Синтез и изучение индолсодержащих гетероциклических систем на основе БИС(индолил)малеимидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

Введение

1. Обзор литературы: Методы синтеза индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолов и родственных бис(индол-3-ил)малеимидов

1.1 Введение

1.2. Методы, включающие синтез индольных субфрагментов.

1.3 Методы построения индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с1карбазольной системы использующие 2,2'-бисиндольные предшественники.

1.4. Методы построения индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с1карбазольной системы, использующие бисиндол-3-илэтановые (-этеновые) предшественники.

1.5. Обзор биологических свойств индоло[2,3-а]карбазолов и бисиндолилмалеимидов. **

2. Изложение и обсуждение результатов 4 6 J&

2.1. Синтез N-алкокси производных индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазола и бис(индол-3-ил)малеимидов

2.2. Синтез бис(индол-1-ил)малеимидов, 3-арилалкил-, З-диалкиламино-4-(индол-1-ил)малеимидов. Синтез диазепинов[1,4] с аннелированными малеимидным и индольным циклами ^ J

2.3. Синтез 4-замещенных 3-(индол-3-ил)малеимидов и их превращения под действием протонных кислот

2.4. Биологические свойства полученных соединений

3. Экспериментальная часть. 79 Выводы 110 Список литературы.

Раковые заболевания являются второй по распространенности причиной смерти людей после сердечно-сосудистых заболеваний. Огромные силы исследователей во всем мире направлены на поиск новых эффективных противораковых препаратов. Одним из перспективных классов соединений для поиска таких препаратов являются производные и аналоги индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолов и родственных им бисиндолил-малеимидов. В 1977 году из природных источников был выделен первый представитель этого класса соединений стауроспорин и было установлено его строение. В дальнейшем было выяснено, что многие природные соединения этого класса обладают противоопухолевой и другими ценными видами биологической активности. Ферментами-мишенями соединений этих классов являются топоизомераза I и семейство протеинкиназ С. Ингибирование топоизомеразы I приводит к апоптозу быстро делящихся клеток, и таким образом ингибиторы этого фермента являются потенциальными противоопухолевыми препаратами. Протеин киназа С является одним из ключевых ферментов участвующих во внутриклеточной передаче сигналов. Существует несколько изоформ этого фермента со специфическими функциями внутри клетки. Недавние исследования показали, что индукция множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток подавляется ингибиторами протеин киназы Са. Ингибиторы протеин киназы С могут быть полезны при лечении не только опухолей, но и других патологических состояний, таких, например, как некоторые аутоиммунные заболевания.

Всвязи с этим представляется актуальным поиск новых аналогов природных индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолов, а также родственных им бисиндолилмалеимидов и исследование их биологической активности. Работы в этом направлении ведутся рядом ведущих фармацевтических фирм, а также различными академическими группами. Основное внимание этих работ было направлено на получение аналогов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолов, с различными заместителями при индольных атомах азота или же аналогичных N-замещенных бис(индол-3-ил)малеимидов. Однако несмотря на большое число работ в этой области, некоторые виды модификаций оставались неизученными. Не были описаны и аналоги индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолов и бисиндолилмалеимидов с другими видами сочленения гетероциклических фрагментов молекулы (остатков индола и малеимида).

Одной из задач нашей работы был синтез ранее не описанных N-алкокси-производных индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазола и бис(индол-3-ил)малеимида с целью изучения их биологической активности (цитотоксичности). Другим направлением был синтез региоизмеров бис(индол-3-ил)малеимида с измененным типом сочленения между индольными и малеимидным фрагментами и их аналогов, а также изучение возможности синтеза на их основе поликонденсированных гетероциклических систем нового типа.

1. Обзор литературы Методы синтеза индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолов и родственных бис(индол-3-ил)малеимидов 1.1. Введение

Индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолы, и структурно родственнные им бис(индол-3-ил)малеимиды составляют важный класс природных соединений, обладающих разнообразными и ценными видами биологической активности [1]. После выделения стауроспорина 1а из Streptomyces Staurosporeus и установления его строения Omura et al. в 1977 году [2] было выделено и охарактеризовано более 50 соединений, содержащих в своей структуре индоло[2,3-а]карбазольный хромофор. В том числе аркириафлавины 2а-в из губки Arcyria Denudata [3], К-252а За и К-252с 4а из Nocardiopsis [4, 5], ребеккамицин 5а из Nocardia aerocolonigenes [6] и многие другие [1].

Mell'V" "У"' МеСГу HN.

Me la. Стауроспорин, X = Н, Н 16. UCN01 и TJCN02 , X = ОН 1с. 7-Оксостауроспорин, X = О

2а R1=R2=H, Аркириафлавин А 26 R1=OH, R2=H, Аркириафлавин В I

2в R -R-ОН, Аркириафлавин С

N N Ме>""Г " "'Н

ROOC//.L но"

За К252а, R = Me 36 K252b, R = H

4а К252с, R = И, агликон стауроспорина О

Me НО, 46 K252d, R = он

НО н.с

6а R1=R2=H, Арюфиарубин А 66 R!=OH, R2=H, Арк1фиарубш-1 В 5. Ребеккамицин 6в R1=R2=OH, Аркириарубин С

Интерес к индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолам во многом объясняется их высокой биологической активностью. Соединения, содержащие индол о [2,3-а] пиррол о [3,4-с]карбазольный хромофор, с одной N-гликозидной связью, например, ребеккамицин 5, обладают высокой противоопухолевой активностью, которую связывают с его способностью ингибировать фермент топоизомеразу I [7, 8]. Соединения с двумя N-гликозидными связями, такие, как стауроспорин 1а и родственные ему индолокарбазолы (например, 16, За,б) являются мощными ингибиторами протеинкиназы С [9], фермента участвующего во внутриклеточной передаче сигналов [10, 11].

9. Ro 32-0432

ОН

10а. R=H, ED-110 106. R=NHCHO NB-506 10в. R=NHCH(CH2OH)2 11. Go6976 N

12a R=CH2CH3 126 R=CH2CF3

Рисунок 2. Некоторые биологически важные синтетические и полусинтетические индоло[2,3-а]карбазолы и бисиндол-3-илмалеимиды.

Бис(индол-3-ил)малеимиды (например, 7-9), структурно родственные индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолам также являются ингибиторами этого семейства ферментов [9, 10]. Соединения этого класса были также выделены и из природных источников: например, аркириарубины А, В и С (ба-в) были как и аркириафлавины 2а-в изолированы из Arcyria Denudata [3 ].

В недавнее время было обнаружено, что индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолы с алкильными заместителями про индольном атоме азота (например 12а,б) подавляют репликацию цитомегаловируса человека (HCMV) [12]. Более подробному обзору биологических свойств соединений этих классов посвящен отдельный краткий раздел настоящего обзора.

Уникальность структуры, а также ценные биологические свойства соединений, относящихся к этому классу, стимулировали значительные усилия, направленные на полный синтез природных индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазолов а также получение их полу- или полностью синтетических аналогов. К настоящему моменту опубликовано несколько полных синтезов основных представителей этого класса природных соединений, и некоторые из них будут рассмотрены ниже. Получены новые полу- и полностью синтетические производные, некоторые из которых (см. Рис. 2) в настоящее время проходят различные фазы клинических испытаний как препараты для лечения опухолей и других патологических состояний [10, 11].

Целью настоящего обзора является рассмотрение методов синтеза индоло[2,3-а]карбазольных систем (13, 14 Рис. 3), представляющих интерес, как биологически активные вещества или же как промежуточные соединения в их синтезе. Основное внимание будет уделено методам синтеза индоло[2,3-а]карбазолов с аннелированным мелеимидным или лактамным циклом (Рис. 3, 14 Х=0 или Х=Н,Н соответственно), поскольку именно они представляют наибольший интерес, как биологически активные вещества.

13. Индоло[2,3-а]карбазол и. Х=0 Индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дион Рисунок 3.

К настоящему моменту разработано более десятка методов построения этих поликонденсированных систем, которые можно разбить на три группы. Отличительной особенностью методов первой группы служит постороение в ходе синтеза одного или обоих индольных субфрагментов. Вторую группу составляют методы, использующие в качестве основных промежуточных соединений производные 2,2'-бисиндола. Третья группа методов в некотором смысле противоположна второй поскольку для этих подходов характерно замыкание 2-2'-связи между иидольными фрагментами молекулы на заключительной стадии синтеза. К этой группе относятся методы синтеза на основе индольных реактивов Гриньяра и 3,4-дигалогенмалеимида и методы, использующие конденсацию лары 3-замещенных индольных предшественников. Мы рассмотрим последовательно эти три группы.

Выводы.

1. Впервые получены производные бис(индол-3-ил)малеимида, содержащие при ин-дольном атоме азота алкокси заместители.

2. Впервые получен 6-метил-12-метокси-12,13-дигидро-5Я-индоло[2,3-я]пирроло[3,4-с] карбазол-5,7(6Я)-дион - аналог нового типа агликона дехлороребеккамицина.

3. Разработан удобный метод синтеза 3-арилалкиламино- или 3-алкиламино-4-(индол-1-ил)малеимидов или бис(индол-1-ил)малеимидов. Установлено, что под действием протонных кислот, эти соединения претерпевают циклизацию с образованием диазепинов[1,4] с общим структурным фрагментом 1,2-дигидро-пирроло[3',4':2,3] [1,4]диазепино[6,7,1-/п']индол-8,10(7Я,9Я)-диона.

4. Обнаружено, что циклизация 3-арилалкиламино- и 3-алкиламино-4-(индол-1-ил)малеимидов под действием протонных кислот включает перегруппировку, в ходе которой происходит превращение индольного фрагмента в индолиновый с образованием иминиевого электрофильного центра, который атаковал индолиновый фрагмент по положению 7.

5. Получен ряд 3-замещенных 4-(индол-3-ил)малеимидов и исследовано их поведение в среде протонных кислот. Выяснено, что 3-(2,3-дигидроиндол-1-ил)- и 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеимид, в этих условиях циклизуются с образованием азепи-новых систем с аннелированными малеимидным и двумя индолиновыми или же индольным и индолиновым фрагментами.

6. Получен ряд 1,2-дигидро-пирроло[3',4':2,3][1,4]диазепино[6,7,1-/г/]индол-8,10 (7Я,9Я)-дионов, содержащих функциональные группы (-СНгСООМе).

7. Получены 1Я-индоло[Г,7':4,5,6]пирроло[3',4':2,3][1,4]диазепино[1,7-а]индол-1,3 (2Я)-дион и индоло[Г,7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-й]индол-1,3(2Я,10Я)-дион являющиеся региоизомерами природного антибиотика аркириацианина А.

8. Исследована антипролиферативная активность полученных соединений. Высокой активностью обладали 4-замещенные 3-(индол-3-ил)малеимиды, среди которых наиболее активным оказался 3-(1-этокси-1//-индол-3-у1)-4-(1Я-индол-3-ил)мале-имид, который проявлял высокую активность в отношении ряда линий опухолевых клеток, в том числе устойчивых к адриамидину.

Автор выражает глубокую признательность за помощь в работе А.Ю Симонову (по синтезу производных), Ю.Н. Лузикову за получение и помощь в интерпретации данных ЯМР, М.И. Резниковой за получение спектров ВЭЖХ, В.М. Аданину и О.С. Анисимовой за получение масс-спетров, группе проф. Я. Бальзарини (Институт медицинских исследований Рега, Лёвен, Бельгия) и А.А. Штилю (РОНЦ РАМН) за исследование биологической активности полученных соединений, А.Е Шекотихину за помощь в подготовке текста диссертации, а также всем сотрудникам лаборатории химической трансформации антибиотиков НИИ НА им. Гаузе.

1. Gribble G.V., Bertel SJ. in "Studies in Natural Product Chemistry". (Atta-ur-Rahman, Ed.) Elsevier Science. 1993. - V. 12. - P. 365-409.

2. Omura S., Ywai Y., Hirano A., Nakagawa A., Awaya J., Tsuchiya H., Takahashi Y., Ma-suma R. A new alkaloid AM-2282 of Streptomyces origin. Taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization. H J. Antibiot. 1977 - У.30 - P. 275-282.

3. Steglich W., Steffan В., Kopanski L., Eckhardt G. Indolfarbstoffe aus Fruchtkoerpern des Schleimpilzes Arcyria denudata I/ Angew. Chem. 1980 - Bd. 92. - S. 463-464.

4. Kase H., Iwahashi A., Matsuda Y. K-252a, a potent inhibitor of ptotein kinase С from microbal origin И J. Antibiot. 1986 - V. 39. - P. 1059-1066.

5. Nakanishi S., Matsuda Y., Iwahashi A., Kase H. // J. Antibiot. 1986 - V. 39. - P. 10661072.

6. Nettleton D. E., Doyle T. W., Krishnan В., Matsumoto G. K., Clardy J. Isolation and structure of rebeccamycin a new antitumor antibiotic from Nocardia aerocoligenes // Tet. Lett. - 1985. - V. 26. - P. 4011-4014.

7. Bush J. A., Long В. H., Catino J. J., Bradner W. T. Production and biological activity of rebeccamycin, a novel antitumor agent. II J. Antibiotics. -1987. -V. 40. P. 668-678.

8. Yamashita Y., Fujii N., Murakata C., Ashizawa Т., Okabe M., Nakano H. Induction of mammalian DNA topoisomerase I mediated DNA cleavage by antitumor indolocarbazole derivatives // Biochemistry. 1992. - V. 31. - P. 12069-12075.

9. Pindur U.; Y.-S. Kim, F. Meharbani: Advances in indolo2,3-a.carbazole chemistry: design and synthesis of protein kinase С and topoisomerase I inhibitors. II Curr. Med. Chem. 1999. - V. 6. - P. 29-68.

10. Goekjian P. G., Jirousek M. R. Protein kinase С in the treatment of desease: sygnal transduction pathways, inhibitors, and agents in development H Curr. Med. Chem. -1999.-V. 6.-P. 877-903.

11. Bridges J. A. Chemical Inhibitors of Protein Kinases II Chem. Rev. 2001. - V. 101. -P. 2541-2571.

12. Mann F.G., Willcox T.J. The synthesis of indolo(2':3'-l:2)- and indolo(3':2'~ l:2)carbazole II J. Chem. Soc. 1958. - P. 1525-1529.

13. Bergman J., Pelchman B. Synthesis ofIndolo2,3-a.pyrrolo[3,4-c]carbazoles by double Fisher indolizations //J. Org. Chem., 1989, v.54, p.824-828.

14. Gribble G. W., Berthel S. J., Synthetic Approaches to Indolo(2,3-a)carbazole Alkaloids. Syntheses of Arcyriaflavin A and At2433-B Aglycone II Tetrahedron. 1992. - V. 48. - P. 8869-8880.

15. Hughes I., Raphael R.A. Synthesis of Arcyriaflavin В II Tet. Lett., 1983, v.24, p.1441-1444.

16. Hughes I., Nolan W.P., Raphael R.A. Synthesis of the indolo2,3-a.carbazole natural products staurosporinone and arcyriaflavin В II J. Chem.Soc., Perkin Trans. I. 1990. -P. 2475-2480.

17. Magnus P.D., Sear N.L. Indole-2,3-quinodime thanes: Synthesis of selectively protected derivatives of the fused dimeric indole alkaloid staurosporinone I I Tetrahedron. 1984. -V. 40. - P. 2795-2797.

18. Moody C. J., Rahimtoola K. F., Porter В., Ross В. C. Synthesis of staurosporine aglycon. II J. Org. Chem. 1992. - V. 57. - P. 2105-2114.

19. Adeva ML, Buono F., Caballero E., Medarde M., Tome F. New Synthetic Approach to Ar-cyriaflavin-A and Unsymmetrical Analogs II Syn.lett. 2000. - P. 832-835.

20. Saulnier M. G., Frennesson D. В., Deshpande M. S., Vyas D. M. Synthesis of a rebecca-mycin related indolo2,3-a.carbazole by palladium(0) catalyzed polyannulation И Tet. Lett. 1995 -V. 43. - P. 7841-7843.

21. Madelung W. Uber eine neue Darstellungsweise fur substitutierte Indole IИ Chem. Ber. 1912. - Bd. 45.-S. 1128-1135.

22. Bergman J., Koch E., Pelcman B. 2,2'-Bindolyl revisited synthesis and reactions II Tetrahedron 1995. - V. 51.-P. 5631-5642.

23. Bergman J., Eklund N. Synthesis of 2,2 '-bindolyls by coupling reactions II Tetrahedron. -1980.-Y. 36.-P. 1439-1443.

24. Merlic C. A., You Y., Mclnnes D. M., Zechman A. L., Miller M. M., Deng Q. Benzannu-lation reaction of Fisher carbene complexes for the synthesis of indolocarbazoles II Tetrahedron. 2001. - V. 57. - P. 5199-5212.

25. Somei M., Kodama A. A novel synthesis of 2,2 '-bisindole and its application for the synthesis of indolo2,3-a.carbazole derivatives // Heterocycles. 1992. - V.34. - P. 12851288.

26. Somei M., Kawasaki T. A new and simple synthesis of 1-hydroxyindole derivatives II Heterocycles. 1989. - Y. 29. -N. 7. - P. 1251-1254.

27. Bergman J., Eklund N. Structure elucidation of some compounds obtained by interaction of indigo with hydrazine. II Chemica Scripta. 1982. - V. 19. - P. 193-204.

28. Somei М., Hayashi H., Ohmoto S. Reduction of indigo: simple syntheses of 3-acetoxy-, 1-acetyl-2,3-dihydro-, 3-acetoxy-3 '-acetyl-, 3-acetoxy-l, 3 '-diacetyl-2,2 '-bisindoles, and 2,2'-bisindole II Heterocycles. 1998. - V. 44. - P. 169-176.

29. Kaneko Т., Wong H. Two synthetic approaches to rebeccamycin. II Tet. Lett. 1985. -V. 26.-P. 4015-4018.

30. Marques M.M.B, Lobo A.M., Prabhakar S., Branco P.S. A Diels-Alder, Retro-Diels-Alder Approach to Arcyriaflavin-A. //Tet. Lett. 1999- V.40. -P. 3795-3796.

31. Wood J. L., Stolz В. M., Dietrich H.-J. Total synthesis of (+) and (-)-K252a II J. Am. Chem. Soc.- 1995.-У. 117.-P. 10413-10414.

32. Wood J. L., Stolz В. M., Dietrich H.-J., Pflum D. A., Petsch D. T. Design and implementation of an efficient synthetic approach to furanosylated indolocarbazoles: Total synthesis of(+) and (-)-K252a II J. Am. Chem. Soc. 1997. - У. 119. P. 9641-9651.

33. Sarstedt В., Winterfeld E. Reactions with indole derivatives, XL VIII: Asimple synthesis of the staurosporine aglycon. II Heterocycles. 1983. - V. 20. - N. 3. - P. 469-476.

34. Binning J., Hache Т., Winterfeld E. The first regioselective synthesis of a monosubsti-tuted staurosporine precursor I I Synthesis. 1994. - P. 25-27.

35. Yoshihisa K., Fujimoto Т., Fukuyama T. Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-K252a //J.Amer.Chem.Soc. 1999. - V. 121. -P.6501-6502.

36. Davis P. D., Hill C., Lawton G., Nixon J. S., Wilkinson S. E., Hurst S. A., Keech E., Turner S. E. Inhibitors of protein kinase C: 2,3-Bisarylmaleimides. II J. Med. Chem. -1992.-V. 35.-P. 177-184.

37. Faul M. M.; Winneroski L. L., Krumrich C.A. A new efficient method for the synthesis of bisindolylmaleimides. II J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - P. 6053-6058.

38. Faul M. M., Winneroski L. L., Krumrich C. A. Synthesis of rebeccamycyn and dechlororebeccmycin II J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 2465-2470.

39. Joyce R. P. Gainor J. A., Weinreb S. M. Synthesis of the aromatic and monosacharide moieties of staurosporine. II J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - N. 7. - P. 1177-1185.

40. Brenner M., Rexhausen H., Steffan В., Steglich W. Synthesis of Arcyriarubin A and related bisindolylmaleimides. II Tetrahedron. 1988. - V. 44. - P. 2887-2892.

41. Faul M. M., Sullivan K. A., Winneroski L. L. A General Approach to the Synthesis of Bisindolylmaleimides: Synthesis of Staurosporine Aglycone II Synthesis. 1995. - P. 1511-1516.

42. Ohkubo M., Nishimura T. Jona H., Honma Т., Morishima H. Practical Synthesis of In-dolopyrrolocarbazoles II Tetrahedron. 1996. - V. 52. - P. 8099-8112.

43. Becalli E. M., Gelmi M. L., Marchesini A. A new Synthesis of Staurosporinone // Tetrahedron. 1998. - V. 54. - P. 6909-6918.

44. Bergman J., Pelcman B. Coupling of indolacetic acid trianion or methyl indoleacetic acid dianion. A biomimetic approach to indolocarbazole alkaloids II Tet. Lett. 1987. - V. 28.-P. 4411-4444.

45. Bergman J. Synthetic approaches to indolocarbazoles II Chemica Scripta. 1987. - V. 27.-P. 539-541.

46. Steglich W. Slime moulds (Myxomycetec) as a source of new biologically active metabolites I I Pure Appl. Chem. 1989. - V. 61. - P. 281 -288.

47. Bergman J., Koch E., Pelcman B. Reactions of indole-3-acetic acid derivatives in trifluoroacetic acid. II Tet. Lett. 1995. -V. 36. - P. 3945-3948.

48. Chisholm J.D., Golik J., Krishnan В., Matson J.A., Van Vranken D.L. A caveat in the application of the excition chirality method to N,N-dialkyl amides. Synthesis and structural revision ofAT2433-Bl. II J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121. - P. 3801-3802.

49. Gilbert E. J., Chisholm J.D., Van Vranken D.L. Conformational control in the rebecca-mycyn class of indolocarbazole glycosides. U J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 56705676.

50. Chisholm J. D., Van Vranken D. L. Regiocontrolled synthesis of the antitumor antibiotic AT2433-A1.1П. Org. Chem. -2000. V. 65. P. 7541-7553.

51. Gilbert E. J., Ziller J. W., Van Vranken D. L. Cyclizations of Unsymmetrical Bis-l,2-(3-Indolyl)ethanes: Synthesis of (-)-Tjipanazole F1 II Tetrahedron. 1997. - V. 53. - P. 16553-16564.

52. Preobrazhenskaya M. N., Vigdorchik M. M., Suvorov N. N. // Tetrahedron. 1967. - V. 23.-P. 4653-4659.

53. Gilbert E. J., Van Vranken D. L. Control of dissymmetry in the synthesis of (+)-tjipanozole F2. II J. Am. Chem. Soc. 1996. - V. 118. - P. 5500-5501.

54. Becalli E. M., Gelmi M. L., Erba E. Dimerization of l-benzenesulfonyl-3-cyanomethylindole synthesis of indolo2,3-a.carbazoles И Heterocycles. 1998 - V. 48. -N. 4.-P. 735-741.

55. Mahbooby S., Eibler E., Koller M., Kumar К. C. S., Popp A. Synthesis of Pyrrolidin-2-ones and of Staurosporine Aglycon (K-252c) by Intermolecular Michael Reaction II J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 4697-4704.

56. Wang J. C. DNA topoisomerases. И Annual Rev. Biochem. 1996. - V. 65. - P. 635692.

57. D'Arpa P. Liu L. F. Topoisomerase targeting antitumor drugs. II Biochim. Biophys. Acta.- 1989.-V. 989.-P. 1-9.

58. Yoshinari Т., Yamada A., Uemura D., Nomura K., Arakawa H., Kojiri K., Yoshida E., Suda H., Okura A. Induction of topoisomerase I mediated DNA cleavage by a new in-dolocarbazole ED-1101 I Cancer Res. - 1993. - V. 53. - P. 490-494.

59. Lam K. S., Schroeder D. R., Veitch J. A., Matson J. A., Forenza S. //J. Antibiot. 1991, 44, 934.

60. Nishizuka Y. Studies and perspectives ofprotein kinase С И Science. 1986. - V. 233. -P. 305-312.

61. Newton A. C. Protein kinase C: structural and spacial regulation by phosphorilation co-factors and macromolecular interaction. II Chem. Rev. 2001. -V. 101. - P. 2353-2364.

62. Farago A., Nishizuka Y. Protein kinase С in trancemembrane signalling. IIFEBS Lett. -1990.-V. 268.-P. 350-354.

63. Shtil A. A. Signal transduction pathways and transcriptional mechanisms as targets for prevention of emergence of multidrug resistance in human cancer cells (invited review). II Current Drug Targets. 2001. - V. 2. - P. 57-77.

64. Kleinschrott J., Hartenstein J., Rudolf C., Schachtele C. Novel indolocarbazole protein kinase С inhibitors with improved biochemical and physicochemical properties. I I Bio-org. Med. Chem. Lett. 1995. -V. 5. - P. 55-60.

65. Kleinschrott J., Hartenstein J., Rudolf C., Schachtele C. Non-glycosidic/non-aminoalkyl-substituted indolocarbazoles as inhibitors of protein kinase С. II Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993. -V. 3. - P. 1959-1964.

66. Faul M., Krumrich C. A. Cyclization strategies for the synthesis of macrocyclic bisindo-lylmaleimides. И J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 2024-2033.

67. Schechtman D., Mochly-Rosen D. Isozyme-specific inhibitors and activators of protein kinase С. И Methods Enzymol. 2002. - V. 345. - P. 470-489.

68. Somei M. 1-Hydroxyindoles. // Heterocycles. 1999. - V. 50. - P. 1157-1211.

69. Brenner M., Mayer G., Terpin A., Steglich W. Total synthesis of the slime mold alkaloid arcyriacyanin A. H Chem. Europ. J. 1997. - V. 3. - P. 70-74.

70. Murase M., Watanabe K., Yoshida Т., Tobinaga S. A New Concise Synthesis of Arcyriacyanin A and Its Unique Inhibitory Activity against a Panel of Human Cancer Cell Line II Chem. Pharm. Bull. 2000. - V. 48. - P. 81-84

71. Mahboobi S., Eluwa S., Koller M., Popp A., Schollmeyer D. Synthesis of Pyr-rolo3',4':2,3.azepino[4,5,6-cd]indole-8,10-diones II J. Heterocycl. Chem. 2000. - V. 37. - P. 1177-1186.

72. Moosa B. A., Abu Safieh K. A., El-Abadelah M. M. Synthesis of Some Thiophene-fused Azepino5,4,3-cd.indoles II Heterocycles. 2002. - V. 57. - P. 1831-1840.

73. Ciamician G. L., Silber P., Ueber einige Derivate des Succinimids. II Chem. Ber. 1884. -V. 17.-P. 553-557.

74. Scharf H. D., Korte F., Seidler H., Dittner R. Cycloaddition von Athylen an photoangeregte cyclische dihalogenmaleinsaure-Derivate 11 Chem. Ber. 1965. - V. 98. -P. 764-765.

75. HL-60<T3) К-562 RPMI-8226 SR

76. Non-Small Cell Lung Cancer Л549/АТСС HOP-62 NCI-H226 NCI-H23 NCI-H322M NCI-H460 NCI-H522 Colon Cancer COLO 205 HCT-116 HCT-15 НГ29 KMI2 CNS Cancer SF-268 SF-295 SF-539 SNB-19 SNB-75 U251 Melanoma LOXIMVI M14

77. SK-MEL-28 UACC-257 UACC-62 Ovarian Cancer IGR0V1 OVCAR-3 OVCAR-4 OVCAR-5 OVCAR-3 SK-OV-3 Renal Cancer 786-0 A498 ACHN CAKI-1 RXF393 SN12C TK-10 UO-31 Prostate Cancer PC-3 DU-145 Breast Cancer MCF7