Синтез новых производных индола, содержащих функциональные заместители

Садовой, Андрей Валентинович

Синтез новых производных индола, содержащих функциональные заместители тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Садовой, Андрей Валентинович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез новых производных индола, содержащих функциональные заместители»

Автореферат диссертации на тему "Синтез новых производных индола, содержащих функциональные заместители"

САДОВОЙ Андрей Валентинович

На правах рукописи

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА, СОДЕРЖАЩИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЗАМЕСТИТЕЛИ

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2012

1 2 у до 2012

005012720

Работа выполнена в лаборатории биологически активных органических соединений Химического факультета Московского Государственного университета имени М. В. Ломоносова.

Научный руководитель кандидат химических наук, ведущий

научный сотрудник Л. А. Свиридова

Официальные оппоненты доктор химических наук

Л. В. Снегур (ИНЭОС РАН)

доктор химических наук, профессор, зав. кафедрой РГАУ - МСХА им. К.А. Тимирязева Н. М. Пржевальский

Ведущая организация ФГОУ ВПО Российский Университет

Дружбы Народов (РУДН)

Защита состоится "2} " ¿^¿¿у^О- 2012 г. в " "И " час. в " ^^ " аудитории на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д. 501.001.97 при Московском Государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, дом 1, строение 3, ГСП-1, МГУ, Химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова

Автореферат разослан " "_201 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук

Ю, С. Кардашева

Актуальность работы. Несмотря на то, что химия индола изучается уже более 100 лет, получение новых производных индола продолжает оставаться актуальной научной проблемой. Особенно важным является поиск и разработка простых и общих способов введения в индольное кольцо новых заместителей, содержащих различные функциональные группы, допускающие их дальнейшую химическую модификацию. Такие способы могут привести к получению новых эффективных лекарственных препаратов. В частности, очень перспективным является синтез производных индола, содержащих структурный фрагмент у-аминомасляной кислоты, которые до начала данной работы являлись достаточно труднодоступными.

С другой стороны, в настоящее время известно большое количество как природных, так и синтетических физиологически активных производных пиридо[3,4-Ь]индола (Р-карболина). Известны также физиологически активные производные его структурного изомера - а-карболина, однако, способы их синтеза изучены значительно меньше. Настоящая работа в некоторой степени устраняет этот пробел.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка препаративных способов введения в пиррольное кольцо индола заместителей, содержащих различные функциональные группы, и дальнейшая модификация этих функциональных групп.

Для достижения данной цели потребовалось решить следующие задачи:

Разработка удобного препаративного метода амидоалкилирования производных индола под действием различных а-гидроксилактамов, в том числе, содержащих различные функциональные группы.

Дальнейшая химическая модификация полученных продуктов амидоалкилирования.

Исследование реакции амидоалкилирования функциональных производных индола - окснндола и различных замещенных 2-аминоивдолов.

Изучение реакции замещенных и незамещенных 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом в различных условиях проведения реакции, а также дальнейшая химическая модификация полученных соединений.

Научная новизна. Разработан удобный препаративный метод амидоалкилирования индолов под действием а-гидроксилактамов различной химической природы. Получены 3-(1Я-индол-3-ил)дагидроизоиндол-2-оны и 5-(1Я-индол-3-ил)пирролидин-2-оны, содержащие в одной молекуле структурные фрагменты как индола, так и у-аминомасляной кислоты. Изучена региоселективность рассмотренной реакции.

Показано, что как исходные а-гидроксилактамы, так и продукты амидоалкилирования могут содержать различные функциональные группы и заместители - атомы хлора, спиртовые и сложноэфирные группы. Синтезированные сложные эфиры замещенных 1 -(1Аг-индол-3-ил)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илуксусных и -пропионовых кислот были подвергнуты омылению, а из соответствующих свободных кислот обычными методами были получены замещенные амиды данных кислот.

Обнаружено необычное восстановление сложноэфирной группы фталимидных производных о-амннокислот под действием боргидрида натрия с образованием соответствующих 3-гидрокси-2-(2-гидроксиэтил)дигидроиндол-1-онов.

Найдены условия препаративного амидоалкилирования оксиндола с образованием 3-(1-алкил-5-оксопирролидин-2-ил)оксиндолов.

аминоалкилирования, а протекает дальше с замещением 3-диметиламино-группы на второй остаток аминоиндола, причем образуется бис-(2-диметиламино- 1-метилиндол-3-ил)метан.

Исследовано взаимодействие 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом, в зависимости от условий реакции и строения исходных 2-аминоиндолов получены 3-трициановинильное производное 2-аминоиндола, производные 2-амино-3,4-дициано-а-карболина или 3-дицианометиленовые производные 2-иминоиндолина. Изучены их дальнейшие химические превращения.

Практическая значимость работы. Найденный в данной работе метод амидоалкэширования индолов под действием а-гидроксилактамов имеет общий характер и позволяет получать большое разнообразие соединений, содержащих различные фармакофорные группы. В частности, с хорошими выходами могут быть получены соединения, объединяющие в одной молекуле фрагменты индола и у-бутиролактона. Обнаружение способа восстановления в очень мягких условиях сложноэфирной группы фталимидных производных а-аминокислот еще более расширяет синтетический потенциал изученной реакции и позволяет получать соединения, содержащие как индольное кольцо, так и остаток замещенного 2-аминоэтанола.

Изучение реакции 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом и химических свойств продуктов данной реакции позволяет получать большое количество соединений, содержащих фармакологически значимый фрагмент а-карболина.

Все вышеозначенное может привести к получению новых физиологически активных соединений, которые могут найти практическое применение в медицине, сельском хозяйстве, а также к получению органических красителей, которые могут представлять интерес в качестве компонентов лазеров, дисплеев, индикаторных устройств.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений» (Москва, 2010), на I Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, Российский Университет Дружбы Народов, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК, и 5 тезисов научных конференций.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, списка цитированной литературы и приложений. Работа изложена на ... страницах машинописного текста, содержит ... таблиц, ... рисунков. Список цитированной литературы включает... наименований.

Основные результаты работы

Реакция амидоалкилирования широко известна в органической химии. Однако, амидоал килирование производных индола до сих пор оставалось малоизученным. Амидоал килирование индолов под действием а-гидроксилактамов различной природы позволило нам получить разнообразные ранее труднодоступные функциональные производные индолов. Помимо самих индолов, в реакцию амидоалкилирования удалось ввести их функциональные производные - оксиндолы и 2-аминоиндолы.

Кроме того, найдено, что 2-аминоиндолы легко вступают во взаимодействие с тетрацианоэтиленом, что открывает легкий доступ к функциональным производным а-карболина.

В нашей работе в качестве амидоалкилирующих агентов были выбраны а-гидроксилактамы 1-3, полученные из соответствующих имидов дикарбоновых кислот 4 — 6 восстановлением под действием ЫаВН» в среде, содержащей метанол. Имиды 4 — 6, в свою очередь, были получены из ангидридов дикарбоновых кислот и аминов. В случае производных фталевого и 3,4,5,6-тетрагидрофталевого ангидридов имиды получены в одну стадию, в случае производных янтарного ангидрида более удобно выделять промежуточные сукцинамовые кислоты 7.

Синтез и свойства исходных имидов и а-гидрокснлактамов

V« -Ш

4 О

ОН 1

6 О

3 он

Я = алкил, алкоксиалкил, аралкил, (ди)алкоксиаралкил, гетерилалкил, гидроксиалкил, метоксикарбонилалкил 7

а-Гидроксилактамы 1-3 получены с выходами 30 - 70% и могут быть введены в последующие реакции как в аналитически чистом виде, так и без предварительной очистки, что в большинстве случаев не оказывает отрицательного влияния на чистоту и выход продуктов амидоалкилирования.

а-Гидроксилактамы 1—3 были введены в реакцию амидоалкилирования индолов 8 при комнатной температуре в СНС13 в присутствии каталитических количеств эфирата трехфтористого бора. В результате с выходами 30 - 90% (как правило, 60 - 90%) были получены соответствующие 5-(1#-индол-3-ил)пирролидин-2-оны 9, 3-(1#-индол-3-ил)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1#-изоиндол-1-оны 10 и 3-(1Н-индол-3-ил)изоиндолин-1-оны 11, представляющие собой устойчивые кристаллические вещества.

Амидоалкилирование индолов

Л1 = Н, Ме; Я2 = Н, Ме, Аг; Я3 = Н, Ме,,р-Т1

Изучены спектральные характеристики соединений 9 - 11. Методом встречного синтеза, а также спектральными методами показано, что в изученных условиях всегда при Я3 = Н амидоашсилирование региоселективно направляется в положение 3 индола. Только в том случае, когда положение 3 занято, а положение 2 свободно, амидоалкилирование направляется в положение 2. Для соединений 10, 11 в случаях, когда К2 Ф Н, обнаружено удвоение части сигналов. Методом встречного синтеза показано, что данное удвоение не может являться следствием перегруппировки Планше. По-видимому, оно является следствием заторможенного внутреннего вращения вокруг связи С(3) индола - С(3) изоиндолона.

Показано, что присутствие в заместителе Я при атоме азота молекулы а-гидрокснлактама 2 химически активных заместителей и функциональных групп, таких, как атомы хлора, гидроксильные и сложноэфирные группы, не мешает прохождению реакции амидоалкилирования и может служить для получения функционально замещенных соединений 11. Сложные эфиры 11 (Я = (СН^ССЬМе, СНЯ6С02Ме) обычными методами были превращены в соответствующие карбоновые кислоты 11 (К = (СН2ЬСООН, СН2СООН), из которых были получены разнообразные амиды (12,13).

12 13

R4, R5 = Н, Alk, Ar; R6 = Н, Ме

Найдено, что О-алкильные производные З-гидроксиизоиндолин-2-онов различной химической природы, т.е. З-алкоксиизоиндолин-2-оны, вступают в

реакцию амидоалкилирования индолов так же, как и сами З-гидроксиизоиндолин-2-оны. Это может быть использовано в тех случаях, когда требуется провести реакцию амидоалкилирования в безводных условиях, поскольку в этом случае в ходе реакции отщепляется соответствующий спирт, а не молекула воды.

Неожиданное направление восстановления эфиров фталимидоуксусных кислот

Обнаружено, что фталимидные производные метиловых эфиров а-аминокислот (6, Я = СНЯ6С02Ме) в условиях получения соответствующих а-гидроксилактамов 3 под действием ЫаВКЦ частично вступают в реакцию восстановления сложноэфирной группы. В отличие от них фталимидное производное метилового эфира р-аланина (6, К = (СН^СОгМе) не вступает в упомянутую реакцию. Предложена схема обнаруженной реакции и найдено объяснение данным интересным фактам.

Мы полагаем, что в данном случае имеет место интересный случай анхимерного содействия бывшей карбонильной группы имидного фрагмента с последующим внутримолекулярным нуклеофильным замещением (Б^) у Бр2-гибридизованного атома углерода сложноэфирной группы. Анхимерное содействие в данном случае заключается в образовании промежуточного 7-членного комплекса, в котором атом углерода сложноэфирной группы и один из остающихся гидрид-ионов боргидридной группировки оказываются пространственно сближенными. Если же 7-членный комплекс не образуется вследствие неблагоприятного пространственного расположения боргидридной и сложноэфирной групп, или дополнительные гидрид-ионы разрушены метанолом, получаются ожидаемые продукты Зш, а.

В случае фталимиднош производного метилового эфира Р-аланина вместо 7-членного промежуточного комплекса должен получаться 8-членный комплекс, образование которого менее вероятно, поэтому восстановление сложноэфирной группы не происходит.

Амидо- и аминоалкилирование оксиндола и 2-аминоиндолов

Значительный интерес представляет амидоалкилирование функциональных производных индола - оксиндола 14 и 2-аминоиндолов 15.

Оксиндол 14 довольно легко подвергается аммдоалкилированию, однако, наиболее удачными условиями его амидоалкилирования оказалось кипячение с а-гидроксилактамами в метаноле в присутствии каталитических количеств метилата натрия, выходы удовлетворительные (20 - 40%). Изучены спектральные характеристики полученных соединений 16.

СН30- / ^

-СН3ОН ¡f'VЛc=0

16 Н

16аЯ = СН2РЬ; ЬЯ = СН(Ме)РЬ;с¿ес-Ви.

В отличие от самих индолов и оксиндолов, 2-аминоиндолы 17 вступают в реакцию амидоалкшшрования крайне плохо. Были предприняты многочисленные попытки амидоалкшшрования аминоиндолов 17а - g с различными амидоалкилирующими агентами, в различных растворителях и на носителях, в присутствии различных катализаторов и при различных условиях проведения реакций.

17 а Ь с й (-НС1) е (-НС1) Г(-НС1) Е(НС1)

Я Ме Ме Н Ме Н (СН2)3 СН2СН(СН3)СН2

Я1 Ме ТБ ТБ Н Н

я2 Ме Н Н н Н Н н

В результате был выделен единственный продукт - соединение 18:

^ / о '

Соединение 18 было получено с выходом 16% при нагревании 1-метил-2-тозиламиноиндола 17Ь с избытком 3-метокси-2-пропшшзоиндолин-1-она 19 без растворителя, после отделения непрореагировавших количеств обоих исходных соединений и дополнительной очистки, в виде бесцветного кристаллического продукта, спектры которого соответствовали ожидаемым.

Кроме того, нам удалось получить продукт взаимодействия 2-аминоиндола 17а с хлоридом диметилметилениминия 20. Однако, как оказалось, в данном случае реакция не останавливается на стадии ожидаемого продукта реакции, а протекает дальше с замещением диметиламиногруппы по типу грамина под действием второй молекулы

2-аминоиндола, в результате чего образуется бис-(2-диметиламино-1 -метил-1Н-индол-3-ил)метан 21 с выходом 49%:

—-М

17а

+ 17а

- И^Мез С1-

Реакции 2-аминоиндолов с тетрацианэтилсном

В отличие от амидоалкилирования, в реакцию с тетрацианоэтиленом 2-амииоиндолы вступают гладко и с хорошими выходами продуктов реакции. В зависимости от условий проведения реакции и строения исходного 2-аминоиндола образуются производные ЗЧдицианометилено)-2-иминоиндолина 22 и/или производные 2-амино-3,4-дициано-а-карболина 23, 24. В случае, когда оба Я1 и Я2 не являются атомами Н, циклизация невозможна, и реакция останавливается на стадии 3 -трициановин ильного производного 25. Выделен, также, необычный продукт 26 окислительной димеризации аминоиндола.

N0 Н

1Н

сы

Соединения 22 обладают заметным сольватохромным эффектом.

Кроме того, соединения 22 при взаимодействии с малононитрилом в присутствии основания также превращаются в а-карболины 23, 24, как это показано на схеме выше.

Региоселективность реакции и строение соединения 23а (К = Н) доказана методом встречного синтеза с выходом через дикарбоновую кислоту 27 к 2-амино-а-карболину 28, выделенному ранее японскими исследователями из готовой пищи и обладающему высокой канцерогенной активностью:

Соединение 22с = Ме, Я1 = Те) при взаимодействии с ацетоуксусным эфиром в присутствии основания вместо ожидаемого а-карболона 29 дает 5,7-диметил-5,7-дигидроиндоло[2,3-Ь]-а-карболин-12-илкарбонитрил 30:

О!

«Та

22с

Строение соединения 30 установлено по совокупности спектральных данных. Предложена схема его образования, включающая в себя промежуточное освобождение в ходе реакции 1-метил-2-тозиламиноиндола 17с. Схема подтверждена методом встречного синтеза соединения 30 с выходом 60% из дицианометиленового производного 22с и 1-метил-2-тозиламиноиндола 17с в отсутствие ацетоуксусного эфира:

22с-

АсСН,ССШ

ЫС Ас

ОТб -

N0 СООЕ1

КНТэ

17с

Выводы

1. Найден и разработан препаративный метод региоселективного амидоалкилирования индолов а-гидроксил актам ами различной природы. Получены 5-(1Я-индол-3-ил)пирролидин-2-оны и 3-(1Я-индол-3-ил)дигидроизоиндол-1-оны с большим набором заместителей как в лактамном, так и в индольном ядрах.

2. Получены 3-(1Я-индол-3-ил)дигидроизоиндол-2-оны, содержащие различные функциональные группы - хлорзамещенные, спирты, карбоновые кислоты, их сложные эфиры и замещенные амиды.

3. Найдены и разработаны условия амидоалкилирования оксиндола, получены соответствующие 3-(5-оксопирролидин-2-ил)оксиндолы.

4. Показана принципиальная возможность амидоалкилирования и аминоалкилирования 2-аминоиндолов.

5. Обнаружено, что взаимодействие 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом в зависимости от условий проведения реакции и строения 2-аминоиндолов приводит к образованию 3-трициановинильных производных 2-аминоиндолов, производным 2-амино-3,4-дициано-а-карболина или производным 3-(дицианометилено)-2-иминоиндолина.

6. Показано, что взаимодействие 3-(дацианометилено)-2-иминоиндолинов с СН-кислотами приводит к конденсированным системам, содержащим фрагмент а-карболина.

7. Обнаружено необычное восстановление сложноэфирной группы фталимидных производных сложных эфиров a-аминокислот под действием боргидрида натрия.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. А. В. Садовой, Г. А. Голубева, О. Е. Насакнн. Взаимодействие 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом. 1. 2-Амино-3,4-дициано-а-карболины и родственные им соединения НХГС, 2001, №9, с. 1250 -1254.

2. А. В. Садовой, Г. А. Голубева. Взаимодействие 2-аминоиндолов с тетрацианэтилеиом. 2. З-Дицианометнлен-2-нминоиндолины // АТС, 2005, №10, с. 1515-1520.

3. Н. П. Андрюхова, О. А. Пожарская, Г. А. Голубева, Л. А. Свиридова, А. В. Садовой. Синтез 2-алкил-3-(индол-2-(нли -3)ил)-1>3-дигидроизоиндол-1-онов реакцией амидоалкилирования // ХГС, 2009, №6, с. 847 - 852.

4. А. В. Садовой, А. Э. Ковров, Г. А. Голубева, Л. А. Свиридова. Региоселективпый синтез 1-алкил-5-(индол-3-ил- и -2-ил)пирролидин-2-онов из доступных реагентов // ХГС, 2010, №10, с. 1505 -1514.

5. С. В. Романова, А. В. Садовой, О. Е. Насакин. Неожиданное получение 5,7-диалкил-12-циано-5,7-дигидроиндоло[2,3-Ь]-а-карболинов // Тезисы докладов 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А. Н. Коста. Суздаль, 19 - 23 сентября 2000 г. Суздаль, 2000, с. 331.

6. А. В. Садовой, Н. П. Андрюхова, Г. А. Голубева, О. А. Пожарская. Синтез 5-(индолил-3)-1,5-дигидропирролонов-2 и 3-(индолил-3)-2,3-дигидроизоиндолонов-1 // Сборник тезисов Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А. Н. Коста. Россия, Москва, 17-21 октября 2005 г. М., 2005, с. 293.

7. А. Э. Ковров, А. В. Садовой, Л. А. Свиридова. Синтез у-(индолил)-у-бутиролактонов // Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск, 3-8 мая, 2009. Россия, Кисловодск, 2009, с. 342.

8. А. В. Садовой, Г. А. Голубева, Л. А. Свиридова. Сравнение реакционной способности а-гидроксиалкилпроизводных имидов дикарбоновых кислот по отношению к индолам // Сборник тезисов Ш Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения проф. А. Н. Коста, Москва, 18-21 октября 2010 г. -М., 2010, с. 180.

9. А. В. Садовой. Новые реакции а-гидроксилактамов с С-, И-, О- и Б-нуклеофилами // Успехи синтеза и комплексообразования. Материалы всероссийской научной конференции (с международным участием), 18-22 апреля 2011 г. М„ Российский Университет Дружбы Народов, 2011, с. 42.

Отпечатано в копицентре «СТПРИНТ» Москва, Ленинские горы, МГУ, 1 Гуманитарный корпус, e-mail: globus9393338@yandex.ru тел.: 939-33-38 Тираж 120 экз. Подписано в печать 14.02.2012 г.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Садовой, Андрей Валентинович, Москва

61 12-2/313

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ М. В. ЛОМОНОСОВА ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правах рукописи

Садовой Андрей Валентинович

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА, СОДЕРЖАЩИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЗАМЕСТИТЕЛИ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: кандидат химических наук ведущий научный сотрудник Л. А. Свиридова

Москва 2012

Оглавление

Имиды

1. Введение 3

2. Литературный обзор. Методы синтеза а-гидрокси(алкокси)алкиламидов

2.1 Общие способы получения а-гидрокси(алкокси)алкиламидов

2.2 Четырехчленные а-гидрокси(алкокси)алкиламиды

3. Обсуждение результатов

3.1 Введение

3.2 Синтез и свойства исходных соединений а-гидроксилактамы

3.3 Реакция амидоалкилирования индолов

3.3.1 5-Индолилпирролидин-2-оны

3.3.2 2-Алкил-3-индолил-2,3,4,5,6,7-гексагвдро- 1Я-И30ИНД0Л-1 -оны 2-алкил-3-индолилизоиндолин-1-оны, не содержащие функциональных групп 47

3.3.3 Влияние активности реагента и условий проведения на реакцию амидоалкилирования индолов 52

3.3.4 Индолилизоиндолин-1-оны, содержащие в боковой цепи атомы хлора или гидроксильные группы 54

3.3.5 Амидоалкилирование индолов алкоксипроизводными а-гидроксилактамов 56

3.3.6 Индолилизоиндолонпропионовые и -уксусные кислоты, их эфиры и амиды. Неожиданное направление восстановления эфиров

циклических

циклических 7 26 32

32 и

33 38 38

фталимидоуксусных кислот 3.3.7 Амидоалкилирование оксиндола 3.4 Новые реакции 2-аминоиндолов

3.4.1 Амидо- и аминоалкилирование 2-аминоиндолов

3.4.2 Реакции 2-аминоиндолов с тетрацианоэтиленом

4. Экспериментальная часть

5. Выводы

6. Литература

7. Список сокращений

8. Приложения

60 68 71 71 75 87

131

132

145

146

1. Введение

С другой стороны, в настоящее время известно большое количество как природных, так и синтетических физиологически активных производных пиридо[3,4-Ь]индола (р-карболина). Известны также физиологически активные производные его структурного изомера - а-карболина, однако, способы их синтеза изучены значительно меньше. Настоящая работа в некоторой степени устраняет этот пробел.

Д ля достижения данной цели потребовалось решить следующие задачи:

Дальнейшая химическая модификация полученных продуктов амидоалкилирования.

Исследование реакции амидоалкилирования функциональных производных индола -оксиндола и различных замещенных 2-аминоиндолов.

Научная новизна. Разработан удобный препаративный метод амидоалкилирования индолов под действием а-гидроксилактамов различной химической природы. Получены 3 -( Ш-индол-З -ил)дигидроизоиндол-2-оны и 5-( 1Я-индол-3 -ил)пирролидин-2-оны, содержащие в одной молекуле структурные фрагменты как индола, так и у-аминомасляной кислоты. Изучена региоселективность рассмотренной реакции.

Показано, что как исходные а-гидроксилактамы, так и продукты амидоалкилирования могут содержать различные функциональные группы и заместители - атомы хлора, спиртовые и сложноэфирные группы. Синтезированные сложные эфиры замещенных 1-(1Я-индол-3-ил)-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илуксусных и -пропионовых кислот были подвергнуты омылению, а из соответствующих свободных кислот обычными методами были получены замещенные амиды данных кислот.

Обнаружено необычное восстановление сложноэфирной группы фталимидных производных а-аминокислот под действием боргидрида натрия с образованием соответствующих 3-гидрокси-2-(2-гидроксиэтил)дигидроиндол-1 -онов.

Получен продукт амидоалкилирования 1-метил-2-тозиламиноиндола. Обнаружено, что при взаимодействии 1-метил-2-диметиламиноиндола с хлоридом диметилметилениминия реакция не останавливается на стадии аминоалкилирования, а протекает дальше с замещением 3-диметиламино-группы на второй остаток аминоиндола, причем образуется бис-(2-диметиламино-1-метилиндол-3~ил)метан.

Практическая значимость работы. Найденный в данной работе метод амидоалкилирования индолов под действием а-гидроксилактамов имеет общий характер и позволяет получать большое разнообразие соединений, содержащих различные фармакофорные группы. В частности, с хорошими выходами могут быть получены

соединения, объединяющие в одной молекуле фрагменты индола и у-бутиролактона. Обнаружение способа восстановления в очень мягких условиях сложноэфирной группы фталимидных производных а-аминокислот еще более расширяет синтетический потенциал изученной реакции и позволяет получать соединения, содержащие как индольное кольцо, так и остаток замещенного 2-аминоэтанола.

2. Литературный обзор Методы синтеза циклических а-гидрокси(алкокси)алкиламидов

Настоящий обзор посвящен методам синтеза циклических а-гидрокси(алкокси)алкиламидов с размером цикла от 4 до 7, причем амидная группа может находиться как в эмдо-положении относительно кольца (как в структуре А), так и в экзо-положении (как в структуре В).

Предполагается, что, помимо явно показанных в структурах А, В атомов Ы, в составе цикла могут присутствовать и другие гетероатомы той же или отличной химической природы.

В случаях, когда это является необходимым, будут также затронуты соответствующие а-галогеналкиламиды (в том числе циклические), которые, как правило, легко могут быть превращены в рассматриваемые соединения. Кроме того, в некоторых случаях будут затронуты структурно близкие ацетали циклических амидов.

Однако, поскольку число работ, посвященных этой важной теме, превышает несколько тысяч, а объем данного обзора ограничен, последний не претендует на то, чтобы быть исчерпывающим. В первую очередь, автор предполагает дать лишь общий взгляд на данную проблему с точки зрения возможного дальнейшего применения рассматриваемых соединений в реакциях амидоалкилирования я-донорных гетероциклов.

В первой части данного раздела будут даны общие методы получения циклических а-гидрокси(алкокси)алкиламидов, применимые для получения большинства соединений данного класса. Во второй части мы рассмотрим специфические методы, применяемые для синтеза 4-членных соединений этого ряда.

2.1 Общие способы получения циклических а-гидрокси(алкокси)алкиламидов

Рассмотрим, прежде всего, общие методы получения циклических а-гидрокси(алкокси)алкиламидов.

Одним из таких методов является анодное окисление легкодоступных лактамов с различным размером цикла [1]. Реакция проводится при электролизе в спиртах. Выходы желаемых продуктов зависят от используемого спирта, размера цикла лактама и колеблются от удовлетворительных до хороших:

/(СН2)п ROH .(СН2)п

0=V electrolysis

Н g R

Таблица 2.1. Выходы соединений, полученных в работе [1]

Размер цикла 4 5 5 5 6

R Me Me Et Bu Me

Выход, % 51 60 80 75 72

Размер цикла 6 7 7 9 13

R Bu Me Et Me Me

Выход, % 38 88 84 57 51

Подобные результаты были получены при фотохимическом облучении метанольных растворов М-хлорлактамов [2]. Наряду с а-метоксилактамами с небольшим выходом получались и незамещенные лактамы. р-Лактамы в данной работе не изучались:

/(СН2)п МеОН .(СН9)п /(СН>

0=0 ОУ ' 0=<1>4)Ме+ 0=< > N У N N

I и и

Таблица 2.2. Выходы соединений, полученных в работе Г21

Размер цикла 5 6 7

Выход а-метоксилактама, % 64 69 66

Выход лактама, % 3 5 9

Окисление амидов циклических аминов. Мицлафф с сотрудниками [3] подробно изучили анодное окисление более 40 циклических амидов различной химической природы. В реакцию удалось ввести амиды с размером цикла от 4-х до 7-ми. Аминная компонента может включать в себя функциональные группы (этиловый эфир изонипекотовой кислоты). Кислотная компонента может представлять собой простые алифатические кислоты от муравьиной до масляной, галогензамещенные алифатические кислоты (трифторуксусная), (замещенные) ароматические кислоты, алкокси- и арилоксикарбонильные группы. Окисление происходит в а-положение к атому азота. Удалось провести окисление как вторичного, так и третичного атомов углерода. В некоторых случаях получены продукты двойного окисления в положения а, а\ Выходы зависят от строения исходного и конечного соединений, условий проведения реакции. Некоторые примеры полученных соединений приведены ниже:

.О ' о^ 1 о

о о

В последние годы появились работы, в которых катализатором окисления служат соединения трех- или четырехвалентного рутения [4]. Однако, имеются работы, доказывающие, что во многих случаях можно получать отличные результаты, применяя значительно менее дорогую окислительную систему - органические перекиси в присутствии солей Бе (П) [5]:

о\<Уа * f»

,н FeSQ4, Н20 20 - 50°С

CfrOr

78%

Окисление циклических енамидов. В структуре многих гетероциклических соединений присутствует формальный фрагмент енамина или енамида. Взаимодействие таких соединений с различными окислителями (Hal2, HOHal, Н2О2, 0s04, HNO3 и др.) приводит к разрыву я-связи, причем атом С в а-положении к атому N оказывается связанным с гетероатомом - как правило, атомом О или Hai, — который легко замещается на атом О. Так, Плант с сотрудниками опубликовали ряд работ [6 - 8], в которых подробно исследовали взаимодействие N-ацильных производных 2,3-дизамещенных индолов с HN03 в среде АсОН. В качестве индолов были изучены циклопентано[Ь]индол, индено[1,2-Ь]индол, 1,2,3,4-тетрагидрокарболин, 2,3-диметилиндол. Ацильная группировка представляла собой ацетил, бензоил, фенилацетил, этоксикарбонил:

HN03/Ac0H

В определенных условиях нитрогруппа может быть замещена на гидроксильную, однако, лучшие результаты дает использование вместо азотной кислоты галогенов в уксусной кислоте с последующей обработкой водной щелочью [9,10]:

1. ВГ2/АСОН 2. ЫаОН

НО

он

Под действием специфических окислительных реагентов (диацетоксииодбензол в присутствии уксусной кислоты и соединений родия в бензоле) в эту реакцию может вступать даже 2,3-незамещенный индол [11]:

ОО

н ^

СС1,

+ СС13СН20802МН2

(Х^

ОАс

79%

Д2-Пирролины в этой реакции ведут себя аналогично индолам [12]:

N , О

Ви-1

1.1С1/МеОН 2. МеОИа

^—N

ОМе

Ви4

О 91%

Из З-гидрокси-Д -пирролинов подобным методом под действием ж-хлорпербензойной кислоты и метанола получены частично метилированные аминопентозы [13]:

О Ви-1

он

I К)-/ ч^ОМе

У-о

0 Ви4

ОН

НО^\..иОМе

О Ви4

ОН

О Ви4

Интересный продукт получается при обработке 1,3-диацетил-2,3-дигидроимидазола 30%-ой Н2С>2 в теплой муравьиной кислоте [14]:

А^ыА

60°С

АлА

НО ОН

Пиррольный цикл 3-аминоиндолов оказывается настолько обогащен электронами, что легко вступает в реакцию с кислородом воздуха [15] (заметим, однако, что, как и в случае 2-аминоиндолов, реакция, скорее всего, протекает по радикальному механизму, а не по механизму электрофильного присоединения):

о \

В присутствии сенсибилизатора и при УФ облучении пирролины способны присоединять молекулу кислорода [16]:

96%

О \

ВиЧ

Замещенный урацил в присутствии солей меди также способен с хорошим выходом присоединять кислород, однако, реакция протекает иначе [17]:

НО

ААо

СиС12*2Н20, 02, Н20 рН 3.5 - 4

НО НО НО

О Н

85%

Еще одним общим методом получения а-гидрокси(алкокси)лактамов формулы А является восстановление соответствующих имидов дикарбоновых кислот. Количество работ, в той или иной мере затрагивающих данную область, очень велико, и даже простое их перечисление заняло бы очень много места. Одним из первых восстановителей, который был применен для восстановления незамещенного фталимида до соответствующего а-гидроксилактама, была цинковая пыль в щелочной среде [18]. Применялся также УА1Н4 в ТГФ [19]. Имеются работы по электрохимическому восстановлению имидов на свинцовом, медном или никелевом катоде [20]. В настоящее время в качестве восстановителя наиболее часто используют доступный КаВН4 [21 - 23]. Для уменьшения побочных процессов и повышения выходов применяют «магический гидрид» УВНЕг3 [24] или ди(изо-бутил)алюминийгидрид:

ГлВНЕ^, ТОТ -78-20°С

ОН

Восстановление имидов малоновой кислоты до соответствующих а-гидрокси-р-лактамов, по-видимому, не изучалось. В реакцию восстановления вводили 5-членные имиды (сукцинимиды, фталимиды [21]), 6-членные имиды (глутаримиды [22, 23], имиды дигликолевой кислоты [23]). 3,4-Незамещенные малеимиды восстанавливаются боргидридом натрия не только по одной из карбонильных групп, но одновременно также по двойной связи, образуя, как и соответствующие сукцинимиды, 5-гидроксипирролидин-2-оны [25], выходы от 20% (ЫМе), до 85% (ИРЬ).

Авторы работы [26] считают, что а-гидроксилактамам (А, Я = Н) свойственна кольчато-цепная таутомерия со своей открытой формой - соответствующими амидами альдегидокислот, и равновесие смещается в сторону альдегидокислот при повышении температуры, увеличении размера цикла и введении в состав цикла таких гетероатомов, как сера. Если альдегидокислота в ходе реакции восстановления образуется в значительных количествах, то она далее восстанавливается до соответствующей гидроксикислоты. Для предотвращения этого нежелательного процесса авторы предлагают проводить реакцию восстановления в спиртовых растворителях в кислых средах, чтобы образующийся а-гидроксилактам переходил в а-алкоксилактам, и равновесие смещалось влево:

(СН,)„ ^ (СН^п ^ ^

N1^

А,И = Н

Н+

ЕЮН

/СЮп

А,К = Е1

КаВЦ,

ЛЧ./(СН2)п

он

Восстановление 1Ч-ациллактамов. №-Ациллактамы, как и имиды дикарбоновых кислот, содержат в составе молекуле имидную группировку Я-СО-ЫЯ -СО-К" и могут быть восстановлены до соответствующих а-гидроксиалкиламидов теми же реагентами, что и имиды. Лучшие результаты дает использование в качестве экзоциклического ацильного фрагмента алкоксикарбонильной группы, а в качестве восстановителя -диизобутилалюминийгидрида [27] или триэтилборогидрида лития [4]:

(V0

ЬШНЕЦ I

ОН

И - С3Н7, С6Н13, С9Н19

95 - 96%

Реакция имидов дикарбоновых кислот с металлорганическими соединениями

также часто применяется в синтезе рассматриваемых соединений. Были использованы литийорганические соединения [28]:

+ I

ОС«11!? „ т -

8 17 Ви1л

ОС0Н

магнийорганические соединения [29, 30]:

л *

ЯМ§Вг

вьр, С6Н6

и— я он

Я = Ме, /?-ВгС6Н4

1. МеМё1

2. Ш4С1

97%

и цинкорганические соединения [31]:

с6н6

В присутствии кислот Брёнстеда и при наличии подходящих структурных особенностей имиды способны вступать в реакции внутримолекулярного ароматического электрофильного замещения, также образуя а-гидроксилактамы. Так, фталимидные производные различных (поли)метокси-, алкил-, бромзамещенных 2-фенилэтиламинов в дихлорметане в присутствии трифторметансульфокислоты при температуре от -78 до +70°С (в зависимости от аминной компоненты) и за время от нескольких минут до нескольких часов претерпевают внутримолекулярное ацилирование, образуя конденсированные системы, нашедшие применени