Амино- и амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений

Дмитриев, Максим Эдуардович

Амино- и амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Дмитриев, Максим Эдуардович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Черноголовка МЕСТО ЗАЩИТЫ

2014 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Амино- и амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений»

Автореферат диссертации на тему "Амино- и амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений"

На правах рукописи

Дмитриев Максим Эдуардович

амино- и амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений

02.00.03 - органическая химия

автореферат 005544725

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

з п янв 2014

Черноголовка - 2014

005544725

Работа выполнена в Лаборатории элементоорганических биоизостеров Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института физиологически активных веществ Российской академии наук (ИФАВ РАН)

Научный руководитель: Рагулин Валерий Владимирович

кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник ИФАВ РАН

Официальные оппоненты: Грачев Михаил Константинович,

д.х.н., профессор кафедры органической химии

ФГБОУ ВПО Московского государственного педагогического университета Кочетков Константин Александрович,

д.х.н., зав. лаборатории ФГБУН Института элементоорганических соединений Российской академии наук им. Несмеянова (ИНЭОС РАН)

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров

Защита диссертации состоится «18» февраля 2014 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002.102.01 при ИФАВ РАН по адресу: 142432, Московская обл., г. Черноголовка, ул. Северный проезд, д. 1.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ИФАВ РАН.

Автореферат разослан « /т^» января 2014 года. Ученый секретарь диссертационного совет"

кандидат химических наук

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования.

Одним из приоритетных направлений развития современной органической химии является синтез и изучение свойств веществ, являющихся структурными аналогами природных соединений. Замена карбоксильной функции (-С(О)ОН) в молекуле аминокислоты на дигидроксифосфорильный фрагмент (-Р(0)(0Н)2) является известным подходом к конструированию молекул аминофосфоновых кислот, обладающих широким спектром биологической активности. Другой подход заключается в замене одной пептидной связи (C(O)NH) в молекуле пептида на структурно изостерный негидролизуемый метиленфосфорильный фрагмент (Р(0)(0Н)СН2) и приводит к фосфиновым кислым псевдопептидам - структурным изостерам дипептидов. Эта процедура представляет собой имитацию переходного состояния гидролиза пептидной связи с тетракоординированным углеродным атомом, а также стабильную модель субстрата в переходном состоянии для некоторых биологических процессов с участием по крайней мере двух больших классов гидролитических ферментов, Zn - металлопротеиназ и аспарагиновых протеиназ. Разработка удобных методов синтеза фосфиновых кислотных изостеров пептидов -потенциальных ингибиторов ферментов, является актуальной проблемой в современной биохимии и органической химии.

Цель настоящей работы заключается в разработке новых методов введения в молекулу аминофосфорильной функции на основе модифицированной реакции Кабачника - Филдса.

Научная новизна. В ходе данного исследования впервые разработана процедура аминоалкилирования гидрофосфорильных соединений с образованием двух несимметричных фосфор-углеродных связей, которая заключается в постадийном присоединении силиловых эфиров трехвалентного фосфора in situ к различным непредельным соединениям по типу реакции Михаэля-Пудовика.

Предложен новый «амидный» вариант реакции Кабачника-Филдса с участием алкилкарбаматов, альдегидов и гидрофосфорильных соединений различного строения в уксусном ангидриде при комнатной температуре.

При проведении амидного (карбаматного) варианта реакции Кабачника-Филдса:

а) впервые обнаружены, выделены и идентифицированы N.N'-алкилиденбискарбаматы в качестве стабильных интермедиатов реакции,

б) исследовано взаимодействие гидрофосфорильных соединений с предварительно синтезированными бискарбаматами в среде уксусного ангидрида и других растворителях,

в) изучено влияние строения бискарбаматов и гидрофосфорильного компонента, а также кислотного катализа на протекание двухкомпонентной реакции.

Предложен новый механизм амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений, включающий стадию образования бискарбамата. Показано, что формирование фосфор-углеродной связи соединения происходит по типу реакции Арбузова с участием генерированных in situ в условиях реакции N-(алкилоксикарбонил)иминиевого катиона и Р-ОАс производного трехвалентного фосфора из бискарбамата и гидрофосфорильного соединения соответственно.

Практическая значимость работы заключается в разработке удобных методов амино- и амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений, которые позволяют значительно расширить структурный ряд синтезируемых а-аминофосфиновых псевдопептидов - потенциальных ингибиторов ферментов. Предложена новая процедура амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений в органических растворителях, приводящая к JV-защищенным псевдо-а,а'-дипептидам, труднодоступным с использованием других методов.

Публикации и апробация работы. Основное содержание работы изложено в шести статьях и шести тезисах докладов. Отдельные результаты были представлены и докладывались на «X Молодежной конференции по органической химии» (Уфа, 2007), «XV International Conférence of Chemistry of Phosphorus Compounds» (St.-Petersburg, 2008), «Chemistry of Compounds with Multiple-Carbon Bonds» (St.-Petersburg, 2008), «Медицинская химия для медицины» (Черноголовка, 2008), «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт-Петербург, 2009), «XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии» (Волгоград, 2011).

Структура работы. Материал диссертации изложен на 121 странице и состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов собственного исследования, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающей 124 наименования.

Глава обсуждения результатов состоит из пяти разделов. В первом разделе описан разработанный нами метод синтеза а-аминофосфиновых кислот на основе гипофосфитов с последовательным присоединением образующихся силиловых эфиров трехвалентного фосфора in situ к разноименным непредельным соединениям по механизму реакции Михаэля и Пудовика (модификация реакции Кабачника-Филдса). Была исследована каталитическая активность солей кобальта. Во втором разделе представлены трехкомпонентные реакции гидрофосфорильных соединений с карбаматами и альдегидами в уксусном ангидриде с применением кислотного катализа, описаны методы выделения и исследования интермедиатов реакции. Третья часть посвящена двухкомпонентному синтезу а-аминофосфиновых кислот взаимодействием бискарбаматов с гидрофосфорильными соединениями в уксусном ангидриде. В четвертой части обсужден механизм трехкомпонентной конденсации альдегида, карбамата и гидрофосфорильного соединения в уксусном ангидриде. В пятой части описан предложенный нами новый подход к синтезу труднодоступных фосфоизостеров аминокислот и пептидов из ацеталей малостабильных альдегидов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез а-аминофосфиновых кислот (АФК) из бис(триметилсилил)гипофосфита in situ Первый подход к синтезу а-аминофосфорильных соединений основан на превращении гидрофосфорильных соединений в силиловые эфиры кислот трехвалентного фосфора. Нами предложена "one-pot" процедура последовательного образования двух фосфор-углеродных связей. Формирование первой связи Р-С происходит при присоединении гипофосфита (1) in situ к стиролу, приводя к силилфосфонитам (2). Вторая связь Р-С образуется в результате присоединения фосфонитов (2) к основанию Шиффа (3) по типу реакции Михаэля-Пудовика (схемы 1 и 3).

Схема 1

OSiMe3

HN(SiMe3)2

OSiMe3 1

PhCH=CH,

HJPOONH4 4

Ph-

OSiMe3 R-CH=N-Z

OSiMe,

Ph—ч

' ( Z = CH2Ph)

( Z = CHPhj) Ph-\

ОН Г}-Jrl

Ph Ph

HCOONH4, Pd/C

Ph—ч

HC1

OH R

»1-4

1—Р— ОН К 6

а=Ме,і-Рг,і-Ви, Ріі

Высокая эффективность предлагаемой цепочки превращений обусловлена высокой реакционной способностью бис(триметилсилил) гипофосфита (1) и его легким образованием в результате силилирования гипофосфита аммония (4).

На схеме 1 в качестве промежуточно образующегося фосфонистого компонента предложен бис(триметилсилиловый) эфир фенетилфосфонистой

кислоты (2) in situ. Это связано с тем, что бис(триметилсилил) гипофосфит (1) образует со стиролом только продукт присоединения в соотношении 1:1, в отличие от акрилатов, которые могут давать продукты присоединения как 1:1, так и 1:2 в зависимости от условий реакции.

Для получения фосфиновых аналогов глицина нами использованы иминиевые тримеры - 1,3,5-трис(2)-гексагидро-5-триазины (8). Например, аминометил-фенетилфосфиновая кислота (7а) синтезирована по следующей схеме.

Схема 2

у-NZ

1/3 ZN ) +

OSiMe,

Ph(CH,)2-P

OSiMe,

HN(SiMe3)2

О N—SiMe,

Ph(CH2)2-P

OSiMe,

(a)

Ph(CH2)2-P-

(6)

OH NH2

PhiCH^.P

OH NHZ 5a или 6a

(a) - Et0H/H20; (6) - HCOONH4, Pd/C или HC1 (HBr) Z = CH2Ph, CHPhj

Нами предпринята попытка увеличения выхода продуктов присоединения силилового эфира фенетилфосфонистой кислоты к N-бензил замещенным шиффовым основаниям в присутствии каталитических количеств галогенидов кадмия и никеля. Действительно, при использовании солей кадмия в качестве катализатора наблюдается небольшое увеличение выхода Л^-(бензил)-а-аминоалкил-фенетилфосфиновых кислот (5), однако такой эффект не зафиксирован в случае солей никеля.

Применение акрилатов в аналогичной процедуре было изучено в one-pot варианте синтеза, а также и в постадийном варианте, включающем

стадию гидролиза промежуточного силилфосфонита (9) с выделением алкилфосфонистых кислот (10) (схема 3). Более высокие выходы продуктов получены во втором случае, поскольку при постадийном синтезе возможно использование избытка бис(триметилсилил) гипофосфита (1), который впоследствии может быть удален, что значительно уменьшает или исключает образование побочного продукта 1:2 присоединения

бис(триметилсилил)гипофосфита (1) к акрилату.

Схема 3

И = Н, Ме, і-Рг, і-Ви, РЬ; (3) Ъ = СН2РЬ, СНРЬ2

В таблице 1 представлены данные синтеза соединений общей формулы

о и

х—р-он кнж

Таблица 1. 1-(Л-алкиламино)алкял-фенетилфосфиновые (5а-д, 6, 7а-д) и 1-(Лг-алкиламино)алкю1-2-этоксикарбонил-этилфосфиновые кислоты (11а-б, 12,

13а-б).

№ Соед. X R Z Выход, % (метод)

1 5а PhCH2CH2 H PhCH2 62.0

2 56 PhCH2CH2 Me PhCH2 47.8, '53.8

3 5в PhCH2CH2 i-Pr PhCH2 41.4, '53.7

4 5г PhCH2CH2 i-Bu PhCH2 41.3,'46.6

5 5д PhCH2CH2 Ph PhCH2 43.7, '55.3

6 6 PhCH2CH2 i-Pr Ph2CH 32.6

7 7а PhCH2CH2 H H 52.3 (32.4) (A); (13.8) (Б)

8 76 PhCH2CH2 Me H 61.9 (29.6) (A)

9 7в PhCH2CH2 i-Pr H 71.0 (29.4) (A); 25.4 (8.3) (Б)

10 7г PhCH2CH2 i-Bu H 57.3 (23.7) (A)

И 7д PhCH2CH2 Ph H 68.4 (29.9) (A)

12 11а Et0C(0)CH2CH2 i-Bu PhCH2 15.5, "27.9

13 116 Et0C(0)CH2CH2 Ph PhCH2 20.3, "32.7

14 12 ЕЮС(0)СН2СН2 i-Bu Ph2CH 25.3, "31.0

15 13а H0C(0)CH2CH2 i-Bu H 48.9 (7.6) (АБ); 48.2 (12.2) (Б)

16 136 H0C(O)CH2CH2 Ph H 56.0 (11.4) (АБ)

Примечание. * - Указаны выходы в присутствии катализатора CdCl2; ** - постадийный вариант синтеза с выделением и очисткой соединения (10); метод снятия защитной группы (А) - гидрогенолиз на Pd/C, (Б) - гидролиз конц. НС1 или НВг и выделение аминокислоты из водного спирта эпоксипропаном. В скобках указан суммарный выход исходя из гипофосфита амония в one pot процедуре .

Обнаружена большая реакционная способность А^-бензил-замещенных шиффовых оснований в сравнении с JV-дифенилметил производными. Кроме того, метод синтеза свободных аминокислот путем кислотного гидролиза продуктов присоединения (6, 12) оказался значительно проще гидрогенолиза на палладии JV-бензил-замещенных продуктов присоединения (5,11).

Трудность выделения и низкие выходы акрилатных производных обусловили поиск более удобного способа формирования а-аминофосфорильной функции.

2. Трехкомпонентная карбаматная версия реакции Кабачника-Филдса

Нами разработана удобная методика взаимодействия метил-, этил-, и бензилкарбаматов в качестве амидного компонента и альдегидов с различными гидрофосфорильными соединениями. Л'-Алкилоксикарбонил-а-аминоалкилфосфорильные соединения образуются с хорошими и удовлетворительными выходами в уксусном ангидриде при комнатной температуре (схема 4).

Схема 4

9 I? Ас.О или Ас,0/АсС1 9 « Д^ + х-р-н + КСН(О) -- ► х-р-

Н2х' ~ОА1к 1

У или Ас20(+Н+) n—(/

Н \

14 15,16,17

ОА1к

Выходы соединений (15-17) и условия реакции указаны в таблице 2.

Следует заметить, что выделение производных бензилкарбаматов (17) облегчается их более легкой кристаллизацией по сравнению с производными метилкарбамата (15). Мягкие условия амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений с участием алкилкарбаматов позволили впервые обнаружить, выделить и охарактеризовать интермедиаты реакции - ЛГ,Аг-алкилиденбискарбаматы (18,19,20) (схема 5).

Схема 5

Ас,О или Я О

ил

Ас20/АсС1

КСН(О) + А11ЮС(0)М1г-"Чн^^ГШ т | Й ОА1к

илнАс20(Н+)\

~ 15,16,17

А1к = Ме, Е1, СН2РЬ.

Полученные данные стали хорошим обоснованием для изучения двухкомпонентной реакции предварительно синтезированных бискарбаматов (18- 20) с гидрофосфорильными соединениями (14).

№ Соед. X У R Alk Выход, % (метод)

1 15а Ме OH Ph Me 79(A), 61(Г)

2 156 Ме OH i-Pr Me 31 (А)

3 15в Ме OH i-Bu Me 32(A), 51 (В)

4 15г ЕЮС(0)СН2СН2 OH i-Bu Me 32(A)

5 16а МеО MeO Ph Et 70(A), 67(B), 63(Г)

6 166 ВиО BuO Ph Et 71 (В), 53(Г)

7 16в Ме OH Ph Et 59(A), 73(Б), 77(B), 52(Г), 58(Ж)

8 16г Ме OH i-Bu Et 33(А), 38(Б), 48(В), 28(П, 63(Ж), 55(И)

9 16д Ме OH (CH2)2Ph Et 51 (И)

10 16е НОСНг OH Ph Et 54(А)

11 16ж ЕЮС(0)СН2СН2 OH Ph Et 57(А), 65(Б),71(В),59(Ж)

12 16и Et Et Ph Et 54(А)

13 17а МеО MeO Ph Bn 63(А), 73(Б), 69(В), 56(Г)

14 176 Ме OH Ph Bn 69(Б), 76(В), 61 (Г), 63(Д), 69(ДЛ), 62(Ж)

15 17в Ме OH Me Bn 67(В), 51(Д), 62(ДЛ), 27(Е), 67(Ж), 53(И)

16 17г Ме OH Et Bn 61(В), 31(Г),59(Ж)

17 17д Ме OH i-Pr Bn 57(В), 30(Г), 52(Ж)

18 17е Ме OH i-Bu Bn 46(Б), 53(В), 33(Г), 41(Д), 59(ДЬ), 64(Ж)

19 17ж Ме OH s-Bu Bn 50(Ж)

20 17з Ме OH CH2OBn Bn 53(И)

21 17и Ме OH CH2C02Et Bn 68(И)

22 17к PhCH2CH2 L_OH Et Bn 59(В), 35(Г)

23 17л PhCH2CH2 OH i-Pr Bn 63(В), 29(Г)

24 17м PhCH2CH2 OH i-Bu Bn 31 (А), 68(В)

25 17н НОСН, OH Ph Bn 42(А)

26 17п НОСН2 OH i-Bu Bn 33(А)

27 17р ЕЮС(0)СН2СН2 OH Ph Bn 5 6 (Ж)

28 17с Et0C(0)CH2CH2 OH i-Pr Bn 5 2 (Ж)

29 17т ЕЮС(0)СН2СН2 OH i-Bu Bn 49 (Ж)

30 17у Et0C(0)CH(Me)CH2 OH Ph Bn 54(А), 63(Б), 69(В), 43(Г)

31 17ф ЕЮС(0)СН(Ме)СН2 OH Me Bn 33(А), 57(В), 38(Ж)

32 17х Et0C(0)CH(Me)CH2 OH i-Bu Bn 28(Ж)

33 17ц Et0C(0)CH(Me)CH2 OH s-Bu Bn 31(Ж)

34 17ч Et Et Ph Bn 51 (А), 67(В), 41 (Г)

Примечание. Выходы соединений для трехкомлонентного варианта синтеза (15, 16, 17) даны при катализе (А) - TFA (10% mol) в уксусном ангидриде; (Б) - TsOH (2% mol) в уксусном ангидриде; для реакции в среде (В) - АсО/АсгО (1:4) или в среде (Г) - АсгО в отсутствии катализатора; (Д) - считая на Р-Н компоненту, для двухкомпонентного варианта синтеза — взаимодействия метилфосфонистой кислоты с соответствующим бискарбаматом (18, 19, 20) в уксусном ангидриде; (ДА) - для двухкомпонентного варианта синтеза в уксусном ангидриде при катализе TFA (10% mol); (Д ) - для двухкомпонентного варианта синтеза в уксусном ангидриде при катализе TsOH (2% mol); (Е)- с использованием диэтилацеталя уксусного альдегида при катализе TFA (10% mol); (Ж)-полученные взаимодействием бискарбаматов с гидрофосфорильным соединением в инертном растворителе в присутствии одного моль-эквивалента трифторуксусного ангидрида, (И)- реакция в присутствии 1 экв.(мол.) TFAA с бискарбаматами, предварительно полученными из труднодоступных диалкилацеталей. Продукты амидоалкилирования гидроксиметил фосфонистой кислоты гидролизованы, даны выходы свободных аминофосфиновых кислот, считая на бензилкарбамат

Результаты исследований позволяют заключить, что амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений представляет собой многостадийный процесс. Стадией, определяющей скорость реакции, вероятно, является протонирование атомов кислорода С=0 или азота в амидном фрагменте молекулы интермедиата - бискарбамата (18-20) с последующим выделением молекулы алкилкарбамата и образованием промежуточного реакционноспособного ЛГ-(алкилоксикарбонил)иминиевого катиона (21) (схема 6).

Схема 6

Н /У

N_(/ Ас20 или АсСІ

к_</ ОАІк +Н+ ^ яз Р"Н компонента)

N11

°=<

ОА1к 18,19,20

(Ъ — ОАс или С1)

С-N

>- X-

ОА1к

N11, ОА1к

Мы предполагаем, что все последующие стадии процесса амидоалкилирования протекают чрезвычайно быстро и не влияют на скорость реакции. В избытке уксусного ангидрида возможно генерирование интермедиата - соли (21) {Ъ = ОАс). По-видимому, в момент образования катиона (21) атом трехвалентного фосфора атакует положительно заряженный углеродный атом Аг-(беігзилоксикарбошш)иминиевого катиона (21) с последующим формированием связи фосфор - углерод.

3. Двухкомпонентная реакция гидрофосфорильных соединений с бискарбаматами

Нами найдено, что предварительно синтезированные бискарбаматы (18-20) способны реагировать на холоду с гидрофосфорильными соединениями (14) в среде уксусного ангидрида или в смеси ацетилхлорида и уксусного ангидрида (соотношение 1:4) с образованием целевых а-аминоалкилфосфорильных соединений (15, 16, 17) (схема 7). Контроль за

ходом реакции с использованием ЯМР 31Р спектроскопии позволил обнаружить большую реакционную способность бензилиденбискарбаматов по сравнению с алкилиденбискарбаматами.

Схема 7

Ас,0 или R о

R. ,ОА1к х ,0 • у п

y y + >:.. ас'о+1г ua

AlkCX -NEI О \ Н " й

Y или Ас20/АсСЛ " Y

О 14

X Н

15,16,17

H,N OAlk

18,19,20

R = Me, i-Bu, Ph; X = Me, OMe, Y= OH, OMt

Выходы соединений (15-17) и условия реакции указаны в таблице 2.

Оказалось, что Лг^У-бензилидснбис(бетилкарбамат) (20а, R = Ph) реагирует с метилфосфонистой кислотой, образуя (176) с большими выходами, чем ДТ^'-изоамилиденбис(бензилкарбамат) (20д, R = i-Bu) в аналогичной реакции как в среде уксусного ангидрида, так и в среде Ас20 -АсС1 (4:1). Эти данные указывают на электрофильную природу бискарбаматов (18-20). Однако, необходимо отметить, что при исследовании гидрофосфорильных соединений (14) различного строения в ряду изменения их нуклеофильности (диметилфосфит - алкилфосфонистые кислоты -диэтилфосфинистая кислота) нам не удалось обнаружить явного нуклеофильного характера фосфорного компонента, как в трехкомпонентном, так и в двухкомпонентном вариантах синтеза.

Взаимодействие бискарбаматов (18-20) с Р(0)Н компонентом (14) в уксусном ангидриде ускоряется в присутствии кислотных катализаторов, что отличается от раннее опубликованных данных для трехкомпонентного варианта. Добавление трифторуксусной кислоты (TFA), пара-толуолсульфокислоты (TsOH) к смеси реагентов в уксусном ангидриде или проведение реакции в смеси ацетилхлорида и уксусного ангидрида (1:4) приводит не только к заметному увеличению скорости реакции, но и к

увеличению выхода продуктов. Например, взаимодействие бискарбаматов (18-20) с Р(0)Н соединениями в уксусном ангидриде протекает удовлетворительно при комнатной температуре в отсутствие катализа, скорость реакции увеличивается при добавлении кислотного катализатора (TFA или TsOH), этот же эффект наблюдается и в смеси уксусного ангидрида и ацетилхлорида, а также в ацетилхлориде, однако в последнем случае происходит заметное дезалкилирование алкоксифосфорильного и алкоксикарбонильного фрагментов.

Влияние кислотного катализа на взаимодействие метилфосфонистой кислоты с ДЛг-3-метил-бугилиден-бис(этилкарбаматом) (схема 8) представлено на рис. 1.

Схема 8

i-Bu—(

Н /Р О О N

N—V || катализатор || •

t \ + Н С—Р—Н _Н С—Р

OEt 3 | "з1- |

NH ОН Ас2° ОН i-Bu

OEt + у—OEt H,N

ЕЮ

Время реакции, ч

Рисунок 1. Зависимость содержания продукта реакции (16г) в реакционной смеси (соотношение интегральных интенсивностей сигналов продукта и суммы сигналов продукта и метилфосфонистой кислоты в спектре 31Р ЯМР) от продолжительности реакции и кислотного катализа в уксусном ангидриде: 1 - п-толуолсульфокислота (2 мол.%), 2 - трифторуксусная кислота (10 мол.%), 3 - в отсутствие катализатора

Найдено, что использование ТвОН в качестве катализатора оказывает более значительное влияние на скорость реакции бискарбаматов (18-20) с шдрофосфорильными соединениями (14) в уксусном ангидриде, чем ТРА. Важно отметить, что в среде бензола или толуола, этанола, диоксана, тетрагидрофурана бискарбаматы (18-20) с гидрофосфорильными соединениями не реагируют. В этой связи чрезвычайно важен тот факт, что бискарбаматы (18-20) взаимодействуют с метилфосфонистой кислотой или диметилфосфитом в уксусном ангидриде при комнатной температуре и в отсутствие кислотного катализатора, в то время как в уксусной кислоте образования соответствующих а-амидоалкилфосфорильных соединений (1517) не наблюдается (схема 9).

Схема 9

ХУРН(О) ХУ1>И<0) _ п

и А1кО А1кО 14 ^ В

15,16,17 --X---\ _/

АсОН, 15-20°С, 3 дня ° / й АсгО, 15-20°С, 5-15 ч V

й ОА1к

18.19,20 15,16,17

И = ¡-Ви, РИ; X = Ме, МеО; У = МеО, ОН

Отсутствие реакции в среде уксусной кислоты и ее замедление в смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты по сравнению с проведением процесса в уксусном ангидриде наглядно подтверждается взаимодействием Аг,Дг-изоамилиден-бис(:этилкарбамата) с метилфосфонистой кислотой (рис. 2).

Рисунок 2. Зависимость доли продукта реакции (16г) в реакционной смеси (соотношения интегральных интенсивностей сигналов продукта и суммы сигналов продукта и метилфосфонистой кислоты в спектре 31Р ЯМР) от продолжительности реакции при разбавлении толуолом в соотношении (1:1) в: (1) уксусном ангидриде, (2) смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты и (3) в уксусной кислоте.

Необходимо отметить, что в обоих случаях (Ас0Н/Ас20 и Ас20) кислотный катализ имеет одинаковую природу и обусловлен присутствием уксусной кислоты, или используемой в качестве компонента среды, или образующейся в процессе взаимодействия Р(0)Н компонента с уксусным ангидридом.

Этот результат может свидетельствовать о следующем:

1) исходный Р(0)Н компонент (14) и промежуточный - бискарбамат (18-20) непосредственно не участвуют в образовании целевой фосфор-углеродной связи,

2) относительно слабая уксусная кислота способна обеспечить генерирование промежуточного ацилиминиевого катиона (21) в соответствии со схемой 6,

3) взаимодействие исходного Р(0)Н компонента и образующегося in situ ацилиминиевого иона при кислотном катализе уксусной кислотой не приводит к формированию Р-С связи,

4) фосфорсодержащий исходный Р(0)Н компонент в среде уксусного ангидрида, вероятно, образует более реакционноспособное соединение по отношению к ацилиминиевому катиону (21).

4. Предположительный механизм трехкомпонентной конденсации альдегида, алкилкарбамата и гидрофосфорильного соединения.

Мы предполагаем, что соединением, непосредственно взаимодействующим с ацилиминиевым катионом (21), может быть Р-ОАс производное трехвалентного фосфора (22) (схема 10).

Схема 10

X О + Ас,0 (или АсС1)

У" ___^

s —. ■

Y H

- НОАс (или HCl)

О.

Me ¿F

+ AcCl Х\ -- Р—CI

-Ас,О

Y 22

По-видимому, в среде ацетилхлорида гидрофосфорильные соединения (14) превращаются в соответствующие хлориды трехвалентного фосфора (23) с первоначальным образованием соединений, содержащих группу Р-ОАс (22) (схема 10). Такую форму (22) можно рассматривать как промежуточную между крайними формами «Р(0)Н» и «Р-С1», участвующими в равновесном процессе, который протекает в сиситеме Ас0Н-Ас20-АсС1 (схема 10). Если увеличение содержания ацетилхлорида в смеси сдвигает равновесие в сторону образования хлоридов трехвалентного фосфора (23), то накопление уксусной кислоты способствует образованию гидрофосфорильной формы (14). Уксусный ангидрид, вероятно, является уникальным растворителем-реагентом, способным генерировать реакционный Р-ОАс интермедиат (22) (схема 10).

В спектрах ЯМР 31Р растворов метилфосфонистой кислоты в ацетилхлориде и метилдихлорфосфина в уксусном ангидриде обнаружено два сигнала атома фосфора в области, характерной для соединений Р(ш). Один сигнал в области 5 198 м.д. соответствует атому фосфора метилдихлорфосфина. Мы предполагаем, что второй сигнал в области 5 185 м.д. может соответствовать одному из двух возможных Р-ОАс производных

метилфосфонистой кислоты - МеР(ОАс)С1 или МеР(ОАс)2. Образование последнего соединения в избытке уксусного ангидрида представляется более вероятным.

Ацилпроизводные трехвалентного фосфора (22) могут быть более реакционноспособны по отношению к катионам (21) по сравнению с исходными Р(0)Н соединениями (14). Эти соединения содержат в структуре как нуклеофильный атом фосфора, так и электрофильный углеродный атом АсО группы и, следовательно, могут легко вступать в превращения по типу реакции Арбузова (схема 11).

Нуклеофильный атом фосфора способен атаковать положительно заряженный атом углерода генерируемого иминиевого катиона (21) с образованием фосфор-углеродной связи. Последующая атака аниона Z на электрофильный углеродный атом АсО-фрагмента промежуточно образующегося фосфониевого катиона (24) приводит к продуктам (15-17) (схема 11).

Мы нашли, что бискарбаматы (18, 19, 20) не взаимодействуют с гидрофосфорильными соединениями (14) в толуоле, хлороформе или хлористом метилене. Кроме того, эта реакция не протекает в уксусной кислоте при комнатной температуре. По-видимому, отрицательный результат обусловлен отсутствием условий для генерирования in situ фосфорилирующего интермедиата - Р-ОАс производного трехвалентного фосфора. По этой причине в реакцию с бискарбаматом как источником ацилиминиевого катиона было решено ввести предварительно синтезированный диэтилацетилфосфит (схема 12).

Схема 11

15,16, 17

Схема 12

>~й г~°

Я« №0С(0)СН3 Я* ° 19 ° п |Г С1—Р . ЕЮ-Р / __.. ЕЮ-Р—<

OEt О

СНгС1,

° К

23 -У2 твердофазная суперкислота

Обнаружено, что бискарбамат (19, Я=РЬ, Я-ЕО и ацилфосфит (22) в апротонном растворителе в отсутствие кислотного катализа не реагируют. Было предположено, что превращение бискарбамата в иминиевый катион (21) в присутствии твердофазной суперкислоты как источника протона в инертном растворителе позволит получить целевой продукт. Действительно, при использовании сульфатированной твердой суперкислоты ('ПСь/ЗО/2') наблюдалось сравнительно быстрое образование продукта. В течение 1-2 часов в спектре 31Р ЯМР реакционной массы исчезал сигнал 5Р~135 м.д. ацетилфосфита (22) и появлялся сигнал 8Р~22 м.д. а-аминофосфоната (16). Образовавшийся фосфонат (16, Я=РЬ, Я-ЕО был выделен в чистом виде и охарактеризован спектральными методами.

Точное установление механизма реакции требует дополнительных исследований, однако, мы считаем, что образование промежуточного ацилоксипроизводного трехвалентного фосфора при амидоалкилировании гидрофосфорильных соединений представляется вполне вероятным (см. схему 11). Этим обстоятельством можно объяснить уникальную роль уксусного ангидрида (или уксусной кислоты для хлоридов трехвалентного фосфора или ацетилхлорида в случае гидрофосфорильных соединений) в протекании обсуждаемого типа реакций.

Таким образом, в процессе амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений в среде уксусного ангидрида обнаружены, выделены и идентифицированы в качестве интермедиатов Л^'-алкилиденбискарбаматы (18, 19, 20). Кроме того, исследована двухкомпонентная реакция -

взаимодействие гидрофосфорильных соединений (14) с предварительно синтезированными бискарбаматами (18-20) в различных средах (уксусном ангидриде и органических растворителях), изучено влияние на ее протекание различных факторов: природы строения бискарбаматов (18-20) и фосфорного компонента (14), а также наличие кислотного катализа.

Результаты исследований позволяют предложить новую версию механизма трехкомпонентной реакции амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений. Этот многостадийный процесс включает стадию образования бискарбаматов (18-20) и стадию формирования фосфор-углеродной связи. Последняя протекает по типу реакции Арбузова с участием промежуточно образующихся Лг-(бензилоксикарбонил) иминиевого катиона (21) и Р-ОАс производного трехвалентного фосфора (22) (см. схему 11).

На основе нового взгляда на механизм реакции была разработана методика синтеза фосфиновых изостеров аминокислот и пептидов (16,17), которая заключается в генерировании in situ реакционных интермедиатов (21) и (22) при добавлении трифторуксусного ангидрида (TFAA) в раствор гидрофосфорилыюго соединения и алкилиденбискарбамата в толуоле или хлористом метилене (схема 13).

Схема 13

П ? fl ff СГз-Ч° ff

м " I СРз-Ч CH2a2 I N-i H2N^OAIk

19,20 14 ° 16>t7

OAIk

X = Ме, ЕЮС(0)СН2СН2, ЕЮС(0)СН(Ме)СН2, ОЕ1; У = ОН, ОЕ1 К = Ме, ГЛ, ¡-Рг, 1-Ви, в-Ви, РЬ ; А1к = Е1, СН2РЬ

Выходы соединений (16,17) и условия реакции указаны в таблице 2. Установлено, что оптимальным соотношением реагентов фосфонистая кислота : Лг,Л''-алкилиден-бис(алкилкарбамат) : ТРАА является 1:1:1. Это может быть косвенным подтверждением того, что трифторуксусный ангидрид выступает не только в качестве катализатора

реакции, но и как реагент. В соответствии с предложенным механизмом трифторацетильный фрагмент должен входить в состав образующихся соединений, что было подтверждено с помощью спектроскопии ЯМР (схема

К недостаткам предложенной методики можно отнести высокую чувствительность реакционной смеси к присутствию следов влаги. Необходимо тщательное высушивание исходных реагентов и растворителей, также эффективно соупаривание в вакууме исходных гидрофосфорильных соединений с уксусным ангидридом при комнатной температуре перед введением в реакцию.

5. Синтез ¡^-защищенных аминофосфиновых кислот из ацеталей

Попытки ввести в трехкомпонентную реакцию амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений некоторые малостабильные альдегиды не привели к положительному результату, использование ацеталей альдегидов также оказалось безуспешным, а в некоторых случаях - малоэффективным. В этой связи А^'-алкилиденбискарбаматы были использованы в качестве стабильных синтетических эквивалентов малостабильных альдегидов при взаимодействии с гидрофосфорильными соединениями. В соответствии с предложенной нами процедурой генерирования взаимодействующих по

14),

Схема 14

он и

16,17

реакции Арбузова иминиевого катиона (21) и Р<ш'-0С(0)СРз производного трехвалентного фосфора (24) (см. схему 14), трифторуксусный ангидрид (ТРАЛ) добавляли к смеси бискарбамата и Р-Н компонента (соотношение 1:1:1) в органическом растворителе. Этот подход открывает возможность для синтеза ряда труднодоступных фосфорильных аналогов аминокислот и пептидов.

Таблица 3. Л'^'-Бензилиден- и Л^'-алкилиденбис^алкилкарбаматы) [А1к=Ме (18а), Е1 (19а, 196), СП2РН (20а-20ж)].

№ Соед. Я А1к Выход, % (метод)

1 18а РЬ Ме 61 (А)

2 19а РЬ Е1 72 (А)

3 196 СН2СН(СНз)2 Е1 57 (А), 67 (Б)

4 19в СН2РЬ Е1 61 (Б)

5 20а РЬ РЬСН2 76 (А)

6 206 СНз РЬСН2 64 (А), 71 (Б) „

7 20в СН2СН3 РЬСН2 67 (А)

8 20г СН(СНз)2 РЬСН2 77 (А)

9 20д СН2СН(СНз)2 РЬСН2 63 (А)

10 20е СН(СНз)СН2СНз РИСНг 53 (А)

И 20ж СН2ОСН2РЬ РЬСН2 53 (Б)

Примечание Выходы соединений (18, 19, 20) приведены для следующих реакций: (А) - взаимодействие альдегидов с карбаматами в уксусном ангидриде при кислотном катализе ТРА (5-10 мол. %); (Б) - взаимодействие диалкилацеталей с карбаматами в уксусном ангидриде при кислотном катализе ТБА (50-250 мол. %);

В качестве исходных соединений были исследованы ацетали уксусного, изовалерианового, бензилоксиуксусного, фенилуксусного и этилоксикарбонилуксусного альдегидов (28а-д). Интерес к использованию последних обусловлен поиском удобного метода введения изостеров серинового, фенилаланинового и аспарагинового фрагментов в молекулу фосфинового псевдо-пептида или фосфорильного аналога соответствующей аминокислоты. В качестве гидрофосфорильного компонента была изучена метилфосфонистая кислота.

Ацетали уксусного, изовалерианового, фенилуксусного и бензилоксиуксусного альдегида, как и ожидалось, взаимодействуют в

уксусном ангидриде с двумя эквивалентами алкилкарбамата в присутствии трифторуксусной кислоты (ТРА) с образованием соответствующего алкилиденбискарбамата (19, 20).

Схема 15

О РШС(0)0А1к Ме—Р—( ОН К

16,17

(а): 2ЕЮС(0).\Нг + ТКА; (6): 2СЬг->Нг + ТІ'Л; (в): 1) МеРН(0)0Н + ТКЛА; 2) НгО А1к= Е1, Вп; И = Ме, і-Ви, ВпОСН2, Вп, СНгС(0)0Е1

Однако, попытка синтеза аналогичного бискарбамата с участием диэтилацеталя этилоксикарбонилуксусного альдешда (28д) и 2 экв. бензилкарбамата в присутствии 2.5 экв. ТРА в среде уксусного ангидрида неожиданно привела к этиловому эфиру р-(Аг-

бензилоксикарбонил)аминоакриловой кислоты (31) (схема 15). По-видимому первоначально образующийся бискарбамат (29) в условиях кислотного катализа (ТРА) превращается в ІУ-СЬг-р-аминоакрилат (31). Этому предшествует выделение молекулы бензилкарбамата, которое приводит к формированию интермедиата - 7У-(бензилоксикарбонил)-иминиевого катиона (трифторуксусной соли) (30). Превращению последнего в акрилат (31) способствует наличие электроноакцепторной сложноэфирной группы (см. схему 15). Такой результат может служить подтверждением предположенного нами кислотнокатализируемого образования Лг-(алкилоксикарбонил)иминиевых ионов из Л^іУ'-алкилиденбискарбаматов в многостадийной реакции амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений.

^ (а) или (б) ОМе Ас20

РгаС(0)0А1к

М1С(0)0А]к

19, 20

С0(0)ЕІ

(6)

ОЕ1

28д

С0(0)Е1

ГЧНСЬг 29

С0(0)Еі ТРА I

— к -Н - СЬгМ12 | СР3СОО -•\IIChz

ТГА I

М)СЬ2 31 (47%)

Взаимодействие бискарбаматов (19, 20) и акрилата (31) с метилфосфонистой кислотой и трифторуксусным ангидридом осуществляли в толуоле или хлористом метилене при комнатной температуре. В результате последующего гидролиза в мягких условиях были получены iV-защищенные аминофосфиновые кислоты, в том числе трудно доступные аналоги фенилаланина, серина и аспарагиновой кислоты.

Результаты исследования амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений в различных условиях суммированы в таблице 2.

ВЫВОДЫ

1. Предложена "one-pot" процедура постадийного образования двух Р-С связей путем последовательного присоединения образующихся in situ силиловых эфиров трехвалентного фосфора к разноименным активированным непредельным соединениям.

2. Разработана новая методика синтеза ^-защищенных а-аминофосфиновых кислот с использованием карбаматов в уксусном ангидриде при комнатной температуре.

3. Впервые обнаружены, выделены и охарактеризованы N,N'-алкилиденбискарбаматы в качестве стабильных интермедиатов реакции.

4. Показано влияние строения бискарбаматов и Р(0)Н компонента, а также кислотного катализатора на взаимодействие бискарбаматов с гидрофосфорильными соединениями.

5. Предложен механизм амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений, включающий первоначальную стадию образования бискарбаматов. Показано, что связь фосфор-углерод формируется в результате нуклеофильной атаки атома ацетилоксипроизводного трехвалентного фосфора на положительно заряженный атом углерода иминиевого катиона, генерируемых in situ в условиях реакции.

6. Впервые синтезированы труднодоступные Л-защишенныс псевдо-а,а'-дипептиды путем амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений в органических растворителях при комнатной температуре.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Dmitriev М.Е., Ragulin V.V. New opinions on the amidoalkylation of hydrophosphorylic compounds. // Tetrahedron Lett. 2010. V. 51. N. 19. P. 26132616.

2. Дмитриев М.Э., Рагулин B.B. Метод синтеза фосфиновых кислот на основе гипофосфитов. VIII. Синтез а-аминоалкил-фенетилфосфиновых кислот. //Ж. общ. химии. 2010. Т.80. Вып. 9. С.1446-1451.

3. Дмитриев М.Э., Россинец Е.А., Рагулин В.В. Амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений. // Ж. общ. химии. 2011. Т.81. Вып. 6. С.898-910.

4. Дмитриев М.Э., Рагулин В.В. Ацетали и ^^-алкилиденбискарбаматы в синтезе N-защищенных а-аминофосфиновых кислот. // Ж. общ. химии. 2012. Т.82. Вып. 11. С. 1919-1922.

5. Dmitriev М.Е., Ragulin V.V. Arbuzov-type reaction of acylphosphonites and N-alkoxycarbonylimine cations generated in situ with trifluoroacetic anhydride. Tetrahedron Lett. 2012. V. 53. N. 13. P.1634-1636.

6. Дмитриев М.Э., Рагулин В.В. Ацилоксипроизводные трехвалентного фосфора в реакции амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений. // Ж. общ. химии. 2013. Т.83. Вып. 10. С. 1681-1687.

Тезисы конференций

7. Дмитриев М.Э. Синтез 2-фенилэтил-а-аминофосфиновых кислот // X Молодежная конференция по органической химии. 2007. Уфа. С. 151.

8. Dmitriev М.Е., Ragulin V.V. Synthesis of phosphinic pseudo- a,a'-dipeptides. // Book of Abstracts of XV International Conference on Chemistry of

Phosphorus Compounds (ICCPC-XV), S.-Petersburg, Russia, 2008. P. 125 (engl.) стр.358 (русс.)

9. Dmitriev M.E., Ragulin V.V. Acrylates in the synthesis of phosphinic acid pseudo-peptides. Proc. of Intern.Conf. on Organic Chemistry "Chemistry of Compounds with Multiple-Carbon Bonds", S.-Petersburg, Russia, 2008. P. 193194.

10. Dmitriev M.E., Ragulin V.V. Synthesis of a-aminophosphinic pseudo-peptides. Dmitriev M.E., Ragulin V.V. Proc. of Intern.Conf. "Organic Chemistry for Medicine", Chemogolovka, 2008. P.79-80.

11. Dmitriev M.E., Ragulin V.V. Synthesis of pseudo-peptides by amidoalkylation of phosphonous acids containing isostere of amino acid. // Международная конференция по химии "Основные тенденции развития химии в начале XXI века", 21-24 апреля 2009, Санкт-Петербург. С. 352.

12. Дмитриев М.Э., Рагулин В.В. Методология синтеза фосфиновых пептидов. XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. 2011. T.I. С.188.

Автор глубоко признателен и благодарен своему научному руководителю - Рагулину Валерию Владимировичу за постоянное внимание, действенную помощь, дискуссии и стимулирующую критику. Автор выражает благодарность коллективу лабораторий прикладной спектроскопии и элементоорганических биоизостеров ИФАВ РАН.

Сдано в печать 15.01.14. Подписано в печать 15.01.14. Формат 60x90 1/16 Объем 1,5 п. л. Заказ 1. Тираж 100

Отпечатано в типографии ИПХФ РАН 142432, Московская обл., г. Черноголовка, пр-т ак. Семенова, 5 Тел.: 8(49652)2-19-38

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Дмитриев, Максим Эдуардович, Черноголовка

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ РОССИЙСКОЙ

АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

0420145 5 98 2 ^

Дмитриев Максим Эдуардович

Амино- и амидоалкилирование гидрофосфорильных

соединений

(02.00.03 - органическая химия)

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник В.В.Рагулин

Черноголовка 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................................................3

Актуальность работы.............................................................................................................................3

Научная новизна и практическая значимость результатов работы...................................................4

Личный вклад автора.............................................................................................................................5

Публикация и апробация работы..........................................................................................................5

Объем и структура работы....................................................................................................................5

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................................................................7

2.1. Реакция Кабачника-Филдса............................................................................................................7

2.2. Механизм реакции Кабачника-Филдса.........................................................................................8

2.3. Трехкомпонентная реакция Кабачника-Филдса........................................................................13

2.4. Двухкомпонентная реакция. Присоединение Р-Н и P-OSiMe3 эфиров (Р1П) к шиффовым основаниям............................................................................................................................................24

2.5. Реакции гидроксифосфинатов с аминами...................................................................................28

2.6. Комплексообразующие свойства фосфорорганических аминокислот....................................29

2.7. Физиологическая активность фосфорорганических аминокислот и псевдопептидов...........30

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.......................................................................................................33

3.1. Синтез а-аминофосфиновых кислот из бис-триметилсилил гипофосфита.............................33

3.1.1. Стирол и шиффовы основания в качестве непредельной компоненты синтеза..................33

3.1.2. Акрилаты и основания Шиффа в качестве непредельной компоненты синтеза.................36

3.2. Изучение трехкомпонентной карбаматной версии реакции Кабачника-Филдса...................38

3.2.1. Разработка новой методологии синтеза псевдо-пептидов.....................................................38

3.2.2. Синтез фосфонистых кислот, содержащих структурный изостер аминокислоты..............39

3.2.3. Амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений.......................................................40

3.3. Изучение двухкомпонентной реакции гидрофосфорильных соединений с бискарбаматами46

3.4.1. Вероятный механизм трехкомпонентной реакции взаимодействия альдегида, алкилкарбамата и гидрофосфорильного соединения.......................................................................51

3.4.2. Реакция по типу Арбузова jV-алкоксикарбонилиминиевых ионов и ацилфосфонитов,

генерированных in situ трифторуксусным ангидридом...................................................................55

3.5. Синтез ^/-защищенных аминофосфиновых кислот из ацеталей. Новый подход к синтезу

труднодоступных фосфиновых кислых аналогов аминокислот и пептидов..................................60

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ....................................................................................................64

ВЫВОДЫ............................................................................................................................................106

СПИСОК РИСУНКОВ......................................................................................................................107

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................................................108

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Одним из приоритетных направлений развития современной органической химии является синтез и изучение свойств веществ, являющихся структурными аналогами природных соединений. Замена карбоксильной функции (-С(О)ОН) в молекуле аминокислоты на дигидроксифосфорильный фрагмент (-Р(0)(0Н)2) является известным подходом к конструированию молекул аминофосфоновых кислот, обладающих широким спектром биологической активности. Другой подход заключается в замене одной пептидной связи (С(0)1ЧН) в молекуле пептида на структурно изостерный негидролизуемый метиленфосфорильный фрагмент (Р(0)(0Н)СН2) и приводит к фосфиновым кислым псевдо-пептидам -структурным изостерам дипептидов. Эта процедура представляет собой имитацию переходного состояния гидролиза пептидной связи с тетракоординированным углеродным атомом, а также стабильную модель субстрата в переходном состоянии для некоторых биологических процессов с участием по крайней мере двух больших классов гидролитических ферментов, Тл\ - металлопротеиназ и аспарагиновых протеиназ. Разработка удобных методов синтеза фосфиновых кислотных изостеров пептидов - потенциальных ингибиторов ферментов, является актуальной проблемой в современной биохимии и органической химии.

Научная новизна и практическая значимость результатов работы

В ходе данного исследования впервые разработана процедура аминоалкилирования гидрофосфорильных соединений с образованием двух несимметричных фосфор-углеродных связей, которая заключается в постадийном присоединении силиловых эфиров трехвалентного фосфора in situ к различным непредельным соединениям по типу реакции Михаэля-Пудовика.

При проведении амидного (карбаматного) варианта реакции Кабачника-Филдса:

а) впервые обнаружены, выделены и идентифицированы N,N'~ алкилиденбискарбаматы в качестве стабильных интермедиатов реакции,

Предложен новый механизм амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений, включающий стадию образования бискарбамата. Показано, что формирование фосфор-углеродной связи соединения происходит по типу реакции Арбузова с участием генерированных в условиях реакции N-(алкилоксикарбонил)иминиевого катиона и Р-ОАс производного трехвалентного фосфора из бискарбамата и гидрофосфорильного соединения соответственно.

Предложена новая процедура амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений в органических растворителях, приводящая к TV-защищенным псевдо-а,а'-дипептидам, труднодоступным с использованием других методов.

Личный вклад автора

Работа выполнена в Институте физиологически активных веществ РАН в рамках работ лаборатории фосфорорганических соединений и в дальнейшем в лаборатории элементоорганических биоизостеров. Все представленные в работе экспериментальные данные получены лично автором или при его непосредственном участии. Обсуждение полученных результатов проводилось совместно с научным руководителем.

Публикация и апробация работы

Основное содержание работы изложено в 6 статьях и 6 тезисах докладов конференций и симпозиумов. Отдельные результаты исследования были представлены и докладывались на Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007), XV International Conference of Chemistry of Phosphorus Compounds (S.-Petersburg, 2008), International Conference of Organic Chemistry "Chemistry of Compounds with Multiple-Carbon Bonds" (S.-Petersburg, 2008), Медицинская химия для медицины (Черноголовка, 2008), Международная конференция по химии "Основные тенденции развития химии в начале XXI века" (Санкт-Петербург, 2009), "XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии" (Волгоград, 2011).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и содержит 5 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения

результатов собственного исследования, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (124 наименования).

Автор глубоко признателен и благодарен своему научному руководителю -Рагулину Валерию Владимировичу за постоянное внимание, действенную помощь, дискуссии и стимулирующую критику. Автор выражает благодарность коллективу лаборатории прикладной спектроскопии и элементоорганических биоизостеров ИФАВ РАН.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Реакция Кабачника-Филдса

Основным методом синтеза а-аминоалкилфосфоновых кислот является реакция Кабачника-Филдса. Реакция была открыта в 1952 году независимо друг от друга Кабачником, Медведь [1] и Филдсом [2]. Реакция является трехкомпонентной, взаимодействием гидрофосфорильного соединения с карбонильным соединением (альдегидом или кетоном) и амином получают а-аминоалкилфосфонаты.

Перспектива использования а-аминоалкилфосфонатов в различных областях науки и техники стимулировала разработку новых способов синтеза этих соединений, в том числе полифункциональных. Однако реакция Кабачника-Филдса для синтеза этих соединений является наиболее универсальной.

До открытия реакции Кабачника-Филдса простых и универсальных методов синтеза а-аминофосфонатов (АФ) не существовало. Упомянутые в ранних публикациях [3, 4] отдельные попытки получения АФ не удовлетворяли исследователей по причине многостадийности и малой эффективности. Бурное развитие исследований химии и биологии АФ в последнее десятилетие было обусловлено разработкой целого ряда высокоэффективных однореакторных или двух-трехстадийных способов получения АФ. Реакция Кабачника-Филдса занимает в этом ряду ведущее место.

При получении АФ основная задача состоит в создании аминоалкилфосфонатного фрагмента Р(0)-С-М. В этой связи наибольший интерес представляют пути синтеза АФ, приведенные на схеме 1.

]

Р(0)Н +

н20

Схема 1.

Я'—Р-Н + I

Я"

о + н-и

/ а

Я'—Р-н + Я"

я*—Р

Я'—р

+ н-м

Я" он

Путь а - это реакция Кабачника-Филдса в трехкомпонентной системе фосфит-карбонильное соединение-амин и в различных ее вариантах.

Путь б - это реакция Пудовика, катализируемое или некатализируемое присоединение гидрофосфорильных соединений к иминам.

Путь в - это нуклеофильное аминирование гидроксифосфонатов, продуктов реакции Абрамова.

2.2. Механизм реакции Кабачника-Филдса

Основная проблема в понимании механизма реакции Кабачника-Филдса сводится к установлению последовательности отдельных стадий этого процесса. Изучение взаимодействия гидрофосфорильных соединений с альдегидами и кетонами позволило предположить схему аминоалкилирования кислых фосфитов и фосфонитов, предусматривающую присоединение гидрофосфорильного соединения по связи С=0 с последующим замещением гидроксильной группы а-гидроксифосфоната на аминогруппу [1].

Филдс использовал в трехкомпонентной смеси, содержащей диалкилфосфиты и карбонильные соединения, вместо аммиака первичные и вторичные амины [2]. Взаимодействие, например, диэтилфосфита, диэтиламина и формальдегида проходит экзотермично и приводит с выходом 94% к 0,0-диэтиламинометилфосфонату. Филдс полагал, что взаимодействие проходит по типу реакции Манниха. Сначала в результате взаимодействия амина с альдегидом получается а-аминоспирт, который при реакции с гидрофосфорильным соединением превращается в конечный АФ.

О II

—Р-Н „

\ + / \ I I \ I

ЫН + 0=\ -N—С—ОН -и—с—Р—

/ \ / н - Н20 / н I

По мнению Филдса, реакция с первичными аминами может протекать и через промежуточное образование иминов. Возникающий на первой стадии имин - продукт дегидратации а-аминоспирта - легко присоединяет гидрофосфорильное соединение.

О II

—Р-Н

\ и-н

-н2о

\ / I \ 0

-ОН -- N=4 N

Р-

Таким образом уже в первых работах было сделано предположение о возможном протекании аминоалкилирования гидрофосфорильных соединений через стадию образования имина и его последующего участия в реакции Пудовика.

В пользу иминного пути реакции Кабачника-Филдса послужил тот экспериментальный факт, что метоксигруппа в метоксиметилфосфонате не обменивается на аминогруппу при нагревании с аммиаком. Кроме того, гидроксифосфонаты - продукты присоединения диалкилфосфитов к карбонильным соединениям - в мягких условиях реакции, использованных Филдсом, с аммиаком не реагируют. Заместить гидроксильную группу на аминогруппу удается лишь в присутствии алкоголята натрия. Его роль, по

мнению авторов работы [5], заключается в разложении гидроксифосфоната на исходные вещества - кислый фосфит и карбонильное соединение. Далее процесс идет через стадию образования имина, присоединяющего гидрофосфорильное соединение по схеме реакции Пудовика.

Я 9Н тюмя 9 о кн, о

—р-

Гн + А —г -гн + ---

-Н20

-р-

Факт убедительного подтверждения обратимости образования гидроксифосфонатов был доказан в работах Гансаржа с соавторами [6, 7, 8]. Было установлено, что гидроксифосфонаты, полученные из алифатических и ароматических альдегидов и кетонов в присутствии первичного (бутиламин) или третичного (триэтиламин) аминов, а также аминов в присутствии или в отсутствии доноров протонов (этанол) в определенных условиях разлагаются на исходные гидрофосфорильные и карбонильные соединения. Поэтому образование гидроксифосфонатов в условиях реакции Кабачника-Филдса не означает, что образование конечных АФ должно происходить обязательно по «гидроксифосфонатному» пути. Как было показано в результате распада гидроксифосфонатов фосфит и карбонильное соединение могут давать конечный АФ по «иминному» варианту - через стадию конденсации карбонильного соединения и амина в имин и его дальнейшее фосфорилирование.

Но такая точка зрения не объясняет участия в реакции Кабачника-Филдса вторичных аминов. В работе [5] было доказано, что в этом случае происходит присоединение гидрофосфорильных соединений к иминиевым солям, или взаимодействие проходит по типу реакции Манниха.

(ЯО)2РНО + Е^СН2Х -- ЕШ^Р(ОЕ1), + НХ

Х= МЕ^, (Ж 0

Было установлено в работах [6, 7], что гидроксифосфонаты могут не только обратимо образовываться из ароматических кетонов в условиях реакции Кабачника-Филдса, но и необратимо переходить в фосфаты по схеме хорошо известной фосфонат-фосфатной перегруппировки.

Я' Я"

+ НР(0)(0Я"')2

к, Я\<?Н

Р(0)(0Ят)2

Я"

Я'

Я"

0-Р(0)(0Я"%

По механизму реакции в работах [9, 10, 11] было высказано предположение, что образование АФ через гидроксифосфонаты происходит с участием аминов, основность которых достаточно высока (рКа >6). В противном случае (рКа <6) реализуется «иминный» механизм. Этот вывод основывается на смещении сигналов в спектре ЯМР 3|Р диэтилфосфита в его смеси с аминами. Величина 5 31Р тем больше, чем основнее амин.

В общем случае решающим фактором при выборе маршрута реакции является основность амина. Она определяет возможность образования предреакционных комплексов (1) или (2) (схема 2).

Схема 2

5+ 6-

= (Ы"0),Р=0- - Н-И—Я' 2| I

Н (!) Н ^

^ (ЯиО)2Р—Н--№Ж'

5- 6+ ^ о......н

= (КмО)2Р—Н-^НД' (3)

° (2)

Слабоосновные амины, склонные к Н-донорному взаимодействию с гидрофосфорильными соединениями, направляют реакцию по «иминному» пути (путь а, схема 3).

Схема 3

ЯТЧН2 + (Я"0)2Р(0)Н -

Я"'СНО —

(1) (Я"0)2Р(0)Н ЯтСН=Ш' -

(4)

9Н ятш,

путь а

(2)

(ЯмО)2Р—СНЯ'" путь б Д

-Н20

ШЯ' I

(Я"0),р—СНЯ'" II

о (6)

Сильные основания способны промотировать нуклеофильное взаимодействие предреакционного комплекса (2) с карбонильными соединениями и тем самым стимулируют «гидроксифосфонатное» направление. При этом важную роль играет реакционная способность участников процесса, от которой зависит соотношение скоростей распада гидроксифосфоната и замещения в нем гидроксильной группы на аминогруппу по пути (5)—>(6). Возможен и промежуточный случай: бифильное взаимодействие гидрофосфорильного соединения с амином с образованием комплекса (3). Такой вариант предполагает вероятность параллельного протекания реакции по обоим маршрутам.

Важное значение имеет и природа гидрофосфорильного соединения [12], а именно кислотно-основное взаимодействие гидрофосфорильного соединения с амином является решающим фактором, определяющим направление реакции. При замене в гидрофосфорильном соединении алкоксильных групп на алкильные, т.е. при переходе от диалкилфосфитов к диалкилфосфонитам и особенно к фосфинистым кислотам меняется склонность гидрофосфорильного соединения к образованию предреакционного комплекса с амином. Высокая основность фосфорильного атома кислорода в дибутилфосфинистой кислоте и снижение рН-кислотности гидрофосфорильного соединения в результате замены акцепто