерода в углеводной части молекулы:

5-<Н0"

CLX.cLxy.ayvi

У—

- Л-

М'

Я-П(сиУЯ); Рг(С1ХУиО-, 0и(С1Х1Х^

о.

у,

(сиМ1-СМ1Х>

31с

Изомеризации наблвдали методом ЯМР Р спектроскошш. Сразу по окончании реакции в спектрах реакционной смеси существенно преобладают сигналы тпоновых эфяров, проявляющиеся в области 66.0-.-69.4 м.д» Через 2 часа (20°) в спектрах появляются сигналы тиоло-гах эфиров резонирующих в области 25.0-27.0 м.д., которые заметно УЕОличивают свою интенсивность во времени. Легкость, с которой происходят указанные реакции поразительна и не тлеет аналогии. Обращает на себя внимание направленность процесса - образуются • продукты только за счет участия в реакции циклической, но не ациклической части молекулы. На основании литературных данных

можно предположить, что на рассмотренный наш процесс гаон-гиоль-ной изоморизации в первую очередь оказывают влияние благоприятные структурные факторы. Например, наличие в 5-ом положении свободной гидроксогруппы, которая может принимать участие в образовании трехчленного онкевого иона, с участием которого,вероятно,протекает перегруппировка:

/ НО

'А

6.2.5.Взаимодействие бициклотионфосфатов с аминами.

Аналогично рассмотренным выше процессам алкоголиза и гидролиза, также с образованием фосфапанового фрагмента протекает взаимодействие тионфосфатов (ХСП в) с диэтилашдом лития:

хш

¿; тг

о

4 о

нш4

О

V-

Реакции проводили при 20 в растворе диэтиламина. 3,6-Диэтил-ашдоциклотиоифосфат 1,2-0-изопропилиден-л -глюкофуранозы (С/-ХХ) в чистом виде выделяли на колонке с сшшкагелем. Выход целевого продукта составляет 40>.

5.2.6.Взаимодействие бициклотионфосфатов с галоидными алкилами.

Специфическим направлением синтетического использования тионфосфатов являются реакции с.галоидными алкилами, например, бромистым бензилом:

" РЬСНгВг

ХСП 6 ------^

РЬСНЙ

о-

-Ъг

(ахк|У

%

Процесс протекает в среде диоксана при 100° в течение 24 часов. Полученный продукт 3,5-бензилтиолтщклофосфат 6-бром-6-двзок-си-1,2-0-изопропилиден-^ - й -глюкофуранозы (СЛХХ1) выделяли "в чистом виде с использованием колоночной хроматография.

В этом случае происходит раскрытие фосфобицикляческой системы по связи Сц-О^, сопровождающееся переходом тионовой системы в тиольпую, протекающей по тлпу классической перегруппировки, открытой П. С. Пищ ек^ кой.

Таким образом, при необходимости можно меняя механизм реакции, изменять и направление расщепления колец в фосфобациклических производных моносахаридов.

Заключая наше квалификационное сочинение в части анализа реакционной способности бицкклофосфорилированнюс углеводов ш можем отметить одно очень важное обстоятельство. Установлено, что исследованные производные' трехвалентного фосфора по своей фосфорялиру-вщей способности сильно проигрывают соответствующим производным пятивалентного фосфора. Следовательно, наблюдается инверсия тра-. дицпонной реакциопной способности широко исследованных эфяров кислот трех и пятивалентного фосфора. Эта химическая аномалия обусловлена наличием в изучаешх нами фосфоцпкличоскях каркасах углеводной матрицу, модифицирующей реакционную способность фиксированных на пей фосфатных и фосфатных функций.

Практическое значение бициклофосфорилированных Сахаров и продуктов их превращений

В настоящей работе получены и результаты, имеющие прикладной характер. Так показано, что ряд циклофосфорилированных Сахаров, например, 3,6-циклофосфаты изопропилиденглюкозы проявляют рост-регулирующую активность, в частности ускоряют в полтора раза рост пшеницу и одноклеточной водоросли хлореллы.

Еще более интересные результаты получены по линии исследования поведения в клетке амидов 3,5-циклофосфатов 1,2-алкилиденгек-ссз и родственных им систем. Установлено, что эти соединения регулируют протонно-кальциевнй обмен, протекающий в активированных нормальных и злокачественных клетках. При атом клетки, находящиеся в состоянии покоя не угнетаются. Анализ наблюдаемых результатов позволяет предположить, что амидоциклофосфаты углеводов участвуют в модуляции активности Ма+/Н1' - обмена. Это может происхо- . дить либо на стадии ц. АМ-эавнсимого подавления активации про-теинкиназой С - обмене, либо на стадии прямого шгнбиро-

вашш переносчика.

В настоящее время серия соединений испытывается на теплокровных животных в качестве противораковых препаратов во Всесоюзном онкологическом научном центре АМН СССР.

Мы исследовали й хпральные комплексы бициклофосфатов угле-'водов с ЯЬ (I) и другими металлами и установили, что они обладают высокой каталитической активностью в гидрировании, гидрофоршли-ровашш'и гидросилшшрованяи. Очень важно, что эти комплексные соединения осуществляют энантиоселективный катализ при превращении прохиралышх субстратов, например при гидрировании ацилами-нокоричяых кислот.

выводы

X. Синтезированы и исследованы бициклофосфиты углеводов, включающие в каркасную систему остатки трех спиртовых, либо двух спиртовых и гликозидного гидроксилов, составляющие новый класс фос-фоуглеводов. Установлено большое химическое своеобразие этих соединений, определяющееся сочетанием атсма трехвалентного фосфора с жестко фиксирующей его углеводной матрицей:

1) Разработаны новые методы создания фосфокаркасов, в основе которых лежат подходы, не имеющие аналогий в химии фосфор-органических соединений.

2) Обнаружена возможность избирательного бяциклофосфорилиро-вания моносахаридов тетра- и пентаолов, необходимым условием которого является сближение в пространстве трех шдрок-сильных групп углевода.

3) Методами спектроскопии НЫР, рентгеноструктурного анализа с привлечением концепции стереоэлектронных взаимодействий исследована геометрия синтез1фованных каркасов. Установлено, что стабильность бяциклофосфитов моноз по сравнению с простейшими, неуглеводными аналогами обусловлена количеством стабилизируыцих г\ —<гх ' взаимодействий, а также наличием в молекулах аномерного и экзоаномерного эффектов.

4) Показано, что бициклофосфиты углеводов обладают высокой хи-: г мической активностью в гомолитических реакциях и значительной инертностью в гетеролитических процессах, то есть по своему химическому поведению заметно отличаются от бицик-

■ лофосфятов простейших полиолов. •

5) Установлено, что взаимодействие бпцишюфосфитов моносахаридов о гсколлтпчесЕЕзл реагентсгл протекает через лнтерме-дкаты о пептакоордшшровапшм атомам фосфора.

П.- Исследована структура и хслчсскио своЗстйа нового класса фос-форсргапичсоках соединений - бипЗпиофосфатов углеводов. Выявлэ-ш хшгзчбскнэ особенности поведения этих эфиров: I) Определены синтетические граница создания.бицикло^осратов -тиофосфагов и -селс^^осфатоэ углеводородов.

. 2).Из, анализа рептгсаостругсгурних дгттл слодуот, что в оицик-:.лр$ОС$атах по срзгаешпэ с х?оотвзтстоущя.я Оациклофосфйтшли

увеличиваются валентные углы О-Р-О, уменьшаются углы Р-О-С и укорачиваются длины связей Р-0. Вследствие этого атом фосфора приближается к углеводному скелету мате кул, уплощая фос-фобициклический каркас.

3) Бициклофосфаты Сахаров, обладаощие струкгурнонапряженными каркасными системами, существенно превосходят по фосфорили-рувщей и окисляющей способности ациклические и моноциклические аналоги.

4) Гидролиз и алкоголиз бициклофосфатов углеводов проходит регио-и стереоспецифично и в случае производных фураноз приводит к неизвестным ранее циклофосфатам Сахаров фосфепанового типа.

5) В ряду тионфосфатов углеводов найдена необычная тион-тиольная изомеризация, протекающая в аномально-мягких условиях.

Ш. Осуществлен сопоставительный анализ свойств углеводсодержащих эфиров кислот трех- и пятивалентного фосфора. Установлено, что бициклофосфаты моносахаридов проявляют более высолю и более разнообразную химическую активность в гетеролитических процессах по сравнению с исходными фосфитами, таким образом наблюдается инверсия реакционной способности эфиров кислот' Р(Ш) и Р(У).

1У. Определены пути практического использования синтезированных в работе циклофосфоршшрованных углеводов:

1) Предложено использовать фосфитцую группировку как временную легко удаляемую защитную функцию одновременно трех гидроксилышх групп в моносахаридах.

2) Найдено, что некоторые циклоамидофосфаты Сахаров обладают, высокой физиологической актпвностыо в качестве регуляторов 'деления клеток. Этот факт получил развитие в работах, связанных с созданием противораковых препаратов.

3) На основе синтезированных'бициклофосфитов Сахаров получены • оптически активные модные и родиевые комплексные соединения, представляющие интерес в качестве энантиоселективных ■катализаторов гидрирования, гидроформшшрования и других процессов.

Основные результаты опубликованы в следующих работах:

■ I. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Жанэ З.К., Кочетков Н.К. Синтез 3;5,6-<5ици1УГОфосфита Л -этил-1-тио-Ь-глюкофурансзида. // Изв. АН СССР, Сер. хим., 1975, & 6, с. 1462-1463.

2. KoehetkoY Я*К., Nifant'ev E.E-, Koroteey M«P», 2hana Z-K«, Borisenko A.A. Synthesis and stereoehanistry of 6_dooxy-6-galogeno-0-glucofuranosa cyclic phosphates. // Cartohydr. Поз. 1976, т. 47, N 2, p. 221 - 2513. ïïifant'eT E.Ï., KoroteeY M.P», Zhane Z-K-, Borisenko A.A», Kochetkov IΫK. Phosphorylation of hexafuranosidea nith trianidaa of phosphorous aeid. //Tetrahedron Letters, 1977. т. 47. P- 4125 - 41294. Нифантьев Э.Е., Коротеев M.П., Ермишкшш С.А,, Лысенко С.А,, Кочетков Н.К. Синтез 3,5,6-<5ициклофосфита 1,2-0-изопропи-лиден-6-ыеркапто-6-дезоксиглюкоф7ранозы. // ЖОХ, 1978, т. 48,18,cl904.

5. Koroteer Н.Р., Ïïifant'eT-E.E« Chenistry Bicyclophô's-phitea of Ifonoses» — "International conference.on phosphorus ôhaniatry". / Abstracta of papers Itl., Sallo (DDR), 1979.P-377-

6. Асланов Л.А., Сотман C.C., Абаков В.Б., Андрианов В.Н., Сд$яна З.Ш., Коротеев М.П., Нифантьев Э.Е. - Структуры молекул 3,5,6-бешиклофосфстов 1,2-0-алкилвденглюкофураноз в кристаллах. // S. струит, шм. 1979, т. 20, № 6, с. II25-II27.

7. Коротеев М.П,, Нифантьев Э.Е. Особенности химии бицик-лофосфптов 1,2-алкилидёнглюкофураноз, // ДАН СССР, 1980,

т. 250, И 6,.с. 1395 - 1398.

. 8. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Лысенко С.А., Кочетков Н,К. Синтез 3,5,6-<3иплклофосфггов1,2-0-изопропиллдон-б(6)-меркяпто-5(6)-дезокси-^-'Л) -глюкофуранозы.. // Изв. АН СССР, Сер. .хим., 1980,"й 6, с. 1441 - 1443. '

ее

9. Коротеев M.П., Нифантьев Э.Е. Бициклофосфиты углеводов. / ХЛ Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. В сб. тезисы докладов. Баку. 1981, с. 311.

10. Nifant'ev Е-Е-, Koroteev М.Р., Lisenko S.A., Rumyant-seva S.A., Kochetkuv N«K. l,2~0_alkylidene_3(5,6)_thio-d- D _ glucofuranosa 3,5,6-thiophosphytes. // Carbohydr- Res., 1932, Y. Ill, N 1, p. 67 - 73-

11. Румянцева С.А., Коротеев M.П., Лысенко С.А., Шашков A.C., Нифактьев Э.Е. 3,5,6-Бициклофосфиты б-амино-б-дезокси- и З-ашно-З-дезокси - 1,2-0-из опропилиден- J.-t> -глюкофураноз. // ЖОХ, ' 1982, т. 52, № 2, с. 418 - 426.

12. Нифантьев З.Е., Коротеев М.П., Васильев A.B. Внутримолекулярное ал кодирование атома азота в ашдофосфитах 1,2-0-из опропилиден-±> -глюкоЗуранозы. // ЖОХ, 1982, т. 52, У» 7, с. 1691.

13. Нифантьев Э.Е., Телешев А.Т., Коротеев М.П. Комплексы Cu (I), Rh (I), Pd(IIX¡ 3,5,6-бициклофосфцтом 1,2-0-изопропи-лвден-с/- -6 -глюкофуранозы. // ЖОХ, 1983, т. 53, И 7, с. 1640 -1645.,

14. Ахлебшшя А.К., Борисов Е.В., "Коротеев М.П., Цугашо-ва Н.Ы., Нифантьев Э.Е. Синтез N 6(3,5-цшслофосфэт-1,2-0-изо-пропилиден-б-хлор-б-дезокси-с^-Л -глз кеду рано)-3-фенилизопро-пилсидаошшина. // Ш, 1983, т. 53, В 9, с. 2141.

15. Nifant'ev E«E«, Koroteev М.Р», Rumyantseva S.A. Chemical Properties of phosphocyclic Carbohydrates. // Resumes Abstr. Conf-'internationdle de Chimie du phosphore, Fice, France, 1983, P- 135-

N '

16. Коротеев М.П.». Луценко А.И., Нифантьев Э.Е."Новый тип бициклофосфптов фураноз. // ЖОХ, 1984, т. 54, J5 2, с. 279-

2вг.

17. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., 2арков A.A., Луценко

A.И. 1,3,4-Бициклофосфптн 2-дезокси-U-b -рибопиранозн. // КОХ, 1984, т. 54. № 5, с. 1?.П6 - 1207.

18. Нифантьев Э.Е., Румянцева O.A., Коротеев М.П., Григорьева О.Н., Луценко А.И. 3,4,6-Бпциююфосф1Ггы 1,2-О-алкпли-ден-ei-Л-галакгопираноз. //Í0X, 1984, т. 54, Кб, с. 1410 -1415.

19. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Жарков A.A. 1,2,4-Би-цаклофосфитн З-О-метклальдопираноз. // ЖОХ, 1984, т. 54, № 7, с. 1663 - 1668.

20. Nifant'ev Е«Е*, Koroteev MtP., Cyclic phosphites and cycloamidophosphites of Carbonydrate //Sov. seien, rev. Sect.

B. Chenistri. Amsterdam OCL, 1934, v. 6, J>• 399 - 422-

21. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Румянцева С.А., Лазарева О.Н., Кочетков Н.К. Новый тип бициклофосфятов гексапярп-ноз. // Докл. АН СССР, 1985, т. 282, № 5, с. 1150 - 1156.

22. Коротеев М.П., Пугашова.Н.М., Лидак М.Ю., Аббасов Э.М., Нифантьев Э.Е. 3,5,6-Бициклофосфпт 1,2-0-пзопропплиден- - £>-глюкуроновой кислоты. // I0X, 1985, №12, с. 2757 - 2761.

23. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Пугашова Н.М., Борисен-ко A.A., Кочетков Н.К. Окислительные реакции З.б.б-бициклофюс-фггов Х.г-О-алкилиден-с^-й -глвкофураноз. // Изв.- АН СССР. Сер. хим., 1986, Л 8, с. 1917 - 1918.

24. Коротеев М.П., Нифантьев Э.Е.,' Цугашова Н.М. Фос^юби-циклическиз каркасные соединения. // Всесоюзная Koimnperrmm по Каркасным соединенпяи. Тезисы'докладов, Клев, 1986, с. 81.

25. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Жарков A.A., Луценко А.И. Принцип бицикл офосфоршшрования цутаротирующих Сахаров. // ЖОХ, 1987, т. 57, Jb 6, с. 1382 - 1386.

26. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Предводителев Д.А. Фосфиты и циклофосфиты лсшзгидроксильных природных соединений. // Химия и применение фосфорорганических соединений, Ленинград. Наука, 1987, с. 353 - 363.

27. Зинченко В.П., Коротеев М.П., Нифантьев Э.Е., Кочетков Н.К. Эффект понижения концентрации Ca и pH в стю^лиро-вашшх "штогеиаш тимоцитах при действии синтетических цикло-ашдофосфатов глюкофураноэ. // Докл. АН СССР, IS87, т. 297,

M 6, с. 1482 - 1485. . ' '

28. Коротеев М.П., Нифантьев Э.Е. Бицикяофосфиты углеводов. // Химия и применение фосфорорганических соединений, Моста, Наука, 1987, с. 271 - 277.

29. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Дугашова Н.М., Беккер А.Р., Вольский В.К., Магомедова Н.С., Кочетков Н.К. Синтез 3,6-циклофосфатов 1,2-0-изопропилиден-^-Ö -глюкофураноэ. //Изв, АН СССР. Сер. хим., 1988, № 9, с. 2191 - 2192.

30. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Пугашово Н.Ы., Ильинец A.M., Батурин H.A., Регель Л.Л. Молекулярные струадуры 3,5,6-бицикяотио- и -селенофосфатов 1,2-О-из опропилиден- -глю-кофуранозы. // Ж. струга, химии, i989, т. 30, Л 5, и. 123 - 128,

•31. Коротеев М.П., Лысенко С.А., Пугашова H.H., Илышец A.M.', Нифантьев Э.Е. Синтез'и химические свойства 2,3,4-бицик-лофосфита-метил- -Ö -рибопиранозида. // 10Х, 1989, т. 59, ; № 9, с. 2116 - 2123. ;

32. IhgoEsioYa U.S., Soboley A..R., Bel'skii Т-К», Koro-teey M.p., PugashoTa IMS, ffifant'ey E-E. Structural investigation of dioxaphosphepane and dioxaphosphorinane derivatives on eaecharide base. // III European oryatallographio nesting, Ibscow, Collected abstracts, 1989, т. 2, p. 27633. Нифаотьев Э.Е., Коротеев М.П., Сичев В.А., Беккер А,Р., Кочетков Н.К. Избирательное ^сформирование £>ксплозы. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990, » 3, с. 715 - 716. ,

34. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Румянцева 0..А., Ильи-нец A.M., Кочетков Н.К. Синтез, структура и превращения 2,3,6-бпцпклофосфста оС -мстил-.0 -маинопиранозида. // ЖОХ, 1990,

Т. 60, № 2, с. 345 - 351.

35. Koroteer U.p., JHfant'ev Е-Е. Synthosie and chanical properties of phoophobioyolio carbohydrateи. // Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1991, »« 5, V Ш»

36. thgocsdora IT.S., Sobolor А..П», Bel'skii Т.К., Koro-

tooT II.P. and Rifant'oT Synthesis and otructuros of 1,2 -

0 - isopropylidene-.oiJ)_glueofuranoEe-3»6b-cyclopho9phate -

thiono — and - celononopho3phateo. // Phosphorus, Sulfur and

Silicon, 1991, т. 57, p. 261 _ 271•

37. Магомэдова H.C., Соболев A.H., Коротеев М.П., Нуга-1 нова Н.М., Вельский В.К., Нифантьев Э.Е. Синтев и структура '

3,5-фвнилцлклофосфсаата 1 ^-0-пзопропилиден-^-£>-глшофураяо-

. аи. //Е. струит. 1991, т.32, Яв, с.67-73.