β-функционализированные гем-бромнитроэтены в реакциях с нуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи УДК 547.332 + 547.414.8 + 547.7 + 547.8

Макаренко Сергей Валентинович

Р-ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ геи-БРОМНИТРОЭТЕНЫ * В РЕАКЦИЯХ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Специальность: 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

}

, 9 ОКТ 2014

Санкт-Петербург 2014

005553225

005553225

Официальные оппоненты:

Работа выполнена на кафедре органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный педагогический университет имени А. И. Герцена»

Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ, доктор химических наук, профессор, заведующая кафедрой органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена БЕРЕСТОВИЦКАЯ Валептина Михайловна

Член-корреспондент РАН, доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой физической органической химии института химии Санкт-Петербургского государственного университета Кукушкип Вадим Юрьевич (г. Санкт-Петербург)

Заслуженный деятель науки РФ, доктор химических наук, профессор, заведующая лабораторией азотсодержащих соединений Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН Махова Нина Николаевпа (г. Москва)

Доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой химии Тульского государственного педагогического университета им. Л.Н. Толстого Атрощенко Юрий Михайлович (г. Тула)

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»

(г. Москва)

Защита состоится «18» декабря 2014 года в 1515 часов на заседании совета Д 212.199.22 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Российском государственном педагогическом университете им. А.И. Герцена по адресу: 191186, г. Санкт- Петербург, наб. р. Мойки, 48, корп. 3, ауд. 21.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена (Санкт-Петербург, наб. р. Мойки, 48, корп. 5) и на официальном сайте университета (ЪПр^ЛИБзег.Ьеггеп. spb.ru/Preview/btarta/karta_000000091. Ь1:т1).

Автореферат разослан «/У» сентября 2014 г.

Ведущая организация:

Ученый секретарь Совета доктор педагогических наук, доцент

Ю.Ю. Гавронская

Актуальность темы.

Повышенный интерес к химии нитросоединений обусловлен большой значимостью этих веществ как для теории, так и для практики. Широкий спектр областей их применения простирается от энергоемких материалов (взрывчатые вещества, компоненты ракетных топлив) и лекарственных средств (нитроглицерин, фурацилип, ранитидин и др.) до высокоактивных субстратов, применяемых в синтезе разнообразных практически значимых веществ, в том числе медицинского назначения.

Сопряженные нитроалкены, являясь яркими представителями класса нитросоединений, представляют наибольший интерес как ценные синтоны органического синтеза. Доминирующее влияние электроноакцепторной нитрогруппы на кратную С=С связь обеспечивает высокую активность и регионаправлен-ность их химических превращений. На основе нитроалкенов получен ряд лекарственных препаратов, например, антибиотик сризоксимицин, рекомендованные для лечения ВИЧ заболеваний кондуритолы, а также разработанные на нашей кафедре и широко применяемые для лечения заболеваний центральной нервной системы фенибут и фенотропил.

Особое место в ряду сопряженных нитросоединений принадлежит гем-галогеннитроэтенам, поляризованная нитровинильная система которых дополнительно активируется атомом галогена. Благодаря широкому диапазону химических свойств и высокой реакционной способности эти вещества используются при целенаправленном синтезе открытоцепных, карбо- и гетероциклических структур, а также для конструирования оригинальных типов нитроалкенов, открывающих ранее неизвестные грани синтетического потенциала соединений этого класса.

Новый импульс развитию химии непредельных нитросоединений могут придать Р-функционализированные гак-бромнитроэтены с дополнительной электроноакцепторной группой (алкоксикарбонилыюй, ароилыюй, трихлорме-тильной функциями или атомом галогена), способствующей повышению элек-трофильности галогеннитровинилыюго блока и вносящей дополнительные специфические особенности в его реакционную способность. Однако среди подобных моногалогеннитроалкенов до начала наших работ в литературе были описаны лишь £?,0-ди(2-хлорэтил)-2-галоген-2-1штроэтенилфосфонаты - активные субстраты реакций Айн и циклоприсоединения, а также получен, но не исследован 1-бром-1-нитро-3,3,3-трихлорпропен. Функционализированные ди-галогеннитроэтены, за исключением практически не изученных 1,2-дигалоген-1,2-динитроэтенов, известны не были.

Сочетание при кратной С-С связи геи-бромнитроэтенов нитрогруппы и галогена еще с одной или двумя функциями (CO2R, C(0)Ar, CCI3, Hal) делает их a priori перспективными объектами органического синтеза и диктует необходимость всестороннего изучения. Они должны обладать богатыми синтетическими возможностями; их можно рассматривать как принципиально новые модели для изучения особенностей строения и химического поведения функ-циональнозамещенных галогеннитроэтенов.

Настоящая работа выполнена в соответствии с заданиями Министерства образования и науки РФ по научно-исследовательской работе кафедры органической химии и проблемной лаборатории нитросоединений РГПУ им. А.И. Герцена по темам: «Химия функционализированных нитросоединений; синтез на их основе веществ с практически полезными свойствами» (номер гос. регистрации 01.970008159), «Изучение химии нитроалкенов и их использование в качестве базовых соединений при направленном поиске биологически активных веществ медицинского назначения» (номер гос. регистрации 01.2003 04244), «Исследование особенностей строения и закономерностей реакционной способности вицинально- и геминалыюзамещенных нитроалкенов» (номер гос. регистрации 01.200711439), «Изучение сопряженных нитроалкенов как стартовых реагентов в синтезе потенциально биологически активных веществ и создании лекарственных средств» (номер гос. регистрации 114061970005), а также в рамках выполнения грантов: государственной поддержки ведущих научных школ РФ (№ 96-15-97391), Министерства общего и профессионального образования РФ (№ 97-9.4-172), Министерства образования РФ (Е02-5.0-138), Правительства Санкт-Петербурга (2001, 2003, 2005, 2006, 2008 гг.).

Цель работы: Разработка методов получения принципиально новых р-функционализированных ге.л<-бромнитроэтенов, исследование особенностей их строения и закономерностей химического поведения в реакциях с C-, N-, O-, S-моно- и бинуклеофильными реагентами, синтез на их основе оригинальных полифункциональных соединений открытоцепного и гетероциклического рядов.

Объекты псследовапня.

В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования выбраны гам-бромнитроэтены, содержащие в вицинальном положении один заместитель в виде алкоксикарбонильной, ароильной или трихлорметильной функции или два заместителя — атом брома и алкоксикарбонильную или ариль-ную группы.

Научная новизна работы.

Разработана общая стратегия синтеза оригинальных функционально замещенных представителей моно- и дигалогеннитроалкенов, базирующаяся на сочетании реакций Ad-E\ найдены условия ее реализации для получения первых представителей ряда дигалогеннитроалкенов - 2-алкоксикарбонил- и 2-арил-1,2-дибром-1-нитроэтенов, а также моногалогеннитроалкенов - 2-ароил-1-бром-1-нитроэтенов; усовершенствована методика синтеза 2-алкоксикарбонил-1 -бром-1 -нитроэтенов.

Впервые систематически изучена химия принципиально нового типа нитросоединений - p-функционализированных гед/-бромнитроэтенов, открывающая перспективы получения большого ряда новых полифункциональных линейных и гетероциклических структур с использованием простых и преимущественно однореакторных методик.

Комплексно методами ЯМР 'í I, ,3С{'Н}, ИК, УФ спектроскопии, диполь-ных моментов, квантово-химических расчетов и рентгеноструктурного анализа

изучаемые функционалыюзамещенные moho- и дибромнитроэтены охарактеризованы как стерически напряженные, высоко электронодефицитные системы с тиранс-расположением нитрогруппы и дополнительной функции в молекулах 2-алкоксикарбонил(ароил, трихлорметил)-1 -бром-1 -нитроэтенов, 2-арил-1,2-дибром-1-нитроэтенов и i/ис-ориентацией этих заместителей в 2-алкоксикарбонил-1,2-дибром-1 -нитроэтенах.

Выявлены закономерности химического поведения р-функционализиро-ванных моно- и дибромнитрозтенов в реакциях с C-, N-, О-, S-моионуклсо-филами и N,N-, N,S-, N,0-, 0,0-бинуклеофильными реагентами, которые связаны с высокой активностью гел/-бромнитроэтеновой группировки, обеспечивающей региоселективность первичных актов AdN (или SNVir¡), и специфическим влиянием дополнительных электроноакцепторных заместителей (Вг, А1к02С, АгС(О), С13С) на условия и пути последующих превращений, что предопределяет многообразие реакционных маршрутов и типов синтезируемых продуктов.

Впервые проведен сравнительный анализ особенностей реакционной способности структурно подобных монобромнитроэтенов в зависимости от природы заместителя X (X = AlkC^C, ArC(O), С13С, Аг). Показано, что трихлорметил-и алкоксикарбонилзамещенные представители ряда являются наиболее активными субстратами в реакциях с нуклеофильными реагентами. Выявлена специфика влияния дополнительных функциональных групп на возможности дальнейших превращений первичных аддуктов.

Обнаружена ярко выраженная склонность алкоксикарбонил- и ароилсо-держащих продуктов AdN к элиминированию НВг; предложены эффективные методы синтеза новых семейств оригинальных виципалыю замещенных нитроэтенов с пиррольным, индольным, арилсульфанильным, арил(циклоалкил)-амино- заместителями; на базе этих реакций разработан новый однореакторный способ функционализации нитроалкенов.

Установлен характер влияния дополнительной функции на направления превращений ариламинобромнитроэтанов, получаемых при аминировании функционализированных <?ел/-бромнитроэтенов. Показано, что при наличии в структуре аддукта алкоксикарбонильной или ароилыюй группы действие оснований вызывает элиминирование НВг с образованием нитроенаминов, а в случае аналогов с трихлорметилыюй группой реализуется процесс внутримолекулярного N-алкилирования, приводящий к ранее неизвестным трихлорметилсо-держащнм нитроазиридинам.

На основе впервые' изученного взаимодействия р-функционали-зированных монобромнитроэтенов с представителями высоко енолизующихся СН-кислот (димедон, дигидрорезорцин, 4-гидроксикумарин) в присутствии оснований предложен способ синтеза оригинальных гидрированных нитробензо-фуранов, а в случае алкоксикарбонилсодержащих исходных реагентов - бензо-фуран- и фурокумаринкарбоксилатов.

Систематическое исследование реакций 2-алкоксикарбонил(арил)-1,2-дибромнитроэтенов с СН-кислотами, аминами, гидразинами, фенолами и арил-

тиолами показало, что эти процессы эффективно протекают по пути SNVin с образованием р,р-дифункционализированных гем-бромнитроэтенов, которые могут в реакционных средах претерпевать дальнейшие превращения: «восстановление» брома в реакциях с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром, или изомеризацию в гидразоны в случае взаимодействия с гидразинами.

Впервые изучены каскадные превращения, протекающие при взаимодействии исследуемых моно- и дибромнитроэтенов с вицинальными N,N-, N.S-, N, О- и 0,0-бинуклеофильными реагентами с образованием большого ассортимента нитросодержащих гетероциклических систем. Показано, что первоначальная атака реагента по исходной бромнитроэтеновой системе (AdN или SNVin) стимулирует ряд последующих превращений; выявлены закономерности этих процессов и предпочтительность их направлений в зависимости от характера функциональной группы, типа бинуклеофила и условий реакции.

Установлено, что наличие в структуре монобромнитроэтена алкоксикар-бонильной группы предопределяет возможность дополнения первичного акта присоединения последующими процессами нуклеофильного замещения по сложноэфирной функции и элиминирования НВг, что приводит к формированию в мягких условиях шестичленных гетероциклов (пиперазинон, 1,4-бензодиазиноны, 1,4-бензоксазиноны, 1,4-бензотиазинон) с экзоциклическим нитровинильным фрагментом.

Показано, что синтез пятичленных гетероциклических систем (1,3-бензодиоксолы, 1,3-бензоксазолины, 1,3-бензимидазол, 1,3-бензоксазолы и 1,3-бензотиазол), являющихся результатом процесса AdN по кратной С=С связи промежуточных нитроэтеновых структур, осуществляется в более жестких условиях в реакциях трихлорметилсодержащих монобромнитроэтенов с пирока-техинами и о-аминофенолами, а также при взаимодействии арилзамещенных дибромнитроэтенов с N,N-, N,S- и N, О-бинуклеофилами. Для алкоксикарбонил-содержащих монобромнитроэтенов данное направление, приводящее к бензо-диоксолам, реализуется только в отношении О, 0-бинуклеофилов.

Впервые установлена зависимость направления реагирования 2-алкоксикарбонил-1,2-дибром-1-нитроэтенов с представителями N,N-, N,0-, N,S-бинуклеофилов от природы реагента и условий синтеза. Показано, что в среде апротонного растворителя (безводный бензол) взаимодействие с о-фенилендиаминами и о-аминофенолами завершается синтезом шестичленных гетероциклов (бромнитрометилзамещенных хиноксалинонов и бензоксазино-нов), а в уксусной кислоте реакция с о-аминофенолами сопровождается «восстановлением» брома с образованием нитровинилсодержащих бензоксазино-нов. В случае о-аминотиофенола в безводном бензоле формируются пятичлен-ные гетероциклы - 2-бензотиазолилкарбоксилаты, а в ледяной уксусной кислоте - шестичленный цикл бензотиазинона с нитровинилыюй группой.

Строение синтезированных групп ранее неизвестных соединений (функ-циопализированных бромнитроалканов, 2,2-дизамещенных нитро- и бромнит-роэтенов, гидразонов эфиров нитро- и бромнитропировиноградной кислоты, гетероциклических структур с одним или двумя гетероатомами) комплексно оха-

растеризовано данными спектральных методов (ИК, УФ, ЯМР 'Н, 13С{'Н}, в том числе использованы HMQC и НМВС методики), а для ключевых представителей этих рядов дополнительно изучено методом рентгеноструктурного анализа. Показано, что высокополяризованные структуры нитро-, бромнитрое-наминов и арилсульфанилнитроэтенов имеют г/кс-ориентащпо амшю(сульфа-нилыюй)- и нитрогрупп, тогда как пиррол- и индолсодержащие 2-гетерил-1-нитроэтены, а также арилсульфанилбромнитроэтены - /^аис-расположеиие гетероциклического (сульфанилыюго) 'заместителя и нитрогруппы.

Результаты систематических пионерских исследований реакций р-функционализированных геи-бромнитроэтенов с нуклеофильными реагентами заложили научные основы, которые могут использоваться при создании новых функционализированных нитро- и бромнитроэтеновых систем, в выборе путей и оптимальных условий для построения нитросодержащих гетероциклических структур.

Итогом исследований явилось создание нового научного направления в химии нитросоединений - «p-Функционализированные ге.м-бромнитроэтены: синтез, строение и реакционная способность».

Практическая значимость.

На основе систематического изучения реакций р-функционализи-рованных моно- и дибромнитроэтенов с мононуклеофилами разработаны препаративно доступные методики их дополнительной функционализации, открывающей путь к синтезу широкого ряда ранее неизвестных замещенных бром-нитроалканов, новых типов 2,2-дизамещенных нитро- и бромнитроэтенов, в том числе 2-алкоксикарбонил-2-индолил(пирролил)-1-нитроэтенов - реакцион-носпособных субстратов, несущих в своем составе фармакофорные фрагменты, которые могут использоваться в качестве строительных блоков для получения новых лекарственных средств.

Для многих оригинальных веществ (аминонитропропеноаты, нитроазири-дины, фурокумаринкарбоксилаты и др.) разработаны однореакторные методы синтеза.

Предложены новые эффективные стратегии конструирования функционализированных гетероциклов ряда гексагидробензофурана, хроманола, хроме-на, 1,3-бензодиоксола, 1,3-бензоксазолина, 1,4-бензодиазинона, 1,4-бензокса-зинона и 1,4-бензотиазинона- перспективных прекурсоров лекарственных препаратов.

Впервые получена и систематизирована обширная база спектральных данных (методы спектроскопии ИК, УФ, ЯМР 'Н, 13С{'Н), в том числе гетеро-корреляционные методики) для ди- и тризамещенных сопряженных непредельных нитросоединений, а также для полученных на основе моно- и дибромнитроэтенов гетероциклических структур.

Апробация работы. Результаты исследования представлены и обсуждены на Международной конференции «Organic chemistry» (Каунас, 1996), VI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероцик-

лов» (Саратов, 1996), первой региональной научной конференции по органической химии (Липецк, 1997), второй Международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (С.-Пб, 1999), Ш Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях» (Казань, 2000), ХШ Международной научно-технической конференции «Реактив 2000. Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Тула, 2000), Ш Разуваевских чтениях (Нижний Новгород, 2000), молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), XVth International Conference on Phosphorus Chemistry (Sendai, 2001), V молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), X Международной конференции «Перспективы развития химии и практического применения али-циклических соединений» (Самара, 2004), ХП молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), IV Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции органической химии» (С.-Пб, 2004), IV Международной конференции молодых ученых «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (С.-Пб, 2005), XX Congress of the IUCr (Florence, 2005), третьей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», посвященной памяти проф. А.Н. Коста (Москва, 2006), Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности» (С.-Пб, 2006), XVIII и XIX Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Москва, 2007 и Волгоград, 2011), Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (С.-Пб, 2008), Международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (С-Пб, 2009), V Международной конференции молодых ученых «Вклад университетов в развитие органической химии» (С.-Пб, 2009), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и меташгорганической химии XXI века» (С.-Пб, 2010), VII Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2010), четвертой Международной конференции «Современные аспекты химии гетероциклов» (С.-Пб, 2010), Ш Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010), молодежной конференции «Международный год химии» (Казань, 2011), Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары, 2012), второй Всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразо-вания», посвященной 95-летию со дня рождения проф. Н.С. Простакова (Москва, 2012), Ш Международной научно-практической конференции «Коршунов-ские чтения» (Тольятти, 2012), симпозиуме «Химия непредельных нитросоеди-нений», посвященном 100-летию со дня рождения профессора В.В. Перекалина (С.-Пб, 2013), Ш Всероссийской конференции по органической химии, посвя-

щенной 200-летию со дня рождения H.H. Зишша, кластера конференций по органической химии «ОргХнм-2013» (С-Пб, 2013), Ш Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликована 31 оригинальная статья в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ и включенных в международные системы цитирования Scopus и Web of Science, а также 38 сообщений в виде материалов конференций и 3 обзора.

IIa защиту выносятся:

• Методы синтеза ß-функционализированных геи-бромнитроэтенов;

• Общие закономерности химического поведения алкоксикарбонил-(ароил-, трихлорметил-)содержащих монобромнитроэтенов и алкокси-карбонил(арил-)содержащих дибромиитроэтенов в реакциях с нуклео-фильными реагентами;

• Особенности строения изучаемых объектов и синтезированных групп от-крытоцепных и гетероциклических соединений.

Личный вклад автора. Автор непосредственно участвовал в определении основных направлений исследования, в анализе и систематизации литературных данных по синтезу и химии моно- и дигалогеннитроэтенов, в проведении большинства экспериментов, получении большей части спектральных характеристик продуктов, а также в обработке, обсуждении и обобщении результатов.

Структура и объем работы.

Диссертационная работа изложена на 395 страницах. Она состоит из введения, пяти глав (гл. 1 - литературный обзор, гл. 2, 3, 4 - обсуждение результатов работы и гл. 5 - экспериментальная часть), включает основные результаты и выводы, список цитируемой литературы (332 наименования) и приложение; работа содержит 97 таблиц и 49 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении дано обоснование актуальности, научного и практического значения выбранной темы, сформулирована цель исследования.

В главе 1 «Гел/-галогеннитроэтены: синтез и реакции с нуклеофильными реагентами (литературный обзор)» проведен анализ литературных данных по химии галогеннитроэтенов, наиболее близких по структуре к изучаемым в настоящей работе объектам - функционализированным моно- и дибромнитроэте-нам.

В главах 2, 3, 4 представлено обсуждение результатов выполненного исследования.

Функционализация гам-бромнитроэгенов, изучаемая в настоящем исследовании, направлена на создание высокоактивных ненасыщенных структур,

многоплановая реакционная способность которых обеспечивается комплексным влиянием электроноакцепторных заместителей при кратной связи, нук-леофугностью галогена и нитрогруппы.

В этой связи в качестве объектов исследо-

X Y

вания выбраны гам-бромнитроэтены с допол- AlkCbC н

нительными функциями в вицинальном положе- Х\_J*r ArC(O) н

нии по отношению к нитрогруппе: монобромнит- / ^ С13С н роэтены с алкоксикарбонильной, ароильной и Y N02 ^ ^

трихлорметилыюй группами и дибромнитроэте- д/ Вг

ны, содержащие алкоксикарбонильный и ариль-

ный заместители. Центральное место в работе занимают 2-алкоксикарбонил- и 2-трихлорметил-1-бром-1-нитроэтены, а также 2-алкоксикарбонил- и 2-арил-1,2-дибром-1-нитроэтеиы, проявившие высокую активность в реакциях практически со всеми изучавшимися нуклеофильными реагентами. В качестве модельных соединений рассматривались монобромнитроэтены с арильньгм или диажоксифосфорильным заместителем.

1. Синтез р-функционалнзировапных геи-бромпитроэтенов

Для синтеза объектов исследования использована общая стратегия «гало-генирование - дегидрогалогенирование» и разработаны препаративно удобные условия ее реализации для получения функционализированных моно- и диб-ромнитроэтенов 11-15 и 26-31 (выходы 61-83%) на базе нитроэтенов, синтезируемых из коммерчески доступных реагентов (схема 1).

Схема 1

X Rr X Вг - X Вг \— r \_/ в - \ — Г X = COyVlk, CíOjAr, I¡ = Et-N;

NO, Br NO, NO, СС^В=сс-пикол,ш;

1-5 6-10 11-15 Ar,B = AcOK,KOH.

Br _ Br X = COjAJk [Alk = Me 1. 6, 11,20, 26, El 2, 7,12,21,27];

■Br '

\_í CClj 3, 8, 13;

/ í C(0)Ar [Ar = Ph 4, 9,14, CfiH,Me-« 5,10,15J; N0* Iir N°. Br -N0> Ph 16,22,28, CóH4Q-n 17, 23* 29,

M-

11-13,16-19 20-25 26-31

C6I14N02-JU 18, 24, 30, C,ll,NOrM 19,25, 31.

Бромирование проводилось при кипячении в растворе хлороформа или тетрахлорметана, либо при 18-20°С в растворе ледяной уксусной кислоты и завершалось образованием дибром- и трибромнитроэтанов 6-10 и 20-25 (выходы 68-97%). Дегидробромирование алкоксикарбонил- и ароилзамещенных полибромидов 6, 7, 20, 21 и 9, 10 осуществлялось при действии триэтиламина, в случае трихлорметилыюго дибромида 8 использовался а-пиколин, а для арил-содержащих аналогов 22-25 удобным дегидрогалогенирующим агентом оказался спиртовый раствор КОН (-15 4- -10°С).

Высокая чувствительность исследуемых полигалогенидов к природе основания наиболее ярко проявилась на примере арилсодержащих трибромидов 22-25 (схема 2).

Схема 2

Et,N или Me,NPh,

RC,H, Br 3 ' RC.H, Br й • ИЛИ пиридин ___

NO, 16-19

RC6H Br ) VBr

-Br,

AcOK EtOH

Br Br

Br N02 22-25

i

- w

кон -НВг

EtOH

-10- 5°С

R = H,

и-NOj F

Br N02 28,31

H. Br

Ж

AcO NO " HN'°2 Br Br

32-35 36,37

R = H 16,22,28,32,36, n-Cl 17,23,33, jk-N02 18,24, 34, n-N02 19,25, 31, 35, 37.

Азотистые основания (триэтиламин, Л'ЛЧдиметиланилип или пиридин) в данных реакциях проявляли галофильные свойства, способствуя образованию продуктов дебромирования - ге.и-бромнитроэтенов 16-19. Действие спиртового раствора ацетата калия вызывало замещение анионоидного галогена на ацеток-сигруппу, что приводило к продуктам 32-35. И только в случае спиртового раствора гидроксида калия доминировал процесс элиминирования НВг с выходом дибромнитроарилэтенов 28, 31 до 80%, выходы сопутствующих продуктов отщепления HNCb - трибромарилэтенов 36,37 - не превышали 3%.

В целом, методы получения функционализированных монобромнитро-этенов и впервые синтезированных 2-алкоксикарбонил- и 2-арил-1,2-дибром-1-нитроэтенов характеризуются достаточно мягкими условиями, высокими выходами и простотой аппаратурного оформления, что предопределяет возможность их масштабирования и открывает хорошие перспективы не только для исследования химических превращений выбранных объектов, но и, в случае необходимости, — для промышленного внедрения.

2. Строение р-функциопалпзировапных мопо- и днбромнитроэтенов

Строение p-функционализированных моно- и днбромнитроэтенов 11-15 и 26-31 исследовано комплексно методами ИК, УФ, ЯМР 'ы, 13С спектроскопии с привлечением методов дипольных моментов, квантово-химических расчетов (B3LYP/6-31G ) и рентгеноструктурного анализа. По данным спектроскопии ЯМР 'Н (слабополыюе расположение сигнала олефинового протона) все изучаемые вициналыю замещенные монобромнитроэтены имеют конфигурацию с транс-ориентацией нитрогруппы и р-заместителя.

Проведенный для 1-бром-1-нитро-2-трихлорметилэтена 13 расчет относительных энергий и анализ теоретических (B3LYP/6-31G*), вычисленных по век-торно-аддитивной схеме и найденных экспериментально дипольных моментов подтвердили Z-форму этого полигалогеннитроалкена 13 (табл. 1). Квантово-химические расчеты и метод дипольных моментов свидетельствовуют также в пользу Z-конфигурации и молекулы алкоксикарбонилсодержащего бромнитро-этена 12 (цЭ1(с 3.45 Д), имеющей ^-^ис-ориентацию кратных С=С и С=0 связей.

Таблица 1. Относительные энергии (ДЕ), теоретические (|Дте0р,), вычисленные по векторно-аддитивной схеме (цВЬ1Ч) и экспериментальные (\хжсп) ди-польные моменты Х- и £-изомеров бромнитроэтена 13

№ Изомер ДЕ, ккал/моль Цтеор, Д Цвыч> Д Цэксп» Д

13-г С1,С Вг >=< Н N0, 0 1.58 1.97 1.92

13-Е Н Вг м С13С тто2 6.11 2.89 3.43

Изучение строения алкоксикарбонилсодержащих дибромнитроэтенов 26, 27 с использованием квантово-химических расчетов [ВЗЬУР/б-31(с1)]* и метода дипольных моментов (табл. 2) показало, что для обоих веществ минимуму энергии отвечают структуры с Z-кoнфигypaциeй.

Таблица 2.

Относительные энергии (АЕ), теоретические (|Хгсор,), вычисленные по векторно-аддитивной схеме (Цвыч) и экспериментальные (|Л,ЖС1|) дипольные моменты Х- и ¿■-изомеров дибромнитроэтенов (26, 27)

№ Изомер ДЕ, кДж/ моль Цтеор' Д Цвыч* д Шкет Д № Изомер ДЕ, кДж/ моль Щ"еор' Д ЦвЫЧ' Д МоКСП' д

26-Е 0 * ,Вг / о сн» 15.78 4.16 3.02 27-Е 0 Нг вч Ло/<Чсн' О^И^ Вг 0 15.58 4.44 3.03

26-г о Вг Вг 0.00 3.15 3.54 3.47 27-Х о 0 ¡¿' Г » А- 0Д Вг Вг 0.00 3.33 3.54 4.00

Примечание. В таблице представлены наиболее предпочтительные по результатам расчетов л-1/мс-конформации (относительно о-связи, соединяющей кратную С=С связь и карбонильную группу).

Для арилсодержащих дибромнитроэтенов 28, 29 величины экспериментальных дипольных моментов (3.97 и 2.47 Д, соответственно) оказались близки значениям, вычисленным по векторно-аддитивной схеме для ¿'-изомеров.

По данным рентгеноструктурного анализа в молекуле 1,2-дибром-1-нитро-2-фенилэтена 28 ароматическое кольцо (т С'С2С3С4 60°) и нитрогруппа (т О'КС'С2 83°) повернуты относительно плоскости С=С связи (рис. 1), а в молекуле 1,2-дибром-1-нитро-2-этоксикарбонилэтена 27 - повернута только слож-

Все рентгеноструктурные исследования проведены для кристаллических образцов.

12

ноэфирная группа (t CJC2C'03 -108.9(3)°); питрогруппа практически ей копла-нариа (т (VN'C^C2!! O^N'tfC2 -159.8(2)° и 20.8(3)°) [рис. 1].

Таким образом, в молекулах изучаемых монобромнитроэтенов 11-15 и арилсодержащих дибромнитроэтенов 28-31 реализуется /ирянс-расположение нитрогруппы и вицииальной функции (первым приписана Z-, вторым - Е-конфигурация), а в молекулах алкоксикарбонилсодержащих дибромнитроэтенов 26, 27 эти заместители имеют г/кс-ориентацию, то есть они существуют в виде Z-изомеров.

Идентичность геометрической конфигурации делает изучаемые моно-бромнитроэтены 11-15 удобными объектами для корректного сопоставления электронного и стерического влияния вицинальных функциональных групп на особенности химического поведения исследуемых субстратов. Логично предположить, что наиболее сильное электроноакценторное действие будут оказывать трихлорметильная группа, а также алкоксикарбонильная и ароильная функции. Вместе с тем, существенный объем ССЪ группы и отсутствие у нее способности к резонансной стабилизации анионов позволяют ожидать определенные отличия в свойствах трихлорметилзамещенного бромнитроэтена от ал-коксикарбонил- и ароилсодержащих аналогов.

В целом, полученный комплекс экспериментальных и теоретических данных характеризует исследуемые ди- и тризамещенные нитроалкены, а именно -Р-функционализированные моно- и дибромнитроэтены 11-15 и 26-31 как стери-чески напряженные, высоко электронодефицитные ненасыщенные системы, составляющие логически взаимосвязанные ряды структурно родственных субстратов. Исследование их химического поведения a priori должно обогатить химию питроалкенов и внести вклад в развитие фундаментальной проблемы «структура - свойство».

3. Взаимодействие |¡-функционализиропанпых г&м-бромпитроэтенов

Особенности строения исследуемых моно- и дибромнитроэтенов предполагают их высокую активность в реакциях с нуклеофилами (Айы и БцУ/т) при участии электронодефицитной галогеннитроэтеновой системы, а также дополнительной электроноакцепторной группы (Вг, А1кОгС, АгС(О), С13С). Представлялось целесообразным выявить закономерности химического поведения изучаемых бромнитроалкенов в зависимости от специфики электронного и сте-

Рис. 1. Геометрия молекул 1,2-дибром-2-этоксикарбонил- и -2-фенил-1-питроэтенов 27, 28.

с иуклеофильпыми реагентами

рического влияния функции, находящейся в Р-положении по отношению к 1\'02 группе, природы нуклеофила и условий проведения реакции.

3.1. Взаимодействие с моионуклеофилами

3.1.1. Реакции с С-ьуклеофилами

Активирующее электроноакцепторное действие алкоксикарбонилыюй и трихлорметильной группировок в молекулах монобромнитроэтенов 11-13 предопределяет возможность их успешного взаимодействия с п-электропо-шбыточньши гетероцикпами, а также с представителями СН-кислот.

Действительно, реакции с индолом, пирролом и их замещенными (схема 3), завершаются образованием продуктов алкилирования (так называемого «заместительного присоединения») 38-44, 47-49 (выходы до 93%); причём взаимодействие с индолами соединений 11-13 протекает в более мягких условиях (18-20°С, растворитель бензол) по сравнению с условиями образования аддуктов 45, 46 на основе модельного фенилзамещенного бромнитроэтена 16, который реагирует с индолами только при сплавлении реагентов.

X = С02Ме 11, ССШ 12, СС13 13, С6Н5 16.

X = СО,Ме: Л' = Н, Я = Н 38, 50, Ме 39, 52; Я = Н 57, Ме 47,55.

X = С02Е1: К' = Н, Я = Н 40,51, Ме 41,53; Я = Н, Я' = Ме 42,54; Я = Ме 56.

X = СС13: Я' = Н, Л = Н 43, Ме 44; Я = Н 48, Ме 49.

X = РЪ: Я' = Н, Я = Н 45, Ме 46.

Полученные алкоксикарбонилсодержащие аддукты 38-42, 47 в отличие от трихлорметилсодержащих аналогов 43, 44, 48, 49 оказались склонны к легко протекающему дегидрогалогенированию в присутствии триэтиламина (схема 3) с образованием ранее неизвестных 2-алкоксикарбонил-2-(3-индолил)-, (2-пирролил)-1-нитроэтенов 50-57 (выходы до 79%). Также эффективно эти нит-роалкены получаются и однореакторно непосредственно из бромнитроэтенов

14

11,12, что позволяет рассматривать эти превращения как препаративно доступный метод синтеза новых представителей гетерилсодержагцих 2,2-дизамещенных 1-нитроэтенов, которые представляют интерес не только как активные носители фармакофорных индольного и пиррольного колец, но и, наряду с аддуктами 38-42, 47, как удобные предшественники для получения гете-рилзамещенных р-аминокислот.

Синтезированные индолил- и пнрро;шлнитропропеноаты 50-57 существуют в виде одного геометрического изомера; на основании анализа спектральных данных и результатов рентгеноструктурных исследований отдельных представителей им приписана 2-конфигурация с $-транс-конформацией относительно а-связи, соединяющей кратную С=С связь и гетероциклический фрагмент (рис. 2).

Реакции монобромнитроэтенов 11,12 с представителем циклических СН-кислот - 2-фенил-1,3-индандионом (схема 4), как и в случае модельного бром-нитроэтена 17, осуществлялись в присутствии триэтиламина и завершались образованием продуктов присоединения 58-60 (выходы до 76%).

Взаимодействие с высокоенолизующимися СП-кислотами (дигидроре-зорцин, димедон) протекало в присутствии оснований по схеме тандемного процесса, включающего стадии нуклеофильного присоединения и последующего внутримолекулярного О-алкилирования, что приводило к формированию ди-гидрофуранового цикла; возможность дальнейших превращений определялась природой р-акцепторного заместителя X (схема 4).

В случае трихлорметилсодержащего бромнитроэтена 13, как и модельного 1-бром-1-нитро-2-(и-хлорфенил)этена 17, взаимодействие останавливается на стадии синтеза нитросодержащих гексагидробензофураиов 61-64 (выходы до 58%). Присутствие алкоксикарбонилыюй группы в структуре исходного субстрата 11 закономерно стимулирует дальнейшее превращение за счет элиминирования азотистой кислоты, приводящее сразу к образованию тетрагидробен-зофурановых структур 65, 66 с выходами 60 и 84%, соответственно.

Рис. 2. Геометрия молекул индолилнитропропеноата 53 и пирролилнитропропеноата 56.

Схема 4

X = С02Ме 11,58, СОгЕ112, 59,

СС1313,С6Н4С1-п 17,60. X - СС13: Я = Н 61, Ме 62; С6Н4С1-и: И = Н 63, Ме 64; СО;Ме: К = II 65, Ме 66.

В реакции алкоксикарбонилсодержащих бромнитроэтенов 11, 12 с 4-гидроксикумарином (схема 5) получены сразу фурансодержащие структуры 68, 69 с выходами до 78%, а в более мягких условиях на основе бромнитроэтена 12 выделен промежуточный дигидрофурановый продукт 67 (выход 74%).

Схема 5

А1Ю.С Вг

,"N02 АсОК, МеОН, Д

Зч Alk = Et

11,1

NO,

АсОК, MeOH, Д

4-6 ч Alk = Ме, Et

AJkO.C н

68,69

>ст>

.0(2)

Alk = Ме 11, 68, Et 12, 67, 69.

Согласно данным спектроскопии ЯМР 'Н (3УНАНВ= 1.0-2.2 Гц) и рентгеноструктур-ного анализа соединения 61 синтезированные дигидрофурановые структуры 61-64, 67 диа-стереооднородны и имеют трансрасположение метановых протонов относительно близкого к плоскостному остова гете-роцикла (рис. 3).

Стерическая перегруженность 2-арил-1,2-дибром-1-нитроэтенов 28, 29 препятствует, по-видимому, их успешному взаимодействию с циклическими С-нуклео-филами, однако эти дибромнитроалкены оказались эффективными субстратами в реакциях с такими СН-кислотами как ацетилацетон и ацетоуксусный эфир (схема 6). Взаимодействие протекало в довольно мягких условиях (-10~8°С,

С,,'>Ж /09)

Г(2)|

--------

К 0(1)

Рис. 3. Геометрия молекулы гексагидробензофурана 61.

МеОН, Ме(Жа) и завершалось образованием своеобразных нитростиролов, функционализироваиных остатками соответствующего р-дикетона и Р-кето-эфира 70-73 (выходы до 65%).

Схема 6

Аг Вг

Вг Ш2 ' Ъ-( М02

28,29 О

Аг

Вг

Ме И МеОКа, МеОН

Аг = РЬ 28, 74, С6НдС1-л 29, 75. К - Ме: Аг = РЬ 70, С6Н„С1-л 71; Я = ОЕ1: Аг = РЬ 72, С,Н,С1-я 73.

74,75

Очевидно, в данном случае первоначально образующийся продукт нук-леофилыюго винильного замещения претерпевает в среде спиртового раствора метилата натрия замещение («восстановление») геминального атома галогена, приводящее к соединениям 70-73, для подтверждения структуры которых были получены соответствующие хелаты 74, 75.

Таким образом, исследованные реакции р-функцинализированных гем-бромнитроэтенов с С-нуклеофилами показали, что инициируемые активированной кратной связью первоначальные акты (Ас1ц или ЯцУт) в большинстве случаев усложняются дальнейшими превращениями, обусловленными влиянием дополнительной электроноакцепторной функции. Наиболее активными и перспективными в плане синтетических возможностей оказались алкоксикар-бонил- и трихлорметилсодержащие представители ряда гед(-бромнитроэтенов, при этом обозначилось характерное отличие трихлорметильных С-аддуктов, не проявляющих склонности к трансформации по пути элиминирования НВг. Синтезированные по простым методикам конфигурационно однородные пиррол- и индолсодержащие продукты, а также конденсированные с бензольным кольцом гетероциклы ряда дигидрофурана и фурана представляют практический интерес как потенциально биологически активные соединения благодаря наличию в их составе гетероциклических фармакофорных фрагментов.

3.1.2. Реакции с М-нуклеофилами

Многовариантность превращений первичных аддуктов под влиянием р-функциональной группы ярко проявляется в реакциях гек-бромнитроэтенов с .М-нуклеофилами. Например, аза-аддукты 76-99, образующиеся с высокими выходами (до 98%) в мягких условиях (<18-20°С) в результате взаимодействия монобромнитроэтенов 11-15, 17 с первичными ароматическими аминами (схема 7), обнаружили способность к различным вариантам трансформации при действии дешдрогалогенирующих агентов; определяющую роль при этом играла природа Р-акцепторного заместителя X.

у/м-аддукты 76-80, 98, содержащие алкоксикарбонильную или ароиль-ную функции, как и структурно подобные С-аддукты 38-42, 47 (см. схему 3),

претерпевают легко протекающее дегидробромированпе при кипячении (15-45 мин) их в присутствии эквимольного количества триэтиламина в растворе безводного бензола (схема 7). В результате образуются представители немногочисленного ряда p-нитроенаминов с дополнительной элекгроноакцепторной группой (C02Alk, C(O)Ph) - виц-аминонитроэтены 100, 101, 103, 105, 106, 111 (выходы до 89%). Отметим, что вещества 100-111 получены также и однореак-торно - непосредственно из бромнитроэтенов 11,12,14,15 (схема 7).

Схема 7

OAr-NH^ 2) Et3N

X = C02Alk, C(0)Ar

Ar—NH NO.

_/Вг Ar(Het)~NII2

11-15,17

no,

Ar(Het)'

X Br

M

-NH NO

Et,N

AcOK

76-99

l)Ar-NHj, 2)AcOK

X = CCl,,Ar =

100-111

X = CO, Alk, C(0)Ar

X = CCl,

NO,

112-125

= СДОМм, C6H4OEt-n N Ar(Het)

X = COjMe 11, COjEt 12, CClj 13, C(0)Ph 14, С(0)С6Н4Ме-л 15, С6Н4С1-л 17. X = C02Me; Ar = Ph 76,100, С6Н4Ме-л 77,101, СбН4С1-л 78,103, С6Н4Вг-л 79,105,

1-нафтил 81,107, C6H4N02-.w 108; X = C02Et: Ar = С6Н4Вг-л 80,106, С„Н4Ме-я 102, С„Н4С1-л 104, C6H4NO,-m 109; X = CCl,: Ar = Ph 82,112, С6Н4Ме-я 83,113, С6Н4С1-л 84,114, С6Н4Вг-я 85,115,

С6Н4К02-л 86,116, С6Н4ОМе-я 87,117, СН.ОВ-я 88,118, С6Н4РЬ-я 89,119, 1-нафтил 90,120, СбН4С02Н-я 91, СбН4(С02Ви-н)-л 92,121, С6Н4Ас-я 93,122, C6H4S02NH2-h 94,123, С6Н4Ш2-л 95,124, C(ROH-o 96, Het = З-пиридид 97,125; X = С(0)С6Н4Ме-я: Ar = Ph 98,111; C(0)Pli: Ar = Ph 110; С6Н4С1-л: Ar = С6Н4Ме-я 99.

В молекулах нитроенаминов 100-111, имеющих Z-конфигурацию, реализуется цис-расположение нитрогруппы и фрагмента ари-ламина, стабилизирующуюся за счет образования внутримолекулярной водородной связи между амино- и нитрогруппой (рис. 4). Существенно, что цисоидное расположение этих заместителей не препятствует эффективной поляризации, проявляющейся в их интенсивном длинноволновом поглощении в электронных спектрах (Кшс 352-367 нм, е 1130021000).

.'С С'

ñ

Ч. VC» J

' Р"'Ä

Рис. 4. Геометрия молекулы нитроенамина 106.

,о

н

А1Ю

ХС,Н— N

н--о'

АВсО

XC6H—N

11

NOO

н

Трихлорметилсодержащие аминобромнитроэтаны 82-97 при действии оснований (кипячение с ацетатом калия) образуют гетероциклические продукты ряда нитроазиридина 112-125 (схема 7). Являясь результатом внутримолекулярного iV-алкилирования, азиридиновые структуры 117,118 наиболее успешно (выходы сырых продуктов 83% и 94%) образуются из аминобромнитропропа-нов 87, 88, содержащих в бензольном кольце электронодонорные заместители. Эти же продукты 117,118 получены и однореакторно из бромнитроэтена 13.

В случае ампнобромнитропропанов 93, 95 с электропоакцепторными (Ас, N02) заместителями в бензольном кольце действие ацетата калия приводит к образованию смеси веществ, из которой методом колоночной хроматографии выделены в небольшом количестве нитроазиридины 122,124 (выходы до 6-7%) и азометины 126,127 (выходы до 19%), а также следовые количества продуктов «восстановления» галогена 128, 129 (схема 8). Логично предположить, что при понижении нуклеофилыюй активности ариламиновых заместителей под влиянием электроноакцепторных (Ас, N02) групп опережающим может быть процесс образования нитроенаминов, которые в условиях реакции изомеризуются в азометины 126, 127; не исключен и вариант образования последних в результате изомеризации нитроазиридинов.

Вг

ar-n Н

NO,

АсОК EtOH

93,95

СЦС.Н

■ iT^l

n I

Ar 122,124

no, +

Ar-

'зС\ /Н />-fH -n n0,

с1,с Н

Схема 8 н

Ar-N Н

no2

(128,129)

126,127

Ar = С6Н4Ас-л 93,122,126,128, С6Н4Ж>2-л 95,124,127,129.

Согласно данным ЯМР 'н трихлорметилсодержащие нитроазиридины 112-125 являются диастереооднородными, при этом метановые протоны азири-динового кольца имеют транс-ориентацию. Результаты рентгеноструктурного исследования показали, что нитрогруппа и ароматический заместитель находятся в транс-положении к объемной трихлорметилыюй группе относительно плоскости азиридинового цикла (рис. 5).

116

Рис. 5. Геометрия молекул нитроазиридинов 115,116, 120.

Реакции бромнитроэтенов 11-13, 17 со вторичными ароматическими и алициклическими аминами протекали в сопоставимых с первичными арила-

минами условиях и приводили к серии аза-аддуктов 130-135 (схема 9).

А1ГО2С Вг

)1_Л "

рь-и N0, \ 1

к 130-133

И = Е1, РЬ

МеО-С

рь-ы

С Вг

И.

N0,

Ме

Ик

Х = СО,А1к

N0, 11-13,17

И=Ме Х = СО,Ме

Х = СС13,

ШЧ У С6Н4С1-И

у = о

2

X = С02А1к

Схема 9

X Вг

Н

N. К02 134,135

А1кО,С

С Вг

и.

n0,

ЕЦИ МеО-С

РЬ-Ы N0, \ ' Ме

136

X = С02Ме 11, СО^Ьл 12,

СС13 13,134, С6Н„С1-л 17,135. А1к = Ме: К = Е1130, РЬ 132;

У = О 137, СНг 139; Е1; Я = ЕИ31,РЫЗЗ; У = 0138,СН2140.

А1кО,С

N.

137-140

Вместе с тем, повышение основности реагента в случае алициютических аминов способствовало легко протекающему дегидробромированию алкокси-карбонилсодержащих яза-аддуктов, в результате чего выделялись соответствующие нитроенамины 137-140 с выходами до 78% (схема 9).

Эффективными оказались здесь и однореакторные способы синтеза. Так, нитроенамин 136 получен действием А'-метиланилина на бромнитроэтен 11 с последующим кипячением в присутствии триэтиламина (схема 9), а морфолин-содержащие продукты 137, 141 (выходы -70%) синтезированы в результате взаимодействия трехкратного количества амина даже с предшественниками бромнитроэтенов - соответствующими дибромнитроэтанами 6,10 (схема 10).

Схема 10

х

Вг

3 ш

и

Вг «02 6,10

М,Вг

Вг

N02 11,15

л 13

И

N0,

/ \ , --О^_^ЦВг

N0,

137,141

X = С02Ме 6,11,137, С(0)С6Н4Мс-п 10,15,141.

Дибромнитроэтены 26-31 проявили меньшую чувствительность к особенностям выбранных аминов: реакции с первичными ароматическими аминами, а также с ТУ-метиланилином, алициклическими аминами (циклогексиламином, морфолином и пиперидином) протекали по пути винильного замещения вици-нального атома брома и во всех случаях завершались образованием структурно однотипных бромнитроенамииов 142-173 с выходами до 98% (схема 11).

R-NHj

Vf

R-N N02 H 142-163

Схема 11

X = 00^11;, Ar

- Vi'-

Br N0,

26-31 / \

I Y NH

Phx

NH|X = CO,Alk

Me

X = C02Alk, Ar

VíE

Ph-N^

P'

N0,

Me

164,165

Vf

N N0,

166-173

X = C02Me 26,164, C02Et 27,165, С6Н, 28, С6Н4С1-я 29, C,H4N02-.u 30, C6H4N02-/i 31.

X = C02Me: R = СН4Ме-л 142, C6H4OEt-n 144, C6H4Br-n 146, C6H4N02-n 148, 1-нафтнл 149, C6H„ 150, Y = О 166, CH2167;

X = C02ß: R = СбН4Ме-л 143, C6H4OEt-n 145, CsH4Br-« 147, Y = CH2168;

X = Ph: R = Ph 151, C6H4Me-n 155, C6H4OEt-n 157, С6Н4С1-я 159, С6Н4Вг-л 160, C6H,, 163, Y = О 169, CH2172;

X = С6Н4С1-л: R = Pli 152, C6H4Me-n 156, C6H4OEt-n 158, C6H4Br-n 161, С6Н4С02Ме-я 162, Y = О 170, CH2173;

X = C6H4N02-jw: R = Ph 153; С„Н4КО,-я: R = Ph 154, Y = О 171.

Влияние функциональной группы X отразилось на условиях данных взаимодействий: алкоксикарбонилсодержащие бромнитроенамины 142-150, 164-168 образовывались при комнатной температуре, а для синтеза 2-арил-2-амино-1-бром-1-нитроэтенов 151-163, 169-173 требовалось кипячение реакционного раствора.

На основании данных ИК, УФ, ЯМР 'Н, 13С спектроскопии и рентгеност-руктурного анализа (рис. 6) большинству аминобромнитроэтенов 142-149, 151173 приписана ¿'-конфигурация (цис- рас положен и с арил(алкил)амино-заместителя и нитрогруппы), за исключением циклогексиламиносодержащего продукта 150, выделенного в виде смеси Е- и Z-изомеров.

с с -,

° Л с

/ S ^ л

с:

147

Рис. 6. Геометрия молекул бромнитроенаминов 147 и 172.

Реакции исследуемых моно- и дибромнитроэтенов с замещенньши гидразина протекают по схемам близким взаимодействиям с арил- и ал-кил(циклоалкил)аминами, однако результатом дегидробромирования аза-

аддуктов в данных процессах оказались не нитроенаминовые структуры, а продукты их более глубокого превращения - изомерные гидразоны.

Так, монобромнитроэтены 11, 13 легко присоединяют ароилгидразины, образуя продукты 174-177 (выходы до 65%) в виде смеси диастереомеров (схема 12). Полученный алкоксикарбонилсодержащий аддукт 174, в отличие от трихлорметилзамещенных аза-аддуктов 175-177, при действии триэтиламина легко претерпевает дегидробромирование с образованием гидразона эфира 3-нитропировиноградной кислоты 178 (выход 76%), который можно рассматривать как продукт изомеризации промежуточного нитроенамина.

Схема 12

%

Х\_H,N-NH

NO,

Br

11,13

Ar-^;

M

NH-NH NO,

Et,N

X=COjMe Ar=Ph

174-177

MeO,C

>=V

NH-NH N<

О

ph4

McO.C

/Ьх

NH-N NO,

178

X=CO;Mcll, CC1313.

X = C02Mc: Ar=Phl74;

CC13: Ar = Ph 175, С6Н„Вг-л 176, C6H4OMe л 177.

Тенденция к образованию гидразонов 179-184 сохраняется и при взаимодействии 2-алкоксикарбонил-1,2-дибром-1-нитроэтенов 26, 27 с ароилгидрази-нами и 2,4-динитрофенилгидразином (схема 13). Результатом дальнейшего превращения моно-гидразонов по пути замещения галогена и элиминирования HNO2 явились быс-гидразоны 185, 186, образующиеся при кипячении дибром-нитроэтенов 27 и 29 с четырехкратным количеством бензоилгидразина. Реализация такого маршрута подтверждена встречным синтезом бис-гидразона 185 из лшно-гидразона 180.

Схема 13

2 H,N-NH-R

X Br \=/

Кг NO, X = C02Alk

26,27,29

Vf'

R-NH-NH Br

NO,

/Г

R-NH-N Br 179-184

X = CO,Et,

4 H,N-NH-C(0)Ph

X H

M

2H,N-NH-C(0)Ph

X = CO,Et

PhC(O)—NH~N N—NH-C(0)Ph 185,186

X = C02Me 26, COjEt 27,185, C6H4Cl-n 29,186. X = C02Me: R = C(0)Ph 179, С(0)С6Н4С1-л 181, 2,4-динитрофенил 183; X = COjEt: R = C(0)Ph 180, С(0)С6Н4С1-л 182, 2,4-динитрофенил 184.

В целом, реакции с iV-нуклеофилами наглядно демонстрируют общность и специфику химического поведения Р-фупкционализированных гем-бромнитроэтенов. Они подтверждают доминирующую роль бромнитроэтено-

22

вой системы изучаемых объектов и убедительно иллюстрируют специфическое влияние р-функциональных групп на условия реакций и на маршруты их развития. Наиболее ярко здесь проявилась склонность алкоксикарбонил- и ароилсо-держащих аза-аддуктов к превращениям по пути элиминирования НВг на фоне ограничения таковой у трихлорметилзамещенных аналогов, обнаруживших, в свою очередь, способность к внутримолекулярному УУ-алкилированию с образованием оригинальных азиридиновых структур с нитро-, арильным и три-хлорметильным заместителями.

Синтезированные ряды нитро- и бромнитроенаминов, а также нитроази-ридииов представляют самостоятельный интерес как потенциально биологически активные соединения. Отметим, что в настоящее время в медицинской практике широко применяются такие противоязвенные препараты как ранити-дин и низатидин, содержащие в структуре нитроенаминовый фрагмент, а также тиофосфамид и дипин - противораковые препараты, имеющие в структуре один или несколько азиридиновых циклов.

3.1.3. Реакции с О- и Б-нуклвофилами

Высокая активность 2-алкоксикарбонил- и 2-трихлорметил-1-бром-1-нитроэтенов 11-13 проявилась и в реакциях с О-нуклеофилалш. Кипячение этих веществ в спиртах приводит к образованию продуктов алкоксилирования 187-196 (схема 14). Отметим, что попытки дегидрогалогенирования продуктов алкоксилирования не увенчались успехом даже на примере алкоксикарбонил-содержищих аддуктов.

X = С02Ме 11, COjEt 12, CClj 13.

X = CO,Me: Alk = Me 187, El 189, /-Pr 191; CO,Et: Alk = Me 188, El 190, i Pr 192;

CC13: Alk = Me 193, Et 194, i Pr 195, R" = H, R' = H 198, 202, Br 199, 203, C1 200, 204, R- = R" = C1 201, 205.

Образование продуктов ароксилирования 196,197 удалось зафиксировать только спектрально в случае взаимодействия монобромнитроэтенов 11, 13 с п-хлорфенолом в присутствии эквимольного количества триэтиламина.

Однако, при наличии в ертио-положении молекулы фенола альдегидной группы (салициловый альдегид и его замещенные) первоначально образующие-

Рис. 7. Геометрия молекулы нитрохромена 202.

ся О-аддукты претерпевали дальнейшее превращение путем внутримолекулярной конденсации при участии СН-кислотного бромнитрометилыюго блока и карбонильной функции. В результате была получена хорошо разделяемая смесь гетероциклических структур бромнитрохроманолов 198-201 и нитрохроменов 202-205 (схема 14), причем варьирование условий реакции позволяет получать указанные продукты изби-рательно и превращать бромнитрохроманолы в нитрохромены.

Строение нитрогетероциклических соединений 198-205, установленное на основании данных ИК, УФ, ЯМР !Н, |3С спектроскопии с привлечением гетерокорреляционных экспериментов, подтверждено н результатами ренттеноструктурного анализа (рис. 7), выполнено для нитрохромена 202.

Реакции монобромнитроэтенов 11-13 с Б-нуклеофилами — ароматическими тиолами (л-хлор- и л-метилтиофенолами) протекают при комнатной температуре и соотношении реагентов 1:1, при этом метоксикарбонил- и три-хлорметилсодержащие субстраты 11, 13 взаимодействовали с п-метилтиофенолом с образованием 5-аддуктов 206,207 (схема 15).

Вместе с тем, в присутствии эквимольного количества триэтиламина взаимодействие алкоксикарбонилбромнитроэтенов 11, 12 с /г-хлор- и п-метилтиофенолом протекает по схеме А<1^-Е и приводит к синтезу оригинальных нитроалкенов - 2-алкоксикарбонил-2-арилсульфанил-1-нитроэтенов 208210 (выходы до 44%). В случае избытка арилтиола продукты 209, 210 превращаются в 2-алкоксикарбонил-1,2-ди(и-хлорфенилсульфанил)этены 211, 212 (выходы до 56%); по-видимому, из-за стерической загруженности С2-электронодефицитного центра предпочтительной становится атака по С1-углеродному атому кратной связи и образование продукта замещения нитро-группы.

Схема 15

Ш-СйН,Ме-я

Вг

11-13

N0,

м

2 3 л-Ме114С-5 N0,

206, 207 А1Ю,С Вг "

м

н-МТС-Б N0,

НБ-СНД-я

X = СО,А1к

Е1,Ы

А1к02С 2 1 Н

«ндА

2 \—^ 6 4__

П-С1НА-5 Н - Е^ 'НЫ02

А1Ю.С Н$-СЛ1,С1-^ и-СШ.СгБ 1 N0,

4 6

208-210

Ш-С6Н4С1-п

211, 212

X = СОгМе И, 206, ССМ*12, СС13 13,207. А)к = Ме 211, Е1212. А1к = Ме: Я = Ме 208, С1 209; А1к = Ы: К = С1210.

'Ж

f" к,, "X" ir ~

Согласно данным РСА в молекуле сульфанилнитроэтена 208 реализуется цис-расположение атома серы и нитрогруппы (рис. 8); близость спектральных характеристик всего ряда нитроалкенов 208-210 позволяет приписать им такую же конфигурацию.

2-Алкоксикарбонил-1,2-дибром-1 -нит-роэтены 26, 27 реагируют с фенолами и арилтиолами, а также с 2-бензотиазолилтио-лом в мягких условиях (комнатная температура) в присутствии триэтиламина по типичному для этих субстратов пути 5д,Ут (схема 16), завершающемуся

Рис. 8. Геометрия молекулы метил-(и-метилфенилсульфа-1шл)нитропропеноата 208.

синтезом ранее не известных 2-алкоксикарбонил-2-арилокси- и (гетерил)сульфанил-1-бром-1-нитроэтенов 213-219 с выходами до 85%.

•j.

арил-

Схема 16

VC

О Вг 213, 214

он X Вг

_ \=£

Et3N, комн. темп. gr NO

26-29

R'-SH

VT

R'—s Br 215-221

X = C02Me 26, CO,Et 27, C6H5 28, С6Н4С1-и 29.

X = COjMe: R = C1 213, Ac 214, R' = С6Н4С1-л 215, С6Н4Ме-и 217, 2-бензотиазолил 219; CO,Iii: R' = С6Н4С1-Л 216, C6H4Me-n 218;

C6H5: R' = 2-бензотиазолил 220; С6Н,С1-л: R' = 2-бензотиазолил 221.

С4

\o

N'

o!

cv

qw

С.1 о

С?

ic V

-' S>

По данным РСА в молекуле сульфа-нилбромнитроэтена 215 реализуется трансрасположение атома серы и нитрогруппы (рис. 9); судя по идентичности спектральных характеристик большинство представителей этого ряда дизамещенных бромнитро-алкенов 215-219 также имеет А'-конфи-гурацию.

В отличие от дибромидов 26, 27 с CO2R группой 2-арил-1,2-дибром-1-нитро-этены 28, 29 оказались менее активны в реакции с арилтиолами. Только при кипячении в присутствии триэтиламина эти вещества взаимодействуют с 2-бензотиазолилтиолом (схема 16) с образованием бензотиазолилбромнитроэте-нов 220, 221 (выходы до 67%).

Таким образом, изученные реакции с О- и 5-нуклеофилами также свидетельствуют в пользу региоселективного взаимодействия этих реагентов с ß-функционализированными бромнитроэтенами по пути AdN (SNVin), причем в случае О-нуклеофилов реакции протекают в наиболее жестких условиях. Влия-

Рис. 9. Геометрия молекулы метил-(л-хлорфенилсульфа-нил)бромнитропропеноата 215.

ние природы функциональной группы на условия процесса наиболее ярко проявилось на примере алкоксикарбонилсодержащих дибромнитроэтенов, реагировавших в мягких условиях как с арил(гетерил)тиолами, так и с фенолами. Синтезированные сульфанилсодержащие нитро- и бромнитроэтены являются оригинальными представителями класса 2-сульфанил-1-нитроэтенов с дополнительной алкоксикарбонильной группой, что позволяет рассматривать их в качестве перспективных синтонов для получения новых потенциально практически значимых веществ с сульфанильным фрагментом, как в случае сулкона-зола, обладающего фунгицидной активностью.

В целом, реакции ß-функционализированных моно- и дибромнитроэтенов с сериями С-, JV-, О- и 5-мононуклеофилов показали, что основные закономерности химического поведения изучаемых веществ проявляются в сочетании высокой активности гам-бромнитроэтеновой группировки, определяющей первоочередное протекание реакций нуклеофильного присоединения (или S.vVin), и специфического влияния электроноакцепторных функций (А1Ю2С, АгС(О), С13С) на условия и последующие маршруты превращений. Особенности выбранной функционализации демонстрируют широкие синтетические возможности исследуемых гел«-бромнитроэтеновых систем, открывая, в большинстве своем, достаточно простые пути синтеза новых групп 2,2-дизамещенных 1-нитро-, 1-бром-1-нитроэтенов и функционально замещенных нитросодержащих гетероциклов - частично гидрированных бензофуранов, а также азиридинов, хроманолов и хроменов.

3.2. Реакции с N,N-, N,S-, N,0- и 0,0-бинуклеофилами

Синтез функционализированпых 5"- и 6"членных гетероциклов с двумя ге-

тероатомами

Еще ярче синтетические возможности ß-функционализированных моно- и дибромнитроэтенов раскрываются в реакциях с бинуклеофилами.

Образование продуктов бис-присоединения 222-225 показано на примере взаимодействия ß-трихлорметилсодержащего бромнитроэтена 13 с срто-, мета-, лй/?а-фенилевдиаминами и бензидином (схема 17). При кипячении бис-аддукта 225 со спиртовым раствором ацетата калия удалось осуществить синтез оригинального быс-азиридина 226.

CV\ ,br h,n-c,iwt4-nh3 o2n вг Схема 17

13

NHj

no, ал-ш \

6

NH.

Вг.

H w

225

АсОК

CCI,

,Br

V/NO, г Y С1з\

X ^иг-з Нки

: î|4jn o2n 22б cci,

C,3C i|4J "

222 (срто), 223 (мета), 224 (пера)

Наиболее перспективными оказались превращения, в которых реализуется химический потенциал не только активированной кратной С=С связи исследуемых бромнитроэтенов, но и других имеющихся в молекулах или возникающих в условиях реакции электрофильных центров, что создает возможность развития каскадных процессов, приводящих к гетероциклическим структурам. В роли возникающих in situ электрофильных центров могут выступать образующиеся в результате дегидрогалогенирования первичных аддуктов нитроэте-новые интермедиаты, нуклеофильное присоединение по кратной связи которых в случае вицинальных бинуклеофилов открывает путь к формированию пяти-членных гетероциклов. Данное направление становится единственным при условии высокой электрофильности нитровинильной системы интермедиата и отсутствия в нем конкурирующих электрофильных центров.

Действительно, именно по такой схеме идет процесс в случае взаимодействия 2-трихлорметил-1-бром-1-нитроэтена 13 с о-аминофенолами; процесс протекает при выдержке реагентов в присутствии ацетата калия в течение 24 ч при 18-20°С и завершается образованием 1,3-бепзоксазолинов 227, 228 (схема 18). Оказалось, что не склонные к образованию кратных С=С связей аза-аддукты трихлорметилсодержащего бромнитроэтена всё-таки реализуют этот путь, если нитровинильный интермедиат сразу выводится из сферы реакции за счет внутримолекулярного присоединения к нему гидроксигруппы, что и приводит к пятичленным гетероциклам. Отметим, что соединение 227 в указанных условиях получается и из вышеописанного (разд. 3.1.2) оза-аддукта 96.

Схема 18

а,с Br XJ Г a'Q ДЗГ

~ NO,

13

NO,

>ч

HN NO,

jb*

HN

ОН

227,228

Я' = Н 227, Вг 228.

Аналогичный вариант превращений, приводящий к формированию 1,3-бензодиоксолов 229-231, реализуется в реакции 2-трихлорметил-1-бром-1-нитроэтена 13 с пирокатехином и его аналогами; процесс протекает при кипячении раствора смеси реагентов в спирте с ацетатом калия (схема 19).

Схема 19

Вг

t

NO,

»YY8'

ho-Y^R-k"

11-13

X

NO,

229-234

X = CCIj: R' = R" = R" = H 229, R' = R" = Br, R™ = H 230 R' = R" = H, Rm = OH 231; X = C02Me: R' = R" = R" = H 232; X = COjEt; R' = R" = R™ = H 233, R' = R" = Br, R" = H 234.

Такой маршрут оказался предпочтительным и в случае взаимодействия бромнитропропеноатов 11, 12 с пирокатехином и его аналогами в присутствии триэтнламина. Образование в аналогичных условиях 1,3-бензодиоксолов 232234 можно также объяснить дегидробромированием первоначально образующегося О-аддукта и последующим внутримолекулярным ароксилированием кратной С-С связи (схема 19); электрофильный центр сложноэфирной группы при этом не вовлекается в процесс, по-видимому вследствие высокой электро-фильности феноксизамещенного нитровинильного блока.

Принятое на основании анализа спектральных характеристик строение бензодиок-солов 229-234 подтверждено данными РСА соединения 229 (рис. 10), согласно которым его пятичленный цикл близок к плоскостному, а нитрогруппа нитрометилыюго фрагмента ориентирована в сторону плоскости гетероцикла.

Формирование 1,3-бензодиоксольных структур 235-237 (выходы до 54%) происходит и в результате взаимодействия алкоксикарбо-нилсодержащих дибромнитроэтенов 26,27 с

пирокатехином и его аналогами, осуществляемого в сопоставимых (70-75 °С, безводный бензол, Et3N) условиях (схема 20). В данном случае первоначальная стадия SNVin дополняется актом присоединения второй гидроксилыюй группы по кратной С=С связи интермедиата А.

I»WR' Г Alk02C NOj

•'i.-fllSN

Рис. 10. Геометрия молекулы 1,3-бензодиоксола 229.

AlkO,C

w"

Br Вг 26,27

Et,N

Alk = Me 26, Et 27 Alk=Me, R' - R" - H 235; Alk = Et, R' = R" = H236;R' =

LrV-

Схема 20

235-237

R"

R" = Br 237.

Введение алкоксикарбонилсодержащих монобромнитроэтенов 11, 12 в реакции с более сильными бинуклеофилами открывает возможность альтернативного развития тандемных превращений с образованием шестичленных гетероциклических структур за счет предпочтительной нуклеофильной атаки по сложноэфирной группировке. Этот маршрут наиболее вероятен для процессов, генерирующих in situ менее активные высокополяризованные нитроэтеновые структуры - амино- или сульфанилнитровинильные интермедиаты. Так, при взаимодействии монобромнитроэтенов 11, 12 с этилендиамином, протекающем в исключительно мягких условиях (бензол, 18-20°С), легко формируется гете-роцикл 1,4-диазинона 238 (выход 85%). По-видимому, в данном случае первоначальное образование продукта аза-Михаэля сопровождается превращением в промежуточный нитроенамин, электрофильность нитровинильного блока которого существенно снижена вследствие электронодонорного влияния амино-

группы, поэтому опережающей стадией становится атака второго нуклеофиль-ного центра по сложноэфириой функции, в результате образуется нитромети-лиденсодержащий пиперазиновый гетероцикл (схема 21).

Схема 21

МеО.С Вг бензол,

18-20°С,

N0,

И +

Н,\ N11,

МеО. ,0

N0.

11Л

Вг - НВг

- МеОН

С

, N0,

По-видимому, по аналогичной схеме, но в несколько более жестких условиях (кипячение в бензоле в течение 3-4 ч, двукратный избыток бинуклеофила) протекают и реакции 2-алкоксикарбонил-1-бром-1-нитроэтенов 11, 12 с о-фенилендиаминами, о-аминофенолами и о-аминотиофенолом (схема 22); они завершаются образованием нитрометилиденсодержащих 1,4-бензодиазинонов (хиноксалинонов) и их гетероаналогов 239-243 (выходы 53-85%); первичная атака при этом начинается со стороны более нуклеофильного центра бинуклеофила.

Схема 22

А1кО,С

"ХСС

н I

N0,

А1к = МеИ,ЕИ2. Я' = ГГ= II 239, Ме 240; К" = Н 241, Вг 242.

Исследование молекулярной структуры бензотпазинона 243 методом РСА позволило установить Z-кoнфигypaцию его нитровинилыюго блока и особенности тонкого строения гетероциклической структуры в твердой фазе (рис. 11). Вследствие близости спектральных характеристик (ЯМР 'Н, |3С{'Н), ИК, электронные спектры) гетероциклов 239-242 и бензотиазинона 243 для всего ряда этих веществ была принята аналогичная конфигурационная принадлежность.

Весьма интересными представляются легко протекающие в мягких условиях (18-20°С, безводный бензол или ледяная уксусная кислота, выдержка 2-4

29

Рис. 11. Геометрия молекулы бензотиазинона 243.

ч) реакции алкоксикарбонилсодержащих дибромнитроэтенов 26, 27 с активными N.N-, N,0- и Л^-бинуклсофилами. В образующемся по маршруту SNVin ин-термедиате реалиизуется возможность превращений по обоим обсуждаемым маршрутам с образованием пяти- и шестичленных гетероциклов. Оказалось, что регионаправленность и пути данных тандемных процессов определяются не только свойствами реагента, но и природой растворителя. Так, взаимодействие с о-фенилендиаминами и о-аминофенолами, протекающее в бензоле при комнатной температуре, приводит к синтезу оригинальных броминитрометилзаме-щенных хиноксалинонов 244, 245 и бензоксазинонов 246, 247, а в лед. усксус-ной кислоте в случае о-аминофенола процесс завершается образованием нитро-винилсодержащих бензоксазинонов 241, 242 (схема 23).

Схема 23

А1Ю,г^_^no2 QH6 у у

Alk = Me 26, Et 27.

Y = NH: R' - R" - H 24-1, R' - R" - Me 245; Y = 0: R' R' = R" - H 241, R' = H, R" = Br 242.

H 246, R' = H, R"

При взаимодействии дибромнитропропеноатов 26, 27 с о-аминотио-фенолом в бензоле образуются пятичленные системы 2-бензотиазолкар-боксилатов 248, 249, тогда как в лед. уксусной кислоте формируется шести-членный цикл бензотиазинона с нитровинильным фрагментом 243 (схема 24).

Схема 24

N0,

СД,

Br Вг

26,27 а-ед 6. АсОН

HS

5

NHj

18-20°С

N0,

RO^ ^О „

сх

АсОН

-CH,BrNO,

-ROH

Alk = Me 26,248, Et 27, 249.

248,249

да;

243

Реализуемые в данных реакциях (схемы 23, 24) серии каскадных превращений начинаются типичным для дибромнитроэтенов 26, 27 актом с образованием интермедиатов А (схема 23) и А' (схема 24), внутримолекулярные превращения которых мотуг протекать по двум конкурирующим направлениям.

Нуклеофильное замещение алкоксильной группы сложноэфирной функции формирует шестичленный цикл Б (схема 23) или Б' (схема 24), в котором может происходить изомеризация экзоциклической двойной связи с образованием бромнитрометилзамещенных гетероциклов 244-247 (схема 23) или замещение галогена на водород в амино(тио)бромнитровинилыюм блоке, приводящее к нитровинилсодержащим гетероциклам 241-243 (схема 24). Присоединение по кратной С=С связи ведет к пятичленному гетероциклу, дальнейшая ароматизация которого путем элиминирования бромнитрометана завершается образованием бензотиазолилкарбоксилатов 248, 249 (схема 24). Реализация последнего направления при взаимодействии дибромнитроэтенов 26, 27 с о-ампно-тиофенолом в бензоле обусловлена, по-видимому, отсутствием возможности в этих условиях преодолеть стерическое напряжение в интермедиате Б' (схема 24) из-за близости карбонильной и бромнитровинилыюй групп; в уксусной кислоте оно преодолевается «восстановлением» галогена.

Последний вариант превращений однонаправленпо реализуется в реакциях арилсодержащих дибромнитроэтенов 28, 29, 31 с о-фенилендиамином и его гетероаналогами в более жестких условиях (при кипячении в бензоле или метаноле) (схема 25). В результате получены бензоконденсированные пятичленные гетероциклы ряда 1,3-бензимидазола 250, 1,3-бензоксазола 251-254 и 1,3-бензо-тиазола 255. В этом случае процесс вкшочает первоначальное образование продукта винильного замещения при участии наиболее нуклеофилыюго атома реагента и дальнейшее присоединение второй нуклеофильной группы по кратной С=С связи с последующей ароматизацией путем выброса бромнитрометана.

Схема 25

т

+

Вг ш2 т 28,29,31

Я"

н'с

ъ n0,

У = 1ЧН, О;

г=мн

У = N11;

И' = Н 28, С1-Л 29, Г>Ю;-л 31. И' = С1-л, И" = Н: У = N11250, О 251; ги п, К" = Вг: V = О 253;

61 И' = Н, Я" = Вг, У = О 254;

250-254

Я' = N0,-л, Я" = Н, У = О 252.

255

Строение всех синтезированных гетероциклических структур 227-255 охарактеризовано и надежно подтверждено спектральными методами; физико-химические характеристики веществ 248-255 совпадают с таковыми для образцов, полученных другими методами.

Итак, высокореакционноспособные p-функционализированные гем-бромнитроэтены эффективно взаимодействуют с бинуклеофилами в сравнительно мягких условиях по многостадийным схемам, реализующимся в режиме «one pot», что приводит к образованию гетероциклических систем с хорошими выходами. Выявлены основные закономерности этих реакций и факторы, определяющие маршруты внутримолекулярных превращений - это характер р-заместителя в бромнитроалкене, природа бинуклеофила и условия реагирования. Так, при наличии CO2R группы в геи-бромнитроэтенах возможно формирование 6ичленных (пиперазинон, 1,4-бензодиазиноны, 1,4-бензоксазиноны, 1,4-бензотиазинон) за счет атаки второго нуклеофильного центра по CO2R группе или 5"членных (бензодиоксолы, бензотиазолы) гетероциклов как результат атаки второго нуклеофильного центра по С=С связи нитровинильного интермедиата. В присутствии трихлорметилыюй и арильных групп, не принимающих непосредственного участия в построении гетероцикла, образуются 5ичленные (1,3-бензодиоксолы, 1,3-бензоксазолины, 1,3-бензимидазол, 1,3-бензоксазолы и 1,3-бензотиазол) структуры.

Разработанные методики могут быть рекомендованы как препаративно удобные способы синтеза большого ряда нитросодержащих гетероциклических систем; выявленные закономерности могут использоваться для прогнозирования маршрутов реакций при изучении химии структурно подобных веществ.

Полученные соединения в соответствии с принципом модификации известных лекарственных средств представляют несомненный интерес как прекурсоры в синтезе потенциально физиологически активных веществ. Эти гете-роциклы являются ключевыми структурами в составе фенотиазиновых нейролептиков (аминазин, пропазин), антидепрессантов (пароксетин, сафразин), миорелаксантов (хпсрзоксазон) и других медицинских препаратов.

В целом, исследование реакции Р-функционализированных моно- и диб-ромнитроэтенов с нуклеофилами наглядно демонстрирует богатые синтетические возможности уникального симбиоза бромнитроэтенового блока с вици-нальными электроноакцепторными функциями, открывая пути синтеза многочисленных типов оригинальных (полифункциональных) открытоцепных и гетероциклических систем, и выявляют зависимость региоселективности взаимодействий от природы функциональной группы и количества атомов брома в составе алкена, а также от природы нуклеофила и условий проведения реакции.

Выводы

1. Развито новое научное направление, посвященное синтезу и химии ви-цинально функционализированных гел<-бромнитроэтенов, найдены новые подходы к получению на их основе 2,2-дифункционализированных 1-нитро- и 1-бром-1-нитроэтенов, разработаны новые эффективные методы синтеза нитросодержащих гетероциклов (с одним и двумя гетероатомами), позволяющие получать эти структуры в мягких масштабируемых условиях.

2. Предложены препаративно удобные условия реализации общей синтетической стратегии, базирующейся на сочетании реакций бромирования-

дегидробромирования, для получения 2-ароил-1-бром- и 2-алкоксикарбонил(арил)-1,2-дибром-1-нитроэтенов, а также модифицирована методика синтеза 2-алкоксикарбонил-1-бром-1-нитроэтенов.

3. Впервые на основе комплекса физико-химических методов (спектроскопия ЯМР 'Н, 13С, ИК, УФ, метод дипольных моментов, рентгеноструктур-ный анализ) и квантово-химических расчетов [B3LYP/6-31(d)] представлен анализ строения изучаемых р-функционализированных моно- и дибромиитро-этенов; они охарактеризованы как стерически напряженные, высоко электроно-дефицитные системы с /иране-расположением нитрогруппы и вициналыюго заместителя в молекулах 2-алкоксикарбонил(ароил, трихлорметил)-1-бром- и 2-арил-1,2-дибром-1-нитроэтенов и г/»с-ориснтацией этих заместителей в 2-алкоксикарбонил-1,2-дибром- 1-нитроэтенах.

4. Выявлены основные закономерности химического поведения р-функционализированных моно- и дибромнитроэтенов в реакциях с С-, N-, O-, S-мононуклеофилами и N,N-, N,S-, N,0-, 0,0-бинуклеофильными реагентами. Показано, что первичным актом взаимодействия для изучаемых монобромнит-роэтенов являются легко протекающие реакции Adn, а для дибромнитроэтенов -SNVin\ направление и глубина дальнейших превращений в значительной мере определяются природой р-заместителей (Br, Alk02C, ArC(O), С15С, Аг) и условиями реакций, что обуславливает большое разнообразие реакционных маршрутов и типов синтезируемых веществ.

5. Обнаружена повышенная склонность алкоксикарбонил- и ароилсодер-жащих продуктов AdN к элиминированию НВг, завершающемуся образованием новых семейств нитроэтенов, содержащих в вицинальном положении наряду со сложноэфирной (ароилыюй) функциями дополнительные арил(алкил)амино-, индольную, пиррольную, и др. группы. На базе этих реакций разработана общая методология функционализации алкоксикарбонил- и ароилнитроэтенов, что открыло простые однореакторные (Ad-E) пути синтеза ранее неизвестных или малоизученных 2-индолил(пирролил-, амино-, арилсульфанил)-3-нитропропеноатов.

6. Выявлены различия в характере влияния природы заместителей АПсОгС, АгС(О), С1зС на пути трансформации оза-аддуктов при действии оснований: алкоксикарбонил- и ароилсодержащие аддукты образуют нитроена-мины, а в случае трихлорметилсодержащих аналогов реализуется процесс внутримолекулярного ./V-алкилирования, приводящий к ранее неизвестным три-хлорметилсодержащим нитроазиридинам.

7. Найдены эффективные условия взаимодействия 2-алкоксикарбонил-(трихлорметил)-1-бром-1-нитроэтенов с представителями высоко енолпзуго-щихся СН-кислот (димедон, дигидрорезорцин, 4-гидроксикумарин), при котором реализуется тандемный процесс «присоединение-гетероциклизация», приводящий к образованию дигидрофурановых структур, способных при наличии алкоксикарбонилыюй группы претерпевать денитрацию с образованием алкок-сикарбонилсодержащих частично гидрированных бензофуранов и фурокумари-нов.

8. Показано, что взаимодействие 2-алкоксикарбонил(арил)-1,2-дибром-1-нитроэтенов в реакциях с СН-кислотами, аминами, гидразинами, фенолами и тиофенолами протекает по пути SNVin с образованием функционализированных гаи-бромнитроэтенов; выявлена возможность дальнейших превращений этих продуктов путем «восстановления» брома в реакциях с ацетилацетоном и аце-тоуксусным эфиром, или изомеризации в гидразоны в случае взаимодействия с гидразинами.

9. Установлено, что тандемный процесс «присоединение-циклизация» в реакции трихлорметилсодержащего монобромнитроэтена с салициловым альдегидом и его замещенными в присутствии основания приводит к формированию гетероциклической структуры бромнитрохроманола, которая в условиях реакции способна превращаться в соответствующий нитрохромен.

10. Впервые на основе взаимодействия p-функционализированных моно-и дибромнитроэтенов с вицинальными N,N-, N.S-, N,0- и 0,0-бинуклеофильными реагентами (этилендиамин, о-фенилендиамин, о-аминотиофенол, о-аминофенол, пирокатехин) получены большие серии разнообразных нитросодержащих гетероциклических систем; эти однореакторные процессы протекают как каскадные реакции, включающие стадии Adu, Е, Ss,(AdN) или SNVin, SN(AdN), их маршруты определяются характером вициналь-ной функциональной группы, типом бинуклеофила и условиями реакции.

• Реакции алкоксикарбонилзамещенных гам-бромнитроэтенов с N,N-, N,S-и N, О-бипуклеофилами успешно протекают с образованием нитромети-лиденсодержащих пиперазинона, 1,4-бензодиазинонов, 1,4-бензо-тиазинона, 1,4-бензоксазинонов; формирование этих шестичленных гете-ропиклов включает стадии нуклеофильного присоединения, элиминирования НВг и нуклеофильного замещения по сложноэфирной функции с участием второго нуклеофильного центра бинуклеофила.

• Взаимодействие 2-трихлорметил-1-бром-1-нитроэтена с N,0- и 0,0-бинуклеофилами, а также 2-арил-1,2-дибром-1-нитроэтенов с N,N-, N,S- и N, О-бинуклсофилами, эффективно протекающее при нагревании, завершается образованием пятичленных гетероциклических систем (1,3-бензодиоксолы, 1,3-бензоксазолппы, 1,3-бензимидазол, 1,3-бензотиазол и 1,3-бензоксазолы), формирование которых является результатом атаки второго нуклеофильного центра бинуклеофила по кратной С=С связи ин-термедиата.

11. Обнаружена зависимость регионаправленности реакции 2-алкоксикарбонил-1,2-дибром-1-нитроэтенов с бипуклеофилами от природы растворителя и бинуклеофила: взаимодействие с о-фенилендиамином и о-аминофенолами в безводном бензоле приводит к синтезу оригинальных бром-нитрометилзамещенных хнноксалинона и бензоксазинонов, а в лед. уксусной кислоте, в случае о-аминофенолов, образуются нитровинилсодержащие бензок-сазиноны - продукты «восстановления» брома при кратной связи. Реакция с о-аминотиофенолом в безводном бензоле завершается образованием пятичленных гетероциклов - 2-бензотиазолилкарбоксилатов, а в лед. уксусной кислоте

образуется шестичленный цикл бензотиазинона с нитровшшльным фрагментом.

12. Строение впервые синтезированных насыщенных открытоцепных ад-дуктов, 2,2-дифункционализированных 1-нитро- и 1-бром-1-нитроэтенов, а также трех, пяти- и шестичленных гетероциклических структур с одним или двумя гетероатомами охарактеризовано комплексом спектральных методов (ИК, УФ, ЯМР !Н, 13С{'Н} с использованием гетерокорреляционных экспериментов) и методом рентгеноструктурного анализа. Обширная база полученных спектральных характеристик обобщена и систематизирована, что позволит применять ее при изучении строения аналогичных классов веществ и родственных им структур.

13. Выявленные богатые синтетические возможности и препаративная доступность большинства из изучаемых Р-функционализированных моно- и дибромнитроэтенов позволяют рассматривать их в качестве удобных синтонов для получения новых труднодоступных открытоцепных и гетероциклических структур с фармакофорными блоками, представляющих интерес в качестве потенциально биологически активных соединений; обнаруженные закономерности химического поведения p-функционализированных бромнитроэтенов могут быть использованы при прогнозировании свойств структурноподобных соединений.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Макаренко, C.B. 1-Бром-1-нитро-2-(и-хлорфенил)этен. Синтез и реакции с 1,3-циклогександиопами / Е.В. Трухин, Дж. Тэбби, C.B. Макаренко, В.М. Берестовицкая И Журнал органической химии. - 1996. - Т. 32. - Вып. 3. -С.478-479 (0.125 пл.).

2. Макаренко, C.B. Взаимодействие 1-бром-1-нитро-2-(и-хлорфенил)этена с СН-кислотами / Е.В. Трухин, C.B. Макаренко, В.М. Берестовицкая II Журнал органической химии. - 1998. - Т. 34. - Вып. 1. - С. 72-80 (0.563 пл.).

3. Макаренко, C.B. Метод синтеза оф-дибром-Р-нитростирола / C.B. Макаренко, Е.В. Трухин, В.М. Берестовицкая // Журнал органической химии. -1998. - Т. 34. - Вып. 7. - С. 1112-1113 (0.125 пл.).

4. Макаренко, C.B. а,Р-Дибром-Р-нитростирол в реакциях с первичными ароматическими аминами / C.B. Макаренко, Е.В. Трухин, В.М. Берестовицкая, Дж. Макмиллан // Журнал органической химии. - 1999. - Т. 35. - Вып. 2. -С. 330-331 (0.125 пл.).

5. Макаренко, C.B. Синтез и изучение строения а,Р-дибром-Р-нитростиролов / В.М. Берестовицкая, В.К. Вельский, Дж. Макмиллан, C.B. Макаренко, Е.В. Трухин И Журнал общей химии. - 1999. - Т. 69. - Вып. 5. - С. 835-841 (0.438 пл.).

6. Макаренко, C.B. Дипольные моменты и пространственное строение а,Р-дибром-р-нитростиролов / Э.А. Ишмаева, Я.А. Верещагина, И.В. Павлова,

Г.Р. Фаггахова, C.B. Макаренко, Е.В. Трухин, В.М. Берестовицкая // Журнал общей химии. - 2000. - Т. 70. - Вып. 12. - С. 2056-2057 (0.125 пл.).

7. Макаренко, C.B. Синтез и строение 1-бром-1-нитро-2-пиперидино(цикло-гексиламино)-2-фенилэтенов / Э.А. Ишмаева, В.М. Берестовицкая, И.А. Литвинов, Я.А. Верещагина, Э.Г. Яркова, Г.Р. Фаггахова, Д.Б. Криволапов, C.B. Макаренко, Е.В. Трухин, И.В. Павлова // Журнал общей химии. - 2001. - Т. 71. - Вып. 3. - С. 466-472 (0.438 пл.).

8. Makarenko, S. Conformational Analysis of Halogenonitroethenes and Halogeno-nitroethenephosphonates in Solution / Y. Vereshchagina, E. Truhin, E. Ishmaeva, G. Fattakhova, V. Berestovitskaya, L. Deiko, G. Berkova, S. Makarenko, A. Pu-dovik // Phosphorus, Su,fur and Silicon and the Related Elements. - 2002. - Vol. 177. - N 8-9. - P. 2247-2248 (0.125 пл.).

9. Макаренко, C.B. a,ß-Дибро м- ß-11 итростиролы в реакциях с ацеталацетоном и ацетоуксусным эфиром / C.B. Макаренко, Е.В. Трухин, В.М. Берестовицкая // Журнал общей химии. - 2003. - Т. 73. - Вып. 4. - С. 637-640 (0.25 пл.).

10. Макаренеко, C.B. Синтез фосфорилированных нитровинилиндолов / З.М. Саркисян, C.B. Макаренеко, Л.И. Дейко, В.М. Берестовицкая II Журнал общей химии. - 2003. - Т. 73. - Вып. 5. - С. 869-870 (0.125 пл.).

11. Макаренко, C.B. Синтез индолсодержащих нитроэтилфоефонатов и нитро-пропаноатов / З.М. Саркисян, C.B. Макаренко, В.М. Берестовицкая, Л.И. Дейко, Г.А. Беркова // Журнал общей химии. - 2003. - Т. 73. - Вып. 8. - С. 1404-1406(0.188 пл.).

12. Макаренко, C.B. Индолсодержащие 2-нитроэтенилфосфонаты: синтез и строение / В.М. Берестовицкая, И.А. Литвинов, Э.А. Ишмаева, Л.И. Дейко, Я.А. Верещагина, З.М. Саркисян, А.Т. Губайдуллин, Г.Р. Фаггахова, C.B. Макаренко, Г.А. Беркова // Журнал общей химии. - 2004. - Т. 74. - Вып. 1. -С. 119-129 (0.688 пл.).

13. Макаренко, C.B. Способ получения З-бром-З-нитроакрилатов / З.М. Саркисян, К.Д. Садиков, A.C. Смирнов, A.A. Кужаева, C.B. Макаренко, H.A. Ани-симова, Л.И. Дейко, В.М. Берестовицкая // Журнал органической химии. -2004. - Т. 40. - Вып. 6. - С. 944-945 (0.125 пл.).

14. Макаренко, C.B. Метод синтеза 2-бензоил-1-бром-1-нитроэтена/ К.Д. Садиков, K.M. Литовченко, C.B. Макаренко, В.М. Берестовицкая // Журнал органической химии. - 2004. - Т. 40. - Вып. 8. - С. 1266-1267 (0.125 пл.).

15. Макаренко, C.B. Синтез 2-морфолино(пиперидино)-3-нитроакрилатов / К.Д. Садиков, A.C. Смирнов, C.B. Макаренко, В.М. Берестовицкая II Журнал органической химии. - 2004. - Т. 40. - Вып. 10. - С. 1591-1592 (0.125 пл.).

16. Макаренко, C.B. Синтез и строение 2-нитрометилен-2//-1,4-бензотиазин-3(4Я)-она/ В.М. Берестовицкая, В.А. Тафеенко, C.B. Макаренко, К.Д. Садиков, И.В. Чернышев // Журнал общей химии. - 2006. - Т. 76. - Вып. 1. -С. 137-142 (0.375 пл.).

17. Макаренко, C.B. З-Нитро- и З-бром-З-нитроакрилаты в реакциях с 2-фенил-1,3-индандионом / A.C. Смирнов, C.B. Макаренко, В.М. Берестовицкая,

А.И. Пекки, К.С. Коваленко // Журнал органической химии. - 2006. - Т. 42.

- Вып. 8. - С. 1259-1260 (0.125 п.л.).

18. Макаренко, C.B. Способ получения а-пирролил-р-нитроакрилатов / A.C. Смирнов, А.И. Пекки, C.B. Макаренко, В.М. Берестовицкая II Журнал общей химии. - 2007. - Т. 77. - Вып. 1. - С. 163-164 (0.125 п.л.).

19. Макаренко, C.B. Конформационный анализ 2-замещенных 1-нитро- и 1-бром-1-нитроэтенов / Э.А. Ишмаева, A.A. Газизова, ЯЛ. Верещагина, Д.В. Чачков, H.A. Анисимова, C.B. Макаренко, A.C. Смирнов, В.М. Берестовицкая // Журнал общей химии. - 2007. - Т. 77. - Вып. 5. - С. 798-802 (0.313 п.л.).

20. Макаренко, C.B. а-Индолил-р-нитроакрилаты. Синтез и строение / В.М. Берестовицкая, C.B. Макаренко, A.C. Смирнов, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов, А.И. Пекки, З.М. Саркисян II Журнал общей химии. - 2008. - Т. 78. -Вып. 5. - С. 820-827 (0.5 п.л.).

21. Макаренко, C.B. 1-Арил-2-нитро-3-трихлорметилазиридины: синтез и строение / В.М. Берестовицкая, C.B. Макаренко, И.С. Бушмаринов, К.А. Лысенко, A.C. Смирнов, Е.В. Стукань // Известия РАН, Серия химическая. -2009. - № 5. - С. 998-1007 (0.625 п.л.).

22. Макаренко, C.B. Алкил-2,3-дибром-3-нитроакрилаты: синтез и строение / C.B. Макаренко, К.С. Коваленко, Д.Б. Криволапов, И.А. Литвинов, В.М. Берестовицкая // Известия РАН, Серия химическая. - 2009. - № 10. - С. 19771980 (0.25 п.л.).

23. Макаренко, C.B. Взаимодействие 1-бром-1-нитро-3,3,3-трихлорпропена с О-и Л^-нуклеофилами / Е.В. Стукань, C.B. Макаренко, Г.А. Беркова, В.М. Берестовицкая // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80. - Вып. 12. - С. 1998-2003 (0.375 п.л.).

24. Макаренко, C.B. Строение алкил-2,3-дибром-3-нитроакрилатов в растворе / Э.А. Ишмаева, Я.А. Верещагина, Д.В. Чачков, C.B. Макаренко, К.С. Коваленко, В.М. Берестовицкая // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80. -Вып. 10. - С. 1686-1690 (0.313 п.л.).

25. Макаренко, C.B. Однореакторный способ получения тетрагидробензофуран-3-карбоксилатов / А.И. Пекки, C.B. Макаренко, К.В. Алтухов, В.М. Берестовицкая // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80. - Вып. 5. - С.877-878 (0.125 п.л.).

26. Макаренко, C.B. Алкил-2,3-дибром-3-нитроакрилаты в реакции с о-фенилендиамином / К.С. Коваленко, C.B. Макаренко, К.В. Алтухов, В.М. Берестовицкая // Журнал общей химии. - 2010. - Т. 80. - Вып. 1. - С. 163-164(0.125 п.л.).

27. Макаренко, C.B. Синтез и строение а-ариламино-р-бром-р-нитроакрилатов

- новых функционализированных представителей p-нитроенаминов / В.М. Берестовицкая, C.B. Макаренко, К.С. Коваленко, И.А. Литвинов, Д.Б. Криволапов, А.Д. Шевченко // Журнал общей химии. - 2011. - Т. 81. - Вып. 2. -С. 277-286 (0.625 п.л.).

28. Макаренко, C.B. Метод синтеза функционализированных хроменов / Е.В. Стукань, C.B. Макаренко, В.М. Берестовицкая // Журнал общей химии. -2011.-Т. 81.-Вып. 1.-С. 157-159(0.188 пл.).

29. Макаренко, C.B. 2-Нитрометил-2-трихлорметил-1,3-бензодиоксолы и 1,3-бензоксазолины: синтез и строение / C.B. Макаренко, Е.В. Стукань, К.А. Лысенко, И.В. Ананьев, В.М. Берестовицкая // Известия РАН, Серия химическая. - 2013. -№ 6. - С. 1377-1381 (0.313 пл.).

30. Макаренко, C.B. Алкил-2,3-дибром-3-нитроакрилаты в реакциях с замещенными гидразинами / C.B. Макаренко, КС. Коваленко, В.М. Берестовицкая, М.М. Зобачева // Журнал общей химии. - 2013. - Т. 83. - Вып. 9. - С. 15261533 (0.5 пл.).

31. Макаренко, C.B. Однореакторный метод синтеза замещенных 1,3-бензотиазола и 1,4-бензотиазинона на основе дибромнитроакрилатов / C.B. Макаренко, К.С. Коваленко, Я.С. Вершинина, В.М. Берестовицкая // Журнал органической химии. - 2014. - Т. 50. - Вып. 1. - С. 89-92 (0.25 пл.).

Обзорные статьи:

32. Макаренко, C.B. Методы синтеза ß-HHTpo3nm(BHHmi)i«w»ioB / В.М.Берестовицкая, Н.И. Абоскалова, C.B. Макаренко // В кн. «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов». - М: IBS Press, - 2004, - T. З.-С. 34-59 (1.625 пл.).

33. Макаренко, C.B. Методы синтеза 3-нитроалкенонов и 3-нитроалкеноатов / В.М. Берестовицкая, C.B. Макаренко, К.Д. Садиков, A.C. Смирнов // Известия Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена. - 2007. -№ 8(38). - С. 59-71 (0.813 пл.).

34. Макаренко, C.B. Реакционная способность 3-нитроалкеноатов / C.B. Макаренко, К.Д. Садиков, A.C. Смирнов, В.М. Берестовицкая // Известия Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена. - 2009. -№ 95. - С. 169-180 (0.75 пл.).

Анализ строения веществ с использованием метода дипольных моментов и квантово-химических расчётов проведён совместно с Э.А. Ишмаевой, Я.А. Верещагиной и Д.В. Чачковым /Казанский (Приволжский) федеральный университет/, рент-геноструктурные исследования выполнены совместно с И.А. Литвиновым, А.Т. Гу-байдуллиным, О.Н.Катаевой (Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова РАН, Казань), К.А. Лысенко (Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Москва), В.А. Тафеенко (МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва), В.В. Гуржием (СПбГУ, Санкт-Петербург) и В.К. Вельским (Научно-исследовательский физико-химический институт им. Л.Я.Карпова, Москва), за что автор выражает им глубокую благодарность.

Автор искренне признателен и благодарен своим соавторам и коллегам Е.В. Трухину, И.Е. Ефремовой, К.Д. Садикову, A.C. Смирному, К.С. Коваленко, Е.В. Сту-каню, принимавшим участие в данном исследовании на разных его этапах.

Особую благодарность и искреннюю признательность автор выражает своему учителю и научному консультанту — Заслуженному деятелю науки РФ, д.х.н., профессору Валентине Михайловне Берестовицкой.

38

Подписано к печати 17.09.2014 Формат 60х84/16.Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем: 2,0 пл. Тираж:100 экз. Заказ №. 51-710 Отпечатано в типографии ООО «Копи-Р Групп» 190000, Россия,Санкт-Петербург,пер. Гривцова, д. 6, лит. Б