Исследование синтеза и химических свойств гидрофосфорильных производных моносахаридов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ХОДАРЕВ Дмитрий Вячеславович

ИССЛЕДОВАНИЕ СИНТЕЗА И ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ГИДРОФОСФОРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ МОНОСАХАРИДОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва-2005

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Московского педагогического государственного университета

Научный руководитель:

член-корреспондент РАН, доктор химических наук, профессор НИФАНТЬЕВ Эдуард Евгеньевич,

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор ОФИЦЕРОВ Евгений Николаевич кандидат химических наук, старший научный сотрудник ВАЦАДЗЕ Сергей Зурабович

Ведущая организация - Институт элементоорганических соединений им. академика А.Н. Несмеянова РАН

Защита состоится 19 декабря 2005 г в 1700 ч на заседании Диссертационного совета К 212.154.04 при Московском педагогическом государственном университете по адресу: г. Москва, Несвижский пер., д.З, зал

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского педагогического государственного университета по адресу: 119992, г. Москва, ул. Малая Пироговская, д. 1

Ученый секретарь Диссертационного совета,

ПУГАШОВА Н.М.

¿006^

2447432

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Гидрофосфорильные производные, полученные на основе углеводов, нашли применение для решения различных практических задач. Так, их металлокомплексы используются в качестве катализаторов реакций асимметрического синтеза Они являются полупродуктами для получения аналогов природных соединений и биорегуляторов Однако, на фоне возросшего интереса к пвдрофосфорильным производным углеводов сведения об этой интересной группе фосфорорганических соединений, в частности о методах их синтеза, особенностях структуры, анализа строения, являются недостаточными. Например, не исследованы многие типы систем с оригинальными гидрофосфорильными грушами, не рассматривались должным образом их химические свойства, в том числе процессы их арилирования. Изучение этих областей химии фосфорсодержащих углеводов в настоящее время является актуальной задачей, направленной, например, для развития современных разделов медицинской химии.

Цель работы. Главной целью работы был синтез и изучение основных химических свойств гидрофосфорильных производных углеводов, а именно 1,2:5,6-ди-0-изопропилиден-а-1)-глюкофуранозы (2), 1,2:4,5-ди-0-

циклогексилиден-а-/?-фруктопиранозы (5) и 2,3-0-изопропилиден-а-£-метилрамнопиранозида (6).

Научная новизна. Впервые разработаны методы синтеза разнообразных гидрофосфорильных соединений Сахаров, относящихся к различным классам фосфорорганических соединений фосфитов, амидофосфитов, фосфонитов, гипофосфитов. Изучены химические свойства вновь полученных гидрофосфорильных соединений, при этом синтезированы ранее неизвестные производные кислот пятивалентного фосфора, содержащие сахарный остаток.

Практическая ценность. Полученные вещества могут использоваться в качестве полупродуктов для синтеза производных кислот пятивалентного фосфора, представляющих интерес как аналоги природных биологически активных соединений. В частности, гидрофосфорильные соединения углеводов интересны в аспекте изучения каталитического арилирования и гетероарилирования с целью получения биоактивных препаратов

Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждались на

VTn Молодёжной научной школе-конфереяци и по органической химии (г Казань, 2005 г), а также на научных сессиях МПГУ (2003,2004 г г.).

Публикация. По материалам диссертации имеется две публикации.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на страницах

машинописного текста, содержит ft таблиц, 3Z схем и — рисунков. Список цитируемой литературы включает JQß наименований Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка литературы

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез гидрофосфоряльиых производных моносахаридов 1.1. Синтез эфиров гипофосфористой кислоты

Органические гипофосфиты в силу своей высокой реакционной способности, имеют огромную перспективу для процессов создания соединений, содержащих Р-С связь Синтез эфиров гипофосфористой кислоты соединений (3, 4) проводили путём взаимодействия спиртовой компоненты с гипофосфитом триэтиламмония в присутствии хлорангидрида 2,2-диметилпропановой кислоты (пивалоилхлорида):

S&HEtj PH2of PvCl, Ру О

ROH-— R-O-PC

CIICI3,10 мин Н

н о^

1 2 А

Реакция проходила в течение 10 мин с количественным выходом, что подтверждалось данными спектроскопии ЯМР 31Р и ТСХ. В спектре ЯМР 31Р присутствовал триплет дублетов с химическим сдвигом 12.0 м.д. (V?н = 571.3 Гц, 3Jtн = 9.9 Гц) (3) и 17.6 м.д. (VPH = 575.2 Гц, 3JP„ =11.7 Гц) (4). Гипофосфит 4 является лабильным соединением и уже через 30-40 мин в растворе разлагается на 77%, о чём свидетельствуют спектральные данные. Циклогексилгипофосфит 3 удалось выделить в индивидуальном виде путём возгонки в глубоком вакууме. Он представляет собой бесцветное аморфное вещество с температурой разложения 95°-100°С. В инертной атмосфере гипофосфит 3 подвергается самопроизвольному

разложению уже через 10-20 мин. В то же время его раствор в хлороформе более стабилен, что позволило охарактеризовать его с помощью метода ЯМР 'II. В спектре ЯМР !Н фиксировали мультиплетные сигналы, характерные для протонов циклогексильного кольца, а также дублет с химическим сдвигом 7.1 м.д. и КССВ ^рн = 571 3 Гц, отвечающий протонам Р-Н-связи. 1.2. Синтез эфвров фосфоннстой кислоты

Получение кислых эфиров фосфонистой кислоты проводили по двухступенчатой схеме, включающей в себя на первом этапе взаимодействие с эквимолекулярным количеством дихлорангидрида фенилфосфонистой кислоты. На втором этапе чрезвычайно реакционноспособные монохлорангидриды, без дополнительной очистки, подвергались гидролизу, при этом образовывались соответствующие гидрофосфорильные соединения (7-9) В качестве углеводной матрицы были выбраны три модели моносахаридов, различных по размеру цикла, а также доступности свободного вторичного гидроксила' 1,2 '5,6-ди-£?-изопрогшлиден-а-/> глюкофураноза 2; 1,2:4,5-ди-0-циклогексштиден-а-£»-фруктопираноза 5; 2,3-0-изопропилиден-а-Ь-метилрамнопиранозид б'

Я 1)Ру, 12°С „

8и8—ОН + РЬ-< -—--

С1 2) Н20, Ру РЬ

2,5,6 7-9

,Н

н ОН ОСНз

О/

н н

В спектре ЯМР 31Р фиксировались дублеты с химическими сдвигами 25-26 м.д. и прямой КССВ \/рн 570-600 Гц Необходимо отметить, что при фосфорилировании дихлорангидридом фенилфосфонистой кислоты образуется хиральный атом фосфора, благодаря чему конечные продукты синтеза 7-9 представляют собой смесь двух диастереомеров. Строение полученных соединений 7-9 доказано методами ЯМР 13С и 31Р, их состав подтвержден данными элементного анализа.

1.3. Синтез эфиров фосфористой кислоты

1.3.1 Синтез гядрофосфорильньп соединений на основе запщшёвных моносахаридов с использованием хлорангидридов фосфористой кислоты

Продолжая ведущиеся с середины 1960-ых годов в лаборатории физиологически активных фосфорорганинеских соединений МПГУ работы по изучению фосфорилирования углеводов производными трехвалентного фосфора, была впервые предпринята попытка целенаправленного синтеза и химической модификации неполных гликофосфитов.

В качестве фосфорилирующих реагентов были выбраны дихлорангидриды фосфористой кислоты, а углеводной компоненты сахара' 2, 5, 6 На первом этапе сахарная компонента взаимодействовала с эквимолекулярным количеством соответствующего дихлорфосфита с образованием монохлорангидридов (10-14).

XI диоксан, Ру __ SugOH + RO<a -- Su^-0-I<or

2 10 (R = Et)

11 (R = Bu)

12 (R= Су)

5 13 (R = Bu)

6 14(R=Et)

В спектрах ЯМР 31P реакционной смеси наблюдали синглетные сигналы с химическим сдвигом 168-171 мд., соответствующие монохлорангидридам 10-14. Кроме того, в данных спектрах фиксировались сигналы в области 136-144 мд, которые, по всей вероятности, отвечают полным эфирам фосфористой кислоты, в молекулах которых содержатся два остатка сахара Для подтверждения этого предположения был предпринят направленный синтез бис-( 1,2:5,6-д и -О-гоопропилиден-а-£>-глюкофураноз-3-0-ил)-циклогексилфосфиш(15)-

2 15

-- йгто-к°"щ

OSug

16

Спектральные характеристики примеси, образующейся при синтезе монохлорангидрида 12 и продукта встречного синтеза 15, оказались

идентичными. В виду лабильности продукта реакции 15 его стабилизировали в соответствующий тионфосфат (16) Строение и индивидуальность полученного

'С, 31Р, криоскопии и данными

соединения 16 доказаны методами ЯМР 13' элементного анализа.

На втором этапе чрезвычайно лабильные монохлорангвдриды 10-14, без дополнительной очистки, подвергались гидролизу, при этом образовывались соответствующие гидрофосфорильные соединения (17-21):

О

г) НаО, диоксан, Ру

-12®С-" ви^О

4?н

<ж

10(Я = Е0

11 (Я. = Ви)

12 (Я = Су)

13 (Я * Ви) 14(К = Е0

17(Я = Е0

18 (Я = Ви)

19 (Я = Су)

20(Я = Ви) 21(Я = Ег)

Все вещества 17-21 были очищены методом колоночной хроматограф™, строение их доказано методами ЯМР 31Р и 13С (см. таблицы 1, 2) В спектрах ЯМР 31Р фиксировались по два дублета в области 5-9 м д., имеющие КССВ 500-700 Гц. Соотношение двух диастереомеров для глюкозных производных 17-19, а также для этилфосфита рамнопиранозида 21 оказались примерно одинаковыми, для фрукюзного производного 20 содержание одного из диастереомеров достигало -70%.

Таблица 1

Химические сдвиги ядер углерода углеводной части, б (м д.) и КССВ (Гц) в

№ соединения Спектр ЯМР "С- 8, м д, (КССВ, Ги)

(растворитель) С(1) С(2) С(3) С(4) С(5) С(6)

17 (СГХЛз) 104.4, 83 0, 77 6, 79 6, 71.3; 71 6 66 3

104.6 83.2, (4.8) 79.7,

(9.7) (5.0)

18 (СБС13) 104 3 82.9, 71.2; 79.5, 77.2 66 3; 66 4

(9.9) 71.5, (5.6);

(<2) 79.6,

(5.1)

19 (ССЦ- 105.2; 84.0, 75.4, 80.6; 72.2; 72.5 67.4

СТХПз) 105.3 (12.0) (4.5) 80.7,

(5.1)

Таблица 2

Химические сдвиги, 5 (м.д.) и КССВ (Гц) в спектрах ЯМР 31Р продуктов (17-19)

№ соединения (растворитель)

17 (СНС13) 18(С6Н6) 19 (СН2С12)

7.4,(715 8); 8.3,(715.8) 7.2,(728.8); 8.1,(717.6) 5.5,(708.7); 6.7,(705.1)

Несколько иной ход реакции наблюдался при использовании дихлорангидрида диэтиламидофосфористой кислоты В этом случае отмечалось образование только симметричного бис-(1,2 5,6-ди-0-изопропилиден-а-Л-глюкофураноз-3-0-ил)-диэтиламидофосфита (22) даже в условиях двухкратного избытка фосфорилирующего реагента:

2 8и8ОН+ Е^-Р^ Ру » ^О^РЫЕ^

2 22

1.3.2. Синтез гидрофосфорильвых соединений на основе защищенных моносахаридов с использованием амидов фосфористой кислоты

Среди фосфорюшрующнх реагентов, которые стали активно использоваться в последние 15-20 лет, в первую очередь следует назвать амиды кислот трехвалентного фосфора Однако до настоящего времени оставались практически неисследованными неполные амиды фосфористой кислоты, в том числе и на примере углеводных систем Синтез кислых амидов моносахаридов проводили по двум направлениям, которые можно обозначить как косвенное и прямое

Косвенное направление связано с ацидолизом диамидов фосфористой кислоты. Диамиды (23-24) получали путем нагревания эквимолекулярных количеств сахара 2 и гексаалкилтриамидофосфита:

Р Я'—с

РО^СвН« ж2 Ьн,сЁНб' о

Эшт-он опо„ -ч • Зи^-о-К __ \ ■ к"

80°С

^ 45.5C.CJ

ш2

23,Я = Ме 25,26

24, 2

Я, = Н2С=СН-,Р5С— 6

В спектрах ЯМР 3,Р реакционной смеси фиксировали сигналы с химическими сдвигами ~15, ~17 м.д. и прямой КССВ '/рн - ~656, -632 Гц (25). Во всех случаях ацидолиз протекал значительно медленнее, чем у алкилдиамидофосфитов. Вероятно, это связано со стерическими препятствиями, которые могут создавать изопропилиденовые защиты, экранирующие атом фосфора. Медленный ход реакции приводил к образованию побочных продуктов. Исходя из факта, что карбояовые кислоты могут реагировать как по фосфоамидному центру, так и по связи С-О кетальных защит, можно предположить, что часть молекул Сахаров могли претерпевать деструкцию в кислой среде, связанную с удалением изопропилиденовых защитных групп Это предположение подтверждалось анализом реакционной смеси методом ТСХ со свидетелем, где фиксировалось образование сахарных молекул, не содержащих фосфора: моноацетонглюкозы и свободной глюкозы. Кроме того, полученные кислые амидофосфиты 25, 26 довольно легко гидролизуются с образованием гликофосфористой кислоты. Так, при взаимодействии диамида 26 с уксусной кислотой, основным продуктом реакции оказалась диэтиламмониевая соль (27). Полученное соединение выделили с помощью колоночной хроматографии.

Н

с ® ®

5иё-0-р^э ШгЕ£2 27

Соединение 27 было нами также получено путем прибавления к тетраэтилдиамиду 24 двух эквивалентов акриловой кислоты.

Прямое направление синтеза связано с использованием тетраалкилдиамидов фосфористой кислоты- тетраметилдиамидо- и тетраэтилдиамидофосфитов, являющихся доступными соединениями'

8и8 -ОН + (Я2М)2Р^° 8и8-0%Н + №Ш2|

Н М12

Я = Ме 2,5,6 60°С 25,28,29

Я = 2 100°С 26

В спектре ЯМР 31Р реакционной смеси фиксировали два дублета с химическим сдвигами 15 8-16 8 и 18.9-19 3 м.д. с КССВ '/рн = 630 и 650 Гц соответственно (25, 28, 29). Все соединения 25, 26, 28, 29 выделены методом колоночной

7

хроматографии В свободном состоянии они не стабильны и разлагаются. В растворенном состоянии процесс разложения замедляется, что позволило для вещества 28 (производное фруктопиранозы) зарегистрировать спектр ЯМР 13С. В спектре фиксировались сигналы, характерные для сахарного остова, а также два дублета с химическим сдвигом 33 9 и 34 3 м.д. и КССВ 2Jpc = 6.6 Гц, характерные для атомов углерода диметиламидной группы.

Для получения кислых дигликофосфитов проводили реакцию с тетраметилдиамидофосфитом и углеводами 2,6, взятых в соотношении 1:2

2Sug—ОН + (Me2N)2P^ (Sug-O)/ + 2 NHMe2 \

П OU v pj

2,6 30,31

Реакция протекала с использованием небольшого избытка фосфорилирующего реагента (1 3 экв по отношению к 1 экв углевода). В случае диацетонглюкозы 2 реакцию до конца провести не удалось, что может быть связано со стерическими затруднениями. В спектре ЯМР 31Р сигналы фосфитов (30, 31) представляют собой дублеты дублетов с химическими сдвигами около 7 м д. с прямой КССВ VpH ~ 715 Гц и вицинальной КССВ VPH ~ 10 Гц. Строение продуктов 30, 31 было доказано также методом ЯМР 'Н, а состав подтверждён данными элементного анализа. 2. Химические свойства гидрофосфорильиых соединений моносахаридов 2.1. Поведение гидрофосфорильиых соединений моносахаридов в условиях реакции Кабачннка-Фнлдса

Работы по а-аминоалкилированию гидрофосфорильиых соединений моносахаридов использовались для получения производных кислот пятивалентного фосфора, содержащих в своём составе новую Р-С связь. Синтезированные таким образом ранее неизвестные продукты представляют значительный интерес в качестве биорегуляторов

В качестве электрофила использовался главным образом бис-(диэтиламино)-метан. Наибольшей активностью в условиях реакции Кабачника-Филдса обладали производные фосфорноватистой кислоты Причём в данном случае реакция шла неселекивно и, в условиях одинакового соотношения гшюфосфита и аминаля, образовывалась смесь моно- и бис-продуктов. Такая картина отмечалась при взаимодействии бис-(диэтиламино)-метана и циклогексилгипофосфита 3.

8

VxH,-NEt-

33

+ NH(C2H5)2

При смешивании при комнатной температуре 1 экв соединения 3 с 1 экв аминаля образуется два продукта с моно- (32) и дизамещёниым (33) атомами фосфора с соотношением интегральных интенсивностей 2 1. В спектре ЯМР 31Р имеются один дублетный сигнал с химическим сдвигом 34.5 м д и КССВ Vph = 550.0 Гц и один синглет с химическим сдвигом 51 1 м д При увеличении концентрации аминаля до 2 5 экв равновесие реакции удаётся довести до соотношения продуктов 32 33 = 1:1, а при дальнейшем увеличении концентрации аминаля до 3 5 экв соотношение двух продуктов составляет 1 5 Производное фосфиновой кислоты 33 удалось получить лишь при нагревании реакционной смеси с 3 5 экв аминаля в течение нескольких часов:

В спектре ЯМР 13С (СБСЬ) фосфината 33 присутствовали сигналы ядер углерода циклогексильного кольца, а также два дублета, имеющих КССВ на ядро фосфора с

О

J CH2-N(C2H5)2

■о—р(

CH2-N(C2H5)2

+ 2 NH(C2H5)2

33

химическим сдвигом 501 мл характерные для метиленовой группы, непосредственно связанной с фосфором с КССВ 'Урс = Ю9.6 Гц и с химическим сдвигом 47.8 м.д., характерный для метиленового углерода диэтиламидной группы, 3,/рс = 8.0 Гц.

В качестве электрофила в реакции гипофосфита 4 использовался бензальанилин. При взаимодействии с эквимолекулярным количеством бензальанилина гипофосфит (4) проявляет высокую активность и, несмотря на пространственные затруднения, в реакционной смеси помимо фосфонита (34) образуется фосфинат (35):

*9 г

- РЬ~СН=М-РЬ> Sug-0-?>^

0 я

Ьи^-О-Р^-

4

ЯНч

РЬШ рь

2 РЬ-СН=Ы-РЬ 34 рь

К

РЬШ РЬ 35

Методом колоночной хроматографии удалось выделить с выходом 12% только фосфинат 35. Спектр ЯМР 31Р (СНС13) представляет собой два синглета с химическими сдвигами 45.3 и 45.8 м.д. Согласно спектрам ЯМР на ядрах 'Н и ,3С соединение 35 представляет собой смесь четырёх диастереомеров в примерно равных соотношениях. Состав 35 подтверждён также данными элементного анализа

а-Аминофосфонаты получали путём взаимодействия бис(диэтиламино)метана с кислыми гликофосфитами В качестве исходных соединений были выбраны 3-О-бутил фосфит-1,2 5,6-ди-0-изопропилиден-а-/)-глюкофураноза 18 и З-О-циклогексилфосфит-1 ^:5,6-ди-0-изопропилнден-а-£>-глюкофураноза 19.

О Ш12 СНС13,10 ч (Ж 8иё-о4с + Н2СЧ -£-вх^—О-тВГ

18,19 ШЕк? 36,37

Реакции проводили при комнатной температуре в течение 10 ч и

контролировали методами ТСХ и ЯМР 31Р. Вещества (36, 37) были очищены

10

методом колоночной хроматографии. Они представляют собой вязкие жидкости с примерно одинаковым соотношением двух диастереомеров. Строение продуктов реакции Кабачника-Филдса 36, 37 доказано методами ЯМР |3С и 31Р, состав подтвержден данными элементного анализа, В спектре ЯМР 31Р в хлороформе указанные продукты имеют синглетные сигналы в области 25-26 м.д. Химические сдвиги некоторых углеродных ядер в спектре ЯМР 13С приведены ниже в таблице 3:

Таблица 3

Химические сдвиги некоторых ядер углерода углеводной части, 8 (м.д.) и КССВ

№ вещества (растворитель) С(2) С(3) С(4) п/рс(в радикале ОА1к), Гц °Лс(в дИэтиламидо-метиленовом фрагменте), Гц

36 (СПСЬ) 82,9, 83 1; (7.5) 71.2,(4.1) 79.5; (5 0) 8.2 Урс = 160,6, 168.4; 3Урс = 7.3,7.7

37(СОС13) 83 8 (7.0) 75.1,(7.6); 75 2,(7.1) 80.1,80.2; (6.7) 9.3 Гц; 1Грс <2 7рс= 161.5, 170.2; 3/рс = 8.4,9.3

Фосфинаты, содержащие асимметричный атом фосфора, получали из соответствующих кислых гликофосфонитов 7, 9 и аминаля В этом случае реакция проходила несколько труднее: требовалось нагревание реакционной смеси (1 - 46е-48°С) в условиях избытка электрофила (2 5 экв по отношению к 1 экв сахара).

+ н2СЖ12 8и8-0%СН^ + ШЕ^

N^2 46-48°С РЬ

7,9 38,39

Соединения (38,39) образуются в виде двух диастереомеров в примерно равных соотношениях Строение фосфинатов 38, 39 доказано методами ЯМР 31Р и 13С и подтверждено методом элементного анализа (см. таблицу 4).

8и8-0%Н РЬ

И

Таблица 4

Химические сдвиги, 5 (м.д.) и КССВ (Гц) в спектрах ЯМР 31Р и ПС продуктов (38-39)

Спектр ЯМР Э1Р (СНСЬ), (№ соединения) Спектр ЯМР "С

№ соединения (растворитель) 0(1) С(2) С(3) 0(4) С(5) С(6)

40.2,42.7 (38) 38 (СОСЬ) 104.4, 104 5 83.1, (8 2) 71.9, 72 3 80.1, (7 5) 80.3, (5.5) 71.4, 71.6 66.8, 67.0

40.2 (39) 39(ОД>6) 98.7 77.1, 77.2 77.7 (5.0) 86.8 65 3, (3.4); 65.6 (2.9) 18.6

Спектр ЯМР "С (продолжение таблицы 4)

С(1') С(2') <ХГ) С(4') ОДТгСНз ЫСН2СН3 Р-СН2

38 131.4, (72.5) 1316, (72.4) 127.7, (Н.4); 127.9, (12.4) 128.9, 129.0 131.5, 131.8 47 8, (12.8); 47.9 (13 0) 12.9 51 2, (115.6); 51.6, (122.0)

39 133.8 (719) 128 2, 128.8 132.3, 132 5 133 6, 133.9 49.1,(9.3); 49.3, (8.9) 12.3,12 4 53.7, (113.7)

2.2. Поведение гндрофосфорильных соединений моносахаридов в условиях реакции Абрамова

а-Оксиалкилирование синтезированных гидрофосфорильиых соединений проводили с использованием хлораля. Фенилфосфониты моносахаридов 7, 9 проявляли высокую активность и реагировали с эквимолекулярным количеством хлораля уже при небольшом охлаждении (15°С):

О о он

+ С13С-С:° СНС13 . 8»ё-0^Н-СС1> РЬ Н 15°С РИ

7,9 40,41

Вещества (40, 41) выделяются в виде четырёх изомеров. Интересно, что в случае рамнозного продукта 41 образуется практически один диастереомер

Гипофосфиты 3,4 также были введены в реакцию Абрамова с хлоралем:

. С^ -Эй. а-о!^

ОН

3,4 42,43

Реакцию проводили в хлороформе при комнатной температуре путём смешения эквимолекулярных количеств реагентов. Ход реакции контролировали методами

из четырёх возможных диастереомеров в данных условиях наблюдались только два. Один из диастереомеров был выделен путём дробной кристаллизации смеси из гексана. В спектре ЯМР 31Р наблюдался один дублет с химическим сдвигом 26.3 м.д. с КССВ '/рн = 593.6 Гц. Строение продукта (42) доказано также при помощи спектров ЯМР !Н и 13С и подтверждено данными элементного анализа. Второй изомер соединения 42 очистить не удалось Взаимодействие гипофосфита 4 с хлоралем проходило медленнее, чем с циклогексилгипофосфитом 3. Причиной этого, скорее всего, являются стерические затруднения: молекуле хлораля с объёмным трихлорметильным радикалам труднее ориентироваться около гипофосфитной группы, связанной с пространственно затрудненным вторичным гидроксилом. Строение фосфонита (43) доказано методами ЯМР 31Р, 'Н и 13С.

Неполные глякофосфиты 18, 19 в реакции Абрамова проявили наименьшую химическую активность. Так, процесс проводили в присутствии избытка хлораля (2.5 экв к 1 экв сахара) при температуре глицериновой бани 45-47°С в течение 5 ч (для вещества 18) и 7 ч (для вещества 19). Выход продуктов (44,45) в реакционной смеси не превышал 75%.

Соединения 44, 45 были очищены методом колоночной хроматографии и представляют собой смесь четырёх диастереомеров. Их строение доказано методами ЯМР 13С, 31Р, состав подтверждён методом элементного анализа. В спектрах ЯМР 31Р фиксировали набор синглетных сигналов в области 14.0-14.9 м.д. В спектрах ЯМР 13С присутствовали все сигналы, характерные для углеводной матрицы, а также сигналы с химическими сдвигами 81-83 мд., отвечающие для СНОН группы и 83-85 м.д., характерные для ССЬ фрагмента.

ТСХ и ЯМР 31Р. Интересно отметить, что в случае с циклогексилгипофосфитом 3,

'з

ОН

18,19

44,45

2.3. Исследование некоторых химических свойств неполных амидофосфитов моносахаридов.

В настоящей работе исследовались некоторые превращения полученных гидрофосфорильных соединений моносахаридов, содержащих фосфоамидную связь. Особый интерес вызывало изучение возможности использовать неполные амидофосфиты Сахаров в качестве полупродуктов для получения различных веществ с четырёхкоординнрованным атомом фосфора, в первую очередь синтеза на их основе фосфатов, которые представляют несомненный интерес в качестве биогенных препаратов Оказалось, что кислые гликоамидофосфиты 25, 28 легко присоединяют серу в присутствии триэтиламина с образованием солей тиолофосфорной кислоты (46,47):

Затем соединения 46, 47, без предварительного их выделения, вводили в

амбидентным и для него возможно алкилирование либо по атому серы, либо по атому кислорода Также, теоретически, атака может идти по атомам азота и кислорода В случае с глюкозным производным 46 в спектре ЯМР 31Р реакционной смеси фиксировали продукты обоих направлений' синглетные сигналы с химическими сдвигами 74.5 мд (тионфосфат) и 36 5 и 37 9 м.д (гиолофосфат) Соотношение интегральных интенсивностей двух соединений 4 7 6.7. В тоже время с фруктозным производным 47 реакция проходила более гладко в спектре ЯМР 31Р реакционной массы регистрировали только продукт алкилирования по атому серы с химическими сдвигами 36 4 и 36 8 м д

Зг^—о-%Н + 8 + ^

ЫМе2

25,28

диоксан, 60°С 15 мин

ЫМе2

*1 О ® Бив-О-БГ© ШЕ13

О

46,47

реакцию с бромистым этилом Известно, что ион

является

ЫМе2

вод— + ЕШг

46,47

диоксан, 60°С 15 мин

ч—ьч * *

48,49

Амид 29 был введён в реакцию алкоголиза с бутиловым спиртом'

+ ВиОН ЫМе2

29

О

О

ОВи

Строение продукта (50) доказано методом ЯМР 31Р, 13С, состав подтвержден данными элементного анализа Существенным фактом является то, что фосфит (50) получен с высоким диастереомерным избытком содержание основного диастереомера составляет в нем около 75%.

2.4. Исследование реакции арилирования гядрофосфорильных соединений моносахаридов*

В настоящей работе были осуществлены реакции арилирования гидрофосфорильных производных моносахаридов с использованием галогенарилов (на примере иодбензола) в условиях межфазного катализа'

Оптимизация условий арилирования проводилась на примере реакций соединений 9, 17-19 с иодбензолом, при этом варьировали природу основания (триэтиламин, поташ, тре/и-бутилат натрия), растворители, катализаторы.

Наилучшие результаты при проведении арилирования веществ 9, 17-19 получены при использовании поташа в качестве основания, тогда как применение более сильного основания - трети-бутилата натрия - приводило к образованию более 50 % побочных продуктов.

•Работа проведена совместно с лабораторией элементорганических соединений кафедры органической химии МГУ им М.В Ломоносова (зав лаб. - акад. Белецкая И.П.). Отдельная благодарность за помощь и поддержку - к.х н Карлстэдт Н.Б

О

О

диоксан

9 (X = РЬ) 17(Х = ОЕ1)

18 (X = ОВи)

19 (X = ОСу)

51 (X = РЬ)

52 (X = ОЕ1:)

53 (X = ОВи)

54 (X = ОСу)

При проведении кросс-сочетания в присутствии поташа в реакционную смесь добавляли хлорид триэтилбснзил аммония (ТЭБАХ) Е13ВпК+СГв качестве катализатора межфазного переноса. В качестве катализатора использовали дихлоряд бис-(трифенилфосфин)-палладия [Р^РРИз^СЬ.Таким образом, впервые проведено каталитическое арилирование гидрофосфорильных производных углеводов.

ВЫВОДЫ

1 Показана возможность синтеза гликогипофосфитов реакцией конденсации гипофосфит-аниона и Сахаров в присутствии конденсирующего средства пивалоилхлорида.

2 Разработаны методы синтеза неполных гликофосфитов и амидофосфитов с использованием хлорангидридов и амидов фосфористой кислоты. Впервые синтезированные при этом соединения выделены в индивидуальном виде и охарактеризованы физико-химическими методами

3. Синтезирован ряд первых представителей фенилфосфонитов углеводов с использованием дихлорангидрида фенилфосфонистой кислоты в качестве фосфорилирующего агента.

4. Изучены химические свойства полученных кислых фосфитов, фосфонитов и гипофосфитов углеводов. Показано, что указанные вещества являются хорошими фосфорилирующими агентами в классических реакциях Абрамова и Кабачника-Фидцса. Неполные амидофосфиты могут с успехом использоваться для получения фосфатов и в качестве фосфорилирующих средств для спиртов и углеводов.

5. Изучено поведение гидрофосфорильных соединений углеводов в условиях каталитического арилирования При этом получены симметричные фосфинаты и несимметричные фосфонаты, имеющие практический интерес как потенциальные биорегуляторы.

Результаты работы изложены в следующих публикациях:

Nifantyev Е.Е., Kukhareva T.S., Khodarev D.V., Vasyanina L.K., Vasil'ev A.V., New Type of Hypophosphite, Phosphorus Sulfur Silicon, 2005, V. 180, № 2, P. 331-338 (0,4 п.л., авторский вклад 50 %)

Ходарев Д.В., Кухарева Т.О., Нифантьев Э.Е., Гидрофосфорильные соединения моносахаридов, VIII молодёжная научная школа-конференция по органической химии. Тезисы докладов, 22-26 июня 2005 г., г. Казань, С. 421 (0,06 п.л., авторский вклад 70 %)

•}

¿2971

РНБ Русский фонд

2006-4 26850

f

t

\

Типография Mill У

Тир

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. СИНТЕЗ ГИДРОФОСФОРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ МОНОСАХАРИДОВ (литературный обзор).

2.1. Синтез гидрофосфорильных соединений методами этерификации и переэтерификации.

2.2. Синтез гидрофосфорильных соединений моносахаридов при помощи амидов кислот трёхвалентного фосфора.

2.3. Синтез гидрофосфорильных соединений моносахаридов при помощи ангидридов кислот трёхвалентного фосфора.

2.4. Синтез кислых циклофосфитов на основе моносахаридов.

3. СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГИДРОФОСФОРИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ЗАЩИЩЕННЫХ МОНОСАХАРИДОВ (обсуждение результатов).

3.1 Синтез гидрофосфорильных производных моносахаридов.

3.1.1. Синтез эфиров гипофосфористой кислоты.

3.1.2. Синтез эфиров фосфонистой кислоты.

3.1.3 Синтез эфиров фосфористой кислоты.

3.1.3.1 Синтез гидрофосфорильных соединений на основе защищенных моносахаридов с использованием хлорангидридов фосфористой кислоты.

3.3.1.2 Синтез гидрофосфорильных соединений на основе защищенных моносахаридов с использованием амидов фосфористой кислоты.

3.2. Химические свойства гидрофосфорильных соединений моносахаридов.

3.2.1. Поведение гидрофосфорильных соединений моносахаридов в условиях реакции Кабачника-Филдса.

3.2.2. Поведение гидрофосфорильных соединений моносахаридов в условиях реакции Абрамова.

3.2.3. Исследование некоторых химических свойств неполных амидофосфитов моносахаридов.

3.2.4. Исследование реакции арширования гидрофосфорильных соединений моносахаридов.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

5. ВЫВОДЫ.

К настоящему времени в химии природных соединений усилилось внимание к группе веществ с общей гидрофосфорильной функцией. Актуальность обращения к таким системам определяется достигнутыми успехами по созданию практически важных продуктов за счёт направленной химической модификации фосфорсодержащих аналогов биологически важных соединений. Заметим, что упомянутая функция обеспечивает современные стратегии синтеза. Так, неполные эфиры кислот трёхвалентного фосфора, содержащие углеводный остаток, нашли применение в качестве полупродуктов для синтеза 1—>6 связанных фосфорных аналогов ди- и олигосахаридов, которые являются фрагментами разного рода фосфоглюканов, гликопротеинов и других веществ. Интересные результаты получены и в области фосфолипидных и нуклеотидных структур. Все упомянутые соединения оказались весьма полезными объектами для решения насущных задач в области биоорганической химии и в смежных с ней науках. Гидрофосфорильную функцию в полной мере можно рассматривать как фосфорный аналог карбонильной группы. Это открывает второе направление использования подобных соединений, заключающиеся в получении оригинальных сложных конструкций, расширяющих структурные возможности классических групп природных веществ. В частности, также, гидрофосфорильные соединения в последнее время стали использоваться в каталитическом арилировании и гетероарилировании.

Главной целью работы был синтез и изучение основных химических свойств гидрофосфорильных производных углеводов, а именно 1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-а-1)-глюкофуранозы, 1,2:4,5-ди-0-циклогексилиден-а-£>-фруктопиранозы и 2,3-<9-изопропилиден-а-/,-метилрамнопиранозида.

Впервые разработаны методы синтеза разнообразных гидрофосфорильных соединения Сахаров, относящихся к различным классам фосфорорганических соединений: фосфитов, амидофосфитов, фосфонитов, гипофосфитов. Изучены химические свойства вновь полученных гидрофосфорильных соединений: их поведение в условиях реакций Кабачника-Филдса, Абрамова, окисления. Совместно с лабораторией элементоорганических соединений кафедры органической химии МГУ им. М.В. Ломоносова проведено изучение каталитического арилирования гидрофосфорильных производных моносахаридов. Нами показано, что гидрофосфорильные производные углеводов могут с успехом использоваться в качестве полупродуктов для синтеза производных кислот пятивалентного фосфора, представляющих интерес как аналоги природных биологически активных соединений: фосфатов, фосфонатов, фосфинатов.

Диссертация имеет традиционное строение и состоит из шести частей: введения, литературного обзора, который посвящен методам синтеза гидрофосфорильных соединений Сахаров. Третья часть - обсуждение полученных в ходе работы результатов, а четвёртая часть содержит описание проведённых экспериментов. Завершают настоящую рукопись выводы и список использованной литературы.

Автор выражает огромную благодарность к.х.н., в.н.с. Васяниной JI.K. за регистрацию спектров ЯМР и помощь в интерпретации спектральных данных; к.х.н. Карлстэдт Н.Б. за помощь в изучении закономерностей арилирования гидрофосфорильных производных углеводов; д.х.н. Нифантьеву Н.Э. за содействие в получении исходных веществ и полезные рекомендации; к.х.н. Липовцину Е.В., д.х.н., проф. Коротееву М.П. за ценные советы; к.х.н., доц. Кухаревой Т.С. и чл.-корр. РАН Нифантьеву Э.Е. за неоценимую помощь, понимание и поддержку.

5. ВЫВОДЫ h) Показана возможность синтеза гликогипо фосфитов реакцией конденсации гипофосфит-аниона и Сахаров в присутствии конденсирующего средства пивалоилхлорида.

I^l}) Разработаны методы синтеза неполных гликофосфитов и амидофосфитов с использованием хлорангидридов и амидов фосфористой кислоты. Впервые синтезированные при этом соединения выделены в индивидуальном виде и охарактеризованы физико-химическими методами.

Синтезирован ряд первых представителей фенилфосфонитов углеводов с использованием дихлорангидрида фенилфосфонистой кислоты в качестве фосфорилирующего агента.

4. Изучены химические свойства полученных кислых фосфитов, фосфонитов и гипофосфитов углеводов. Показано, что указанные вещества являются хорошими фосфорилирующими агентами в классических реакциях Абрамова и Кабачника-Филдса. Неполные амидофосфиты могут с успехом использоваться для получения фосфатов и в качестве фосфорилирующих средств для спиртов и углеводов.

Изучено поведение гидрофосфорильных соединений углеводов в условиях каталитического арилирования. При этом получены симметричные фосфинаты и несимметричные фосфонаты, имеющие практический интерес как потенциальные биорегуляторы.

1. Jutta Niggeman, Thisbe К. Lindhoust, Martina Walfort, Lothar Laupichler, Henry Sajus and Joachim Thiem, Synthetic approaches to 2-deoxyglycosyl phosphates, Carb. Res., 1993, 246, 173-183

2. Нифантьев Э.Е. Химия гидрофосфорильных соединений, Наука, Москва, 1983, 264 с.

3. Цветков Е.Н., Кабачник М.И., Методы синтеза и анализа диалкилфосфитов и их аналогов, Реакции и методы исследования органических соединений, Москва, Химия, 1964, 13, 267-427

4. Пудовик А.Н., Гурьянова И.В., Ишмаева Э.А, Реакции присоединения фосфорсодержащих соединений с подвижным атомом водорода, Реакции и методы исследования органических соединений, Москва, Химия, 1968, 23, 7848

5. Чан динь Дат, Дис. канд. хим. наук, Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Москва, 1971

6. Schofild К., Todd А.Р., Nucleotides. Part XLVI. A new method for the preparation of nucleoside phosphites, J. Chem. Soc., 1961, 6, 2316-2320

7. Нифантьев Э.Е., Кухарева T.C., Алкилгликофосфиты. Синтез, комплексы палладия, ЖОХ, 1979, 49 (4), 757-760

8. Nifant'ev Е.Е., Kukhareva T.S., Antipin M.Yu., Struchkov Yu. and Klabunovsky E.I., Palladium complexes of phosphorus acid disubstituted ethers. Synthesis, structure, catalysis, Tetrahedron, 1983, 39 (5), 797-803

9. Don E. Gibts, Catherine Larsen, Bis2,2,2-trifluoroethyl.phosphite, a new reagent for synthesizing mono- and diesters of phosphorous acid, Synth., 1984, 410-413

10. Петров К.А., Нифантьев Э.Е., Щёголев А.А., Тусеев А.П., О 6-метилфосфоните 1,2:3,4-диизопропилиденгалактозы, ЖОХ, 1964, 34 (2), 690695

11. Елепина JI.T., Балахонцева В.Н., Нифантьев Э.Е., Фосфорилирование ксилита фосфонистыми кислотами, ЖОХ, 1973, 43 (8), 1811-1819

12. Пат 1079022 ФРГ, РЖХим., 18Л94П (1961)

13. Furdik М., Masek J., Acta Fac. Rerum. Natur. Univ. Comenianae. Chim., 1961,6,611

14. Петров К.А., Нифантьев Э.Е., Лысенко Т.Н., Евдаков В.П., Синтез эфиров фосфористой и фосфинистой кислот путём алкоголиза их амидов, ЖОХ, 1961, 31 (7), 2377-2380

15. Нифантьев Э.Е., Грачёв М.К., Амиды кислот трёхвалентного фосфора как фосфорилирующие средства для спиртов и аминов, Усп. химии, 1994, 63 (7), 602-637

16. Петров К.А., Нифантьев Э.Е., Щёголев А.А., Тусеев А.П., Синтез и химические свойства тетраэтилдиамидофосфитов углеводов, ЖОХ, 1964, 34 (10), 4096-4099

17. Нифантьев Э.Е., Тусеев А.П., Кошурин Ю.Н., ЖОХ, Сб. синтез природн. соед., 1965, 38

18. Николаев А.В., Шибаев В.Н., Кочетков Н.К., Синтез гликозилфосфосахаров через гликозилводородфосфонаты, Биоорган, химия, 1987,13 (11), 1591-1593

19. Davide Prosperi, Luigi Panza, Laura Poletti and Luigi Lay, Boranophosphate diesters as stable synthetic analogues of 1-O-glycosylphosphates, Tetrahedron, 2000,56 (27), 4811-4815

20. Yashunsky D.V., Nikolaev A.V., Hydrogenphosphonate synthesis of sugar phosphomonoesters, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, 1195-1198

21. Garreg P.J., Hansson J., Helland A.C., Oscarson S., Formation of anomeric phosphodiester linkages using //-phosphonate acceptors, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3049-3052

22. Николаев А.В., Уткина Н.С., Шибаев В.Н., Игнатенко А.В., Розынов Б.В., Фрагменты биополимеров, содержащих остатки гликозилфосфатов. 10.102

23. Синтез циклических и линейных олиго(маннозилфосфатов) поликонденсацией производного маннозилводородфосфоната, Биоорган, химия, 1992,18 (2), 272-282

24. Nikolaev A.V., Chudek J.A., Ferguson M.A.J., The chemical synthesis of Leishmania donovani phosphoglycan via polycondensation of a glycobiosyl hydrogenphosphonate monomer, Carb. Res., 1995, 272, 179-189

25. Иванова И.А., Шибаев B.H., Фрагменты биополимеров, содержащих остатки гликозилфосфатов. 13. Синтез фосфодиэфирного фрагмента полимера клеточной стенки Actinoplanes sp. ИНА 3697, Биоорган, химия, 1997, 23 (4), 273-280

26. Highson A.P., Tsvetkov Y.E., Ferguson M.A.J., Nikolaev A.V., The synthesis of Leishmania major phosphoglycan fragments, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 9281-9284

27. Hansson J., Garegg P.J., Oscarson S., Synthesis of anomerically phosphodiester linked oligomers of the repeating units of the Haemophilus influenzae types с and f capsular polysaccharides, J. Org. Chem., 2001, 66, 62346243

28. Lindberg Mats, Norberg Thomas, Oscarson Stefan, Synthesis of sucros-6-yl D-glucos-2-yl phosphate via the hydrogenphosphonate approach, J. Carb. Chem., 1992,11 (3), 243-253

29. Berkin A., Coxon В., Pozsgay V., Chemistry- A European J., 2002, 8, 44244433

30. Ross A.J., Highson A.P., Ferguson M.A.J., Nikolaev A.V., Synthesis of novel glycosyl phosphate analogues: derivatives of an acceptor substrate for the Leishmania elongating a-D-mannopyranosylphosphate transferase, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 6695-6698

31. Nikolaev A.V., Utkina N.S., Shibaev V.N., Ignatenko A.V., Kochetkov N.K., Cyclic and linear oligo(mannosyl phosphates) from partially protected a-D-mannopyranosyl hydrogenphosphonate, Carb. Res., 1989,187 (1), C1-C5

32. Nikolaev A.V., Ivanova I.A., Shibaev V.N., Kochetkov N.K., Application of the hydrogenphosphonate approach in the synthesis of glycosyl phosphosugars linked through secondary hydroxyl groups, Carb. Res., 1990, 204, 65-78

33. Гудкова И.П., Головникова И.К., Нифантьев Э.Е., Гликозилфосфиты и гликозилфосфониты, ЖОХ, 1968, 38, 1340

34. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Иванова Н.Л., Гудкова И.П., Предводителев Д.А., Ангидриды фосфонистых, амидо- и алкилфосфористых кислот, ДАН СССР, 1967,173 (6), 1345-1348

35. Hermans J.P.G., de Vroom E., Elie C.J.J., van der Marel G.A., van Boom J.H., An approach to the preparation using salicylchlorophosphite as the phosphitylating reagent, Reel. Trav. Chim. Pays-Bas., 1986,105, 510-511

36. Westerduin P., Veeneman G.H., van der Marel G.A., van Boom J.H., Synthesis of the fragment of the cell wall polymer of Staphylococcus lactis having repeating ./V-acetylglucosamine phosphate units, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 62716274

37. Knerr L., Pannecoucke X., Luu В., Efficient synthesis of hydrophilic phosphodiester derivatives of lipophilic alcohols, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 273274

38. Sun Qi, Xiao Qiang, Ju Yong, Zhao Yu Fen, Convenient and efficient synthesis of Z-rhamnopyranosyl phosphoramidates via Я-phosphonate, Chin. Chem. Lett., 2003,14 (7), 685-688

39. Нифантьев Э.Е., Кухарева T.C., Коротеев М.П., Палладиевые комплексы на основе 3,5-циклофосфитов 1,2-алкалиден-а-£)-ксилофураноз. Синтез, энантиоселективная гидрогенизация, ДАН СССР, 1980, 253 (6), 13891392

40. Нифантьев Э.Е., Коротеев М.П., Пугашова Н.М., Циклофосфиты 1,2-0-изопропилиден-а-£>-ксилофуранозы, ЖОХ, 1981,57, 1900

41. Коротеев М.П., Нифантьев Э.Е., Бисфосфорилированные углеводы, ЖОХ, 1993, 63 (3), 481-521

42. Коротеев М.П., Лысенко С.А., Пугашова Н.М., Ильинец A.M., Нифантьев Э.Е., Синтез и химические свойства 2,3,4-бициклофосфита р~ метил-£)-рибопиранозида, ЖОХ, 1989, 59 (9), 2116-2123

43. Коротеев М.П., Пугашова Н.М., Лидак М.Ю., Аббасов Э.М., Нифантьев Э.Е., 3,5,6-бициклофосфит 1,2-изопропилиден-£>-глюкуроновой кислоты, ЖОХ, 1985, 55 (12), 2757-2761

44. Коротеев М.П., Нифантьев Э.Е., Особенности химии бициклофосфитов 1,2-алкалиденглюкофураноз, ДАН СССР, 1980, 250(6), 1395-1398

45. Нифантьев Э.Е., Матвеева Л.М., Гудкова И.П., Труды IV конференции по химии и применению фосфорорганических соединений, Москва, Наука, 1972,391

46. Предводителев Д.А., Нифантьев Э.Е., Роговин З.А., Труды III конференции по химии и применению фосфорорганических соединений, Москва, Наука, 1972, 409

47. Нифантьев Э.Е., Елепина Л.Т., Балахонцева В.Н., Фосфорилирование ксилита, ЖОХ, 1971, 41 (3), 707-708

48. Martin Bollmark, Martin Kullberg and Jacek Stawinski, Nucleoside H-phosphonates. Part 19: novel nucleotide analogues H-phosphoselenoate mono- and diesters, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 515-518

49. Юделевич В.И., Соколов Л.Б., Ионин Б.И., Гипофосфиты и их реакционная способность, Успехи химии, 1980, 49 (1), 92-117

50. Иванов Б.Е., Кудрявцева Л.А., Взаимодействие эфиров фосфорноватистой кислоты с бисдиэтиламинометаном и диэтиламинометилэтиловым эфиром, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1967, (7), 1498-1501

51. Pat. 38220 (Japan), 1973; РЖХим, 1974, 16Н212

52. Pat. 17979 (Japan), 1975; РЖХим, 1976, 17Н223

53. Белецкая И.П., Неганова И.Г., Вейц Ю.А., Арилирование 10-гидроксо-10-оксо-9-окса-10-фосфа-9,10-дигидрофенантрена, ЖОрХ, 2004, 40 (12), 1831-1835

54. Жукова Н.А., Коротеев М.П., Васянина JI.K., Нифантьев Э.Е., Комплексы меди, серебра и молибдена с амидофосфитами глюкофуранозы, ЖОХ, 2003, 73 (.9% 1450-1454

55. Абрамов B.C., Ильина Н.А., Юлдашева И.Н., Некоторые свойства алкиламидофосфористых кислот, ЖОХ, 1969, 39 (10), 2237-2240

56. Шилов И.В., Нифантьев Э.Е., Синтез кислых амидов фосфористой кислоты, Журн. прикл. химии, 1971, 44 (11), 2581-2584

57. Нифантьев Э.Е., Иванова Н.Л., Синтез и химические свойства кислых амидов фосфористой кислоты, Вестник МГУ им. М.В. Ломоносова, сер. 2,1965, 6, 130

58. Zwierzak A., Koziara A., Phosphorous acid amides И. Synthesis of monoalkyl phosphoroamidites (R0)(R'2N)P(0)H, Tetrahedron, 1967, 23, 22432252

59. Пудовик A.H., Батыева Э.С., Альфонсов B.A., Синтез бис(диэтиламидо)триметилсилилфосфита, ЖОХ, 1975, 45 (1), 248-249

60. Батыева Э.С., Альфонсов В.А., Пудовик А.Н., О реакции бис(диэтиламидо)триметилсилилфосфита с протонсодержащими реагентами, Изв. АН СССР, Сер. хим.,1976, 2, 463-466

61. Батыева Э.С., Альфонсов В.А., Кауфман М.З., Пудовик А.Н., Об изомеризации (З-пропиолактона под действием амидов кислот трёхвалентного фосфора, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1976, 5, 1193-1194

62. Gallagher B.J., Jenkins I.D., Organophosphorus intermediates. I. The formation and decomposition of phenylphosphinic anhydride, J. Chem. Soc., C,1966, 23,2176-2181

63. P.Kafarski, B. Lejczak, Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 1991, 63, 193

64. Черкасов P.A., Галкин В.И., Реакция Кабачника-Филдса: синтетический потенциал и проблема механизма, Успехи химии, 1998, 67 (10), 940-968

65. Пудовик А.Н., Спирина JI.B., Пудовик М.А. и др., Реакции присоединения фенилфосфонистой кислоты и её замещённых, ЖОХ, 1969, 39 (8), 1715-1719

66. Campbell G.M., Raza S.M., Reaction of phenylphosphorous acid with carbonyl compounds, J. Chem. Soc., C, 1971,10, 1836-1840

67. Иванов Б.Е., Кудрявцева JT.A., Эфиры бис(а-окси-р,р,р-трихлорэтил)фосфиновой кислоты, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1968, 7, 16331634

68. Нифантьев Э.Е., Шилов И.В., Присоединение серы к диамидам фосфористой кислоты, ЖОХ, 1973, 43 (12), 2658-2660

69. Hoegberg E.J., Cassaday J.T., The reaction of 0,0-dialkyl thiophosphoric acid salts with some a-haloacyl derivatives, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73 (2), 557559

70. Нифантьев Э.Е., Шилов И.В., Кислые амиды как фосфорилирующие реагенты, ЖОХ, 1972, 42 (9), 1936-1939

71. Белецкая И.П., Казанкова М.А., Каталитические методы образования связи фосфор-углерод, ЖОрХ, 2002, 38 (10), 1447-1483

72. Lei A., Stoakes M.S., Schwabacher A.W., Palladium catalyzed preparation of monoaryl and diarylphosphinates from methyl phosphinate, Synthesis, 1992,12, 1255-1260

73. Xu Y., Li Z., Xia J., Palladium-catalyzed synthesis of unsymmetrical alkyl aryl-phenylphosphinates, Synthesis, 1983, 5, 377-378

74. Xu Y., Zhang J., Palladium-catalyzed synthesis of functionalized alkyl alkylarylphosphihates, Synthesis, 1984, 9, 778-780

75. Xu Y., Zhang J., Novel synthesis of benzoxaphosphacycloalkane derivatives via palladium-catalyzed intramolecular formation of carbon-phosphorus bond, Tetrahedron Lett., 1985, 26 (39), 4771-4774

76. Новикова 3.C., Дёмик H.H., Белецкая И.П., Катализируемое палладием арилирование диалкилфосфита, ЖОрХ, 1995, 31 (1), 142

77. Кабачник М.М., Солнцева М.Д., Измер В.В., Новикова З.С., Белецкая И.П., Катализируемое палладием арилирование 0,0-диалкилфосфитов в условиях межфазного катализа, ЖОрХ, 1998, 34 (1), 106-111

78. Кабачник М.М., Солнцева М.Д., Белецкая И.П., Катализируемое палладием арилирование гидрофосфорильных соединений в условиях межфазного катализа, Известия АН, Сер. хим., 1997, 8, 1556-1557

79. Casalnuovo A., Calabrese J., Palladium-catalyzed alkylations in aqueous media, J. Am. Chem. Soc., 1990,112 (11), 4324-4330

80. Xu Y., Li Z., Palladium-catalyzed synthesis of alkyl alkenylmethyl- und alkenylphenylphosphinates, Synthesis, 1986, 3, 240-242

81. Cristau H.J., Herve A., Loiseau F., Virieux D., Synthesis of new arylhydroxymethylphosphinic acids und derivatives, Synthesis, 2003, 14, 22162220

82. Lidstrom P., Tierney J., Wathey В., Westman J., Microwave assisted organic synthesis a review, Tetrahedron, 2001, 57, 9225

83. Villemin D., Simeon F., Decreus H and Jaffres P.-A., Rapid and efficient Arbuzow reaction under microwave irradiation, Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 1998,133, 209-213

84. Villemin D., Jaffres P.-A., Simeon F., Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 1997,130, 59

85. Yadav J.S., Subba Reddy B.V., Madan Ch., Montmorillonite clay-catalyzed one-pot synthesis of a-amino phosphonates, Synlett., 2001, 7, 1131

86. Kaboudin В., Rahman N., Microwave-assisted synthesis of 1-aminoalkylphosphonates under solvent-free conditions, Tetrahedron Lett., 2001, 42(46), 8211-8213

87. Кабачник M.M., Зобнина E.B., Белецкая И.П., Взаимодействие альд- и кетиминов с 0,0-диэтилфосфитом в присутствии Cdl2 при микроволновом содействии, ЖОрХ, 2005, 41 (4), 517-519

88. Руководство по препаративной неорганической химии, под ред. Г. Брауера, Москва, Издательство иностранной литературы, 1956, 276