Регулярные фосфоциклические производные циклодекстринов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РГ б 0:Д :

0 * дек т

V:

Сутягин Андрей Александрович

РЕГУЛЯРНЫЕ ФОСФОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ

Специальность: 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2000

Работа выполнена на химическом факультете Московского педагогического государственного университета на кафедре органической химии

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Грачев М.К..

Официальные оппоненты:

доктор химических наук доцент Лукашов Н.В. кандидат химических наук Кононов Л.О.

Ведущая организация:

Московская академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова

Защита состоится «

// » 2000 г. в часов на

заседании диссертационного Совета К 053.01.15 в Московском педагогическом государственном университете по адресу: 119021, Москва, Несвижский пер., д.З

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МПГУ по адресу: 119435, Москва, ул. Малая Пироговская, д. 1

Автореферат разослан «__»

2000г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

Пугашева Н.М.

Г~<4 -1 П. О /ГЛ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В настоящее время все большее распространение получают исследования в области синтеза и практического применения полостных систем. Благодаря тщательно разработанным методикам, их высокой результативности и надежности были созданы структуры, имеющие особое значение для решения задач тонкого органического синтеза и таких важных междисциплинарных областей, как супрамолекулярная и биомиметическая химия. Между тем, важность проблемы требует расширения фронта работ, в том числе в направлении использования доступных природных соединений в качестве полупродуктов синтеза. Среди таковых можно выделить циклодекстрины.

Циклодекстрины представляют собой доступные регулярно построенные кольчатые олигоглюкозидные соединения. Они обладают своими, только им присущими уникальными химическими свойствами. Главный из них является наличие хиральной липофильной внутренней полости, размер которой определяется их строением. Благодаря этому циклодекстрины образуют многочисленные соединения-включения с гидрофобными «гостями». Кроме того, циклодекстрины известны как модели активных участков ряда ферментов. Следует отметить и такие достоинства циклодекстринов, как нетоксичность, биоразлагаемость и относительная дешевизна. Благодаря этому исследование циклодекстринов представляет собой перспективное направление, к которому в настоящее время обращено внимание химиков разных школ.

В развитии этого направления особый интерес могут представлять фосфорилированные производные циклодекстринов. Можно надеяться, что введение фосфорсодержащих остатков в молекулу циклодекстринов позволит направленно изменять их свойства, например, водо- и органорасгворимость, повысит их лигандирующую активность за счет увеличения размера полости, обеспечит дополнительные возможности для образования комплексов типа «гость-хозяин» и, в целом, расширит спектр их практического использования. Имея в своем составе сближенные в пространстве гидроксильные группы, циклодекстрины представляют собой удобные объекты для синтеза соединений, модифицированых фосфоциклическими фрагментами, что позволит направленно изменять объем внутренней полости, а также увеличивать жесткость циоодекстринового каркаса, что является важным условием для эбразования комплексов-включений. Хотя циклофосфорилирование моносахаридов и их троизводных изучено сравнительно хорошо, как оказалось, нет оснований для прямого

переноса этих, приемов на фосфорилирование циклодекстринов. В первую очередь это связано с наличием большого количества (до 24!) и с различным характером гидроксильных групп, что приводит к существенному влиянию так называемого «статистического» фактора, а сложная структура образующихся макроциклических соединений ограничивает круг возможных физико-химических методов исследования их строения. С учетом сказанного можно было ожидать, что исследование фосфоциклизации производных циклодекстринов потребует оригинальных подходов, а полученные структуры составят новый класс макрогетероциклическйх соединений с богатыми возможностями для их практического использования.

В связи с этим, мы провели специальное исследование, представленное в виде диссертационного сочинения, посвященное синтезу регулярных фосфоциклических производных циклодекстринов.

Цель работы. Поиск селективно замещенных циклодекстринов - полупродуктов для циклофосфорилирования и удобных путей их синтеза. Исследование условий синтеза и возможных вариантов фосфоциклизации для получения каркасных систем, обладающих увеличенным объемом внутренней полости и дополнительной жесткостью. Синтез производных циклодекстринов, регулярно модифицированных фосфоциклическими фрагментами по широкому ободу их тора, обладающих свободными первичными гидроксильными группами для их дальнейшей модификации. Создание на основе предложенного метода циклофосфорилирования супрамолекулярных структур, способных к образованию более стабильных комплексов-включений за счет «кэппинга» широкого края циклодексгринового тора.

Научная новизна. Впервые проведено направленное исследование реакции циклодекстринов с трет-бутилдиметилхлорсиланом, изучены возможности селективного ацетилирования |3-циклодекстрина и предложены конкретные рекомендации по синтезу региозамещенных циклодекстринов. Осуществлен синтез систем с межглкжозидными циклотионфосфат(амидотионфосфат)ными мостиками, надстраивающими

циклодекстриновый каркас, придающими ему особую жесткость и специфичность. Взаимодействием селективно замещенных р-циклодекстринов с бис-фосфорнлированными производными получены структуры, модифицированные за счет «жесткого кэппинга».

Практическая значимость. Полученные результаты позволяют проводить направленную защиту первичных гидроксильных групп с использованием трет-бутилдиметилсилильной и ацетильной защит, синтез на основе селективно замещенных

производных соединений, содержащих фосфоциклические фрагменты у широкого края циклодекстринового тора. Показано, что оптимальными реагентами для циклофосфорилирования являются ди- и триамиды кислот трехвалентного фосфора. Найдено, что ацетилированные по первичным гидроксильным группам производные циклодекстринов проявляют определенную активность как переносчики субстрата в двухфазном катализе в реакциях расщепления ундецилаллилкарбоната. Апробация работы. Результаты работы докладывались на научных сессиях по итогам научной работы (МШ У, Москва, 1999, 2000 г.г.), на Симпозиуме по химии фосфора, серы и кремния (Санкт-Петербург, 1998 г.), на международных конференциях по химии фосфора и молекулярному дизайну (Цинциннати, США, 1998 г.; Москва, Россия, 1999 г.; Казань, Россия, 2000 г.).

Диссертационное исследование выполнено на кафедре органической химии химического факультета Mill У. С 1997 по 2000 гг. работа была непосредственно связана с выполнением гранта Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 9703-33058).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано б печатных работ. Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на//^страницах машинописного текста. Список цитируемой литературы включает $(? наименований. Работа состоит из 6 основных разделов: введения, литературного обзора, где рассмотрены вопросы синтеза важнейших производных циклодекстринов, обсуждения собственных результатов автора, экспериментальной части, где приведены описания условий и конкретных методик синтезов соединений, выводов и списка цитируемой литературы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

СИНТЕЗ СЕЛЕКТИВНО ЗАМЕЩЕННЫХ СИЛИЛЬНЫХ И АЦЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ И ИХ ПРЕВРАЩЕНИЕ В ФОСФОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ.

1. Исследование регионаправленного силилирования циклодекстринов трет-бутилдиметилсилилхлоридом.

Особенность проблемы введения трет-бутилдиметилсилильных защит в молекулу циклодекстринов заключается в том, что пространственная загруженность этой защитной группировки с одной стороны обеспечивает селективное замещение только первичных гидроксилов, а с другой стороны, по мере накопления пространственно затрудняющих

группировок на одной стороне циклодексгринового «обода», понижает селективность замещения. Свое исследование мы начали с отработки надежной методики введения трег-бугилдиметилсилильных защит в положения 6 циклодекстрнна, опираясь на имеющиеся литературные данные.

В ходе исследования определены основные закономерности селективного сшшлирования а-, (5- и у-цикло декстринов (т=1-3) с использованием трет-бугилдиметилсилилхлорида в пиридине.

ОН)

5+т

т= 1-3

Показано, что при использовании в качестве реагентов недостаточно высушенных образцов циклодекстринов реакция приводит к неполному силилированию. В связи с этим нами разработан метод осушки циклодекстринов, отличный от предложенного в литературе, основанный на отгонке азеотролной смеси толуол - вода из раствора образца в ДМФА.

Неполное замещение проходит также при проведении реакции без избытка силилирующего реагента. При введении в реакцию с Р-циклодекстрином только 7 эквивалентов хлорсилана продукт реакции 4 имеет степень замещения не более шести.

(ОЩ,

+ С^Ме^-Ви

Пиридин

(НО \щ,

1-3

^¡Ме^-Ви)*

(НО) (05иМе21-Ви)у

п = 6 (1); 7(2); 8 (3) п = 14; х =6; у = 1 (7)

п =14, х =6;у = 0 (4) л = 14, х =7; у = 0 (8)

п =12, х = б; у =2 (5) п =16, х =8; у = 0 (9)

п =14, х =7;у= 1 (6) п= 14; х =5; у = 0(10)

В то же время, вводимый в реакцию 10%-ный избыток хлорсилана (как это рекомендовано в литературе) также вступает в реакцию при отгонке пиридина из реакционной массы при 60-70°С. В этих условиях получены производные а- и р-циклодекстрннов 5, 6 с суммарной степенью замещения 8. К частичному замещению вторичных гидроксильных групп приводит также сокращение времени охлаждения реакционной массы (0°С) от 3 ч до 1 ч. Так, нами получено соединение 7 со степенью силилирования 7, содержащее 6 групп по первичным гидроксилам и одну - по вторичным молекулы циклодекстрина.

Искомые производные 8, 9, персилилированные по первичным гидроксильным группам, получены для (3- и у-циклодекстринов при взаимодействии тщательно обезвоженных образцов с 10%-ным избытком хлорсилана при выдерживании реакционной смеси при 0°С в течение 3 ч и далее при 20°С - 15 ч с последующим осаждением продукта ледяной водой.

Нами показано, что силилирование всего пятью эквивалентами хлорсилана в пиридине проходит значительно легче и с большей региоселективностью, чем описанное выше персилилирование, только по положениям 6 с образованием пентасилилированного производного 10. Полученные силилсодержащие циклодекстрины выделены с выходами 75-85%. Их индивидуальность и строение подтверждены методами спектроскопии ЯМР на ядрах 'Н и 13С, ТСХ и данными элементного анализа. При этом о протекании реакции как по первичным, так и по вторичным гидроксильным группам можно судить по появлению в спектрах ПМР двух сигналов трег-бутильных протонов: 0.88 м.д,-силильные заместители по узкому краю молекулы, и 0.92 м.д -по широкому. По сравнению интегральных интенсивностей этих протонов и протонов циклодекстринового каркаса можно судить о степени силилирования. Положение силильных групп в соединении 10 подтверждено также и последующим исчерпывающим ацетилированием ацетилхлоридом в присутствии триэтил амина. В спектре ЯМР на ядре 'Н ацетилированного производного 11 наблюдаются три группы сигналов протонов ацетильных групп в положениях 2,3,6 в интегральном отношении 7:7:2.

Состав соединения 8 подтвержден также данными масс-спектрометрии МАЫЛ-

(НО)2—I -(0&Ме21-Ви)5

(АсО)2-| -(ОЯМе2<-Ви)5

TOF.

2. Селективное ацетилирование p-циклодекстрина.

Другая возможность регионаправленной модификации циклодекстринов предполагает использование в качестве ацилирующего реагента хлористого ацетила в присутствии пространственно затрудненного амина, выполняющего функцию активатора спиртовых гидроксилов и акцептора хлористого водорода, позволяющего обеспечить направленное ацетилирование первичных гидроксилов в присутствии вторичных. При этом важно, что даже небольшая степень ацетилирования резко увеличивает водорастворимость циклодекстринов. Нами проведено исследование реакции ацетилирования ацетилхлоридом с использованием различных по природе акцепторов выделяющегося хлороводорода: триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина, диметилбензиламина, диметиланилина и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). Ацетилирование проводили в ДМФА или пиридине (в последнем случае растворитель выступал также и в роли акцептора хлороводорода). Для сравнительной оценки регионаправленности ацетилирования все эксперименты проводились в двух параллельных сериях a и б, отличающихся температурным режимом: a - смешением 1 эквивалента Р-циклодекстрина с 7 эквивалентами хлористого ацетила в присутствии 7.7 эквивалентов акцептора хлористого водорода - амина (В) при -30°С в течение 1 ч и последующим 14 ч выдерживанием при 20°С, б - синтез проводят аналогично, но при 20°С в течение 15 ч. Образующиеся продукты ацетилирования 12А и 12Б во всех случаях выделяли из реакционной массы осаждением хлористым метиленом.

Оказалось, что в ДМФА селективное ацетилирование по первичным гидроксильным группам (12б) протекает только в присутствии пространственно затрудненного диизопропилэтиламина, при этом ацетилирование по методу яг приводит к замещению всех первичных гидроксилов, в то время как по методу б степень ацетилирования не превышала 2.2. При использовании же остальных оснований реакция протекает только по вторичным гидроксилам, не затрагивая первичных (12а), и с низкой (не более 4) степенью замещения. В присутствии же диметилбензиламина и диметиланилина по

2

12А

12б

методу б ацетилирование в указанных условиях не идет вообще. Ацетилирование без акцептора хлористого водорода в условиях его отдувки приводит к гептаацетилированию, но при этом наблюдается приблизительно равное распределение заместителей по первичным и вторичным гидроксилам.

Контроль за ходом ацетилирования проводился методом спектроскопии ЯМР на ядре !Н. Так сигналы протонов ацетильных групп, находящихся при атомах углерода С6 проявляются в области 1.20 - 1.26 м.д., в то время как сигналы протонов этих групп, находящиеся при С2, С^ проявляются в области 1.63 - 2.13 м.д..

Мы рассмотрели и возможность более глубокого ацетилирования для получения пер-2,6- и пер-2,3,6-ацетилированных производных с применением хлористого ацетила. Для этого проведены реакции р-циклодекстрина с четырнадцатью и двадцатью одним эквивалентами ацетилхлорида в пиридине. Оказалось, что проходит максимально возможное ацетилирование (степень замещения 14 и 21 соответственно), но в первом случае по данным ЯМР на. ядре ]Н реакция протекает неселективно, затрагивая первичные гидроксилъные группы, а также вторичные гидроксилы как положений 2, так и положений 3. Во второй же случае проходит полное ацетилирование с образованием пер-2,3,6-0,0,0-ацегил-Р-циклодекстрина 13.

(он)7 но—)7_х[—оас)х

14АсС1, Ру

-/—V

(ОН)14-у (ОАс)у [—(ОАс)7

21 АсС1, Ру

2

В практическом отношении важно, что в данном случае увеличение количества ацетильных групп привело к резкому ухудшению водо- и увеличению арганорастворимости.

Производное 12б (х=7), обладая практически неограниченной водорастворимостью, является весьма перспективным переносчиком субстрата в двухфазном катализе. Начатые

нами совместно с лабораторией Э. Монфлиера (Франция) испытания свойств водорастворимых, производных циклодекстринов, в той числе соединения 12Б (х=7) в модельной реакции расщепления ундецилаллилкарбоната, катализируемой солями палладия в водно-органической двухфазной системе, показало, что выход конечного ундеканола увеличивается на 10% по сравнению со свободным Р-циклодекстрином. Таким образом, это направление использования водорастворимых производных циклодекстринов можно считать перспективным.

3. Исследование фосфоциклизации селективно замещенных циклодекстринов.

3.1. 2,3'-фосфоциклизации пер-6-О-трет-бутшщиметилсилил-Р-циклодекстрина и некоторые превращения циклофосфорилированных производных.

Известно, что гидроксильные группы положений 2 и 3' соединены друг с другом сильными водородными связями и расстояния между ними оптимальны для фосфоциклизации. В связи с этим, циклодекстрины, замещенные по первичным гидроксилаи различными группами (алкильными, ацильными, трет-бутилдиметнлеилильными и др.), являются удобными объектами для синтеза производных, модифицированных по широкому краю циклодекстринового каркаса в том числе и циклическими фрагментами. Интерес к циклопроизводным определяется возможностью добавить второй ярус к циклодекстриновому каркасу путем связывания соседних вторичных гидроксилов в молекуле циклодекстрина. В результате этого возможно создать структуры, имеющие более объемную молекулярную полость и с большей жесткостью каркаса по сравнению с производными циклодекстринов со свободными вторичными гидроксильными группами. С учетом сказанного, мы изучили циклофосфорилирование производного 8, содержащего силильные защиты на всех первичных гидроксилах молекулы циклодекстрина. Для фосфорилирования выбраны реагенты трехвалентного фосфора, способные к образованию циклических структур: гексаэтилтриамид фосфористой кислоты 14 и тетраэтилдиамид этилфосфористой кислоты 15. Фосфорилирование проводили в абсолютном бензоле в инертной атмосфере. Контроль за ходом и полнотой фосфорилирования осуществляли методом спектроскопии ЯМР на ядре 31Р. Показано, что реакция с триамидом 14 протекает за 6 ч с образованием циклоамидофосфнтов р-циклодекстрина 16 (6, м.д.: 148). Представляет интерес и динамика изменения сигналов фосфора в реакционной массе по мере фосфорилирования: после нагревания в течение 3 ч сначала фиксируются два сигнала в областях 135 м.д. и

148 м.д., характерные для промежуточных нециклических диамидофосфитов и циклических амидофосфитов соответственно. При дальнейшем нагревании в реакционной массе наблюдается только один уширенный сигнал в области 148 м. д., что говорит о полном прохождении реакции и образовании 2,3'-циклоамидофосфатов (3-циклодекстрина 16. Вероятно, что на первом этапе фосфорилируются гидроксилы положений 2 глюкозидных фрагментов, как существенно более активные, тогда как на втором этапе завершается межглкжозидное циклофосфорилирование по гядроксилам положений 3'.

"(ОЗПМеоМЗи^

+7 ЯР[КЕу2 14; 15

7-У

(НО ОН)7

8

(08;Ме2^Ви)7

и = ые12 (14;16); ое1 (15; 17)

16,17

Реакция с диамидом 15 протекает аналогично и через 10 ч приводит к ожидаемому продукту 17 (спектр ЯМР 31Р, 5, м.д.: 142). Для стабилизации полученных структур циклофосфиты 16, 17 переведены в циклотионфосфаты 18,19 взаимодействием с серой в течение 30 мин и 1 ч соответственно.

16,17

8, С6Н6

(ММез^Ви

Производные 18, 19 выделены в индивидуальном виде с выходами 85 и 76% соответственно. Их индивидуальность и строение подтверждены данными спектроскопии ЯМР на ядрах 'Н и 31Р, ТСХ и элементным анализом.

К сожалению, такая фосфоциклизация не универсальна. Например, замена этильного радикала у диамида. 15 на фенильный в стандартных условиях фосфорилирования не привела к ожидаемым' результатам. По данным спектроскопии ЯМР на ядре 31Р реакция за 24 ч прошла лишь на 10% и сопровождалась большим числом побочных продуктов. Важно отметить, что хорошие результаты циклофосфорилирования были достигнуты только при использовании мягких фосфорилирующих средств - ди- и триамидов фосфористых кислот 14 и 15. Попытки проведения аналогичной реакции с использованием дихлорангидридов фосфористых кислот привели к образованию трудноразделимой смеси продуктов. Следует также отметить, что безуспешными оказались попытки получения

циклотриэфирофосфитов типа 17 алкоголизом циклоамидофосфита 16. По данным ЯМР спектроскопии ЯМР на ядре 31Р данный процесс сопровождается изменением фосфоциклической структуры с разрывом не только реакционноспособной Р-Н но и Р-0 - связей фосфорного цикла

С целью получения более простых фосфоциклических производных циклодекстринов для детального исследования структуры методом спектроскопии ЯМР на ядре 13С, мы изучили реакцию производного [5-циклодекстрина 8 с триамидом фосфористой кислоты в эквимолекулярном соотношении производное циююдекстрина: трнамцд 1:1. После сульфуриз^цнн нами получено мпноциклотионямидпфог.фятнпе. производное 20, содержащее в своем составе только один фосфоцикл.

—(081Ме21-Ви)7 -(051Ме2г-Ви)7

(ОН)12

8 ИЕ12

20

Для изучения химических свойств циклоамидофосфита 17 с реакционноспособной Р(НГ)-К-связью нами также исследовано и алкилирование циклоамидофосфитов 17 такими алкилирующими реагентами как иодистый метил, бромистый бензил и тетрафтороборат триэтилоксония. По данным спектроскопии ЯМР на ядре 31Р, процесс алкилирования во всех случаях протекает неоднозначно и приводит к трудноразделимой смеси продуктов. Из анализа спектров ЯМР 31Р следует, что в реакциях с

о. о

алкилгалогенидами помимо образования квазифосфониевых солей протекают и более сложные процессы: перегруппировка Арбузова, образование фосфорановых структур. В реакции же с триэтилоксоний тетрафтороборатом параллельно с алкллированнем проходят процессы, приводящие к образованию смеси продуктов, в том числе содержащих и P-F - связь, о чем свидетельствует появление в спектре ЯМР 31Р дублета в области 130 м.д. с характерной константой JP.r=1000 Гц.

Таким образом, химическая модификация Р(Ш)-М-содержащих фрагментов, фосфорилированных циклодекстринов, существенно осложнена из-за возрастания эффекта так называемого статистического фактора при последовательном превращении функциональных групп.

3.2. Фосфоииклизация пентя-6-О-снлшшроваяного производного Р-циклодекстрина.

Продолжая наши исследования в области поиска оптимальных условий и реагентов для межглкжозидного 2,3'-циклофосфорилирования, мы обратили внимание на пентасилилированное производное (3-циклодекстрина 10. Можно предположить, что две оставшиеся свободными гидроксильнме группы являются достаточно экранированными и они не будут подвергаться циклофосфорилированию в стандартных условиях. Проведенные эксперименты подтвердили это предположение. Так, по данным спектроскопии ЯМР на ядрах 31Р и 'Н, при взаимодействии производного 10 с восемью эквивалентами триамида 14 через 6 ч при 80°С в спектре 31Р наблюдаются только два сигнала: в области 117 м.д., характерной для непрореагировавшего триамида 14 и 148 м.д. - для циклоамидофосфитов 21 в интегральном соотношении 1:7 соответственно, т.е. один эквивалент триамида 14 остался непрореагировавшим.

После присоединения серы соответствующий циклотионамидофосфат 22 выделен в индивидуальном виде перекристаллизацией из метанола с выходом 83%. Его структура подтверждена методом спектроскопии ЯМР на ядре !Н, при этом соотношение интегральных интеисивносгей протонов циклодекстрннового каркаса и метильных протонов амидных групп говорит о введении в молекулу только семи фосфоциклических фрагментов, т.е. об образовании соединения 22.

3.3. Удаление трет-бутнлдшметилсилильных защит.

Следующий этап нашей работы посвящен поиску оптимальных условий удаления трет-бугилдиметилсилильной защиты с целью получения производных, модифицированных по широкому краю циклодекстринового тора фосфоциклическими фрагментами и имеющго; свободные первичные гидроксильные группы. Такие производные могут обладать повышенной растворимостью в воде и спиртах, а также легко подвергаться дальнейшей регионаправленной функционализации.

Попытки удаления трет-бугилдиметилсилильных защит с применением фторида аммония в метаноле применительно к производным 18 и 22 оказались неудачными: применение такого десилилирующего реагента для удаления защиты с соединення 18 при комнатной температуре не приводит к заметному удалению защиты, а при нагревании, по данным спектроскопии ЯМ? ПР, происходит разрушение фосфоциклической структуры с разрывом Р-К и Р-0 - связей с образованием сложной смеси трудноидентифицируемых продуктов. В связи с этим, в качестве десилилирующего реагента мы исследовали раствор тетрабутиламмоний фторида в ТГФ. Существенная экспериментальная трудность в данном случае заключалась б абсолютном удалении воды из десилилирующего реагента, что было достигнуто лишь выдерживанием в вакууме над Р2О5 в течение 100 ч. Нами отмечено, что при наличии в реакционной массе даже небольших количеств воды по данным спектроскопии ЯМР 3,Р происходит быстрое разрушение фосфоциклических структур. Отдельным экспериментом с водным раствором плавиковой кислоты мы подтвердили, что в данном случае происходит именно кислотный гидролиз фосфоциклических фрагментов.

В случае применения тщательно обезвоженного раствора ВщОТ в ТГФ удаление защиты происходит за 10 ч при температуре 60° С. При этом, по данным спектроскопии

ЯМ!5 на ядре 31Р, не наблюдается образования побочных продуктов. Нам удалось выделить производное 23 в индивидуальном виде многократной экстракцией хлористым метиленом из воды с выходом 78%. О полноте удаления силильной защиты судили по исчезновению в спектрах ЯМР на ядре 'Н сигналов протонов трет-бутильных и метальных групп при атоме кремния.

Исследована также и возможность десилилирования и другим доступным реагентом - тетрабутиламмоний тетрафтороборатом. При этом был обнаружен интересный факт: под действием этого реагента на синильное производное 8 в ГГФ при нагревании 60°С в течение б ч десилилирование происходит на 30%, тогда как в этих же условиях удаления защитных групп с фосфорсодержащего производного 18 не происходит вообще. Таким образом, обнаружено необычное влияние формально удаленных фосфорсодержащих группировок на эффективность действия десилилирующих реагентов.

3.4. Синтез некоторых «кэппированных» производных Р-циклодекстринов.

Описанные выше приемы циклофосфорилирования применены нами для синтеза циклофосфорилированных производных р-циклодекстрина другого типа, которые принято называть кэппированными» Проведение кэппинга циоодекстриновой молекулы существенно увеличивает ее способность к образованию комплексов- включений. В связи с этим мы ввели в реакцию с силильным производным 8 один эквивалент бисфосфорилированного 2,2-бис(4-гидроксифенил)пропана (диана) 24 и 2,2-бисфенил-2,2-бис(4-гидроксифенил)пропана 25. Реакцию проводили в бензоле при 80°С в течение 6 ч. Об окончании фосфорилирования и образовании соединений 26, 27 судили по данным спектроскопии ЯМР на ядре 31Р по исчезновению сигналов, соответствующих

■(0&Ме21-Ви)7

(ОН)7

18

23

• Этот термин, еще не устоявшийся в отечественной литературе, означает создание «шапки» или «дна» у макроцикличсских структур.

фосфоридирумщим реагентам, и появлению уширенных сигналов в области 142-144 м.д.. соответствующих циклофосфитам 26,27.

Циклофосфиты 26, 27 переведены в соответствующие циклотионфосфаты 28, 29 взаимодействием с серой в течение 1 ч. Полученные циклотионфосфаты 28, 29 выделены в ■ индивидуальном виде колоночной хроматографией с выходами 73 и 76% соответственно. Структура полученных соединений 28, 29 подтверждена методом спектроскопии ЯМР на ядре 'Н

26-29

Отсутствие в протонных спектрах сигналов протонов этильных групп при азоте говорит о том, что в реакцию вступили все четыре амидные группы при фосфоре. Данные компьютерного моделирования показывают, что в случае соединения 29 ароматические ядра должны войти в!гутрь циклодекстриновой полости, одновременно являясь составляющими производного 29 и выполняя функцию «гостей».

3.5. Исследование других возможных вариантов фосфоциклизацин производных циклодекстринов.

На основе фосфамидных реагентов нами рассмотрены принципиально другие возможности создания фосфоциклических производных циклодекстрина, а именно фосфоциклизацин с использованием частично замещенных производных циклодекстринов с различными наборами гидроксильных групп: пер-2,6-метил-Р-циклодекстрин 30 (свободные вторичные ОН-группы) и пер-2,3-метил-Р-циклодекстрин 31 (свободные первичные ОН-группы).

В качестве фосфорилирующего реагента выбран гексаэтилтриамид фосфористой кислоты 14. Контроль за ходом фосфорилирования проводили с использованием спектроскопии .ЯМР иа ядре 31Р. Выводы о строении делали на основании сопоставления химических сдвигов, характерных для ожидаемых диэфироамидофосфитов и диамидоэфирофосфитов.

Нами показано, что при взаимодействии производного циклодекстрина 30 с семью эквивалентами триамида 14 в бензоле при 80°С за 3 часа образуется только диамидофосфитный продукт 32, о чем говорит наличие в фосфорном спектре уширенного сигнала в области 135 м. д.. Дальнейшее нагревание не приводит к изменению химических сдвигов в фосфорном спектре, что свидетельствует об отсутствии дальнейших превращений, в частности межмолекулярного фосфорилирования. -(ОМе)7 -(ОМе)7

\+ Р[КЕУ,14 ^ Г —^

(НО ОМе)7 / О \(ОМе)7

30

Е12К ЯЕЫ

7

32

Другая возможность циклизации рассмотрена нами на примере производного циклодекстрина 31, содержащего свободные первичные гидроксильные группы. Реакция соединения 31 с тремя эквивалентами триамида 14 проходит полностью в бензоле за 6 ч при температуре 80°С.

2

<0НЬ (о<Р)о)6 Г(0Н)1

Р[М*2], 14; С.Н,

(ОМе ОМе)? (ОМе ОМе)7

31 33

В спектре ЯМР на ядре "Р соединения 33 наблюдается уширенный сигнал в области 146 м.д., характерный для циклоамидофосфитного производного. Этот факт говорит о возможной 6,6' - фосфоциклизации, которая представляет собой один из вариантов мостиковых структур. При дальнейшем нагревании не наблюдается изменений в

фосфорном спектре реакционной массы - свидетельство того, что образования более сложных фосфоциклических структур за счет возможного взаимодействия с оставшимся свободным гидроксилом, не происходит.

Таким образом, с применением амидов кислот трехвалентного фосфора и селективно замещенных циклодекстринов нами получен ряд регулярно построенных циклодекстринов, представляющих интерес для решения некоторых задач супрамолекулярной химии.

ВЫВОДЫ:

1. Путем циклофосфорилирования амидами фосфористых кислот персилилированного и пентасилшшрованного производных (3-циклодекстрина получены оригинальные системы, обладающие дополнительной надстройкой молекулярных чаш.

2. Исследованы основные закономерности селективной постановки трет-бутилдиметилсилильной защиты в молекулу р-циклодекстрина.

3. Изучено влияние третичных аминов на направление и степень ацетилироваиия (5-циклодекстрина и впервые получено селективно замещенное по первичным гидроксилам перацетилированное производное. Показана возможность использования перацетилированного производного циклодекстрина как переносчика субстратов в межфазном катализе в реакции расщепления ундецилаллилкарбоната.

4. Найдено, что под действием тетрабутиламмоний фторида в ТГФ возможно эффективное удаление силильных защит в присутствии фосфорсодержащих остатков и таким образом получены соединения, содержащие наряду с фосфоциклическими фрагментами свободные первичные гидроксильные группы.

5. С применением разработанных нами методов фосфоршшрования получены первые представители производных циклодекстринов, модифицированных по широкому краю молекулы фосфоциклическими фрагментами путем жесткого «кэппинга».

6. С использованием спектроскопии ЯМР 31Р изучены возможные варианты фосфоциклизации частично замещенных циклодекстриновых производных с различными по природе наборами гидроксильных групп.

7. Разработан эффективный способ осушки циклодекстринов для регионаправленного силилирования, заключающийся в отгонке азеотропной смеси толуол: вода из раствора циклодекстрина в ДМФА.

Основное содержание диссертации отражено в следующих работах:

1. Грачев М.К., Мустафин И.Г., Мишина В.Ю., Курочкина Г.И., Сутягии А.А, и Нифаитьев Э.Е. Фосфорсодержащие производные циклодекстринов. // Сборник научных трудов «Петер бургские встречи - 98. Химия и применение фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений». С-Петербург, 1998. С. 37.

2. Gratchev М.К., Mustafin LG., Mishina V.Yu., Kurochkina G.X., Sutiagin A.A. and Nifantyev E.E. Investigation of phosphorylation of cyclodextrins and some their derivatives. // XIV International Conference on Phosphorus Chemistry, Cincinnati, Ohio, USA, July 1217, 1998. P308.

3. Gratchev M.K., Mustafin LG., Mishina V.Yu., Kurochkina G.I., Sutiagin A.A. and Nifantyev E.E. Investigation of phosphorylation of cyclodextrins and some their derivatives. // Phosphorus, Sulfiir and Silicon. 1999. Vol. 147. № . P 467.

4. Грачев M.K., Мустафин И.Г., Мишина В.Ю., Курочкнна Г.П., Сутягии А.А. и Нифаитьев Э.Е. Новые хиральные фосфорсодержащие гетероциклы на основе природных олигосахаридных соединений. // Научные труды МПГУ, Серия: Естественные науки. Москва, «Прометей». 1999. С. 268-272.

5. Грачев М.К., Курочкииа Г.И., Мишина В.Ю., Сутягин А.А., Глазырин А.Е., Нифаитьев Э.Е. Новые фосфорсодержащие циклодекстрины и соединения включения на их основе. // Юбилейная сессия «Горизонты органической и элементоорганической химии». Москва. 1999. С. 67.

i. Gratchev М.К., Kurochkina G.I., Sutiagin A.A., Glazyrin A.E., Nifantyev E.E. Design of supramolecular structures on the basis of cyclodextrin derivatives. // International symposium «Molecular design and synthesis of supramolecular architectures». Kazan, Tatarstan, Russia. September, 22-24. 2000. P.28.

U

in

f

Подп. к печ. 10.11.2000 Объем 1 п.л. Зак. 479 Тир. 100 Типография МПГУ

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЖЕСТКОКАРКАСНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ И ВАЖНЕЙШИЕ ПОЛУПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ.

1.1. трет-буталдимешлсилильные производные циклодекстринов.

1.1.1. Синтез трет-бутилдиметилсилилъных производных циклодекстринов.-.

1.1.2. Десилилирование производных циклодекстринов.

1.2. Ацилированные производные циклодекстринов.

1.2.1. Синтез перацилированных производных циклодекстринов.

1.2.2. Селективно ацилированные производные.

1.3. Производные циклодекстринов, содержащие в своем составе циклические фрагменты.

1.4. "кэппированные" циклодекстрины.

2. СИНТЕЗ СЕЛЕКТИВНО ЗАМЕЩЕННЫХ СИЛИЛЬНЫХ И АЦЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ И ИХ ПРЕВРАЩЕНИЕ В ФОСФОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ.

2.1. Исследование регионаправ ленного силилирования циклодекстринов трет-бутилдиметилхлорсиланом.

2.2. Селективное ацетилирование /^циклодекстрина.

2.3. Исследование фосфоциклизации селективно замещеных циклодекстринов.

2.3.1. 2,3 '-фосфоциклизация пер-б-0-трет-бутилдиметилсилил-/3-циклодекстрина и некоторые превращения циклофосфорилированных производных.

2.3.2. Фосфоциклизация пента-6-О-стилированного производного /?циклодекстрина.

2.3.3. Удаление трет-бутилдиметилсилильных защит.

2.3.4. Синтез некоторых "кэппированных" производных /?-циклодекстриное.

2.3.5. Исследование других возможных вариантов фосфоциклизации производных циклодекстриное.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

В настоящее время все большее распространение получают исследования в области синтеза и практического применения полостных систем. Благодаря тщательно разработанным методикам, их высокой результативности и надежности были созданы структуры, имеющие особое значение для решения задач тонкого органического синтеза и таких важных междисциплинарных областей, как супрамолекулярная и биомиметическая химия [1]. Отметим, например, современные синтезы фосфокавитандов и циклоолигоаренамидофосфитов, что стало возможным благодаря существенному прогрессу в химии производных трехвалентного фосфора [2, 3]. Между тем, важность проблемы требует расширения фронта работ, в том числе в направлении использования в качестве полупродуктов синтеза доступных природных соединений. Среди таковых можно выделить цикло декстрины.

Циклодекстрины представляют собой доступные регулярно построенные кольчатые олигоглюкозидные соединения. Они обладают своими, только им присущими уникальными свойствами. Главным из них является наличие хиральной липофильной внутренней полости, размер которой определяется их строением. Благодаря этому циклодекстрины образуют многочисленные соединения-включения с гидрофобными "гостями". Кроме того, циклодекстрины известны как модели активных участков ряда ферментов [4]. Следует отметить и такие достоинства циклодекстринов, как нетоксичность, биоразлагаемость и относительная дешевизна. Благодаря этому исследование циклодекстринов представляет собой перспективное направление, к которому в настоящее время обращено внимание химиков разных школ. Заметим, что число публикаций, посвященных синтезу и практическому применению модифицированных циклодекстринов и комплексов-включений на их основе, с каждым годом резко возрастает (укажем только на последние обзоры [5-9]).

В развитии этого направления особый интерес могут представлять фосфорилированные производные циклодекстринов. Стоит надеяться, что введение фосфорсодержащих остатков в молекулу циклодекстринов позволит направленно изменять их свойства, например, водо- и органорастворимость, повысит их лигандирующую активность за счет увеличения размера полости, обеспечит дополнительные возможности для образования комплексов типа "гость-хозяин" и, в целом, расширит спектр их практического использования. Имея в своем составе сближенные в пространстве гидроксильные группы, циклодекстрины представляют собой удобные объекты для синтеза соединений, модифицированых фосфоциклическими фрагментами, что позволит направленно изменять объем внутренней полости, а также увеличивать жесткость циклодекстринового каркаса, - важное условие для образования комплексов-включений. Хотя циклофосфорилирование моносахаридов и их производных изучено сравнительно хорошо, как оказалось, нет оснований для прямого переноса этих приемов на фосфорилирование циклодекстринов. В первую очередь это связано с наличием большого количества (до 24!) и с различным характером гидроксильных групп, что приводит к существенному влиянию так называемого "статистического" фактора, а сложная структура образующихся макроциклических соединений ограничивает круг возможных физико-химических методов исследования их строения. Отсюда возникают трудности, связанные со структурными особенностями циклодекстринов, а также проблемы доказательства индивидуальности и строения полученных веществ. С учетом сказанного, можно было ожидать, что исследование фосфоциклизации производных циклодекстринов потребует оригинальных подходов, а полученные структуры составят новый класс макрогетероциклических соединений с богатыми возможностями для их практического использования.

В связи с этим, мы провели специальное исследование, представленное в виде диссертационного сочинения, посвященное синтезу регулярных фосфоциклических производных циклодекстринов. Целями работы являются:

• поиск селективно замещенных циклодекстринов - полупродуктов для циклофосфорилирования и удобных путей их синтеза;

• исследование условий синтеза и возможных вариантов фосфоциклизации для получения каркасных систем, обладающих увеличенным объемом внутренней полости и дополнительной жесткостью;

• синтез производных циклодекстринов, регулярно модифицированных фосфоциклическими фрагментами по широкому ободу их тора, обладающих свободными первичными гидроксильными группами для их дальнейшей модификации;

• создание на основе предложенного метода циклофосфорилирования супрамолекулярных структур, способных к образованию более стабильных комплексов-включений за счет "кэппинга" широкого края циклодекстринового тора.

Научная новизна работы заключается в том, что впервые:

• проведено направленное исследование реакции циклодекстринов с трет-бутилдиметилхлорсиланом, изучены возможности селективного ацетилирования (З-цикло декстрина и предложены конкретные рекомендации по синтезу региозамещенных циклодекстринов;

• осуществлен синтез систем с межглюкозидными циклотионфосфат(амидотионфосфат)ными мостиками, надстраивающими циклодекстриновый каркас, придающими ему особую жесткость и специфичность;

• взаимодействием селективно замещенных р-циклодекстринов с бис-фосфорилированными производными получены структуры, модифицированные за счет "жесткого кэппинга".

Практическая значимость.

Полученные результаты позволяют проводить направленную защиту первичных гидроксильных групп с использованием трет-бутилдиметилсилильной и ацетильной защит, синтез на основе селективно замещенных производных соединений, содержащих фосфоциклические фрагменты у широкого края циклодекстринового тора. Показано, что оптимальными реагентами для циклофосфорилирования являются ди- и триамиды кислот трехвалентного фосфора. Найдено, что ацетилированные по первичным гидроксильным группам производные циклодекстринов проявляют определенную активность как переносчики субстрата в двухфазном катализе (реакция расщепления ундецилаллилкарбоната). Объем и структура работы.

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, где рассмотрены вопросы синтеза важнейших производных циклодекстринов,

ВЫВОДЫ

1. Путем циклофосфорилирования амидами фосфористых кислот персилилированного и пентасилилированного производных Р-циклодекстрина получены оригинальные системы, обладающие дополнительной надстройкой молекулярных чаш.

2. Исследованы основные закономерности селективной постановки трет-бутилдиметилсилильной защиты в молекулу р-циклодекстрина

3. Изучено влияние третичных аминов на направление и степень ацетилирования р-циклодекстрина, впервые получено селективно замещенное по первичным гидроксилам перацетилированное производное. Показана возможность использования перацетилированного производного Р-циклодекстрина как переносчика субстрата межфазного катализа в реакции расщепления ундецилаллилкарбоната.

4. Найдено, что под действием тетрабутиламмоний фторида в ТГФ возможно эффективное удаление силильных защит в присутствии фосфорсодержащих остатков и таким образом получены соединения, содержащие наряду с фосфоциклическими фрагментами свободные первичные гидроксильные группы.

5. С применением разработанных нами методов фосфорилирования получены первые представители производных циклодекстринов, модифицированных по широкому краю молекулы фосфоциклическими фрагментами путем жесткого "кэппинга".

6. С использованием спектроскопии ЯМР 31Р изучены возможные варианты фосфоциклизации частично замещенных циклодекстриновых производных с различными по природе наборами гидроксильных групп.

7. Разработан эффективный способ осушки циклодекстринов для регионаправленного силилирования, заключающийся в отгонке азеотропной смеси толуол: вода из раствора циклодекстрина в ДМФА.

1. ДенЖ.-М. Супрамолекулярная химия: Концепции и перспективы. Новосибирск: Наука, 1998. - 334 с.

2. Нифантьев Э.Е., Грачев М.К. /Амиды кислот трехвалентного фосфора как фосфорилирующие средства для спиртов и аминов// Успехи химии. 1994. Т. 63. № 7. С. 602-637.

3. Nifantiev Е.Е., Grachev М.К., Burmistrov S.Yu. /Amides of trivalent phosphorus acids as phosphorylating reagents for proton-donoring nucleophiles //Chem. Rev. 2000. V. 100. № 10. P. 3755-3799.

4. Bender M.L., Komiyama M. /Cyclodextrin Chemistry. SpringerVerlag, Berlin, Heidelber, New York. 1978. 91 p.

5. Wenz G. /Cyclodextrins as building blocks for supramolecular structures and functional units// Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. V. 33. P. 803-822.

6. Szejtli J. /Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry// Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. P. 1743-1753.

7. Khan A.R., Forgo P., Stine K.J., D'SouzaT. /Methods for selective modifications of cyclodextrins// Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. P. 19771996.

8. Hedges A.R. /Industrial applications of cyclodextrins// Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. P. 2035-2044.

9. Uekama K., Hirayama F., Irie T. /Cyclodextrin drug carrier systems// Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. P. 2045-2076.

10. Cramer F., Mackensen G., Sensse K. /ORD-spectren und konformation der glucose-einheiten in cyclodextrinen// Chem. Ber. 1969. V. 102. № 2. P. 490-494.1.l

11. Schneider H.-J., Hacket F., Rüdiger V. /NMR studies of cyclodextrins and cyclodextrin complexes// Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. P. 1755-1785.

12. ДюгаГ., ПенниК. //Биоорганическая химия. М.: Мир, 1983. -512 с.

13. Gibson A.R., Melton L.D., Slessor K.N. /co-aldehydo sugars prepared by ninhydrin oxidation// Can J. Chem. 1974. V. 52. № 23. P. 39053908.

14. Bukowska M., Maciejewski M., Prejzner J. /Trimethilsilylation of cyclodextrins with N-(trimethylsilyl)acetamide in N,N-dimethylformamide// Carbohydr. Res. 1998. V. 308. P. 275-279.

15. Ogilvie K.K., Hakimelahi G.H. /А general method for selective silylation of primary hydroxyl groups in carbohydrates and related compounds// Carbohydr. Res. 1983. V. 115. P. 234-239.

16. FügidiP. /Synthesis of heptakis(6-0-tert-butyldimethylsilyl)cycIomaltoheptaose and octajkis(hepta1kis(6-0-tert-butyldimethylsil$l)cyclomaltooctaose// Carbohydr. Res. 1989. V. 192. P. 234-239.

17. Eddaoudi M., Coleman A.W., Prognon P., Lopez-Mahia P. /Steady state fluorescene studies of the complexes between pyrene and per-6-0-tert-butyl-dimethylsilyl-a-, ß- and y-cyclodextrins// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1996. №2. P. 955-959.

18. Cuzzola A., Menicagli R., Salvadori P. /An easy synthetic route to hexakis (6-0-benzoyl)-a-cyclodextrin// Synth. Commun. 1998. V. 28. № 5. P. 813-821.

19. AlkerD., AshtonP.R., Harding V.D., Komiger R. /Per-6-Br-per-2,3-dimethyl-ß-cyclodextrin// Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. № 48. P. 90919094.

20. Takeo K., MitohH., Uemura K./SeleGtive chemical modification of cyclomaltooligosaccharides via tert-butyl-dimethylsilylation //Carbohydr. Res. 1989. V. 187. P. 203-221.

21. Zhand P., Ling C.-C., Coleman A.W., Parrot-Lopez H., Galons H./Formation of amfiphilic cyclodextrins via hydrophobic esterification at the secondary hydroxyl face //Tetrahedron Lett. 1991. V. 32. № 24. P. 2769-2770.

22. Ashton P.R., Boyd S.E., Gattuso G., Harwell E.Y., Spencer N., Stoddart J.F., Koniger R./ A novel approach to the synthesis of some chemically-modified cyclodextrins //J. Org. Chem. 1995. V. 60. № 12. P. 3898-3903.

23. Ley S.V., Yeung L.L. //Synlett. 1992. P. 997-998 // hs 23.

24. Rong D., D'Souza V.T./ A convenient method for functionalization of the 2-position of cyclodextrins //Tetrahedron Lett. 1990. V. 31. № 30. P. 4275-4278.

25. Tian S., D'Souza V.T./ Selective protection of the secondery side of p-cyclodextrin //Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. № 50. P. 9339-9342.

26. Zhang W., Rohins M.J./ Removal of silyl protecting groups from hydroxyl functions with ammonium fluoride in metanol //Tetrahedron Lett. 1992. V. 33. № 9. P. 1177-1180.

27. Chen Z., Brandshow J.S., Lee M.L. /A convenient synthesis of mono-6-hydroxypermethylated p-cyclodextrin via tertbutyldimethylsilyl-p-cyclodextrin //Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. №38. P. 6831-6834.

28. Грачев М.К., Курочкина Г.И., Мишина В.Ю., Мустафин И.Г., Нифантьев Э.Е. /Фосфорилированные производные на основе пер-6-0-(трет-бутил)(диметил) силилциклодекстринов //Ж. общ. химии. 1999. Т. 69. № 11. С. 1778-1783.

29. Venema F., Baselier С.М., VanDienst Е., Ruel В.Н.М., Feiters M.S., Engbersen J.F.J., Reinhoudt D.N., Nolte R.J.M. /Synthesis and building properties of novel cyclodextrin dimers //Tetrahedron Lett, 1994. V. 35. № ll. p. 1773-1776.

30. Van Etten R.L., Sebastian J.F., Clower G.A., Bender M.L. /The mechanism of th cycloamylose-accelerated cleavage of phenylesters //J. Amer. Chem. Soc. 1967. V. 89. № 13. P. 3253-3262.

31. Freudenberg K., Jacobi R. /Shardinger's dextrins from starch //Angew. Chem. 1935. B. 518. S. 102-108.

32. McClenahan W.S., Tilden E.B., Hubson C.S. /Study of the products obtained from starch by the action of the amylase of Bucillus macerans //J. Am. Chem. Soc. 1942. V. 64. P. 2139-2144.

33. Freudenberg K., Plankenhorn E., Knauber H. /Shardinger dextrins from starch //Chem. Ind. 1947. P. 731-735.

34. Freudenberg K., Plankenhorn E., Knauber H. / Shardinger dextrins from starch //Angew. Chem. 1947. B. 558. S. 1-10.

35. Croft A.P., Barstch R.A. /Synthesis of chemically modified cyclodextrins //Tetrahedron. 1983. V. 39. № 9. P. 1417-1474.

36. French D., Norberg E., Levine M., Pazur J. /Shardinger dextrins (I). Preparation and soly of a-, p- and y-dextrins //J. Am. Chem. Soc. 1949. V.?i. Щ.Р.353-356.

37. French D., Levine M., Pazur J. /Shardinger dextrins (I). Preparation and properties of amyloheptaose //J. Am. Chem. Soc. 1949. V.?4.tf?{J).356-358.

38. Casu B., Reggiani M., Gallo G.G., Vigevani A. /Conformation of acetylated cyclodextrins and amylose //Carbohydr. Res. 1970. V. 12. № 2. P. 157-170.

39. Boger J., Corcoran R.J., Lehn J.-M. /Cyclodextrin chemistry. Selective modification of all primary hydroxyl groups of a- and ß-cyclodextrins //Helv. Chim. Acta. 1978. V. 61. № 6. P. 2190-2218.

40. Lautsch W., Wiechert R., Lehmann H. /Tosyl- und mesyl-derivate der cyclodextrine// Kolloid-Z. 1954. V. 135. P. 134-136.

41. Lautsch W., Wiechert R., Lehmann H. //Kolloid-Z. 1957. V. 153. P. 103-106./H336l

42. Gadelle A., Defaye J. /Selective halogeniegung von cyclomaltooligosasacchariden in C6-position und sunthese von per(3,6-anhydro)cyclomaltooligosacchariden// Angew. Chem. 1991. V. 103. № 1. P. 94-95.

43. Chiu S.-H., Myles D.C. /Efficient monomodification of the secondary hydroxy groups of ß-cyclodextrin //J. Org. Chem. 1999. V. 64. P. 332-333.

44. Sakairi N., Kuzuhara H. /Efficient and regioselective preparation of an eight-membered interglycosidic benzylidene derivative of ß- cyclodextrin //Chem. Lett. 1993. № 12. P. 2077-2080.

45. Santoyo-Gonsalez F., Isac-Guria J., Vargas-Berenguel A., Robles-Dia R., Calvo-Flores F.G. /Selective pivaloylation and diphenylacetylation of cyclomalto-oligosaccharides //Carbohydr. Res. 1994. V.262 (2). P. 271-882.

46. Hybl A., Rundle R.E.,Williams D.E. /The crystal and molecular structure of the cyclohexaamylose-potassium acetate complex //J. Am. Chem. Soc. 1965. V. 87. № 13. P. 2779-2788.

47. Harata K. /Structural aspects of Stereodifferentiation in the solid state //Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. P. 1803-1827.

48. Puliti R., Mattia C.A., Paduano L. // Carbohydr. Res. 1998. V. 310. № 1-2. P. l-8'U£Cyclodextrin News, 1999, V. 13, № 3.

49. Aree Т., Jacob J., Saenger W., Hoier H. /Crystal structure of a-cyclodextrin-acetonitrile-hexahydrate //Carbohydr. Res. 1988. V. 307. № 34. P. 191-197.

50. Harata K. /Х-ray structure of hexakis (2,3,6-tri-0-acetyl)-a-cyciodextrin //Chem. Lett. 1998. № 7. P. 589-590.

51. Murakami Т., Harata К., Morimoto S. /Regioselective sulfonation of a secondary hydroxyl group of cyclodextrin //Tetrahedron Lett. 1987. V. 28. X« 3. P. 321-324.

52. Sakairi N., Kuzuhara H. /Efficient and regioselective preparation of an light-membered interglycosidic benzylidene derivative of J3-cyclodextrin //Chem. Lett. 1993. № 12. P. 2077-2080.

53. Коротеев М.П., Нифантьев Э.Е. /Бициклофосфорилированные углеводы// Ж. общ. химии. 1993, Т. 63. № 3, С. 481-522.

54. Bhat S., Chandrasekaran S. /Oxygenation of alkenes with t-BuOOH catalyzed by p-cyclodextrin borate //Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. № 20. P. 3581-3584.

55. Takekuma S.-I., Takekuma Z., Matsumoto Т., Yoshida Z-I. /А highly selective generation of y-cyclodextrin-bicapped с n6~ (n: 1 and 2) in DMSO //Tetrahedron Lett. 2000. V. 41. № 16. P. 2929-2332.

56. Jickeda H., Nagano Y., Du Y.Q., Toda F./Preparation of monodeanhydro-a-cyclodextrin //Tetrahedron Lett. 1990. V. 31. P. 50455048.

57. Peter R., Ellwood P., Staton J., Stoddard J. /Syntese und charakterisierund von per(3,6-anhydro)cyclodextrinen //Angew. Chem. 1991. V. 103. № 1. P. 96-97.

58. Teranishi K., Hisamatsu M., Yamada T. /Regiospecific synthesis of 2a, 2B-disulfonated y-cyclodextrin //Tetrahedron Lett. 2000. V. 41. № 6. P. 933-936.

59. Nemethy G., Sheraga H.A. /The structure of water and hydrophobic bonding in proteins. III. The thermodynamic properties of hydrophobic bonds in proteins //J. Phys. Chem. 1962. V. 66. P. 1773-1789.

60. Emert J., Breslow R. /Modification of the cavity of cyclodextrin by flexible capping //J. Am. Chem. Soc. 1975. V. 97. № 3. P. 670-672.

61. Tabushi I., Shimizu N., Sugimoto T., Shiozuka M., Yamamura K. /Cyclodextrin flexibly capped with metal ion //J. Am. Chem. Soc. 1977. V. 99. № 21. P. 7100.

62. Tabushi I., Shimokawa K., Shimizu N., Shirakata H., Fugita K. /Capped cyclodextrin //J. Am. Chem. Soc. 1976. V. 98. № 24. P. 7855-7856.

63. Tabushi I., Shimokawa K., Fujita K. /Specific bifunctionalization on cyclodextrin //Tetrahedron Lett. 1977. VM8. P. 1527-1530.

64. Tabushi I., Yamamura K., Nabeshima I. /Characterization of regiospecific A,C- and A,D-disulfonate capping of p-cyclodextrin. Cappingas an efficient production technique //J. Am. Chem. Soc. 1984. V. 106.Jil3. P. 5267-5270.

65. Breslow R., Canary J.W., Varney M., Waddell S.T., Yang D. /Artificial transaminases linking pyriloxamine to binding cavities: controlling the geometry // J. Am. Chem. Soc. 1990. V. 112. № 13. P. 5212-5220.

66. Cucinotta V., D'Alessandro F., Impellizzrei G. /Synthesis and conformation of dihistamine derivatives of cyclomaltoheptaose (P-cyclodextrin) //Carbohydr. Res. 1992. V. 224. P. 95-102.

67. Acquavella M.F., Evans M.E., Farraher S.W., Nevoret C.J., Abelt C.J. /Static and dynamic fluorescence. Quenching of adicyanoantracene-capped |3- cyclodextrin //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1995. №2. P. 385-388.

68. Yuan D.Q., Koga K., Yamaguchi M., Fujita K. /Synthesis and unique NMR behaviour of a novel capped p-cyclodextrin //Chem. Commun. 1996. X® 16. P. 1943-1944.

69. Нифантьев Э.Е., Васильев A.B., Коротеев М.П., Гамзазаде А.И. /Фосфорилирование модифицированных хитозанов амидофосфитами //Докл. РАН. 1994. Т. 338. № 6. С. 779-781.

70. Teleshev А.Т., Vasil'ev A.V., Polyakov V.A., Nifant'ev E.E., Eismont M.Yu., Platonov D.N., Nefedov O.N. /3,6-Dibenzylchitozan amidophosphites in complexing with Rh2.4+. Catalytic cyclopropanation of styrene //Rhodium Express. 1995. № 14. P. 22-29.

71. Ihoue H., Baba Y., Tsuhako M. / Reaction of a- and y-cyclodextrin with cyclotriphosphate //Phosphorus Res. Bull. 1993. № 3. P. 61-66.

72. Sawamura M., Kitayama K., Ito Y. /Synthesis and properties of a new chiral diphosphine ligand bearing a cyclodextrin-based molecular recognition site and its palladium (II) complex //Tetrahedron: Asymmetry. 1993. V. 4. № 8. P. 1829-1832.

73. Lee S.-A., Lim S.T. //Cereal Chem. 1998. V. 75. № 5. P. 690-694;UV. Cyclodextrin News, 1999, V. 13, № 3.

74. Tarelli E., Lemercinier X., Wheeles S. /Direct preparation of cyclodextrin monophosphates //Carbohydr. Res. 1997. V. 302. № 1-2. P. 2734.

75. Archipov Yu., Dimitris S., Bolker H., Heitner. /31P-NMR spectroscopy in wood chemistry. Phosphite derivatives of carbohydrates //Carbohydr. Res. 1991. V. 220. JMb . P. 48-61.

76. Nifantyev E.E., Gratchev M.K., Mishina V.Yu., Mustafin I.G. /Thionophosphates of cyclodextrins //Phosphorus, Sulphur and Silicon. 1997. V. 130. P. 35-41.

77. Грачев M.K., Мустафин И.Г., Нифантьев Э.Е. /Фосфорилирование пер-6-бром-пер-6-дезокси-|3-циклодекстрина //Ж. общей химии. 1998. Т. 68. Вып. 9. С. 1519-1523.

78. Gratchev М.К., Nifantyev Е.Е. /New chiral phosphocontaining heterocycles on the basis of natural oligohydroxyl compounds // Phosphorus, Sulphur and Silicon. 1999. V. 144-146. P. 597-600.

79. Нифантьев Э.Е., Глазырин A.E., Курочкина Г.И., Грачев М.К. /Перефосфорилирование, как специфическая особенность Р(П1)-перфосфорилированных циклодекстринов // Ж. общей химии. 1999. В печати.

80. Li W., CorkeH., Zhang L. /Efficiency of recrystallization methods for the purification of p-cyclodextrin //Starch /Staerke. 1996. V. 48. № 10. P. 382-385.

81. Ishihara K., Kurihara H., Yamamoto H. /An extremely simple, convenient, and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of secondary alcohols //J. Org. Chem, 1993. V. 58. № 15. P. 37913793.

82. Monflier E. /Versatile enverse phase transfer catalystsfor the functionalization of substrates in aqueous-organic two-phase systems: the chemically modified p-cyclodextrins //Recent Res. Devel. in Organic Chem. 1998. № 2. P. 623-635.

83. Widehem R., Lacroix Т., Bricout H., Monflier E. Convenient cleavage of water-insoluble allylic substrates in the presence of per(2,6-di-0-methy 1)-p-cyclodextrin //Synlett. 2000. № 5. P. 722-724.

84. Shimidzu Т., Yamana K., Kanda N., Kitagawa S. /Cyclic phosphorylation reaction of diols with tris(l-imidazolyl)phosphine //Bull. Chem. Soc. Jap. 1983. V. 56. № 11. P. 3483-3485.

85. Нифантьев Э.Е., Васянина JI.K. //Спектроскопия ЯМР31Р. 1986.М.: МГПИ. С. 30-31.

86. Ogievie К.К., Beaucage S.L., Schifman A.L., Theriault N.Y., Sadana K.L. /The synthesis of oligoribonucleotides. The use of silylprotecting groups in nucleoside and nucleotide chemistry //Canadian Journal of Chemistry. 1978. V. 56. № 21. P. 2768-2780.

87. Wipff G. /Computational approaches in supramolecular chemistry //Kluwer Academic publishers. 1994.

88. Blokhin Yu.I., Galiaskarova F.M., GusevD.V., Ergashov M.Ya., Belsky V.K., Nifatyev E.E. /On phosphorylation of dihydric phenols with amines of phosphoric and phenylphosphonic acids// Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1996. V. 111. P. 170.

89. Блохин Ю.И., Гусев Д.В., Соколинская H.P., Бельский B.K., Нифантьев Э.Е. /Синтез и структура олиготиоариленциклофосфонитов// Изв. Акад. наук. Сер. хим. 1996. № 9. С. 2313-2315.

90. Блохин Ю.И., Гусев Д.В., Соколинская Н.Р., Нифантьев Э.Е. /Фосфорилирование двухатомных фенолов амидами фосфористой кислоты// Изв. Акад. наук. Сер. хим. 1996. № 9. С. 2369-2370.

91. Bauer I, Habicher W.D., Jones P.G., Thönnessen H., Schmutzler R./ Synthese symmetrischer makrocyclischer phosphoramidite //Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1998. V.143. P.19-31

92. Курочкина Г.И., Грачев М.К., Васянина Л.К., Пискаев А.Е., Нифантьев Э.Е. /Хиральные фосфорсодержащие молекулярные полости на основе 1,4;3,6-диангидро-0-маннита// Докл. РАН. 2000. Т. 371. № 2. С. 189-193.