Синтез гликофосфолипидов на основе β-циклодекстрина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

□□30580В8

СИПИН СЕРГЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

СИНТЕЗ ГЛИКОФОСФОЛИПИДОВ НА ОСНОВЕ Р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА

Специальность 02.00 03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2007

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Московского педагогического государственного университета

Научные руководители

докюр химических наук, профессор ГРАЧЕВ МИХАИЛ КОНСТАНТИНОВИЧ кандидат химических наук КУРОЧКИНА ГАЛИНА ИВАНОВНА

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор ОФИЦЕРОВ ЕВГЕНИЙ НИКОЛАЕВИЧ кандидат химических наук, с н с АРТЮШИН ОЛЕГ ИВАНОВИЧ

Ведущая организация - Московский государственный университет им М В Ломоносова

Защита состоится «14» мая 2007 г в 15зс часов на заседании Диссертационного Совета К 212 154 04 при Московском педагогическом государственном университете по адресу 119021, Москва, Несвижский пер , д 3, 3 этаж, зал

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского педагогического государственного университета по адресу 119992, Москва, ул Малая Пироговская, д 1 Автореферат разослан « /Ь-л апреля 2007 г

Ученый секретарь

Диссертационного Совета л ' ПУГАШОВА Н М

Общая характеристика работы

Циклодекстрины представляют собой сложные природные циклические олигосахариды, в которых остатки а-/)-глкжопиранозы соединены гликозидными связями Благодаря наличию внутренней хиральной полости, циклодекстрины обладают рядом уникальных свойств, главным из которых является способность к образованию соединений включения типа «гость-хозяин» Эта способность определила возросший интерес к фундаментальным и прикладным исследованиям циклодекстринов, в первую очередь самого доступного из них - (3-циклодекстрина и его производных Кроме того, к достоинствам циклодекстринов, по сравнению со многими другими полостными системами, относятся нетоксичность биоразлагаемость и дешевизна, благодаря чему циклодекстрины нашли широкое практическое применение

Важно что многие свойства циклодекстринов, в первую очередь такие как растворимость в воде и органических растворителях, способность к образованию соединений включения, могут быть направлено изменены путем селективной модификации циклодекстриновой матрицы К сожалению, направленная функционализация циклодекстринов до сих пор остается трудной в экспериментальном отношении задачей из-за присутствия в молекулах этих соединений двух типов различных по природе гидроксильных групп Тем не менее, в последнее время больше внимания уделяется развитию мегодов именно регионаправтенной функционализации, что связано с возросшими требованиями к синтезу производных циклодекстринов, содержащих нужные функциональные группы для различных целей, например, как «строительных» блоков для супрамолекулярной химии, вспомогательных веществ в биохимических исследованиях и в фармакологии, а также для многих других целей

Особый интерес в последнее время притекаю^ а»»фифипьчые производные циклодекстринов, содержащие остатки высших жирных кислот, обеспечивающие им органорастворимость, специфическую ориентацию молекул и одновременно нссущие различные полярные группировки, улучшающие их водорастворимость, что, в сочетании со способностью циклодекстринов как «хозяев» к включению различных «гостей», придает им особую практическую ценность Среди таких соединений особое внимание могут привлекать гликофосфолипиды на основе циклодекстринов, которые объединяли бы в себе возможность к включению со способностью к самоорганизации таких амфифильных систем

В связи со сказанным, мы провели специальное исследование, представленное в виде диссертационного сочинения, посвященное исследованию путей синтеза первых представителей катионных производных и гликофосфолипидов на основе Р-циклодекстрина, принадлежащих к новому классу амфифильных фосфолипидов фиксированных на циклодекстриновой матрице Ранее на нашей кафедре под руководством д х н , проф Д А Предводителева были проведены широкие исследования в области ситеза 1радициош1ы\ гликофосфолипидов, но с использованием амидов кислот трехвалентного фосфора В своей работе мы использовали подходы как включающие введение в мопекупу пиктодекстринов фрагментов уже содержащих фосфор (раздел 2 ), так и прямое фосфорилирование циклодекстринов, не содержащих специальных защит для гидроксильных групп (раздел 4) Они потребовали предварительной разработки методов региоселективного монофосфорилирования первичных

гидроксильных групп в присутствии незащищенных вторичных гидроксильных групп (раздел 3 ) и исследования путей синтеза бромдезоксициклодекстринов как промежуточных соединений для получения катионных производных на основе р-циклодекстрина (раздел 1)

Целями работы являются

Выбор оптимальных вариантов синтеза олиго-6-бром-6-дезокси-р-циклодекстринов путем сопоставления способов получения с применением реагентов Вильсмейера-Хаака и через тозильные производные Р-циклодекстрина Поиск эффективных путей региоселективного монофосфорилирования первичных гидроксильных групп в присутствии незащищенных вторичных гидроксильных групп доступными реагентами трехвалентного фосфора с применением модельных гидроксилсодержащих соединений различной природы Разработка подходов к синтезу катионных производных Р-циклодекстрина с использованием алкилирующих свойств бромдезокси-р-циклодекстринов по отношению к терминальной аминогруппе фосфорсодержащего соединения Синтез первых представителей конъюгированных систем, в мопекулах которых объединены структурные элементы р-циклодекстрина и фосфолипидов, обладающих амфифильными свойствами и способностью к «включению» гидрофобных гостей Исследование возможности р-циклодекстрина к образованию соединений включения с «гостями» различной природы важными в практическом отношении

Научная новизна работы заключается в том, что -разработан эффективный способ получения бромдезокси-р-циклодекстринов, позволяющий вводить в молекулу Р-циклодекстрина вместо гидроксичьных групп заданное количество атомов брома,

-впервые предложены эффективные пути региоселею иипого монофосфорилирования первичных гидроксильных групп сложных природных олиго1 идроксилсодержащих соединений в присутствии незащищенных вторичных гидроксильных групп,

-найдены пути получения катионных производных р-циклодекстрина, содержащих остаток глицерометилфосфоната,

-получены первые представители амфифильных фосфолипидов на основе Р-циклодекстрина

Практическая значимость

На основе разработанных методов синтеза бромдезоксициклодекстринов и способов региоселективного монофосфорилирования можно получать катиониые производные и амфифильные фосфолипиды на основе р-циклодекстрина разной природы и состава, представляющие практический интерес для биохимических и фармакологических исследований, например, для изучения функционирования клеточных мембран, изучения метаболизма ряда биологически важных соединений и для точечной доставки лекарственных средств Разработаны способы получения соединений включения типа «гость-хозяин» р-циклодекстрина с некоторыми органическими «гостями» различной природы, представляющими практический интерес

На защиту выносятся

-Результаты поиска эффективных путей синтеза олиго-6-бромдезокси-Р-циклодекстринов, содержащих заданное количество атомов брома -Разработанные экспериментальные подходы к региоселективному монофосфорилированию первичных гидрокстьных групп в присутствии незащищенных вторичных гидроксильных групп доступными реагентами трехвалентного фосфора применительно к олигогидроксильной системе р-циклодекстрина

-Новые пути синтеза катионных производных p-циклодекстрина, основанные на алкилировании бромдезоксипроизводных Р-циклодекстрина

глицерометилфосфопатом, содержащим терминальную аминогруппу -Экспериментальные данные по синтезу новых представителей класса фосфолипидилциклодекстринов, полученные при изучении прямого фосфорилирования производными трехвалентного фосфора свободного р-циклодекстрина, не содержащего защитных групп

-Получение и состав соединений включения типа «гость-хозяин» Р-никлодекстрина с некоторыми органическими «гостями» различной природы

Апробация работы

Результаты работы были представлены и обсуждались на II Международном симпозиуме по молекулярному дизайну и синтезу супрамолекулярных архитектур (Казань, 2004 г), научных сессиях МПГУ (2005, 2006 гг), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005 г)

Диссертационное исследование выполнено на кафедре органической химии химического факультета МПГУ С 2003 по 2006 гг работа была непосредственно связана с выполнением грантов Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 02-03-32694 и № 05-03-33083) и гранта Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ РФ (№ НШ-5515 2006 3)

Объем и структура работы

Диссертация изложена на /^страницах машинописного текста, содержит^" таблицы и ^рисунка Список цитируемой литературы включает/^й&аименований Работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного особенностям химии и применения циклодекстринов, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка литературы

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ИССЛЕДОВАНИЕ ПОДХОДОВ К СИНТЕЗУ КАТИОННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ И ГЛИКОФОСФОЛИПИДОВ НА ОСНОВЕ Р-ЦИКЛОДЕКСТРИНА

1. Синтез олиго-6-дезоксипроизводных р-циклодекстринов

Среди многочисленных производных Р-циклодекстрина особое внимание привлекают его б-бром-б-дезоксипроизводные Так, например, благодаря алкилирующим свойствам по отношению к органическим азотсодержащим нуклеофилам, на их основе можно получать многочисленные алкиламмониевые производные циклодекстринов, обладающие повышенной органо- и

водорастворимостью, а также другими практически важными свойствами, присущими катионным амфифильным циклодекстринам К настоящему времени имеются данные о превращениях циклодекстринов в их галоиддезоксипроизводные с использованием реагентов Райдона и Вильсмейера-Хаака, а также через тозильные производные обработкой их галогенидами щелочных металлов

Однако использование вышеупомянутых реагентов позволяет получать преимущественно ие/з-б-галоидзамещснные производные циклодекстринов, тогда как для получения галоидпроизводных с заданным, меньшим количеством атомов галогена удобнее использовать реакцию, основанную на замещении легкоуходящей функциональной группы на галоген В развитие этих методик, мы изучичи возможность получения производных ß-циклодекстрина 1, содержащих различное количество тозильных групп в молекуле Тозилирование проводили в i омогенной среде — в пиридине Выбор пиридина объясняется хорошей растворимостью в нем ß-циклодекстрина, а также тем, что он является акцептором выделяющегося хлористого водорода и в ряде случаев способствует регионаправленному замещению первичных гидроксильных групп В качестве тозилирующего средства был использован л-точуолсульфохлорид 2

Г'°Н>7 7 n(H0*l К°~|"0~СНз)п

/ \ + m ci-s-4 Уси3 --- / \

Z,_^ о ^ -Р>'НС1 /_\

(ОН он)7 (ОН 0Н)7

1 2 3-8

m = 1,2, 1,5 3,0,4,0 5 0 10 0

Изменяя мольное соотношение ß-циклодекстрин и-толуолсульфохлорид (112, 115, 13, 14, 15, 110) была проведена серия опытов по синтезу тозилсодержащих циклодекстринов, в результате чего, после выделения и очистки, получены производные ß-циклодекстрина с количеством тозильных остатков 1 (3), 1 3' (4), 2 2 (5), 2 9 (6), 3 5 (7), 7 (8) соответственно Степень замещения определяли из анализа спектров ЯМР 'Н по соотношению интегральных интенсивностей сигналов протонов тозильных групп [2 15 с (СН3), 7 40 д и 773 д (СбН4)] к сигналам протонов циклодекстринового остова [3 78 - 5 15 м (С(2)Н - С(5)Н, С(6)Н2)] В Таблице 1 приведены некоторые физико-химические характеристики выделенных продуктов, где п - количество введенных тозильных групп

ТАБЛИЦА 1 Некоторые характеристики продуктов 3-8

№ соединения п Выход(%) Т пл (разл ), °С

3 1 33 206-208

4 1 3 36 211-213

5 2 2 32 201-202

6 2 9 54 208-210

7 3 5 57 210-212

8 7 82 176-пл, >212-разл

Таким образом, нами предложены надежные пути получения производных циклодекстринов, содержащих определенное количество тозильных групп в положениях С(6) глюкозидных фрагментов

'Здесь и далее, если это не яертамещенное производное, то речь идет о средних степенях замещения

4

Известно, что тозилоксигруппа является легкоуходящей и последующее ее замещение на бром позволяет получать олиго-б-бром-6-дезокси-р-циклодекстрины с разными заданными количествами галогена в молекуле К сожалению, использование обычных детозилирующих средств (галогениды щелочных металлов) требует жестких условий проведения реакции и проходит в гетерогенной среде с невысокими выходами Мы обнаружили, что тетрабутиламмонийбромид 9 является более удобным и мягким детозилирующим средством, позволяющим получать с высокими выходами бромдезоксипроизводные Р-циклодекстрина Другим достоинством этого галогенирующего реагента является возможность проведения реакции в гомогенной среде, например, в растворе ДМФА с использованием полуторного мольного избытка тетрабутиламмонийбромида о

„(но

0-§-

(НО

Пгвг"

+ 1 5п ВщМВг -

ДМФА, 50 "С

(ОН

п-г"

ОН)7 (ОН ОН)7

3-7 9 10-14

Таким образом, получены бромпроизводные р-циклодекстрина со средней степенью замещения от 1 до 3 5 атомов брома на одну молекулу циклодекстрина (см Таблицу 2)

ТАБЛИЦА 2 Некоторые характеристики продуктов 10-14, где п количество введенных атомов брома

№ соединения п Выход (%) Т пл (разл ), °С

10 1 88 230-232

11 1 3 88 232-233

12 2 2 82 228-230

13 2 9 83 227-229

14 3 5 71 225-226

В спектрах ЯМР Н производных 10 - 14 наблюдалось исчезновение сигналов протонов тозильных групп, а в спектрах ЯМР 13С - появление характерных сигналов при 35 м д, соответствующих С(6) атомам циклодекстринового каркаса, связанным с атомами брома

Важно отметить, что в реакции гептатозилированного продукта р-циклодекстрина 8 с тетрабутиламмонийбромидом даже при более длительном нагревании полного замещения тозильных групп на атомы брома не происходит, то есть этот метод не пригоден для получения пер-6-бром-6-дезокси-Р-циклодекстрина Поэтому, продолжая поиск оптимальных методов синтеза бромдезоксипроизводных циклодекстринов, мы обнаружили, что пер-в-0-{трет-бутил)(диметил)силил-Р-циклодекстрин 15 и иер-6-О-тозил-р-циклодекстрин 8, содержащие свободные вторичные гидроксильные группы, при обработке 10-ю мольными эквивалентами дибромтрифенилфосфорана легко претерпевают полное десилилирование для соединения 15 (метод а) и детозилирование для соединения 8 (метод б) с образованием нер-6-бром-6-дезокси-р-циклодекстрина 16

10РИ3РВг2 / СН2С12 (а) [~Вг?

\ 10Р113РВг2/СН2С12/Ру (б) / \

'п-п -Г^

(ОН ОН) 7 (ОН ОН) .

8,15

16

8 Р = ОТв 15 И = 05!Ме2(-Ви

Таким образом, нами разработаны удобные пути синтеза олиго-6-дезоксипроизводных р-циклодекстринов, в том числе соответствующих пер-производных, с применением легкодоступных реагентов и в мягких условиях Эти производные представляют интерес для последующего синтеза на их основе катионных производных р-циклодекстрина

2 Подход к синтезу катионных производных р-циклодекстрина

Ранее в нашей лаборатории было показано, что «ер-6-бром-6-дезокси-Р-циклодекстрин хорошо алкиЛирует пиридин с образованием пиридиниевых солей Это свойство мы использовали в своей дальнейшей работе по получению алкиламмониевых (катионных) производных циклодекстринов, представляющих особый интерес для решения ряда практических задач тонкого органического синтеза Среди катионных производных наше внимание привлекли производные р-циклодекстрина, содержащие остаток 1,2-0,0-изопропилиден-

глицерометилфосфоната Такие соединения важны для последующего получения на их основе сложных глицерофосфолипидных аналогов, включающих в свой состав фрагмент катионного производного Р-циклодекстрина В качестве исходного фосфорилирующего реагента использовали хлорангидрид 1,2-0,0-изопропилиденглицерометилфосфоновои кислоты 19, полученный

взаимодействием эквимолекулярных количеств 1,2-0,0-изопропилиденглицерина 17 и дихлорангидрида метилфосфоновой кислоты 18 при О 'С в присутствии триэтиламина как акцептора хлористого водорода

"ОГЛ + сЛ-с, С1-1—О-

0-^/ I -№1з>НС1

7\ сн3 17 18 19

Монохлорметилфосфонат 19 вводился во взаимодействие с 3-(ЛУ/-

диметил)аминопропанолом-1 21 с образованием диэфирофосфоната 22,

содержащего терминальную диметиламиногруппу* о

I

СН3 0

19 21 22

Далее, с целью получения искомых катионных производных циклодекстрина, 3 мольных эквивалента фосфоната 22 алкилировались бромдезоксициклодекстринами 10 и 13, содержащими разное количество брома 1

" Отметим, что похожие фосфонатные аналоги фосфолипидов были получены ранее в группе проф Д А Предводителева, но другим способом

и 2 9 соответственно Реакция проходила в ДМФА в течение 96 часов, при этом методом ТСХ было определено, что часть фосфоната 22 не вступает в реакцию

10,13 23, 24

п = 1 (10), 2 9 (13), т = 0 (23), 1 9 (24)

Важно, что в случае бромдезоксипроизводного 10, содержащего 1 атом брома (п=1), алкилирование аминофосфоната 22 проходило полностью с образованием соединения 23 (ш=0), а в случае бромдезоксипроизводного 13, содержащего 2 9 атомов брома (п=2 9), в указанных условиях реакции происходило алкилирование аминофосфоната 22 только одним алкилбромидным фрагментом соединения 13 Другой особенностью этой реакции является то, что взаимодействие эквимолекулярных количеств бромпроизводного 13 и метилфосфоната 22 в аналогичных условиях не проходило вообще, видимо, в результате экранирования атомов брома производного 13 и (или) «включения» в полость циклодекстрина реагента 22 со стороны вторичных гидроксильных групп Отметим, что похожее специфическое (супрамолекулярное) влияние циклодекстриновой полости на ход и направление реакций является характерной особенностью циклодекстринов и их производных

Таким образом, нами показано, что б-бром-6-дезоксипроизводные р-циклодекстрина являются удачными алкилирующими реагентами по отношению к 1,2-0,0-изопропилиденглицерометилфосфонату, содержащему терминальную диметиламиногруппу, с целью получения на их основе катионных производных Р-циклодекстрина'

3. Исследование региоселективного монофосфорилирования первичных гидроксильных групп в присутствии вторичных гидроксильных групп

Решая одну из задач, поставленных в нашей работе - синтез первых представителей гликофосфолипидов, содержащих в своем составе остаток р-циклодекстрина, - мы исследовали возможность направленного фосфорилирования первичных гидроксильных групп в присутствии свободных вторичных на примере некоторых модельных гидроксилсодержащих соединений В качестве фосфорилирующих средств были выбраны Р(Ш)-производные разной химической природы хлорангидрид неопентиленфосфористой кислоты 25, региоселективность которого по отношению к гидроксильным группам разной природы может регулироваться природой третичного амина, и триазолид неопентиленфосфористой кислоты 26 - мягкий фосфорилирующий реагент для гидроксильных групп В качестве простейших модельных соединений, содержащих первичные и вторичные гидроксильные группы, были выбраны 1,3-бутиленгликоль 27 и 1,2-0,0-

'В этой работе мы не рассматриваем синтезированные нами соединения на основе катионных производных Р-циклодекстрина как катионные липиды, представляющие собой особый класс липидов

изопропилиден-а-£>-ксилофураноза 28, представляющие собой диолы различного строения алифатический диол и диол, несущий гидроксильные группы на углеводной матрице Контроль за ходом и направлением фосфорилирования осуществляли анализируя состав реакционных масс методом спектроскопии ЯМР 31р

Оказалось, что взаимодействие эквимолекулярных количеств фосфорилирующего средства 25 и диола 27 в присутствии 10%-го мольного избытка триэтиламина проходит неселективно и по данным спектроскопии ЯМР 31Р приводит к преимущественному образованию Р(Ш)-фосфорилированного по первичным гидроксильным группам производному 29 (бР 122 м д ) в интегральном отношении к Р(Ш)-фосфорилированному по вторичным гидроксильным группам производному 30 (6Р 128 м д ) как 2 1 С учетом того, что ранее, применяя избыток триэтиламина для разрушения эффективных внутримолекулярных водородных связей, нам удалось провести люиофосфорилирование диола со сближенными в пространстве гидроксильными группами, в настоящей работе мы исследовали взаимодеиствие хлорфосфита 25 с диолом 27 в присутствии 10-ти кратного мольного избытка триэтиламина При этом оказалось, что в реакционной массе присутствует главным образом продукт 29, содержащий фосфорный фрагмент у первичной гидроксильной группы (5Р 122 мд) После присоединения серы к соединению 29, продукт был выделен в индивидуальном виде и идентифицирован с помощью спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и 31Р как монотионфосфатное производное 31 Особо отметим высокую информативность спектроскопии ЯМР 13С для отнесения места нахождения фосфорсодержащего остатка по наличию КССВ соответствующего ядра атома углерода с ядром атома фосфора

В случае применения более мягкого фосфорилирующего средства - Р(Ш)-триазолида 26, взаимодействие с эквимолярным количеством диола 27 происходит рсгиоселективно по первичным гидроксильным труппам В реакциоииом массе фиксировано соединение, имеющее в спектре ЯМР 31Р единственный сигнал в области 5Р 122 м д (производное 29), которое после присоединения серы выделено в индивидуальном виде и идентифицировано как монотионфосфатное производное 31 При этом взаимодействие диола 27 с двумя мольными эквивалентами реагента 26 происходит ступенчато, вторичные гидроксильные группы фосфорилируются значительно медленнее, чем первичные (производное 32) После присоединения серы соответствующее бистионфосфатное производное 33 выделено в индивидуальном виде

32 33

Где 25 Х=С1 26 Х--Л \ ,29,30,32 У=нэп 31 33

В целом похожие результаты получены и в случае аналогичного фосфорилирования хлорфосфитом 25 и Р(Ш)-триазолидом 26 производного ксилофуранозы 28 Так, взаимодействие эквимолекулярных количеств хлорфосфита 25 и диола 28 в присутствии 10 %-го мольного избытка триэтиламипа проходит нерегиоселективно и по данным спектроскопии ЯМР 3|Р приводит к Р(Ш)-фосфорилированным продуктам по первичным 34 (5Р 122 1 м д) и вторичным 35 (5Р 121 6 мд) гидроксильным группам Как и в случае диола 27, взаимодействие двух мольных эквивалентов хлорфосфита 25 и диола 28 в аналогичных условиях приводит к бис-Р(Ш)-фосфорилированному продукту 36 В спектре ЯМР 31Р реакционной массы фиксированы два синглетных сигнала в области 122 1 и 121 6 мд в интегральном отношении 1 1 После присоединения серы соответствующий бистионфосфатный продукт 37 был выделен в индивидуальном виде и идентифицирован с помощью спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и 31Р Применение 10-ти кратного мольного избытка триэтиламипа, как и в случае диола 27, позволяет провести региоселекгивное Р(Ш)-фосфорилирование первичных гидроксильных групп диола 28 (соединение 34 один сигнал в спектре ЯМР 31Р при 122 1 мд) После присоединения серы соответствующий монотионфосфат ксилофуранозы 38 (5Р 60 9 м д ) был выделен в индивидуальном виде и охарактеризован методами спектроскопии ЯМР 'Н, 13С, 3,Р В спектре ЯМР ,3С обнаружена КССВ ядра атома углерода С(5) углеводного фрагмента с ядром атома фосфора Таким образом, нами продемонстрирована возможность регионаправленного монофосфорилирования диольных систем с использованием высокореакционных Р(Ш)-реагептов в условиях применения 10-ти кратного мольного избытка триэтиламина

Как и в случае диола 27, применение триазолида 26 для фосфорилирования диола 28 приводит в случае эквимолекулярного отношения реагирующих веществ к Р(1П)-фосфсрилированному по первичным гидроксилвч продукт)' З4 (6р 122 1 м д ), который после присоединения серы также выделен в индивидуальном виде как монотионфосфатное производное 38 (5р 60 9 м д ) Взаимодействие же одного мольного эквивалента диола 28 с двумя мольными эквивалентами триазолида 26 приводит к бисфосфорилированному продукту 36, представленному в спектре ЯМР 3Р реакционной массы двумя синглетными сигналами при 122 1 и 1216 мд равной интегральной интенсивности, который после присоединения серы выделен в индивидуальном виде и идентифицирован как бистионфосфатное производное ксилофуранозы 37 Таким образом, использование Р(Ш)-триазолида приводит к региосслективному монофосфорилированию диолов, содержащих первичные и вторичные гидроксильные группы

Где34,35,36 У=кэп,37,38 У-й

В заключение мы исследовали также возможность региоселективного фосфорилирования реагентами 25 и 26 более сложной системы - а-мстил-О-глюкопиранозида 39, молекулы которого обладают одной первичной и тремя вторичными гидроксильными группами В этом случае оказалось, что использование эквимолекулярного отношения хлорфосфита 25 к производному сахара 39, даже в случае применения десятикратного мольного избытка триэтиламина, приводит к хаотичному фосфорилированию гидроксильных групп производного 39 Применение в качестве фосфорилирующего средства эквимолекулярного количества реагента 26 привело главным образом к продукту 40, содержащему фосфорсодержащий остаток при атоме углерода С(6) После присоединения серы соответствующее монотионфосфатное производное 41 выделено в индивидуальном виде и идентифицировано как соединение, содержащее тионфосфатный заместитель у атома углерода С(6)

он

Где 40 Y =н э п , 41 Y-S

Таким образом, нами исследованы эффективные пути синтеза и предложены конкретные методики региоселективного монофосфорилирования первичных гидроксильных групп в присутствии незащищенных вторичных гидроксильных групп доступными реагентами трехвалентного фосфора

4. А м ф и ф и л ь н ь! е гяиксфосфолипиды на основе р-циклодекстрина

Известно, что p-циклодекстрин и его многочисленные производные нашли широкое применение в фармакологии, главным образом как «контейнеры» лекарственных препаратов, благодаря своей уникальной способности к инкапсулированию различных гидрофобных соединений (образование соединений включения типа «гость-хозяин») Такое «инкапсулирование» защищает включенное лекарство от биоразложений, способствует повышению его растворимости, а также, что особенно важно, доставке лекарства в нужное место за требуемый период времени эффективно и избирательно Однако в последнее время определенное внимание уделяется и изучению ковалентного «привязывания» (конъюгирования) лекарственных препаратов к циклодекстрину, что позволяет в ряде случаев создавать новые лекарственные препараты более пролонгированного и целенаправленного действия

Циклодекстрины могут быть использованы для экстракции и исследования метаболизма ряда соединений (в первую очередь - холестерина) в живых биологических системах Например, циклодекстрины могут изменять распределение т vivo и влиять на передачу клеточных сигналов через биологическую мембрану путем изменения состава т н липидных «плотов» Найдено, что гидроксипропилированный Р-циклодекстрин может экстрагировать вирион-связанный холестерин, а также модулировать холестерин, связанный с ВИЧ-инфицированными клетками Такая экстракция холестерина сильно понижает

производство ВИЧ-вирусов и вирионы, высвобождаемые из клеток, очищенных от холестерина, оказывались минимально инфицированы

Также необходимо, чтобы любой эффективный транспортер лекарства обладал способностью проходить через биологические барьеры, среди которых наиботее важным является гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), защищающий центральную нервную систему от чужеродных, циркулирующих в крови веществ и регулирующий состав и свойства спинномозговой жидкости Исследования, выполненные на модельной системе показали, что некоторые фосфолипиды, содержащие остаток р-циклодекстрина, могут проходить этот барьер, и, что особенно важно, без его разрушения Считается, что дто первый пример носителя лекарственных средств, способного пройти через ГЭБ без нарушения его целостности

Таким образом, комбинация свойств циклодекстринов как молекул-клеток с транспортной эффективностью самоорганизующихся амфифильных молекул делает их ценными объектами, представляющими особый интерес для точечной доставки лекарств и изучения их метаболизма

С учетом наших данных о возможности региоселективного монофосфорилирования первичных гидроксильных групп в присутствии вторичных мы поставили своей целью исследовать подходы к синтезу более сложных по строению амфифильных циклодекстринов, принадлежащих к новому классу фосфолипидилциклодекстринов, т е производных циклодекстринов, содержащих в своем составе остаток фосфолипида Амфифильность таких циклодекстринов должна определяться наличием гидрофильных гидроксильных групп в молекуле циклодекстрина и гидрофобными остатками алифатических жирных кислот, а способность к включению - наличием циклодекстриновой полости Преимущество предлагаемого нами способа заключается в использовании свободного циклодекстрина без защитных групп I идроксичов Принимая во внимание экспериментальную сложность поставленной задачи, на первом этапе мы решили подобрать оптимальные условия для синтеза соединений 45, 46, содержащих в своем составе циклодекстрин, соединенный фосфатным мостиком с остатком 1,2-0,0-изопропилиденглицерина 17, взягого как модельный фрагмент природных 1,2-диацилглицеринов Для синтеза нами был выбран т н хлорангидридный метод, где в качестве исходного фосфорилирующего средства использовали дихлорангидрид фенилового эфира фосфористой кислоты 42

По первому способу (а) изопропилиденглицерин 17 вводился в реакцию со свежеперегнанным дихлорангидридом 42 в среде диэтилового эфира при пониженной температуре (-15 - -18 °С) в присутствии 10-ти кратного мольного избытка пространственнозатрудненного диизопропилэтиламина как акцептора хлористого водорода и с целью подавления возможного фосфорилирования вторичных гидроксильных групп циклодекстрина на последующем этапе фосфорилирования

По второму способу (б) изопропилиденглицерин 17 вводился в реакцию с дихлорангидридом 42 в среде пиридина как растворителя и акцептора хлористого водорода при -5 °С Реакционная масса с образовавшимся хлорангидридом 43, как и в методе а, прибавлялась к раствору циклодекстрина в пиридине при -5 °С, полученный триэфирофосфит 446 окислялся аналогично методу а до соответствующего фосфата 456 или присоединял серу с образованием тионфосфата 46

17

10 1-Рг^Е( Е120,-15/-18°

42

С,Н5Ы -5°

метод а бета ц д, С5Н5К-15°/-180

мето! б бета ц д, С5Н5Ч -5°

(Н0)П Г°~РГ°' I -о

/---\ ОРЬ о-

ОН 44 а ОН

Н202»С(0)(МН2)2

(НО),.-

их

СКЭ) О—Р—О' |РЬ

"Г

он

т

45а, 456, 4

(НО),-

п

Н20/С(0)(ИН2)2

э

-О—Р—о' \ ОР11

На всех этапах синтезов состав реакционных масс и ход реакций контролировали методом спектроскопии ЯМР 3|Р При фосфорилировании в данных растворителях обнаружен ряд важных особенностей проведение реакций при более высоких температурах (близких к комнатной) приводит к быстрому накоплению продуктов разложения Р(Ш)-производных (главным образом диспропорционирования) В этих условиях фосфорилирования особенно неустойчивым оказалось монохлорфосфитное производное 43, более устойчивыми были триэфирофосфитные производные 44а и 446, среднее содержание которых в реакционной массе. было около 50% с химическими сдвигами (уширенные синглеты) при 136 6 мд (44а) и 138 0 мд (446)* Фосфатные 45а, 456 и тионфосфатное 46 производные оказались устойчивыми при выделении двукратной перекристаллизацией из воды (соединение 45а) и колоночной хроматографией (соединения 456 и 46) Эти продукты выделены с невысоким суммарным выходом (на 3 стадии < 25%) По данным спектроскопии ЯМР 13Р они проявляются синглетами при 4 6 м д (45а, 456) и 53 2 м д (46)

Строение выделенных соединений 45а, 456 и 46 подтверждено данными спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, 31Р На основании анализа спектров ЯМР 13С сделан вывод, что фосфорилирование Р-циклодекстрина хлорфосфитом 43 проходило, как это и ожидалось, по первичным гидроксильным группам Так, мы наблюдали вицинальную КССВ ядер фосфора и С(6А)**, смещение сигналов ядер атомов С(6А) у продуктов 45а и 456 в слабое поле (6с 63 4 м д) по сравнению с соответствующими сигналами в свободном р-циклодекстрине (5с 61 4 м д), а также

"Очевидно, что разные химические сдвиги для одинаковых по строению соединений обусловлены влиянием разных по природе растворителей

"Буква в обозначении номера положения атома означает, что к этому потожению присоединен заместитель

характерный сдвиг сигналов С(5) с 5с 73 7 м д (в свободном р-циклодекстрине) в сильное поле 5с 71 1 м д Важно отметить, что в спектрах ЯМР |3С продуктов 45а и 456 не наблюдалось каких-либо сдвигов сигналов ядер вторичных атомов углерода положений СС2) и С(3) циклодекстринового каркаса, т е эти положения не затрагивались при фосфорилировании Индивидуальность выделенных соединений 45а, 456 и 46 подтверждена данными ТСХ

Принимая во внимание эти экспериментальные подходы, на следующем этапе нашей работы мы приступили к синтезу вышеупомянутых фосфолипидилциклодекстринов - амфифильных производных циклодекстринов, содержащих конъюгированный (т е ковалентно привязанный) фосфолипидный остаток Синтез проводили в среде пиридина без выделения промежуточных продуктов по общей схеме, предложенной в методике б С этой целью 1,2-0,0-дипальмитоилглицерин 47 вводился в реакцию со свежеперегнанным дихлорангидридом 42 или с дихлорангидридом р-цианэтилового эфира фосфористой кислоты 48 Реакционная масса с образовавшимися хлорангидридами 49 или 50 прибавлялась к раствору р-циклодекстрина в пиридине при -5 °С и образующиеся триэфирофосфиты р-циклодекстрина 51 и 53 окислялись аддуктом перекиси водорода и мочевины до соответствующих фосфатов 52 и 54

ссн,)исн,

(СН )„СН]

(СНЛ.С

(сн2)мсн,

<НО)4-|

Где Я=РЬ(42 49 51 52) К=СН2СП2СЫ(48, 50 53 54), Х=НЭП(51 53) Х«0(52 54)

Контроль за ходом реакций и составом реакционных масс проводили методом спектроскопии ЯМР 31Р Общий ход синтеза был подобен рассмотренному выше при получении соединений 45 и 46

Существенным отличием этого синтеза от получения соединений 45, 46 явилось то, что очистка полученных фосфатов 52 и 54 колоночной хроматографией на силикагеле в выбранных условиях проходила еще медленней (2-3 дня) и со значительными потерями продуктов суммарный выход не превышал 12-15% Строение выделенных соединений 52, 54 подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'Н, |3С, 31Р и масс-спектрометрии МАНН-ТОР

Как и для соединений 45а и 456 на основании анализа спектров ЯМР 13С сделан вывод о том, что фосфорилирование Р-циклодекстрина хлорфосфитами 49 и 50 проходило по первичным гидроксильным группам Так, мы наблюдали вицинальную КССВ ядер фосфора и С(6А), смещение сигналов ядер атомов С(6А) у продуктов 52, 54 в слабое поле (6с 63 1 м д ) по сравнению с соответствующими сигналами в свободном Р-циклодекстрине (5с 61 4 м д), а также характерный сдвиг

сигналов С(5) с 5С 73 7 м д (в свободном Р-циклодекстрине) в сильное поле 5С 71 3 м д Дополнительное подтверждение структуры соединений 52 и 54 получено путем интегрирования сигналов ядер углерода данных соединений в спектрах ЯМР ПС, записанных в условиях «фурье-преобразования с большой задержкой между импульсами» (5 и 8 с соответственно)

Таким образом, нами исследованы пути синтеза новых представителей класса фосфолипидилциклодекстринов, т е производных циклодекстринов, содержащих в своем составе остаток фосфолигщда Отличия предложенного нами способа заключаются в использовании высокоэффективных производных трехвалентного фосфора и в прямом фосфорилировании свободного р-циклодекстрина, т е не содержащего защитных групп Можно ожидать, что такие производные найдут себе практическое применение как инструменты для исследования функционирования клеточных мембран, изучения метаболизма ряда биологически важных соединений и для точечной доставки лекарственных средств

5 Соединения включения типа «гость-хозяин» р-циклодекстрина с некоторыми органическими «гостями»

Известно, что образование соединений включения на основе циклодекстринов подчиняется простой стехиометрии гость хозяин - 1 1, 1 2, 2 1 и др Однако соединения включения часто являются неустойчивыми ассоциатами, а их получение основано на разных экспериментальных подходах, по большей части носящих случайный характер, и в каждом конкретном случае требующих подбора определенных условий и разработки индивидуальной методики их получения и выделения Мы исследовали возможность образования комплексов Р-циклодекстрина с рядом гостей разной природы холестерин 55, толуол 56, метил-(4-изобутилфенил)-кеточ 57, 1-(4-изобутилфечил)-этичхлорид 58 и 1,4 3,6-диангидро-О-сорбит 59

Отметим, что выбор холестерина 55 обусловлен его особыми биохимическими функциями как природного липида, а соединения 57 и 58 являются синтетическими предшественниками лекарственного препарата «Ибупрофен» С учетом гидрофобной природы выбранных «гостей» 55-58 в настоящей работе мы исследовали получение координационных соединений типа «гость-хозяин» методом осаждения из воды Состав выделенных соединений включения определяли методом спектроскопии ЯМР 'Н

но

CHj CI

н-

Н'

§

Так, в спектре ЯМР 'Н комплекса 60 холестериновая часть (за исключением метанового протона при кратной связи циклогексенового кольца холестерина и протона, связанного с атомом углерода при гидроксильной группе) представлена серией мультиплетов в области от 0 66 м д до 2 13 м д

он

55

60 ♦

Нами фиксировано смещение химических сдвигов протонов холестериновой области по сравнению со свободным холестерином на 0 03 - 0 10 м д в сильное поле В циклодекстриновой области наблюдается смещение химических сдвигов протонов положения С(5) в область сильного поля, а также уширение основания сигналов протонов при 3, 4, 5 и 6 положениях аюмов углерода глюкозидных фрагментов циклодекстринового каркаса Другой особенностью спектра ЯМР 'Н этого соединения включения является то, что сигналы протонов гидроксильпых групп всех трех положений молекулы р-циклодекстрина четко различаются и имеют хорошую разрешенность На основании данных масс-спектра МАЬОЬТОР и элементного анализа сделан вывод, что комплекс включения (З-циююдекстрин-хочестерин имеет количественное соотношение как 1 1

Интересно отметить, по данным термогравиметрического анализа, аномально высокую температуру начала разложения данного комплекса - 405 °С

Аналогично, при взаимодействии эквимолекулярных количеств толуола 56, кетона 57, диангидро-О-сорбита 59 и р-циклодекстрина из реакционной массы осаждались комплексы 61, 62, 63 состава «гость-хозяин» в соотношении 1 1

Однако из анализа спектров ЯМР !Н соединения включения 64 можно сделать вывод, что р-циклодекстрин с 1-(4-изобутилфенил)-этилхлоридом 58 образует комплекс включения иного стехиометрического соотношения, чем для комплексов 60-63,-2 1

Г

(ОН)7

СН)

н

(он (Г он )

.X!

СНа СНЭ >

7(Н0>-Т

Кроме этого оказалось, что даже в случае использования для образования соединения включения с Р-циклодекстрином двух мольных эквивалентов «гостя» 58, комплекс 64 все равно образуется указанного состава (2 1), и, по данным спектров ЯМР 'Н, с существенным преимущественным включением одного из

^Ориентация «гостя» в полости циклодекстрина точно не определена (указана произвольно)

энантиомеров (примерное энантиомерное обогащение - 80%) Таким образом, нами фиксирована энантиомерная избирательность Р-циклодекстрина как «хозяина» в отношении «гостя» - рацемата 58*

Важно, что, как и для комплекса 60, в спектрах ЯМР 'Н соединении включения 61-64 сигналы протонов гидроксильных групп всех трех положений молекулы р-циклодекстрина четко различаются и имеют хорошую разрешенность

ТАБЛИЦА 3 Некоторые физико-химические характеристики соединений включения 60-61.

Соединение 1 60 61 62 63 64

Растворимость, г в 100 мл Н20 1 88 - 0 2 0 68 0 26 0 57

Т пл (разл ), "С 298-300 405 278-280 315-317 312-313 240-241

Проведенное исследование открывает возможности получения соединений включения типа «гость-хозяин» Р-циклодекстрина с некоторыми органическими

«гостями» различной природы, представляющих практический интерес

***

Автор выражает благодарность за регистрацию и помощь в интерпретации спектров ЯМР 'Н, 13С и 3|Р к х н Л К Васяниной (МПГУ) и к х н Л О Кононову (ИОХ им Н Д Зелинского РАН)

ВЫВОДЫ

] Впервые синтезированы первые представители конъюгированных систем, в молекулах которых объединены структурные элементы Р-циклодекстрина и фосфолипидов

2 Получены с применением легкодоступных реагентов и в мягких условиях олиго-6-бромдезокси-Р-циклодекстрины, содержащие заданное количество атомов брома

3 Найдено, что силильные и тозильные производные р-циклодекстрина при обработке дибромтрйфеиилфосфораном претерпевают легкое десилилирование и детозилирование с образованием труднодоступных пер-6-бромдезокси-р-циклодекстринов

4 Предложен эффективный способ получения катионных производных Р-циклодекстрина, основанный на алкилировании бродезоксипроизводных Р-циклодекстрина глицерометилфосфонатом, содержащим терминальную аминогруппу

5 На примере олигогидроксилсодержащих соединений различной природы исследованы эффективные пути синтеза и предложены конкретные методики

"С учетом этого в Институте физической химии и электрохимии им Фрумкина РАН д х н Гринбергом В А было изучено влияние супрамолекулярной системы на основе р-циклодекстрина в реакции прямого электрохимического карбоксилирования соединения 58 и показана принципиальная возможность проведения его прямого электрохимического восстановления с последующей химической реакцией электрофильного присоединения диоксида углерода с целью энантисегективного синтеза 5-1-(4-изобутилфенил)-пропионовой кислоты (лекарственное средство препарата «Ибупрофен») Причем в случае электрохимического карбоксилирования заранее приготовтенного комплекса 64 достигнуто энантиомерное обогащение бтизкое к 90 % Таким образом при эпектрокарбоксилировании комплекса 64 не происходит рацемизация, что объясняет высокие энантиомерные избытки 5-ибупрофена

региоселективного моиофосфорилирования первичных гидроксильных групп в присутствии незащищенных вторичных гидроксильных групп доступными реагентами трехвалентного фосфора

6 Разработаны способы получения соединений включения типа «гость -хозяин» (3-циклодекстрина с некоторыми органическими «гостями» различной природы, представляющими практический интерес

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1 M К. Грачев, С В Сипин, Г.И. Курочкина, Э.Е Нифантьев / Региоселектнвное монофосфорилирование первичных гидроксильных групп в присутствии вторичных гидроксильных групп // Журнал общей химии, 2005, том 75, выпуск 10, с 1631-1636, 0 7 п.л. (авторских 50%).

2. M К. Грачев, С В. Сипин, Г И. Курочкина, Э Е Нифантьев / Подход к синтезу катионных производных p-циклодекстрина // Журнал общей химии, 2006, том 76, выпуск 6, с. 1048-1049, 0.2 п.л (авторских 35%).

3 C.B. Сипин, М.К. Грачев, JI К Васянина, Э.Е. Нифантьев / Получение 6-бром-6-дезокси-Р-циклодекстрина с использованием его силильных и тозильных производных // Журнал общей химии, 2006, том 76, выпуск 12, с. 2047-2048, 0.12 п л (авторских 40%)

4 С В Сипин, Г И Курочкина, M К Грачев, Э Е Нифантьев / Соединения включения типа «гость-хозяин» Р-циклодекстрина с некоторыми органическими гостями // Научные труды МПГУ, серия естественные науки (сборник статей), 2006, с 270-276, 0 38 п л (авторских 50%)

5 M К Gratchev, S V Sipin GI Kurochkma EE Nifanticv / Selectively substituted cyclodextrms as unique objects for supramolecular chemistry and architecture Third International Symposium "MOLECULAR DESIGN AND SYNTHESIS OF SUPRAMOLECULAR ARCHITECTURES"// Kazan Russia 20-24 September, 2004 P 90 0 06 п л (авторских 30%)

6 С В Сипин, M К Грачев, Г И Курочкина, Э Е Нифантьев / Подход к ситезу глицерофосфолииидов на основе метилфосфоновой кислоты // VIII молодежная научная школа-конференция по органической химии г Казань 22-26 июня, 2005 С 118 0 06 п л (авторских 30%)

Типография МПГУ

Введение.

1. Селективная модификация циклодекстринов (литературный обзор).

1.1. Общие подходы к селективной модификации циклодекстринов.

1.2. Галогендезоксипроизводные циклодекстринов как объекты синтеза и промежуточные продукты для последующей модификации циклодекстринов.

1.2.1 Замещение модифицированных гидроксильных трупп.

1.2.2. Прямое замещение гидроксильных групп.

1.3. Фосфорсодержащие производные циклодекстринов.

1.3.1. Производные трехвалентного фосфора.

1.3.1.1. Пер Р(Ш)-фосфорилированные производные.

1.3.1.2. Селективно Р(Ш)-фосфорилйрованные производные.

1.3.1.3 Перефосфорилирование как специфическая особенность Р(Ш)-фосфорилированных циклодекстринов./.

1.3.1.4. Синтез «кэппированных» производных (3-циклодекстрина.

1.3.2. Производные пятивалентного фосфора.

1.3.2.1. Пер-Р(У)-фосфорилированные производные.

1.3.2.2. Селективно замещенные фосфатсодержащие производные (3-циклодекстрина.

1.4. Амфифильные производные циклодекстриноц/.

2. Исследование подходов к синтезу катионных производных и гликофосфолйпидов на основе (3-циклодекстрина (обсуждение результатов).

2.1. Синтез олиго-6-дезоксипроизводных (3-циклодекстринов.

2.2. Подход к синтезу катионных производных (З-циклодекстрина.

2.3. Исследование региоселективного монофосфорилирования первичных гидроксильных групп в присутствии вторичных гидроксильных групп.

2.4. Амфифильные гликофосфолипиды на основе (З-циклодекстрина.

2.5. Соединения включения типа «гость-хозяин» (З-циклодекстрина с некоторыми органическими «гостями».

3. Экспериментальная часть.

4. Выводы.

Циклодекстрины представляют собой сложные природные циклические олигосахариды, в которых остатки а-Л-глюкопиранозы соединены гликозидными связями. Благодаря наличию внутренней хиральной полости, циклодекстрины обладают рядом уникальных свойств, главным из которых является способность к образованию соединений включения типа «гость-хозяин». Эта способность определила возросший интерес к фундаментальным и прикладным исследованиям циклодекстринов, в первую очередь самого доступного из них - р-циклодекстрина и его производных [1-3]. Кроме того, к достоинствам циклодекстринов, по сравнению со многими другими полостными системами, относятся нетоксичность, биоразлагаемость и дешевизна, благодаря чему циклодекстрины нашли широкое практическое применение, что отражено в специальных монографиях и обзорах (см., например, [4-7]).

Важно, что многие свойства циклодекстринов, в первую очередь такие как растворимость в воде и органических растворителях, способность к образованию соединений включения, могут быть направлено изменены путем селективной модификации циклодекстриновой матрицы [8, 9]. К сожалению, направленная функционализация циклодекстринов до сих пор остается трудной в экспериментальном отношении задачей из-за присутствия в молекулах этих соединений двух типов различных по природе гидроксильных групп. Тем не менее, в последнее время больше внимания уделяется развитию методов именно регионаправленной функционализации, что связано с возросшими требованиями к синтезу производных циклодекстринов, содержащих нужные функциональные группы для различных целей, например, как «строительных» блоков для супрамолекулярной химии [10], вспомогательных веществ в биохимических исследованиях и в фармакологии [11, 12], а также для многих других целей [7].

Особый интерес в последнее время привлекают амфифильные производные циклодекстринов, содержащие остатки высших жирных кислот, обеспечивающие им органорастворимость, специфическую ориентацию молекул и одновременно несущие различные полярные группировки, улучшающие их водорастворимость, что, в сочетании со способностью циклодекстринов как «хозяев» к включению различных «гостей», придает им особую практическую ценность. Среди таких соединений особое внимание могут привлекать гликофосфолипиды на основе циклодекстринов, которые объединяли бы в себе возможность к включению со способностью к самоорганизации таких амфифильных систем. Между тем, несмотря на хорошую разработанность ряда методик синтеза применительно к моносахаридам и линейным олигосахаридам, простой перенос этой техники на циклодекстрины оказался невозможен из-за ряда их структурных особенностей, особенно из-за наличия внутренней полости, обладающей склонностью к образованию соединений включения с реагентами и продуктами реакций и, как следствие, изменение «обычного» порядка протекания реакций (см., например, [1315]). ■

В связи со сказанным, мы провели специальное исследование, представленное в виде диссертационного сочинения, посвященное исследованию путей синтеза первых представителей катионных производных и гликофосфолипидов на основе р-циклодекстрина, принадлежащих к новому классу амфифильных фосфолипидов фиксированных на цикл о декстриновой матрице. Ранее на нашей кафедре под руководством д.х.н., проф. Д.А. Предводителева были проведены широкие исследования в области синтеза традиционных гликофосфолипидов, но с использованием амидов кислот трехвалентного фосфора [16].

В своей работе мы использовали подходы как включающие введение в молекулу циклодекстринов фрагментов уже содержащих фосфор (раздел 2.2.), так и прямое фосфорилирование циклодекстринов, не содержащих специальных защит для гидроксильных групп (раздел 2.4.). Они потребовали предварительной разработки методов региоселективного монофосфорилирования первичных гидроксильных групп в присутствии незащищенных вторичных гидроксильных групп (раздел 2.3.) и исследования путей синтеза бромдезоксициклодекстринов как промежуточных соединений для получения катионных производных на основе р-циклодекстрина (раздел 2.1.).

Целями работы являются

Выбор оптимальных вариантов синтеза олиго-6-бром-6-дезокси-|3-циклодекстринов путем сопоставления способов получения с применением реагентов Вильсмейера-Хаака и через тозильные производные Р-циклодекстрина. Поиск эффективных путей региоселективного монофосфорилирования первичных гидроксильных групп в присутствии незащищенных вторичных гидроксильных групп доступными реагентами трехвалентного фосфора с применением модельных гидроксил со держащих соединений различной природы. Разработка подходов к синтезу катионных производных Р-циклодекстрина с использованием алкилирующих свойств бромдезокси-р-циклодекстринов по отношению к терминальной аминогруппе фосфорсодержащего соединения. Синтез первых представителей конъюгированных систем, в молекулах которых объединены структурные элементы Р-циклодекстрина и фосфолипидов, обладающих амфифильными свойствами и способностью к «включению» гидрофобных гостей. Исследование возможности р-циклодекстрина к образованию соединений включения с «гостями» различной природы важными в практическом отношении.

Научная новизна работы заключается в том, что: -разработан эффективный способ получения бромдезокси-Р-циклодекстринов, позволяющий вводить в молекулу Р-циклодекстрина вместо гидроксильных групп заданное количество атомов брома;

-впервые предложены удобные пути региоселективного монофосфорилирования первичных гидроксильных групп сложных природных олигогидроксилсодержащих соединений в присутствии незащищенных вторичных гидроксильных групп;

-найдены пути получения катионных производных Р-циклодекстрина, содержащих остаток изопропилиденглицерометилфосфоната;

-получены первые представители амфифильных фосфолипидов на основе р-циклодекстрина.

Практическая значимость.

На основе разработанных методов синтеза бромдезоксициклодекстринов и способов региоселективного монофосфорилирования можно получать катионные производные и амфифильные фосфолипиды на основе |3-циклодекстрина разной природы и состава, представляющие практический интерес для биохимических и фармакологических исследований, например, для изучения функционирования клеточных мембран, изучения метаболизма ряда биологически важных соединений и для точечной доставки лекарственных средств. Разработаны способы получения соединений включения типа «гость-хозяин» (3-циклодекстрина с некоторыми органическими «гостями» различной природы, представляющими практический интерес.

Апробация работы.

Результаты работы были представлены и обсуждались на II Международном симпозиуме по молекулярному дизайну и синтезу супрамолекулярных архитектур (Казань, 2004 г.), научных сессиях МПГУ (2005, 2006 гг.), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005 г.).

Диссертационное исследование выполнено на кафедре органической химии химического факультета МПГУ. С 2003 rio 2006 гг. работа была непосредственно связана с выполнением грантов Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 02-03-32694 и № 05-03-33083) и гранта Президента Российской Федерации для поддержки ведущих научных школ РФ (№ НШ-5515.2006.3).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, содержит 3 таблицы и 2 рисунка. Список цитируемой литературы включает 152 наименований. Работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного особенностям химии и применения циклодекстринов, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка литературы.

выводы

1. Впервые синтезированы первые представители конъюгированных систем, в молекулах которых объединены структурные элементы р-циклодекстрина и фосфолипидов.

2. Получены с применением легкодоступных реагентов и в мягких условиях олиго-6-бромдезокси-Р-циклодекстрины, содержащие заданное количество атомов брома.

3. Найдено, что силильные и тозильные производные Р-циклодекстрина при обработке дибромтрифенилфосфораном претерпевают легкое десилилирование и детозилирование с образованием труднодоступных пер-6-бромдезокси-Р-циклодекстринов.

4. Предложен эффективный способ получения катионных производных р-циклодекстрина, основанный на алкилировании бродезоксипроизводных р-циклодекстрина глицерометилфосфонатом, содержащим терминальную аминогруппу.

5. На примере олигогидроксилсодержащих соединений различной природы исследованы эффективные пути синтеза и предложены конкретные методики региоселективного монофосфорилирования первичных гидроксильных групп в присутствии незащищенных вторичных гидроксильных групп доступными реагентами трехвалентного фосфора.

6. Разработаны способы получения соединений включения типа «гость -хозяин» р-циклодекстрина с некоторыми органическими «гостями» различной природы, представляющими практический интерес.

1. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия: концепции и перспективы. Пер. с англ. Новосибирск: Наука. Сиб. предприятие РАН, 1998. 334 с.

2. Steed J.W., Atwood J.L. Supramolecular chemistry. By J. Wiley&Sons, Ltd. England. 2000. 745 p.

3. Chem. Rev. (special issue) 1998. V. 98. N5.

4. Bender M.L., Komiyama M. Cyclodextrin chemistry. Springer-Verlag. Berlin, Heidelber, New York, 1978. 96 p.

5. Cyclodextrins and their industrial uses // Ed. D. Duchêne, Editors de sante: Paris. 1987. 448 p.; New trends in cyclodextrins and derivatives // Ed. D. Duchêne, Editions de santé: Paris, 1991. 635 p.

6. Hedges A.R. / Industrial application of cyclodextrins // Chem. Rev. 1998. V. 98. N5. P. 2035-2044.

7. Cyclodextrin and their complexes. Chemistry, analytical methods. Applications // Ed. H. Dodziuk. Wiley-VCH, Weinheim, 2006, 489 p.

8. Croft A.P., Barstch R.A. / Synthesis of chemically modified cyclodextrins // Tetrahedron. 1983. V. 39. N9. P. 1417-1474.

9. Khan A.R., Forgo P., Stine K.J., D'Souza V.T. / Methods of selective modifications of cyclodextrins // Chem. Rev. 1998. V. 98. N5. P. 1977-1996.

10. Wenz G. /Cyclodextrins as building blocks for supramolecular structures and functional units// Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. V. 33. P. 803-822.

11. Uekama K. Hirayama F., Irie T. /Cyclodextrin drug carrier systems // Chem. Rev. 1998. V98. N5. P. 2045-2076.

12. Davis M.E., Brewster M.E. / Cyclodextrin based pharmaceutics: past, present and future // Nature Rev. Drug Discovery. 2004. V. 3. N12. P. 1033-1035.

13. Glazyrin A.E., Kurochkina G.I., Gratchev M.K., Nifantyev E.E. / The transphosphorylation of P-cyclodextrin perphosphites: a newsupramolecular property // Mendeleev Commun. 2001. N 6. P. 218219.

14. Грачев M.K., Глазырин A.E., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. / Особенности химического поведения nep-P(III)-фосфорилированного p-циклодекстрина // ЖОХ. 2004. Т. 74. Вып. 5. С. 877-878.

15. Глазырин А.Е., Сырцев А.Н., Курочкина Г.И., Кононов J1.0., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. / Необычное региоселекгивное ацилирование первичных гидроксильных групп (3-циклодекстрина //Изв. РАН. Сер. хим. 2003. N1. С. 225-234.

16. Нифантьев Э.Е., Предводителсв Д.А. / Производные трехвалентного фосфора и фосфо(У)цикличсские системы в фосфолипидном синтезе // Биоорг. Хим. 1981. Т. 7. N9. С. 12851309.

17. Szejtli J. / Introduction and general overview of cyclodcxtrin chemistry // Chem. Rev. 1998. V. 98. N 5. P. 1743-1753.

18. Boger J., Corcoran R.J., Lehn J.-M. / 203. Cyclodextrin chemistry. Selective modification of all primary hydroxyl groups of a- and p-cyclodextrins // Helv. Chim. Acta. 1978. V. 61. N6. P. 2190-2218.

19. Cramer F., Mackensen G., Sensse K. / ORD-Spektren und Konformation der GIucose-Einheiten in Cyclodextrinen // Chem. Ber. 1969. B. 102. N2. S. 494-508.

20. Fugedi P. / Synthesis of heptakis-(6-0-ter/-butyldimethylsilyl)-cyclomaltoheptaose and oktakis-(6-0-teri-butyldimethylsilyl)-cyclomaltooctaose // Carbohydr. Res. 1989. V. 192. P. 234-239.

21. Eddaoudi M., Coleman A.W., Prognon P., Lopez-Mahia P. / Steady state fluorescence studies of the complex between pyrene and per-60./er¿-butyldimethylsilyl a-, (3- and y-cyclodcxtrins // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 2. 1996. N5. P.955-959.

22. Teranishi K., Ueno F. / Regioselective silylation of C-2 hydroxyl group of cyclodextrins dependent on reaction temperature // J. Incl. Phenom. 2002. V. 44. N1. P. 307-31 1.

23. Teranishi K., Ueno F. / Regioselective silylation of C-2 hydroxy. group of a-cyclodextrin dependent on reaction temperature // Tetrahedron Lett. 2002, V. 43. N13. P. 2393-2397.

24. Ueno A., Moriwaki F., Osa T., Hamada F., Murai K. / Excimer formation in inclusion complexes of modified cyclodextrins // Tetrahedron. 1987. V. 43. N7. P. 1571-1578.

25. Melton L.D., Slessor K.N. / Syntheses of monosubstituted cyclohexaamyloses // Carbohydr. Res. 1971. V. 18. N1. P. 29-37.

26. Tsujihara K., Kurita H., Kawazu M. / The highly selective sulfonylation of cycloheptaamylose and syntheses of its pure amino derivatives // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977. V. 50. N6. P. 1567-1571.

27. Griffiths, D. W.; Bender, M. L. / Cycloamyloses as catalysts // Adv. Catal. 1973. N23. P. 209-261.

28. Siegel B. / Preparation and redox properties of a cyclodextrin based ferredoxin model // J. Inorg. Nucl. Chem. 1979. V. 41. N4. P. 609610.

29. Fikes L. E., Winn D. T., Sweger R. W., Johnson M. P., Czarnik A. W. /Preassociating a-nucleophiles // J. Am. Chem. Soc. 1992. V. 114. N4. P. 1493-1495.

30. Petter R. C., Salek J. S., Sikorsky C. T., Kumaravel G., Lin F.-T. / Cooperative binding by aggregated mono-6-(alkylamino)-3-cyclodextrins // J. Am. Chem. Soc. 1990. V. 112. N10. P. 3860-3868.

31. Tabushi I., Shimizu N. / Cyclodextrin derivatives // Jpn. Kokai Tokkyo Koho 78,102,985, Sept 7, 1978 (Chem Abstr. 1979, 90, 39196b).

32. Gao X.-M., Tong L.-H., Inoue Y., Tai A. / Synthesis and characterization of novel multifunctional host compounds // Synth. Commun. 1995. V. 25. P. 703-710.

33. Takahashi K., Hattori K., Toda F. / Monotosylated a- and p-cyclodextrins prepared in an alkaline aqueous solution // Tetrahedron Lett. 1984. V. 25. N31. P. 3331-3334.

34. Fujita K., Nagamura S., Imoto. T. / Convenient preparation and effective separation of the C-2 and C-3 tosylates of a-cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1984. V. 25. N49. P. 5673-5676.

35. Law H., Baussane I., Fernandez J.M.G., Defaye J. / Regioselective sulfonylation at 0-2 of cyclomaltoheptaose with l-(p-tolylsulfonyl)-(lH)-l,2,4-triazole // Carbohydr. Res. 2003. V. 338. N5. P. 451-453.

36. Cramer F., Mackensen G., Sensse K. / Clathrate compounds. Optical rotatory dispersion of complexes of cyclodextrins and amyloses with some azo dyes in aqueous solution // Chem. Ber. 1969. V. 102. N2. P. 490-494.

37. Melton L.D., Slessor K.N. / Preparation of 6'-substituted maltoses // Can. J. Chem. 1973. V. 51. N3. P. 327-332.

38. Chankvetadze B., Endresz G., Blaschke G. / Charged cyclodextrin derivatives as chiral selectors in capillary electrophoresis // Chem. Soc. Rev. 1996. V. 25. N2. P. 141-153.

39. Iwakura Y., Uno K., Toda F., Onozuka S., Hattori K., Bender M.L. /The stereochemical^ correct catalytic site on cyclodextrin resulting in a better enzyme model // J. Am. Chem. Soc. 1975. V. 97. N15. P. 4432-4434.

40. Takeo K., Sumimoto T., Kuge T. / Improved synthesis of 6-deoxy analogs of cyclodextrins and amylose. Further interpretation of the proton magnetic resonance spectra of the peracetates of cyclodextrins and amylose // Staerke. 1974. V. 26. P. 111-113.

41. Takeo K., Kuge T. / Synthesis of heptakis (2-0-methyl)-ß-cyclodextrin// Staerke. 1976. V. 28. P. 226-227.

42. Tabushi I., Kuroda Y., Moehizuki A. / The first successful carbonic anhydrase model prepared through a new route to regiospecifically bifunctionalized cyclodextrin // J. Am. Chem. Soc. 1980. V. 102. N3. P. 1152-1153.

43. Tabushi i., Yuan L.C., Shimokawa K., Yokota K., Mizutani T., Kuroda Y. / A,C;A'C'-doubly capped ß-cyclodextrin. Direct evidence for the capping structure // Tetrahedron Lett. 1981. V. 22. N18. P. 2273-2276.

44. Tabushi I., Kuroda Y., Yokota K., Yuan L.C. / Regiospecific A,C-and A,D-disulfonate capping of ß-cyclodextrin // J. Am. Chem. Soc. 1981. V. 103. N3. P. 711-712.

45. Alker D., Ashton P.R., Harding V.D., Koniger R. / Per-6-bromo-per-2,3-dimetyl-ß-cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1994. Vol. 35. N48. P. 9091-9094.

46. Kostrewa S. / Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Naturwissenschaften an der Fakultat Chemie der Universität Dortmund vorgelegt von Dipl.-Chem. aus Frondenberg, Dortmund 2001.

47. Gadelle A., Defaye J. / Selective halogenierung von cyclomaltooligosacchariden in C6-position und synthese von per-(3,6-anhydro)cyclomaltooligosacchariden II Angew. Chem. 1991. Bd. 103. N1. S. 94-95.

48. Baer H.H., Berenguel A.V., Shu Y.Y., Defaye J., Gadelle A., González F.S. / Improved preparation of hexakis(6-deoxy)cyclomaltohexaose and heptakis(6-deoxy)cyclomaltohexaose II Carbohydr. Res. 1992. V. 228. N1. P. 307-314.

49. Gadelle A., Defaye J. / Selective halogenation at primary position of cyclomaltooligosaccharides and a synthesis of per-3,6-anhydro cyclomaltooligosaccharides // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991. V. 30. N1. P. 7880.

50. Gorin B.I., Riopelle R.J., Thatcher G.R.J. / Efficient perfacial derivatization of cyclodextrins at the primary face // Tetrahedron Lett. 1996. Vol. 37. N27. P. 4647-4650.

51. Chmurski K., Defaye J. / An improved synthesis of 6-deoxyhalo cyclodextrins via halomethylenemorpholinium halides Vilsmeier-Haack type reagents // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N42. P. 7365-7368.

52. Khan A.R., D'Souza V.T. / Synthesis of 6-deoxychlorocyclodextrin via Vilsmeier-Haack-type complexes // J. Org. Chem. 1994. V 59, N24. P. 7492-7495.

53. Nifantiev E.E., Gratchev M.K., Burmistrov Yu.V. / Amides of trivalent phosphorus acids as phosphorylating reagents for proton-donating nucleophiles // Chem. Rev. 2000. V. 100. N10. P. 37553795.

54. Archipov Yu., Dimitris S., Bolker H., Heitner S. / 31P-NMR spectroscopy in wood chemistry. Phosphite derivatives of carbohydrates // Carbohydr. Res. 1991. V. 220. P. 49-61.

55. Nifantyev E.E., Gratchev M.K., Mishina V.Yu., Mustafin I.G. / Thionophosphates of cyclodextrins // Phosphorus, Sulphur and Silicon. 1997. V. 130. P. 35-41.

56. Нифантьев Э.Е., Глазырин А.Е., Курочкина Г.И., Грачев М.К. / Перефосфорилирование, как специфическая особенность Р(Ш)-перфосфорилированных циклодекстринов // ЖОХ. 2000. Т. 70. Вып. 10. С. 1752-1753.

57. Sawamura М., Kitayama К., Ito Y. / Synthesis and properties of a new chiral diphosphine ligand bearing a cyclodextrin-based molecular recognition site and its palladium (II) complex // Tetrahedron: Asymmetry. 1993. V. 4. N8. P. 1829-1832.

58. Reetz M.T., Rudolph J. / Synthesis of a phosphine-modified cyclodextrin and its rhodium complex // Tetrahedron: Asymmetry 1993. V. 4. N12. P. 2405-2406.

59. Reetz M.T., Waldvogel S.R. / (J-cyclodextrin-modified diphosphines as ligands for supramolecular rhodium catalysts // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997. V. 36. N8. P. 865-867.

60. Reetz M.T. / Supramolecular transition metal catalysts in two-phase systems // Catal. Today 1998. V. 42. N4. P. 399-411.

61. Reetz M.T., Rudolph J., Goddard. / A unique intramolecular (5-cyclodextrin inclusion complex // Can. J. Chem. 2001. V. 79. N11. P. 1 806-181 1.

62. Deshpande R.M., Fukuoka A., Ichikawa M. / Novel phosphinite capped cyclodextrin-rhodium catalysts in substrate selective hydroformylation // Chem. Lett. 1999. V. 28. N1. P. 13-14.

63. Г.И. Курочкина, A.H. Сырцев, M.K. Грачев, Э.Е. Нифантьев / Особенность перфосфорилирования |3-циклодекстрина хлорангидридом дифенилфосфинистой кислоты // ЖОХ. 2002. Т. 72. Вып. И. С. 1929-1930.

64. Глазырин A.E. / Фосфорилированные производные циклодекстринов и соединения включения на их основе // Автореферат дис. . канд. хим. наук. М. 2002. 108 с.

65. Eftink M.R., Andy M.L., Bystrom К., Perlmutter H.D., Kristol D.S. / Cyclodextrin inclusion complexes: studies of the variation in the size of alicyclic guests // J. Am. Chem. Soc. 1989. V. 111. N17. P. 67656772.

66. Emert J., Breslow R. / Modification of the cavity of (3-cyclodextrin by flexible capping // J. Amer. Chem. Soc., 1975. V. 97. N3. P. 670672.

67. Tabushi I., Shimokawa K., Shimizu N., Shirakata H., Fujita K. / Capped cyclodextrin // J. Amer. Chem. Soc. 1976. V. 98. N24. P. 7855-7856.

68. Tujita К., Ejima S., Ueda Т., Imoto Т., Schulten H.-R. / Meta/Para-selectivity variation by sulfide/sulfoxide conversion of 6-substituted p-cyclodextrin. Hydrolyses of nitrophenyl acetates // Tetrahedron Lett. 1984, V. 25. N34. P. 371 1-3714.

69. Tabushi I., Shimokawa K., Fujita K. / Specific bifunctionalization of cyclodextrin // Tetrahedron Lett. 1977. V. 18. N18. P. 1527-1530.

70. Lecourt Т., Mallet J.-M., Sinay P. / A,D-oIigomethylenic capping of a- and P-cyclodextrin // C. r. Chim. Acad, sci., Paris. 2003. V. 6. N1. P. 87-90.

71. Cucinotta V., D'Alessandro F., Impellizzeri G. / Synthesis and conformation of dihistamine derivatives of cyclomaltoheptaose (p-cyclodextrin) // Carbohydr. Res. 1992. 224. P. 95-102.

72. Teramishi K., Ilisamatsu M., Yamada T. / Regiospecific synthesis of 2A,2B-disulfonated y-cyclodextrin // Tetrahedron Lett., 2000, V. 41, N6. P. 933-936.

73. Katsunori T. / Regioselektive 2A,2D-disulfonyl capping of p-cyclodextrin for practical bifunctionalization on the secondary, hydroxyl face // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42, N32. P. 5477-5480.

74. Nemethy G., Sheraga H.A. / The structure of water and hydrophobic bonding in proteins. III. The thermodynamic properties of hydrophobic bonds in proteins // J. Phys. Chem. 1962. V. 66. N10. P. 1773-1789.

75. Курочкина Г.И., Грачев М.К., Сутягин А.А., Нифантьев Э.Е. / Синтез фосфокэппированных производных p-циклодекстрина // ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 12. С. 2056-2057.

76. Liu Y., Li В., Han B.-H., Li Y.-M., Chen R.-T. / Enantioselective recognition of amino acids by P-cyclodextrin 6-O-monophosphates // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1997. N7. P. 1275-1278.

77. Liu Y., Li L., Li X.-Y., Zhang H.-Y., Wada Т., Inoue Y. / Synthesis of phosphoryltethered P-cyclodextrins and their molecular and chiral recognition thermodynamics // J. Org. Chem. 2003. V. 63. N9. P. 3646-3657.

78. Tarelli E., Lemercin ier X., Wheeler S. / Direct preparation of cyclodextrin monophosphates // Carbohydr. Res. 1997. V. 302. N1-2. P. 27-34.

79. Inoue H., Tone N., Nakayama H., Tsuhako M. / Stereoselective phosphorylation of branched cyclodextrins with inorganic cyclo-triphosphate // Carbohydr. Res. 2003. V. 338. N20. P. 2067-2074.

80. Inoue H., Baba Y., Tsuhako M. / Reaction of a- and y-cyclodextrin with cyclotriphosphate // Phosphorus Res. Bull. 1993. V. 3. P. 61-66; Chem. Abstr. 1994. V. 121:23 1 186y.

81. Lee S.-A., Lim S.-T. / Preparation and solubility of phosphorylated p-cyclodextrins // Cereal Chem. 1998. V. 75. N5. P. 690-694.

82. Грачев М.К., Курочкина Г.И., Мишина В.Ю., Мустафин И.Г., Нифантьев Э.Е. /Фосфорилированные производные на основе пер-6-О-(т/?е/я-бутил)(диметил)силилциклодекстринов И ЖОХ. 1999. Т. 69. Вып. 11. С. 1778-1783.

83. Сутягин А.А. / Регулярные фосфоциклические производные циклодекстринов // Дис. . канд. хим. наук. М. 2000. 109 с.

84. Грачев М.К., Мустафин И.Г., Нифантьев Э.Е. / Фосфорилирование пер-6-бром-пер-6-дезокси-Р-циклодекстрина // ЖОХ. 1998. Т. 68. Вып. 9. С. 1519-1523.

85. Kawabata Y., Matsumoto M., Tanaka M., Takahasi H., Irinatsu Y., Tamura S., Tagaki W., Nakahara H., Fukuda K. / Formation and deposition of monolayers of amphiphilic (5-cyclodextrin derivatives // Chem. Lett. 1986. V. 15. N11. P. 1933-1934.

86. Alexandre S., Coleman A.W., Kasselouri A., Valleton J.M. / Scanning force microscopy investigation of amphiphilic cyclodextrin Langmuir-Blodgett films // Thin Solid Films 1996. V. 284-285. P. 765-768.

87. Zhang P., Ling С.-С., Coleman A.W., Parrot-Lopez Н., Galons Н. / Formation of amphiphilic cyclodextrins via hydrophobic esterification at the secondary hydroxyl face // Tetrahedron Lett. 1991. V. 32. N24. P. 2769-2770.

88. Moutard S., Perly В., Gode P., Demailly G., Djeda'ini-Pilard F. / Novel glicolipids on cyclodextrins // J. Incl. Phen. Macrocycl. Chem. 2002. V. 44. N1-4. P. 317-322.

89. Ravoo B.J., Darcy R. / Cyclodextrin bilayer vesicles // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, V. 39. N23. P. 4324-4326.

90. Perly В., Moutard S., Djeda'ini-Pilard F. / Amphiphilic cyclodextrins from a genera. concept to properties and applications // PharmaChem; Fine, Specialty & Performance Chemicals. 2005. V. 4. N1-2. P. 4-9.

91. Janshoff A., Steinem C., Michalke A., Henke C., Galla H.J. / Monofunctionalized |3-cyclodextrins as sensor elements for the detection of small molecules // Sens. Actuators, В 2000. V. 70. N1-3. P. 243-253.

92. Коренман Я.И., Штыков С.Н., Калач А.В., Панкин К.Е., Русанова Т.Ю., Курочкина Г.И., Глазырин А.Е., Грачев М.К. / (3

93. Ленгмюра-Блоджетт монокристаллическогокакиндикатор поверхностикремния, модифицированной

94. Циклодекстрин как эффективный модификатор пьезокварцевых сенсоров // Химия и хим. технол. 2003. Т. 46. Вып. 2. С. 31-35.

95. Tabushi I., Kuroda Y., Yokota К., / A,B,D,F-tetrasubstituted (3-cyclodextrin as artificial channel compound // Tetrahedron Lett. 1982. V. 23. N44. P. 4601-4604.

96. Kawabata Y., Matsumoto M., Tanaka M., Takahashi H., Irinatsu Y., Tamura S., Tagaki W., Nakahara H., Fukuda K. / Formation and deposition of monolayers of amphiphilic f3-cyclodextrin derivatives // Chem. Lett. 1986. V. 15. N11. P. 1933-1934.

97. Kawabata Y., Matsumoto M., Nakamura Т., Tanaka M., Manda E., Takahashi H., Tamura S., Tagaki W., Nakahara H., Fukuda K. / Langmuir-Blodgett films of amphiphilic cyclodextrins // Thin Solid Films. 1988. V. 159. N1-2. P. 353-358.

98. Nakahara H., Tanaka H., Fukuda K., Matsumoto M., Tagaki W. / Selective inclusion of naphthalene derivatives by monolayers of amphiphilic cyclodextrins at the air-water interface // Thin Solid Films. 1996. V. 284-285. N15. P. 687-690.

99. Lin J., Creminon C., Periy В., Djedaini-Pilard F. / New amphiphilic derivatives of cyclodextrins for the purpose of insertion in biological membranes: the "Cup and Ball" molecules // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1998. N12. P. 2639-2646.

100. Parrot-Lopez H., Ling C.-C., Zhan P., Baszkin M., Albrecht G., de Rango C., Coleman A.W. / Self-assembling systems of the amphiphilic cationic per-6-amino-p-cyclodextrin 2,3-di-O-alkyl ethers // J. Am. Chem. Soc. 1992. V. 114. N13. P. 5479-5480.

101. Donohue R., Mazzaglia A., Ravoo B.J., Darcy R. / Cationic |3-cyclodextrin bilayer vesicles // Chem. Commun. 2002. N23. P. 28642865.

102. Dubes A., Bouchu D., Lamartine R., Parrot-Lopez H. / An efficient region synthetic route to multiply substituted acyl-sulphonated cyclodextrins // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42. N52. P. 9147-9151.

103. Choisnard. L., Géze A., Bigan M., Putaux J.-L., Wouessidjewe D. / Efficient size control of amphiphilic cyclodextrin nanoparticles through a statistical mixture design methodology // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 2005. V. 8. N3. P. 593-600.

104. Granger C.E., Félix C.P., Parrot-Lopez H.P., Langlois B.R. / Fluorine containing p-cyclodextrin: a new class of amphiphilic carriers // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. N48. P. 9257-9260.

105. Parrot-Lopez H.P., Perocher S. / Novel fluorinated amphiphilic cyclodextrin derivatives: synthesis of mono-, di- and heptackis-(6-deoxy-6-perfluoroalkylthio)-p-cyclodextrins // Tetrahedron Lett. 2003. Vol. 44. N2. P. 241-245.

106. Janshoff A., Steinem C., Michalke A., Henke C., Galla H.-J. / Monofunctionalized P-cyclodextrins as sensor elements for the detection of small molecules // Sensors and Actuators B. 2000. V. 70. N1-3. P. 243-253.

107. Auzély-Velty R., Perly B., Taché O., Zemb T., Jéhan Ph., Guenot P., Dalbiez J.-P., Djedaïni-Pilard F. / Cholesteryl-cyclodextrins: synthesis and insertion into phospholipid membranes II Carbohydr. Res. 1999. V. 318. N1-4. P. 82-90.

108. Auzely-Velty R., Djedai'ni-Pilard F., Desert S., Perly В., Zemb Th./ Mieellization of Hydrophobically Modified Cyclodextrins. 1. Micellar Structure // Langmuir 2000. V. 16. N8. P. 3727-3734.

109. Vizitiu D., Walkinshaw C.S., Gorin B.I., Thatcher G.R.J. / Synthesis of Monofacially Functionalized Cyclodextrins Bearing Amino Pendent Groups II J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. N25. P. 8760-8766.

110. Von Lautsch W., Wiechert R., Lehmann H. / Tosyl- und mesyl-derivate der cyclodextrine // Kolloid-Z. 1954. Bd. 135. N3. S. 134136.

111. Курочкина Г.И., Трушкин И.Ю., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е., / Синтез олиго-б-бром-б-дезоксипроизводных (3-циклодекстрина // ЖОХ. 2004. Т. 74. Вып. 10. С. 1743-1745.

112. Сипин С.В., Грачев М.К., Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е. / Получение 6-бром-6-дезокси-|3-циклодекстрина с использованием его силильных и тозильных производных // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 12. С. 2047-2048.

113. Грачев М.К., Сипин С.В., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. / Подход к синтезу катионных производных p-циклодекстрина // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 6. С. 1048-1049.

114. Серебренникова Г.А. / Положительно заряженные лиииды: структура, синтез, применение // Yen. хим. 1996. Т. 65. N6. С. 581-598.

115. Коротеев М.П., Нифантьев Э.Е. / Бициклофосфорилированные углеводы / ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 3. С. 481-522.

116. Нифантьев Э.Е., Грачёв М.К. / Амиды кислот трехвалентного фосфора как фосфорилирующие средства для спиртов и аминов / Yen. хим. 1994. Т. 63. N7, С. 602-637.

117. Ishihara К., Kurihara Н., Yamamoto Н. / An extremely simple, convenient, and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of secondary alcohols / J. Org. Chem. 1993. Vol. 58. N15. P. 3791-3793.

118. Грачёв M.K., Анфилов К.JT., Беккер А.Р., Нифантьев Э.Е. / Исследование фосфорилирования 1,4:3,6-диангидро-£>-маннита / ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 12. С. 1946-1950.

119. Курочкина Г.И., Соболева Н.О., Грачёв М.К., Васянина Л.К.,Нифантьев Э.Е. / Монофосфорилирование 1,4:3,6-диангидро-D-маннита / Изв. РАН. Сер. хим. 2003. N4. С. 957-960.

120. Nifantiev Е.Е., Grachev М.К., Martin S. F. / Regioselective monophosphorylation of glycols containing primary and secondary hydroxyl groups / Mendeleev Commun. 2000. N1. P. 3-4.

121. Грачев M.K., Сипин C.B., Курочкина Г.И., Нифантьев Э.Е. / Региоселективное монофосфорилирование первичных гидроксильных групп в присутствии вторичных гидроксильных групп // ЖОХ. 2005. Т. 75. Вып. 10. С. 1631-1636.

122. Uekama К., Minami К., Hirayama F. / 6a-0-(4-Biphenylyl)acetyl.-a

123. Курочкина Г.И., Кудрявцева H.А., Грачев M.К., Лысенко С.А., Нифантьев Э.Е. / Исследование ацилирования p-циклодекстрина и его силильного производного хлорангидридами бензойной кислоты П ЖОХ. 2007. Т. 77. Вып. 3. С. 485-493.

124. Sugahara M., Uragami M., Regen S.L. / Support for the existence of lipid rafts // J. Amer. Chem. Soc. 2003. V. 125. N43. P. 1304013041.

125. Moutard S. / Relation entre la structure et les propriétés d'ordanisation de nouvelles cyclodextrines amphiphiles // Ph. D. Dissertation, Université de Picardie Jules Verne, Oct, 2003.

126. Ishihara K., Kurihara H., Yamamoto H. / An extremely simple, convenient, and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of secondary alcohols // J. Org. Chem. 1993. V. 58. N15. P. 3791-3793.

127. Douhal A. / Ultrafast guest dynamics in cyclodextrin nanocavities // Chem. Rev. 2004. V. 104. N4. P. 1955-1978.

128. Давыдова С.Jl. Удивительные макроциклы.-Л.: Химия, 1989.- 72 е.: ил. (Вопросы современной химии).

129. Сипин С.В., Курочкина Г.И., Грачев М.К., Нифантьев Э.Е. / Соединения включения типа «гость-хозяин» Р-циклодекстрина с некоторыми органическими гостями // Научные труды МПГУ, Серия: естественные науки (сборник статей), 2006, с. 270-276.

130. Elbl. PI / An improved method for preparation of 1,2-isopropilidenene-sn-glicerol // Chem. Phis. Lipids. 1981. V. 28. P. 15.

131. Ioannou P.V., Dodd G.H., Golding B.T. / Improved synthesis of saturated 1,2-diacyl-sn-glicerols // Synthesis. 1979. N12. P 939-941.

132. Bannwarth W., Trzeciak A. / A simple and effective chemical phosphorylation procedure for biomolecules // Helv. Chim. Acta. 1987. V. 70. N1. P. 175-186.