гем-нитроакрилаты в реакциях с нуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи УДК 547.332+547.391.1+547.586.5

БАЙЧУРИНА Лариса Васильевна

гаи-НИТРОАКРИЛАТЫ В РЕАКЦИЯХ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Специальность: 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

2 4 иКТ 2013

Санкт-Петербург 2013

Работа выполнена на кафедре органической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный педагогический университет им. А. И. Герцена»

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки Российской

Федерации, доктор химических наук, профессор, заведующая кафедрой органической химии Российского государственного педагогического университета им. А. И. Герцена Берестовицкая Валентина Михайловна

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор, заведующий

кафедрой химической технологии органических красителей и фототропных соединений Санкт-Петербургского государственного технологического института (Технического университета) Рамш Станислав Михайлович

Доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой органической химии Санкт-Петербургского государственного лесотехнического университета им. С. М. Кирова Васильев Александр Викторович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт органической химии им. Н. Д.Зелинского Российской академии наук

Защита состоится «31» октября 2013 года в 1515 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.199.22 при Российском государственном педагогическом университете им. А. И. Герцена по адресу: 191186, г. Санкт-Петербург, наб. р. Мойки, 48, корп. 3, ауд. 21.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российского государственного педагогического университета им. А. И. Герцена (191186, г. Санкт-Петербург, наб. р. Мойки, 48, корп. 5).

Автореферат разослан «26» сентября 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета Д доктор педагогических наук, доцент

Ю. Ю. Гавронская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сопряженные нитроэтены являются весьма реакционноспособными веществами и удобными синтонами для получения различных классов органических соединений. Введение в молекулы нитроэтенов сложноэфирной группы в гел/-положение к нитрофункции значительно расширяет диапазон их синтетических возможностей вследствие возрастания электрофилыюсти кратной связи и участия алкоксикарбонильной функции в дополнительных трансформациях.

Р-Замещенные гем-нитроакрилаты — Р-арил(гетерил)-а-нитроакрилаты (эфиры а-иитрокоричных кислот и их гетероаналоги) следует рассматривать и как перспективные реагенты для получения веществ с практически полезными свойствами. Достаточно отметить, что путем гидрирования и последующего гидролиза они могут быть превращены в а-аминокислоты; еще большие возможности открывают продукты их взаимодействия с нуклеофилами. Важное значение имеет введение в рассматриваемые структуры гетероциклических фармакофорных блоков, например, пиррола и индола.

Особое внимание к химии исследуемых полифункциональных сопряженных систем связано с возможностью формирования на основе их реакций с бинуклеофилами гетероциклических структур, поскольку в гем-нитроакрилатах могут быть задействованы оба электрофильных центра — кратная С=С связь и карбонильная группа сложноэфирной функции.

Целью настоящей работы является изучение особенностей химического поведения Р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов в реакциях с S-, N- и С-нуклео-фильными реагентами.

Объекты исследования. В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования были выбраны р-арил(гетерил)-а-нитроакрилаты.

Научная новизна. Предложена и реализована оригинальная методика синтеза р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов прямым алкенилированием нитро-уксусного эфира ароматическими альдегидами (кроме и-нитробензальдегида) и их гетероаналогами путем кипячения смеси реагентов в бензоле в присутствии уксусной кислоты и р-аланина, что повысило доступность этих веществ.

Впервые р-арил(гетерил)-а-нитроакрилаты введены в реакции с представителями 5-мононуклеофилов - 4-метил- и 4-хлортиофенолами; взаимодействие протекает в мягких условиях (МеОН, 16-18°С, 1 ч) и приводит к линейным 5-аддуктам с выходами до 97%.

Изучение поведения исследуемых гек-нитроакрилатов в реакциях с N,N-, N,0- и Л^-бинуклеофильными реагентами - пиразином, о-фенилендиамином, о-аминофенолом и о-аминотиофенолом - показало, что все процессы идут с атакой аминогруппы (гидразин, о-фенилендиамин, о-аминофенол) или тиольной серы (о-аминотиофенол) по кратной С=С связи. Однако продукты Adff удается выделить препаративно лишь при образовании 5-аддуктов, которые легко циклизуются в 2-замещенные бензотиазолы; последние получены и однореакторно - непосредственно из а-нитроакрилатов и о-аминотиофенола, но в более жестких условиях. В случае Л-аддуктов наблюдается их спонтанное превращение в линейные азиновые (гидразин) и азометиновые (о-фенилен-

диамин, о-аминофенол) либо гетероциклические бензимидазольные (о-феиилендиамии) структуры. Легкость таких трансформаций объяснена повышенной склонностью к элиминированию резонансно-стабилизированного аниона нитроуксусного эфира и энергетической выгодностью образующихся систем.

Выявлена специфика поведения в реакции с о-фенилендиамином а-нитрокоричного эфира, содержащего в бензольном кольце нитрогруппу. Появление под влиянием этого акцептора сильного электрофильного центра в первоначально образующемся моноазометине делает опережающим маршрут реакции, приводящей к 2-монозамещенному бензимидазолу, в отличие от альтернативного варианта для других изучаемых Р-арил-а-нитроакрилатов — формирования в аналогичных условиях 1,2-дизамешенных бензимидазолов.

На базе реакций а-нитроакрилатов с пирролом, индолом и их замещенными разработаны методы синтеза оригинальных нитропропаноатов, которые содержат фармакофорные блоки пиррола и индола и являются нитропредшественниками модифицированных аналогов а-аминокислот - пирролилзамещенных фенил-аланинов и арилзамещенных триптофанов. Продукт присоединения 1-метил-индола к а-нитрокоричному эфиру превращен в этил-2-(ацетиламино)-3-(1-метил-1//-ивдол-3-ил)-3-фенилпропаноат - предшественник метилированного по азоту индольного кольца фенилзамещенного триптофана.

Выявлены основные закономерности реакций (З-арил(гетерил)-а-нитроакри-латов с представителями СН-кислот. Показано, что в зависимости от природы СН-кислоты и условий взаимодействие может завершаться образованием михаэлевских адцукгов (малоновый и ацетиламиномалоновый эфиры, ацетил-ацетон), продуктов переалкенилирования (малонодинитрил и циануксусный эфир) или замещенных дигидрофуран-, гексагидробензофуран- и дигидрофурокумарин-карбоксилатов (высокоенолизующиеся ацетилацетон, дигидрорезорцин, димедон и 4-гидроксикумарин).

Комплексно методами ИК, ЯМР ]Н, ПС{'Н} спектроскопии с привлечением и НМВС экспериментов охарактеризовано строение исходных а-нитроакрилатов и всех впервые синтезированных соединений.

Теоретическая значимость. Полученные результаты расширяют теоретические представления об особенностях строения и химического поведения р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов и позволяют прогнозировать условия и маршруты взаимодействия этих субстратов (и структурно близких к ним объектов) с представителями 5-, Ы- и С-нуклеофилов. Систематизированный набор спектральных данных и их анализ вносят вклад в изучение строения функционально замещенных нитроалкенов и нитроалканов, а также гетероциклических структур дигидрофуранового, гексагидробензофуранового, дигидрофурокумаринового рядов.

Практическая значимость. Впервые на основе реакций 2е.м-нитро-акрилатов с представителями Я-, № и С-нуклеофилов получена серия арилсульфанил-, пирролил- и индолилнитропропаноатов, а также найдены условия синтеза гетероциклических структур ряда дигидрофурана, гексагидробензофурана, дигидрофурокумарина, бензимидазола и бензотиазола.

Всего на базе исследуемых объектов синтезировано около 60 новых веществ, причем большинство из них можно рассматривать как потенциально биологически активные. Предложенные методики их синтеза являются удобными для использования в лаборатории и возможного масштабирования.

На защиту выносятся:

• общие закономерности химического поведения р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов в реакциях с представителями S-, N- и С-нуклеофилов, оценка их синтетического потенциала;

• методы синтеза серии функционально замешенных линейных и гетероциклических структур, представляющих интерес в прикладном аспекте;

• анализ особенностей строения р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов и синтезированных на их основе групп соединений методами ИК, ЯМР !Н, ПС{'Н} спектроскопии с привлечением 2D экспериментов.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на Всероссийских и международных конференциях: «Вклад университетов в развитие органической химии» (С.-Петербург, 2009), «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлорганической химии XXI века» (С.-Петербург, 2010), «Химия гетероциклических соединений» (Москва, 2010), «Менделеев-2012» (С.-Петербург, 2012), «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары, 2012), «Менделеев-2013» (С.-Петербург, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 оригинальных статей в центральных Российских реферируемых журналах и 11 сообщений в виде материалов российских и международных конференций.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 189 страницах, содержит 20 таблиц и 17 рисунков. Она состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 260 источников.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической химии и проблемной лаборатории нитросоединений РГПУ им. А.И. Герцена по теме: «Исследование особенностей строения и закономерностей реакционной способности вицинально и геминально замещенных нитроалкенов» (номер государственной регистрации 0120.0711439), а также в рамках выполнения персонального гранта правительства Санкт-Петербурга (диплом ПСП №11036, 2011 г.) и гранта поддержки научно-исследовательских работ аспирантов и молодых научно-педагогических работников РГПУ им. А.И. Герцена (2012 г).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении дается обоснование актуальности, научной и практической значимости выбранной темы, сформулирована цель исследования.

В главе 1 «Химические превращения Р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов» обобщены и систематизированы литературные сведения по реакциям гем-нитроакрилатов, выполненным за последние полтора десятилетия.

Представленные данные свидетельствуют о высокой реакционной способности объектов исследования. Эфиры а-нитрокоричных кислот и их гетероаналоги гидрируются, участвуют в реакциях Дильса-Альдера, биполярного циклоприсоединения, а также взаимодействуют с представителями О-, С- и Ы-нуклеофильных реагентов. Особое внимание в исследованиях уделялось их использованию для синтеза а-аминокислот и практически значимых гетероциклических структур. Однако синтетический потенциал гем-нитроакрилатов к настоящему времени далеко не исчерпан, и их химия требует дальнейшего изучения.

В главе 2 «Обсуждение результатов» проведен анализ выполненного исследования.

Синтез большинства исходных а-нитроакрилатов (1-4, 6, 7) осуществлялся по разработанной нами методике путем прямого алкенилирования этилового эфира нитроуксусной кислоты ароматическими и гетероциклическими альдегидами в оригинальных условиях кислотного катализа — реакция проводилась кипячением реагентов в бензоле в присутствии уксусной кислоты и Р-аланина в колбе с насадкой Дина-Старка (путь А). Отметим, что основным преимуществом этого метода является однореакторность и простота его аппаратурного оформления.

Соединение (3) синтезировано также в этаноле в присутствии и-толуолсульфокислоты (путь В). а-Нитроакрилат (5) получен по литературной методике конденсацией нитроуксусного эфира с основанием Шиффа, предварительно синтезированным из и-нитробензальдегида и бутиламина (путь С).

Температуры плавления соединений (1-5, 7) соответствуют приведенным в литературе; фурильный аналог (6), описанный ранее как маслообразное вещество, выделен нами впервые в кристаллическом состоянии с т. пл. 46-48°С.

Комплексный анализ строения гем-нитроакрилатов (1-5, 7), проведенный методами ЯМР 'Н, 13С{'Н}, УФ и ИК спектроскопии в сравнении с модельными Е-нитроэтенами, убедительно подтвердил их 2-конфигурацию; лишь р-(фурил)-а-нитроакрилат (6) получен в виде смеси 2- и £-изомеров в соотношении 2\Е~2 :1. Для нитрокоричного эфира (3), содержащего в пара-

1. Синтез и строение р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов

О

положении бензольного кольца сильный электронодонорный заместитель — диметиламиногруппу, логично ожидать (вследствие значительного вклада в основное состояние биполярной структуры) снижение барьера «внутреннего вращения» вокруг углерод-углеродной связи и как результат - увеличение скорости взаимопревращения Х- и £-форм по сравнению с незамещенным аналогом (1).

Действительно, в спектре ЯМР ]Н соединения (3) в СБС13 после выдержки раствора в течение 2-3 суток наблюдается удвоение сигналов, что говорит о присутствии в растворе одновременно двух изомеров. В нем обнаружены сигналы олефиновых протонов при 7.39 м.д. (^-форма) и 8.00 м.д. (Е-форма); соотношение Х- и /^-изомеров ~1 : 1.1. В более полярных растворителях — метаноле-^ и Д\1СО-с4 — соединение (3) практически сразу после растворения становится эквимолыюй смесью Z- и £-изомеров.

2. Химические превращения Р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов

Представлялось целесообразным изучить химическое поведение а-нитрокоричных эфиров и их фурильного и тиенильного аналогов в реакциях с широким рядом ранее не использованных нуклеофилов - ароматическими 5-мононуклеофилами, серией N,0- и Л^-бинуютеофилов, я-электроно-избыточными гетероциклами, а также с представителями СН-кислот.

2.1. Взаимодействие с ароматическими З'-мононуклеофилами

Широкий спектр практически полезных свойств органических соединений серы (лекарственные препараты, пестициды, антиоксиданты и т.д.) обуславливает повышенный интерес к разработке методов синтеза их новых пр едставителей.

Нами показано, что р-арил(гетерил)-а-нитроакрилаты (1,2,4, 5, 7) успешно реагируют с ароматическими ^-нуклеофилами 4-метил- и 4-хлортнофенолами в мягких условиях — в метаноле без катализатора при температуре 16-18°С в течение 1 часа; выходы линейных 5-аддуктов (8-17) достигают 97%.

Спектры ЯМР ]Н веществ (8-17) полностью соответствуют принятому строению. Синтезированные р-арилсульфанил-а-нитропропаноаты представляют собой диастереомерно чистые вещества (9,10,12) или смеси двух диастерео-меров (8а,б, 11а,б, 13а,б-17а,б). Путем многократной перекристаллизации

Здесь и далее стереоизомеры с меньшими значениями величин 1ЛПВ обозначены «а», а с большими — «б».

я мо2 \==/ +

СООЕ1 1,2,4,5,7

МеОН, 16-18°С 1ч

Я НА ж>2

8 „ СООЕ1 Нв

8а,б, 9,10,11а,б, 12,13а,б -17а,б

Я-РЬ (1), 4-МсОС61Г4 (2), 4-С1С6Н4 (4), 4-02ЫС6И4 (5), 2-таеиил (7) Я = РЬ: X = Ме (8а,б), С1 (9); Я = 4-МеОС6Н4: X = Ме (10), С1 (11а,б); Я = 4-0106^: X = Ме (12), С1 (13а,б); Я = 4-02ЫС6Н4: X = Ме (14а,б), С1 (15а,б); Я = 2-тиенил: X = Ме (1ба,б), С1 (17а,б)

соединения (8а,б) [в нем соотношение а: б ~ 1:2] удалось получить индивидуальный диастереомер (86). В его спектре ЯМР 'Н (СБСЦ) присутствуют два дублетных сигнала метановых протонов НА и Нв при 5.54 и 4.88 м.д, 5Удв 11.60 Гц; протонам метальной и метиленовой групп в сложноэфирном фрагменте отвечают триплет при 1.37 м.д. и два дублета квартетов (вследствие магнитной неэквивалентности диастереотопных метиленовых протонов) при 4.30 и 4.36 м.д. (V 7.15, 10.75 Гц)*.

В спектрах ЯМР 13С синтезированных аддук-тов (8-17) обнаружены сигналы всех атомов углерода. Так, сигналы атомов С2 и С3 проявляются в областях 89.5291.36 и 47.92-53.36 м.д., соответственно. Правильность отнесения метановых протонов подтверждена 'Н-13С НМ(2С экспериментами. Например, в 5Н-13С НМОС спектре соединения (86) [рис. 1] более слабопольный сигнал протона Нд (5.54 м.д.) коррелирует с более сла-бопольным сигналом атома С2 (90.43 м.д.), а сигнал Нв (4.88 м.д.) - с сигна-

Рис. 1. Спектр 'Н-"С БМС2С соединения (86) в СОСЬ.

лом атома С (52.28 м.д.).

*

Такое проявление метиленовых протонов в этоксикарбонильной группе характерно для всех синтезированных в работе замещенных а-нитропропаноатов и гетерилкарбоксилатов.

2.2. Взаимодействие с N,N-, N,0- и Л^-бинуклеофилами

Литературные данные о реакциях гелг-нитроакрилатов с Л'-моно-нуклеофилами весьма ограничены и свидетельствуют о неоднозначности их результатов. Так, конденсация а-нитрокоричных эфиров с фталимидом и оксазолин-2-оном завершается образованием продуктов Ас1д!. Однако взаимодействие р-индолил-а-нитроакрилата с анилином в различных растворителях при комнатной температуре приводит к расщеплению аддукта до соответствующего азометина, а при действии избытка бутиламина на а-нитроакрилаты при кипячении в этаноле образуются замещенные изоксазолы.

В этой связи несомненный интерес представляет выявление особенностей реакций изучаемых объектов с представителями бинукпеофилов — гидразином, о-фенилендиамином, о-аминофенолом, о-аминотиофенолом.

Оказалось, что взаимодействие Р-арил-а-нитроакрилатов (1-3,5) с гидразином протекает в мягких условиях — в этаноле при комнатной температуре и завершается образованием азинов соответствующих альдегидов (18-21). В случае а-нитроакрилата (3) с и-диметиламинофенильным заместителем выход азииа л-диметиламинобензальдегида (20) приближается к количественному.

по,к

-СООЕ1

Н°2

ЕЮН, 16-18 °С

СОС®

1-3,5

я-

ны-мп

-я

02№

СООЕ1

-2Н2С(М02)С00Е1

N—N

18-21

Я = Р11 (1,18), 4-МеОСбН4 (2,19), Д-Ме^СйИ, (3, 20), 4-02КСйН4 (5,21)

По-видимому, движущей силой процесса превращения первоначально образующихся бмс-аддуктов в азины является легкость элиминирования резонансно-стабилизированного аниона нитроуксусного эфира и энергетическая выгодность сопряженных азиновых систем.

Соединения (18-21), синтезированные из а-нитроакрилатов (1-3, 5), идентичны по физико-химическим характеристикам образцам, ранее полученным другими способами.

По аналогичному маршруту протекало взаимодействие эфиров а-нитрокоричных кислот (1,2,4) с другим ДЛ^-бинуклеофилом - о-фенилендиамином, то есть при 16-18°С в растворе уксусной кислоты. Однако в спектрах ЯМР 'Н выделенных соединений (22-24) отсутствуют слабоиольные сигналы азомети-новых протонов (-8.50 м.д.), а проявляются четкие синглетные сигналы метиле-новых протонов в области 5.38-5.45 м.д. Вероятно, первоначально образующиеся бг/с-аддукты отщепляют две молекулы нитроуксусного эфира и превращаются в линейные диазометины, которые в кислой среде самопроизвольно циклизуются в известные 1,2-дизамещенные бензимидазольные структуры .

Процесс гетероциклизации диазометинов, согласно литературным данным, включает атаку иминогруппы по протонированному азометиновому фрагменту с последующим 1,3-гидридным сдвигом и депротонировапием.

В отличие от р-арил-а-нитроакрилатов (1,2,4) представитель этого ряда (5), содержащий в яа/за-положении бензольного кольца нитрогруппу, взаимодействует с о-фенилендиамином с образованием не ди-, а моно-замещенного бензимидазола.

ш2

Я = РЬ, 4-МсООД,,

1,2,5,4

N0,

СООЙ

АсОН, 24 ч

N11

к^У

-2Н2С(М02)СООЕ1

СООЕг N0,

Х = Ш

кн.

К N0;

м

\ л—NН С 001:1 ХН

АсОН, 2 ч

Я = 4-02КС6Н4

-НгССЯОДСООЕ!

X =№1: 40 мин

X = 0: 2 ч ^

Ос>-

I

22-24 СП21?

J

а

N

У-к

N

Н 26

х-ш

АсОН, 1.5 ч

Я - 4-МсОСбИ,, X - О: МеОН, 24 ч

ХН | 25,27,28

-ВДЖЩСООЕ!

Я = РЬ (1,22), 4-МеОС6Н4 (2, 23), 4-С1С6Н4 (4, 24), 4-МО,С6Н4 (5,26) X = Ш: Я = 4-Ш2С6Н4 (25); X = О: I* = 4-МеОСбИ, (27), 4-Ш?С6Н4 (28)

Процесс протекает в тех же условиях (уксусная кислота, температура 16-18°С), что и с участием нитроалкенов (1, 2, 4), но уже через 2 часа приводит к 2-(4-нитрофенил)бензимидазолу (26). Существенно, что проведение реакции соединения (5) с о-фенилендиамином в метаноле при 16-18°С и непродолжительной выдержке (40 мин), позволило получить промежуточный моно-азометин (25), который при обработке уксусной кислотой в течение 1.5 часов (или при более длительной выдержке в метаноле) претерпевает превращение в бензимидазол (26) за счет внутримолекулярной гетероциклизации и последующего дегидрирования. По-видимому, в случае а-нитроакрилата (5) атака второй аминогруппы о-фенилендиамина по азометиновому фрагменту, имеющему в фенильном заместителе сильный акцептор - нитрогруппу, становится опережающей по сравнению с альтернативным вариантом - межмолекулярной атакой аминогруппы по С=С связи второй молекулы нитроалкена и дальнейшим формированием 1,2-дизамещенных бензимидазолов типа (22-24).

Возможность взаимодействия а-нитроакрилатов с представителем N,0-бинуклеофилов реализована на примере реакций соединений (2, 5) с о-амино-фенолом. Так, гел/-нитроакрилат (2) реагирует с о-аминофенолом в метаноле при комнатной температуре в течение 24 часов, а соединение (5) - в течение 2 часов. Однако в указанных условиях и даже при кипячении в уксусной кислоте взаимодействие останавливается на стадии образования моно-азометинов (27, 28), что связано, по-видимому, с меньшей нуклеофильностыо фенольного кислорода по сравнению с азотом аминогруппы.

Следовательно, реакции а-нитроакрилатов с о-фенилендиамином и о-аминофенолом вследствие повышенной склонности первоначально образующихся ДГ-аддуктов к элиминированию нитроуксусного эфира идут по пути тандемного процесса Ас1д^£' и завершаются образованием моноазометинов или бензимидазольных структур.

Интересные перспективы открывает реакция а-нитроакрилатов с представителем ДЗ-бинуклеофилов - о-аминотиофенолом. Вследствие большей нуклеофильности тиольной серы по сравнению с азотом аминогруппы на первой стадии логично ожидать формирование 5-аддуктов. Действительно, в абсолютном метаноле при комнатной температуре и непродолжительной выдержке (до 1 ч) а-нитрокоричные эфиры (1-3) и их фурановый и тиофеновый аналоги (6, 7) реагируют с о-аминотиофенолом с образованием линейных 5-аддуктов (29-33) с выходами до 71%.

» НА N0,

абс. МеОН

я но2

к

СООЕ1

1-3, 5-7

+

эн ын2

С * Г\

СОС®

И -РЬ: АсОН, Л, Зч

- я2с(ко2х:оогл

ьпт,

29а,б-33а,б

// N

34-38

/Ь«

Я = РЬ: АсОН, Д, Зч

Л - 4-Ме2^гС61 Г4,2-тиенил: абс. МеОН, 1-3 сут Я=4-02К|С6И4: АсОН, 2 сут

И N0,

м

8 СООИ МН,

-Н2ССЫ02)ССЮЕ1

Я = РЬ (1,29а,б, 34), 4-МсОС6Н4 (2,30а,б), 4-Ме2КС6Н4 (3,31а,б, 35), 4^02СбН4 (5,36), 2-фурил (6,32а,б, 37), 2-тиешш (7,33а,б, 38)

Ужесточение условий путем увеличения выдержки смеси реагентов при комнатной температуре в растворе метанола или уксусной кислоты до 1-3 суток, либо путем кииячения реакционной смеси в уксусной кислоте приводит однореакторно к а-арил(гетерил)бензотиазолам (34-38). По-видимому, процесс протекает по пути первоначального образования продукта присоединения, который далее претерпевает внутримолекулярное уУ-алкилирование с выбросом аниона нитроуксусного эфира и последующим дегидрированием. Отметим, что даже в мягких условиях при взаимодействии Р-(л-нитрофенил)-а-нитроакрилата (5) с о-аминотиофенолом З-аддукт выделить не удается (в его молекуле реакционный центр, атакуемый аминогруппой, наиболее электронодефицитен) - получен сразу продукт гетероциклизации (36).

Линейный 5-аддукт (32), содержащий фурановый цикл, самопроизвольно гетероциклизуется в 2-(2-фурил)беизотиазол (37) при хранении (~1 месяц). Этот процесс может идти и быстрее, например, сульфанилнитропропаноат (29) превращен нами в 2-фенилбензотиазол (34) путем кипячения (~3 ч) в уксусной кислоте.

Впервые синтезированные линейные З'-аддукты (29-33) являются кристаллическими веществами; их состав и строение подтверждены результатами элементных анализов и методами ИК, ЯМР *Н спектроскопии.

По данным спектров ЯМР 'Н, соединения (29а,б-33а,б) представляют собой смеси диастереомеров. Например, в спектре ЯМР 'И (СПС13) соединения (29а,б) [смесь диастереомеров а: б в соотношении 1:9] протоны НА и Нв проявляются в виде дублетов: для диастереомера а при 5.60, 4.85 м.д., гЗАВ 10.99 Гц, а для диастереомера б - при 5.65, 4.88 м.д., 31АВ 11.60 Гц; протоны аминогруппы обоих диастереомеров резонируют при 4.12 м.д.

Температуры плавления и спектральные характеристики 2-арил(гетерил)-бензотиазолов (34-38) соответствуют образцам, описанным в литературе и полученным другими методами.

Итак, взаимодействие Р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов с представителем Лг,5-биную1еофшгов — о-аминотиофенолом в зависимости от условий реакции и природы арильного (гетерильного) заместителя приводит к линейным ^-аддуктам или продуктам их дальнейшей гетероциклизации — бензотиазоль-ным структурам.

2.3.1. Реакции с я-электроноизбыточными гетероциклическими системами

В последнее время большое внимание уделяется изучению реакций нитроэтенов и их функционально замещенных аналогов с пирролом, фураном и индолом, гетероциклические системы которых входят в состав многих веществ природного происхождения и синтетических лекарственных средств.

Проведенные нами исследования показали, что используемые л-электроно-избыточные гетероциклы - пиррол, фуран и индол - в реакциях с а-нитро-акрилатами, как и с другими нитроалкенами, являются С-нуклеофилами. Реакции а-нитроакрилатов (1, 2, 5-7) с пирролом и 1-метилпирролом протекают при температуре 16-18°С в избытке пиррольного агента и не требуют присутствия катализатора. В результате образуются продукты алкилирования («заместительного присоединения») - пирролилнитро-пропаноаты (39-48) с выходами до 72 %.

Я = РЬ (1), 4-МеОСбН4 (2), 4-02КС6Н4 (5), 2-фурил (6), 2-тиенил (7); Я = РЬ: Я' = Н (39), Ме (40а,б); Я = 4-МеОСбН4: Я' = Н (41а,б), Ме (42а,б); Ы = 4-02МС6Н4: Л'= Н (43), Ме (44а,б); II = 2-фурил: Я' = Н (45а,б), Ме (46а,б); И. = 2-тиенил: Я' = Н (47а,б), Ме (48а,б)

2.3. Взаимодействие с С-нуклеофилами

Реакции с пирролом, 1-метилпирролом и 2-метшфураном

К

1,2,5-7

39,40а,б-42а,б, 43, 44а,б-48а,б

Показана принципиальная возможность получения соединения (47) из Р-тиенил-а-нитроакрилата и пиррола на поверхности силикагеля в условиях так называемой «сухой реакции». Следует отметить, что достоинством этой методики является значительная экономия пиррольного реагента (эквимольное количество вместо десятикратного избытка), ускорение процесса (30 минут вместо 2 дней), меньшее осмоление реакционной массы, простота выделения продукта реакции и увеличение его выхода (~ на 10 %).

В ИК спектрах веществ (39-48) присутствуют интенсивные полосы поглощения валентных колебаний несопряженных нитро- (1565-1570, 13501380 см ) и карбонильной (1750-1755 см ) групп. Валентным колебаниям группы МН пиррольного цикла в соединениях (39, 41,43,45, 47) соответствуют полосы при 3450-3470 см-1.

Соединения (40а,б-42а,б, 44а,б-48а,б) выделены в виде смеси диастереомеров, а пирролилнитроиропаноаты (39, 43) являются диастерео-мерно чистыми веществами. Спектральные характеристики полученного ряда структурнооднотипных соединений довольно близки. Так, в спектре ЯМР 'Н (СБСЬ) продукта (43) присутствуют два дублетных сигнала НА и Нв при 5.74 и 5.19 м.д. с 3Уав 10.80 Гц; протоны сложноэфирной группы проявляются при 1.21, 4.21 и 4.25 м.д. Протонам иара-замещенного фенилыюго цикла соответствуют два дублета при 7.51 и 8.19 м.д., протонам пиррольного кольца - мульти-плеты при 5.98, 6.12 и 6.72 м.д.; протон N11 группы резонирует при 8.37 м.д.

По аналогичной схеме, характерной для пирролов, с а-нитроакрилатами взаимодействует и 2-метилфуран.

В частности, его реакция с р-(и-нитрофенил)-а-нитроакрилатом (5) протекает при комнатной температуре в избытке фуранового агента; в результате выделен аддукт (49а,б), представляющий собой смесь диастереомеров в соотношении ~1 : 1.

Взаимодействие а-нитроакрилатов (1, 2, 4-7) с индолом и его алкильными замещенными наиболее эффективно идет при сплавлении эквимольных количеств исходных веществ в отсутствие растворителя и завершается образованием С3-аддуктов - индолилнитропропаноатов (50-67) с выходами до 91%.

5

49а,б кс>2

"СООШ

Реакции с индолом и его замещенными

Хч==( + СХ^я- Озб-

сос® | ¥

1,2,4-7 а'

50, 51,52а,б-55а,б, 56,57а,б-60а,б, 61, 62а,б, 63,64а,б-67а,б

Я = РЬ (1), Д-МеОСун« (2), 4-С1С(,Н4 (4), 4-02НС<Д, (5), 2-фурил (6), 2-тиенил (7)

Я = РЬ: Я' = 11" —Н (50), Я' = Н, Я" = Ме (51), Я' = Ме, Я" - Н (52а,б), Я' = га,Л" = Н (53а,б);

Я - 4-МеОС6Н4: Я' = Я"=Н (54а,б), Я' = Н, Я" = Мо (55а,б), Я' = Ме, Я" = Н (56), Я' = Е1,Я" = Н (57а,б);

Я = 4-С10Н4: Я' - Я" = Н (58а,б), Я' = Ме, Я" - Н (59а,б);

Я = 4-02ЫС6Н4: Я' = Н, Я" = Ме (60а,б), Я' = Ме, Я" = Н (61),

Я = 2-фурил: Я' = Н, Я" - Ме (62а,б), Я' = Ме, Я" - Н (63), Я' ~ Е1, Я" = Н (64а,б);

Я - 2-тиенил: Я' = Н, Я" = Ме (65а,б), Я' = Ме, Я" = Н (66а,б), Я' = Е1, Я" И (67а,б)

Состав и строение полученных индолилнитропропаноатов подтверждены данными элементного анализа и спектральными методами (ИК, ЯМР 'Н спектроскопия). Аддукты (50, 51, 56, 61, 63) выделены в виде индивидуальных, а (52а,б-55а,б, 57а,б-60а,б, 62а,б, 64а,б-67а,б) — в виде смесей диастереомеров.

Принципиальная возможность превращения синтезированных индолилнитропропаноатов в предшественники аналогов триптофана показана на примере восстановления продукта (52а,б). Его гидрирование проводилось на скелетном никелевом катализаторе при комнатной температуре и привело к индолиламинопропаноату (68а,б), выделенному в виде маслообразного вещества с выходом ~91%. Путем ацилирования последнего уксусным ангидридом в пиридине получен кристаллический этил-2-(ацетиламиио)-3-(1-метил-1//'-индол-3-ил)-3-фенилпропаноат (69а,б) — предшественник Р-фенилзамещенного Л^-ацилированного триптофана (выход 45%).

В спектре ЯМР *Н соединения (69а,б) [а : б = ~ 1:1] протоны НА, Нв, Нх трехспиновой системы ЛВХ проявляются для диастереомера а при 5.44, 4.88 и 5.74 м.д. (3./нАнв 5.42 Гц, 3-/нАнх 9.28), а для диастереомера б - при 5.30, 4.68 и 5.98 м.д. (3Jhahb 8.60 Гц, 3Jhahx 8.54), соответственно. Протонам метальной и метиленовой групп в сложноэфирном фрагменте отвечают сигналы при 1.10, 3.88 и 3.94 м.д. (диастереомер а) и при 0.93, 4.06 и 4.09 м.д. (диастереомер б). Протоны метальных групп, принадлежащие индольному циклу и ацетильной группе резонируют при 3.768 м.д. и 1.95 м.д. (диастереомер а), 3.769 м.д. и 1.90 м.д. (диастереомер б). Протоны фенильного и индольного колец регистрируются в виде мультиплетов в области 6.90-7.38 м.д.

Таким образом, реакции а-нитроакрилатов с л-электроноизбыточными гетероциклами ряда пиррола, фурана и индола идут в отсутствии катализатора и приводят к продуктам «заместительного присоединения». Полученные пиррол-, фуран- и индолсодержащие нитропропаноаты являются синтетическими предшественниками арил(гетерил)замещенных а-аминокислот (аланина, триптофана). Особый интерес представляют биядерные системы, содержащие в молекулах два фармакофорных цикла, например, фуран (или тиофен) и пиррол, а также фуран (или тиофен) и индол.

2.3.2. Реакции с СН-кислотами

С целью дальнейшего изучения условий и маршрутов реакций гем-нитроакрилатов с С-нуклеофилами а-нитрокоричные эфиры и их фурановый и тиофеновый аналоги вводились во взаимодействие с серией СН-кислот, отличающихся константами кислотности и степенью енолизации, а именно - с малоновым, Л'-ацетиламиномалоновым, циануксусным эфирами, малоноди-нитрилом, ацетилацетоном, дигидрорезорцином, димедоном и 4-гидрокси-кумарином.

На примерах соединений (1) и (5) нами показано, что гем-11итроакршIаты взаимодействуют с эфирами малоновой и ацетиламиномалоновой кислот в абсолютном метаноле ил и этаноле в присутствии метилата или этилата натрия и образуют аддукты Михаэля (70-74) с хорошими (до 83%) выходами.

я'(Нх, ЫНАс) СООА1к

R = Ph: R' = Н, Alk = Ме (70); R' = Н, Alk = Et (71); R' = NHAc, Alk = Et (72a,6); R = 4-02NC6H4: R' = II, Alk - Me (73); R' = NHAc, Alk = Et (74a,6)

По данным спектров ЯМР 'Н соединения (72а,б, 74а,б) являются смесью диастереомеров в соотношении а:б = ~2:1и~15:1, соответственно; вещества (70, 73) стереооднородны. Например, в спектре соединения (73), снятом в CDCI3, протоны НА, Нв и Нх трехсииновой системы АВХпроявляются при 5.96, 4.58 и 4.21 м.д. (3JAb 8.40,3./Пх 8.68 Гц). Протонам этоксикарбонилыюй группы отвечают сигналы при 1.31, 4.27 и 4.30 м.д., а метоксикарбонильных — при 3.58 и 3.76 м.д. Ароматические протоны регистрируются в виде двух дублетов при 7.57 и 8.19 м.д.

Полученные вещества (70-74) представляют несомненный интерес в прикладном аспекте, так как являются синтетическими предшественниками аналогов у-аминомасляной и глутаминовой кислот, широко используемых в медицинской практике.

Реакции а-нитроакрилатов (2-5) с циансодержащими активными метиленовыми компонентами — динитрилом малоновой кислоты и эфирами (метиловым, этиловым) циануксусной кислоты — также успешно протекают в метаноле в присутствии оснований (метилат натрия или пиперидин), но

NOi « 11 МЙПНЛДрПКЬ

AlkOOC

завершаются образованием соответствующих бензилиденмалонодинитрилов (75,76) и бензилиденцианоацетатов (77-80). я

СООЕ1

2-5

.си

<

МеОН (ЕЮН), В, 16-18°С__ -СН2ОЮ2)СООЕ1

75-80

Я = ОМе (2), ММе2 (3); С1 (4), N0, (5);

X = СИ: И = ИМе? (75), С1 (76); X = СООМе: Я = ОМе (77), ЫМе2 (78);

X = СООЕН Я = ИМе, (79), N0;, (80)

Вероятно, рассмотренные реакции а-нитрокоричных эфиров с циансодержащими СН-кислотами не останавливаются на стадии образования продуктов присоединения, а сопровождаются в присутствии оснований выбросом аниона нитроуксусного эфира и приводят к энергетически выгодным а-замещенным нитрилам коричных кислот, то есть протекает процесс переалкенилирования («арилметиленовый перенос»).

Исследование реакции а-нитрокоричных эфиров (1-3) и их тиофенового аналога (7) с представителем линейных р-дикетонов — ацетилацетоном (высокоенолизующаяся СН-кислота) показало, что процесс успешно протекает в среде абсолютного метанола в присутствии метилата натрия и приводит к продуктам михаэлевского присоединения по кратной С=С связи (81-84).

■ко2

"ОН СООЕ1

■ шо,

Я= РЬ (1, 81, 85), 4-МеОС6Н4 (2,82), 4-Ме2КС6Н4 (3,83,86), 2-тиенил (7,84)

Аддукты (81, 83) при нагревании в метаноле в присутствии триэтиламина (60°С, 2 ч) превращаются в соответствующие тетразамещенные дигидрофураны (85, 86). По-видимому, их образование является результатом внутримолекулярного О-алкилирования енольной формы продуктов Ас1,у, сопровождающегося отщеплением азотистой кислоты.

Соединение (86) удалось синтезировать и однореакторно — непосредственно из а-нитроакрилата (3) и ацетилацетона путем нагревания (60°С, 2 ч) смеси взаимодействующих реагентов в растворе ацетонитрила в присутствии триэтиламина.

Состав и строение впервые полученных адцуктов (81-84) подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 'н спектроскопии. В их ИК спектрах присутствуют интенсивные полосы поглощения карбонильных групп ацетильного и сложноэфирного фрагментов (1700, 1740-1755 см-1), а также несопряженной нитрогруппы (1560-1565, 1360 см-1). По данным спектров ЯМР'Н все вещества (81-84) представляют собой индивидуальные диастереомеры и имеют близкие спектральные характеристики. Так, в спектре ЯМР Н аддукта (84) в CDCI3 метиновые протоны Нд, Hg и Нх трехспиновой системы АВХ проявляются при 5.59, 4.59 и 4.79 м.д., соответственно (VAB 6.10 Гц, VBx 10.68 Гц). Протоны метальных групп ацетильных фрагментов резонируют при 2.01 и 2.25 м.д. Протоны тиофенового кольца регистрируются в виде трех дублетов дублетов при 6.90,6.93 и 7.24 м.д.

с(0)снз Шз

Правильность отнесения сигналов метановых протонов подтверждена ,Н-13С{1Н} нмдс экспериментом для соединения (84); в спектре наблюдаются кросс-пики между следующими сигналами протонов и атомов углерода: НА (5.59 м.д. и С2 (89.30 м.д.), Нв (4.59 м.д.) и С3 (70.55 м.д.), Нх (4.79 м.д.) и С4 (40.27 м.д.) [рис. 2].

Принятое строение дигидрофурановых структур (85, 86) подтверждает близость физико-химических характеристик Рис. 2. Спектр 'Н-иС{'Н} НМ<ЗС этих веществ и образцов,

соединения (84) в СБСЬ. описанных в литературе,

но полученных другими методами. Величины констант спин-спинового взаимодействия метановых протонов НА и Нв (4.88-4.98 Гц) свидетельствуют в пользу их /и/?анс-ориентации.

Реакции а-нитроакрилатов (1-5, 7) с представителями циклических Р-дикетоиов — дигидрорезорцином, димедоном и 4-гидроксикумарином, являющихся преимущественно енолами, протекают в абсолютном этаноле (метаноле) при кипячении (0.25-7 ч) в присутствии ацетата калия и приводят к выделению только продуктов гетероциклизации - замещенным гексагидро-бензофуранам (87-93) и дигидрофурокумаринам (94-99).

Температуры плавления и спектральные характеристики соединений (87-89, 94) соответствуют таковым для литературных образцов, синтезированных другими способами.

ОС

N0,

1-5,7

абс. Л1кОН

АсОК, Д,

1 0.25-7 ч ОН

ил,

N0,

/~\ сооЕг

• нш, я'

'о \ooEt 87-93

N0,

С00Е1

94-99

Я = РЬ (1,94), 4-МеОСбН4 (2,95), 4-Ме2МС6Н4 (3,96), 4-С1СбН4 (4,97), 4-02МС6Н4 (5,98), 2-тиенил (7,99); Я = РЪ: Я'=Н (87), Ме (88); 4-МеОС6Н4: 11' = Ме(89); 4-Ме2КС6Н4: = Н (90), Ме(91); 4-02МС6Н4: К'=Н (92), Ме (93)

Состав и строение впервые полученных соединений (90-93, 95-99) подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 'Н, ,3С{'Н} спектроскопии с привлечением гетерокорреляционных экспериментов.

Сг'Н,

Н.

1

С"Н,

С"Н,

с2»н;

Ж

с,!н,

аН1Т

_jJ.li_

20.0 ^ 40.11 Ч

100ЛН 120.0 4

140.» | 160.0 ; 180.0 Н

И

и,с

ж ж

♦

СН./С*

С5Н, / с4

») мл.

-С" —С/

■С* СIV

X' -С"

"С"

С>4.1!

С»

_£1в —с»

"5.0

2.5

2.0

1.5

Рис. 3. Фрагмент спектра 1Н-13С{1Н} НМВС соединения (91) в СОС13.

Так, в спектре 'Н- С нм<зс соединения (91) более слабопольный сигнал протона На(4.93 м.д.) коррелирует с более слабопольным сигналом атома углерода С2 (88.56 м.д.), а сигнал протона Нв (4.35 м.д.) - с сигналом углерода С3 (49.16 м.д.); метиленовые протоны димедонового кольца, проявляющиеся в спектрах ЯМР 'н в виде двух сильносвязанных АВ-систем при 2.21, 2.25 (V 16.17 Гц) и 2.46, 2.53 м.д. (V 17.70 Гц), коррелируют с соответствующими атомами углерода С5 (51.33 м.д.) и С7 (37.77 м.д.). Дополнительным подтверждением правильности сделанных отнесений являются данные спектра 'Н-13С НМВС (рис. 3), в котором присутствуют следующие кросс-пики: 2.21, 2.25 м.д. (С5Н2) и 193.92 м.д. (С4), 2.46, 2.53 м.д. (С7Н2) и 176.08 м.д. (С9), 4.35 м.д. (Нв) и 114.90 м.д. (С8), 4.35 м.д. (Нв) и 127.66 м.д. (С14,18).

Значения констант спин-спинового взаимодействия метановых протонов НА и Нв в спектрах ЯМР 'Н диастереооднородных соединений (87-99), равные 4.43-5.34 Гц, позволяют отнести их к транс-изомерам.

Следует отметить, что синтезированные вещества (87-99) могут представить практический интерес, поскольку их гетероциклические структуры являются ключевыми в составе ряда широко используемых лекарственных препаратов.

Таким образом, нами установлено, что взаимодействие а-нитроакрилатов с СН-кислотами приводит к михаэлевским адцуктам (малоновый и ацетиламиномалоновый эфиры, ацетилацетон) или к продуктам их дальнейших превращений — то есть сопровождается переалкенилированием (динитрил малоновой кислоты и циануксусный эфир) либо гетероциклизацией (ацетилацетон, дигидрорезорцин, димедон, 4-гидроксикумарин).

В главе 3 «Экспериментальная часть» приводится описание методик выполненных химических превращений и условий получения физико-химических характеристик.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Усовершенствован метод синтеза Р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов путем применения оригинальных условий конденсации альдегидов с нитроуксусным эфиром (кипячение реагентов в бензоле в присутствии уксусной кислоты и р-аланина), что позволило повысить их препаративную доступность.

2. Показано, что изучаемые этил-р-арил(фурил,тиенил)-а-нитро-акрилаты, существующие преимущественно в 7-формс, проявляют склонность к X ¿-изомеризации при введении в р-положение электронодорных заместителей, увеличении длительности выдержки их в растворителях и повышении полярности последних.

3. Установлено, что а-нитрокоричные эфиры эффективно взаимодействуют с ароматическими 5-мононуклеофилами (4-метил- и 4-хлор-тиофенолы) и образуют с высокими выходами ранее не известные ^-аддукты — Р-арил(гетерил)-Р"(арилсульфанил)-а-нитропропаноаты.

4. Выявлены особенности реакций а-нитроакрилатов с серией Ы.Ы-, N,0-и Д5-бннуклеофилов - гидразином, о-фенилендиамином, о-аминофенолом и о-аминотиофенолом. Установлено что:

■ все процессы идут регионаправленно с атакой аминогруппы (гидразин, о-фенилендиамин, о-аминофенол) или тиольной серы (о-аминотиофенол) по р-атому активированной С=С связи;

■ в случае о-аминотиофенола образующиеся 5-аддукты выделены препаративно и путем ужесточения условий превращены в 2-арил(гетерил)бензотиазолы; найдены условия, при которых тандемный процесс «присоединение-гетероциклизация» протекает однореакторно.

■ в случае гидразина, о-фенилендиамина, о-аминофенола Л^-аддукты в условиях проведения реакции сразу претерпевают спонтанные трансформации в линейные (азиновые, азометиновые) или гетероциклические (бензимидазольные) структуры.

5. Показана возможность использования р-арил(гетерил)-а-нитро-акрилатов в качестве алкилирующих агентов для я-электроноизбыточных гетероциклов — пиррола (С2), индола (С3) и их замещенных аналогов. Простота аппаратурного оформления этих синтезов позволяет предложить их в качестве препаративно удобных способов получения пиррол(индол)содержащих нитропропаноатов — потенциально биологически активных веществ. Один из представителей соединений этого ряда превращен в этил-2-ацетиламино-3-(1-метил-1Я-индол-3-ил)-3-фенилпропаноат - предшественник метилированного по азоту индольного кольца фенилзамещенного триптофана.

6. Найдены оптимальные условия и выявлены основные закономерности реакций Р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов с СН-кислотами, протекающих в присутствии оснований (МеОЫа, пиперидин, триэтиламин, ацетат калия). Показано, что:

■ взаимодействие с малоновым и ацетиламиномалоновым эфирами приводит к михаэлевским аддуктам;

■ реакции с циансодержащими СН-кислотами — малонодинитрилом и циануксусным эфиром — сопровождаются «арилметиленовым переносом» и приводят к продуктам переалкенилирования — бензилиденмалоно-динитрилам и —цианоацетатам;

■ конденсации с высокоенолизующимися Р-дикетонами завершаются образованием линейных аддуктов и гетероциклических структур (ацетилацетон), либо только гетероциклических систем — замещенных дигидрофуранов, гексагидробензофуранов и дигидрофурокумаринов (дигидрорезорцин, димедон, 4-гидроксикумарин). Однореакторный синтез гидрированных фуранов представляет собой тандемный процесс, включающий реакции Ас^у и внутримолекулярное О-алкилирование с отщеплением НЧОг.

7. Строение впервые синтезированных линейных аддуктов и гетероциклических структур охарактеризовано методами ИК и ЯМР !Н, 13С{'Н} спектроскопии с привлечением гетерокорреляционных ('Н-13С HMQC и НМВС) экспериментов. Полученные спектральные характеристики обобщены

и систематизированы (в виде таблиц), что позволит их использовать при изучении строения новых представителей замещенных арилсульфанил-, пирролил- и индолилнитропропаноатов, функционализированных гетероциклов ряда дигидрофурана, гексагидробензофурана, дигидрофурокумарина, а также родственных им структур.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Байчурина, Л.В. Взаимодействие эфиров а-нитрокоричных кислот с пирролом / Л.В. Байчурина, Р.И. Байчурин, Н.И. Абоскалова, Г.А. Беркова, В.М. Берестовицкая // Журнал органической химии. - 2008. - Т. 44. -Вып. 6. - С. 937-938. (0.125 ПЛ./0.025 пл.)

2. Байчурина, Л.В. Синтез пиррол- и индолсодержащих шггропропано-атов на основе Р-гетерил-а-нитроакрилатов / Л.В. Байчурина, Р.И. Байчурин, Н.И. Абоскалова, В.М. Берестовицкая // Журнал общей химии. - 2010. -Т. 80. - Вып. 10. - С. 1712-1717. (0375 пл./0.094 пл.)

3. Байчурина, Л.В. Эфиры а-нитрокоричных кислот в реакциях с индолом и его замещенными / Л.В. Байчурина, Н.И. Абоскалова, Е.В. Трухин, В.М. Берестовицкая // Журнал общей химии. - 2011. - Т. 81. - Вып. 3. - С. 491495. (0313 пл70.078 пл.)

4. Байчурина, Л.В. а-Нитроакрилаты в реакции с ацетилацетоном / Л.В. Байчуртга, Р.И. Байчурин, Н.И. Абоскалова, М.М. Зобачева, В.М. Берестовицкая // Журнал органической химии. - 2012. - Т. 48. -Вып. 7. - С. 1007-1008. (0.125 пл./0.025 пл.)

5. Байчурина, Л.В. Особенности взаимодействия р-арил(гетерил)-а-нитроакрнлатов с N¿4-, N,0- и Л^-бинуклеофилами / Л.В. Байчурина, Р.И. Байчурин, М.В. Филиппенко, Н.И. Абоскалова, В.М. Берестовицкая // Журнал общей химии. - 2012. - Т. 82. - Вып. 8. - С. 1321-1329. (0.563/0.113 пл.)

6. Байчурина, Особенности взаимодействия эфиров а-нитрокоричных кислот с гидразином и цианосодержащими СН-кислотами / Л.В. Байчурина, Р.И. Байчурин, НИ. Абоскалова, В.М. Берестовицкая // Вклад университетов в развитие органической химии / Материалы V международной, конференции по органической химии для молодых ученых (1п1егУС08-2009). - СПб., Изд-во «ЛЕМА». - 2009. - С. 100. (0.063 п.л./0.016 пл.)

7. Байчурина, ЛЛЗ. З-Арил-2-гоггропропеноаты в реакции с индолом и его замещенными / Л.В. Байчурина, Р.И. Байчурин, Н.И. Абоскалова, В.М. Берестовицкая // Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века / Материалы конференции-школы. - СПб. -2010. - С. 48. (0.063 п.л./0.016 пл.)

8. Байчурина, ЛЛЗ. Особенности реакций гел/-апил(алкоксикарбонил)нитро-этенов с бинуклеофилами / В.М. Берестовицкая, Н.И. Абоскалова, Р.И. Байчурин, Л.В. Байчурина // Химия гетероциклических соединений / Материалы Ш международной конференции. - М. - 2010. - У9. (0.063 плУ0.016 пл.)

9. Байчурина, ЛЛЗ. Особенности взаимодействия этил-2-нитро-3-(4-нитрофенил)пропеноата с ор/ио-фенилендиамином и его гетероаналогами / М.В. Филиппенко, Л.В. Байчурина // Химия и химическое образование XXI века /

Материалы межвузовской студенческой конференции. - СПб., Изд-во Политехнического университета. - 2011. - С. 38. (0.063 ИЛ./0.032 пл.)

10. Байчурина, Л.В. р-Арил(гетерил)-а-нитроакрилаты в реакции с орто-аминотиофенолом / Л.В. Байчурина, Р.И. Байчурин // Менделеев-2012 // Материалы VI всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием. - СПб. - 2012. - Секция 3. - С. 170-171. (0.125 плУО.ОбЗ пл.)

11. Байчурина, ЛБ. Эфиры а-нитрокоричных кислот в реакциях с циклическими р-дикетонами / Л.В. Байчурина, М.А. Семененко, РЛ. Байчурин, Н.И. Абоскалова, В.М. Бсрсстоницкая // Современные проблемы химической науки и образования / Материалы всероссийской конференции с международным участием. - Чебоксары, Издательство Чувашского госуниверситета.-2012.-Т. 1.-С. 24. (0.063 п.л./0.013 п.л.)

12. Байчурина, Л£. З-Арил-2-нитропропеноаты в реакциях с малоновым и ацетиламиномалоновым эфирами / Л.В. Байчурина, МБ. Филиппенко, Р.И. Байчурин // Менделеев-2013 / Материалы VII всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам. - СПб, Изд-во Соло. - 2013 (апрель). - Секция 4. - С. 118-119. (0.125 пл./0.042 пл.)

13. Байчурина, Л£. Изомерные превращения р-арил(гетерил)-а-нитро-акрилатов / Д.Б. Берестовицкая, Л.В. Байчурина, Р.И. Байчурин // Химия и химическое образование XXI века / Материалы П Всероссийской студенческой конференции с международным участием. — СПб. — 2013 (апрель). — С. 23. (0.063 пл70.021 пл.)

14. Байчурина, Л.В. Взаимодействие а-нитроакрилатов с 4-гидрокси-кумарином / Л.В. Карпова, Л .В. Байчурина, Р.И. Байчурин // Химия и химическое образование XXI века / Материалы П Всероссийской студенческой конференции с международным участием. — СПб. — 2013 (апрель).— С. 41. (0.063 п.лУО.021 пл.)

15. Байчурина, Л.В. а-Нитроакрилаты в реакциях с 4-метил(хлор)-тиофенолами / О.С. Манякина, Л В. Байчурина, Р.И. Байчурин // Химия и химическое образование XXI века / Материалы П Всероссийской студенческой конференции с международным участием. - СПб. — 2013 (апрель).- С. 46. (0.063 плУ0.021 пл.)

16. Байчурина, Л.В. Некоторые химические превращения р-(и-нитрофенил)-а-нитроакрилата / М.В. Филиппенко, Л.В. Байчурина, РЛ. Байчурин, Н.И. Абоскалова // Химия и химическое образование XXI века / Материалы П Всероссийской студенческой конференции с международным участием. — СПб. — 2013 (апрель). - С. 60. (0.063 пл./0.016 пл.)

Подписано к печати 10.09.2013 Формат 60х84/16.Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем: 1 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ №. 51-45 Отпечатано в типографии ООО «Копи-Р Групп» 190000, Россия,Санкт-Петербург,пер. Гривцова, д. 6, лит. Б

Российский государственный педагогический университет

им. А.И. Герцена

На правах рукописи

Байчурина Лариса Васильевна

г^-НИТРОАКРИЛАТЫ В РЕАКЦИЯХ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Специальность: 02.00.03 - органическая химия

Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор химических наук, профессор В.М. Берестовицкая

Санкт-Петербург 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................................................................4

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Химические превращения р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов.......................10

1.1. Гидрирование.................................................................................................................10

1.2. Реакции, протекающие с образованием углерод-углеродной связи

1.2.1. Введение алкилъных, арипъныхи гетерилъных заместителей...............12

1.2.2. Взаимодействие с представителями СН-кислот........................................16

1.3. Реакции, протекающие с образованием связи углерод-гетероатом.....22

1.4. Реакции циклоприсоединения................................................................................26

1.4.1. 1,3-Диполярное циклоприсоединение..................................................................26

1.4.2. Реакции Дильса-Альдера.........................................................................................28

1.5. Другие реакции..............................................................................................................33

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.....................................................38

2.1. Синтез и строение Р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов.............................38

2.1.1. Краткий анализ известных способов получения

(литературная справка).........................................................................................38

2.1.2. Синтез объектов исследования — этил~Р~арил(2-фурил, 2-тиенил)-а-нитроакрилатов....................................................................................................43

2.1.3. Строение этил-/3-арил(2-фурил, 2-тиенил)-а-нитроакрилатов.............46

2.2. Химические превращения этил-Р-арил(2-фурил, 2-тиенил)-а-нитро-акрилатов ........................................................................................................................56

2.2.1. Взаимодействие с ароматическими 5"-мононуклеофилами................56

2.2.2. Взаимодействие с ТУ,ТУ-, N,0- и ТУ^-бинуклеофилами............................61

A. Реакции с гидразином..............................................................................................63

Б. Реакции с о/?гао-фенилендиамином и оргао-аминофенолом.....................64

B. Реакции с оргао-аминотиофенолом....................................................................68

2.2.3. Взаимодействие с л-электроноизбыточными гетероциклическими системами...................................................................................................................72

A. Реакции с пирролом и 1-метилпирролом.........................................................74

Б. Реакция с 2-метилфураном....................................................................................77

B. Реакции с индолом и его замещенными...........................................................79

2.2.4. Взаимодействие с СН-кислотами....................................................................85

A. Реакции с малоновым и ацетилминомалоновым эфирами........................86

Б. Реакции с динитрилом малоновой кислоты и циануксусным

эфиром...........................................................................................................................90

B. Реакции с ß-дикарбонильными соединениями...............................................93

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.............................................114

3.1. Условия физико-химических исследований.................................................114

3.2. Очистка растворителей, реагентов и полученных продуктов............114

3.3. Получение этил-3-арил(гетерил)-2-нитропропеноатов...........................115

3.4. Реакции этил-3-арил(гетерил)-2-нитропропеноатов с 5-нуклеофилами.........................................................................................................118

3.5. Реакции этил-3-арил(гетерил)-2-нитропропеноатов с

NfN-, N,0- и 7У,5-бинуклеофилами.....................................................................122

3.5.1. Продукты взаимодействия с гидразином......................................................122

3.5.2. Продукты взаимодействия с о-фенилендиамином....................................124

3.5.3. Продукты взаимодействия с о-аминофенолом............................................126

3.5.4. Продукты взаимодействия с о-аминотиофенолом.....................................126

3.6. Реакции этил-3-арил(гетерил)-2-нитропропеноатов с я-электроно-избыточными гетероциклами.............................................................................130

3.6.1. Продукты конденсации с пирролом, 2-метилфураном, индолом и их замещенными...........................................................................................................130

3.6.2. Получение модифицированного аналога триптофана..............................141

3.7. Реакции этил-3-арил(гетерил)-2-нитропропеноатов с СН-кислотами.............................................................................................................142

3.7.1. Продукты взаимодействия с малоновым и ацетиламиномалоновым эфирами.....................................................................................................................142

3.7.2. Продукты взаимодействия с динитрилом малоновой кислоты и циануксусным эфиром.........................................................................................146

3.7.3. Продукты взаимодействия с ß-дикетонами (ацетилацетоном, дигидрорезорцином, димедоном и 4-гидроксикумарином)...................148

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ....................................................158

ЛИТЕРАТУРА.......................................................................................................................161

ВВЕДЕНИЕ

Сопряженные нитроэтены являются весьма реакционноспособными веществами и удобными синтонами для получения различных классов органических соединений [1-4].

Введение в молекулы нитроэтенов сложноэфирной группы в гам-положение к нитрофункции значительно расширяет диапазон их синтетических возможностей вследствие возрастания электрофильности кратной связи и участия алкоксикарбонильной функции в дополнительных трансформациях.

(З-Замещенные га/м-нитроакрилаты - (З-арил(гетерил)-а-нитроакрилаты (эфиры а-нитрокоричных кислот и их гетероаналоги) следует рассматривать и как перспективные реагенты для получения веществ с практически полезными свойствами. Достаточно отметить, что путем гидрирования и последующего гидролиза они могут быть превращены в а-аминокислоты; еще большие возможности открывают продукты их взаимодействия с нуклеофилами. Важное значение имеет введение в рассматриваемые структуры гетероциклических фармакофорных блоков, например, пиррола и индола.

Особое внимание к химии исследуемых полифункциональных сопряженных систем связано с возможностью формирования на основе их реакций с бинуклеофилами гетероциклических структур, поскольку в гам-нитроакрилатах могут быть задействованы оба электрофильных центра - кратная С=С связь и карбонильная группа сложноэфирной функции.

В связи с вышеизложенным необходимость дальнейшего изучения гам-нитроакрилатов продиктована как теоретическими, так и практическими задачами органической химии.

Целью настоящей работы является изучение особенностей химического поведения Р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов в реакциях с 5-, Ж- и С-нуклеофильными реагентами.

Диссертационная работа состоит из трех глав. Литературный обзор (глава 1) посвящен обобщению и систематизации данных по химическим

превращениям (З-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов главным образом за последние полтора десятилетия. Обсуждение собственных результатов (глава 2) содержит анализ методов синтеза и строения а-нитроакрилатов, а также результатов их взаимодействия с 5-, ТУ- и С-нуклеофильными реагентами. В главе 3 приводится описание экспериментальных исследований и условий получения физико-химических характеристик синтезированных веществ. В выводах

сформулированы основные результаты проведенной работы.

* * *

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической химии и проблемной лаборатории нитросоединений РГПУ им. А. И. Герцена по теме: «Исследование особенностей строения и закономерностей реакционной способности вицинально и геминально замещенных нитроалкенов» (номер государственной регистрации 0120.0711439), а также в рамках выполнения персонального гранта правительства Санкт-Петербурга (диплом ПСП №11036, 2011 г.) и гранта поддержки научно-исследовательских работ аспирантов и молодых научно-

педагогических работников РГПУ им. А.И. Герцена (2012 г).

* * *

Для обсуждаемых в работе органических соединений в литературе принято несколько разных вариантов названий. Например, простейший представитель объектов нашего исследования можно рассматривать как производное акриловой кислоты и называть - «а-нитро-[3-фенилакрилат», в соответствии с номенклатурй ШРАС [5, 6] использовать название «2-нитро-З-фенил-пропеноат», а по заместительной номенклатуре - называть его как производное нитроэтена - «1-нитро-2-фенил-1-алкоксикарбонилэтен». В общем виде рассматриваемый ряд нитроэтенов называют «гем-нитроакрилаты», «а-нитро-акрилаты», «Р-арил(гетерил)-а-нитроакрилаты», «3-арил(гетерил)-2-нитро-пропеноаты», «эфиры а-нитрокоричных кислот и их гетерильные аналоги».

В связи со сказанным мы сочли возможным использовать в главе «Литературный обзор» преимущественно номенклатуру, применяемую авторами цитируемых статей, в главе «Обсуждение результатов» объекты называются «(З-арил(гетерил)-а-нитроакрилаты» или «эфиры а-нитрокоричных кислот и их гетерильные аналоги», а в главе «Экспериментальная часть» -только по номенклатуре ШРАС, то есть «3-арил(гетерил)-2-нитропропеноаты». Представлялось целесообразным привести во введении используемые в диссертации названия основных групп исходных и синтезированных веществ.

Названия основных групп исходных и синтезированных веществ

н

Ph

/ \

COOEt

<

NO?

f а) этил-а-нитро-Р-фенилакрилат;

б) этил-2-нитро-З -фенилпропеноат;

в) 1 -нитро-2-фенил-1 -этоксикарбонилэтен;

г) Р-этоксикарбонил-(3-нитростирол;

д) этиловый эфир а-нитрокоричной кислоты;

е) этил-2-нитро-З-фенилакрилат

V.

COOEt

а) этил-а-нитро-(3-(2-фурил)акрилат;

б) этил-2-нитро-З -(2-фурил)пропеноат;

в) 1 -нитро-2-(2-фурил)-1 -этоксикарбонилэтен;

г) этил-(фуран-2-ил)-2-нитропро-2-еноат ;

г

<

а) этил-(3-(4-метилфенилсульфанил)-|3-фенил-а-нитропропаноат

б) этил-3 -(4-метилфенилсульфанил)-2-нитро-3-фенилпропаноат ;

в) этил-2-нитро-З-(и-толилсульфанил)-З-фенилпропаноат

*

Здесь и далее во введении названия веществ, помеченные звездочкой, даны в соответствии с программой ASD/Labs ChemSketch, Program Version 12.01, одобренной ИЮПАК.

I

СН2РЬ

а) 4-УУ,ЛА-диметиламинобензальдегидазин;

б) Л^-ди(4-диметиламинобензилиден)гидразин

1-бензил-2-фенил-1Я-бензимидазол

*

2-(4-нитрофенил)- 1//-бензимидазол

^ а) 2-(4-нитробензилиденамино)анилин;

б) ТУ- [(4-нитрофенил)метилиден] бензол-1,2-

1 * диамин ;

в) Аг-[4-нитробензилиден]бензол-1,2-диамин

а) 2-(4-метоксибензилиденамино)фенол;

б) 2- {[(4-метоксифенил)метилиден]-амино} фенол ;

ч. в) 2-[(4-метоксибензилиден)амино]фенол

этил-3-(2-аминофенилсульфанил)-2-нитро-3-*

фенилпропаноат

*

2-фенил-1,3-бензотиазол

этил-2-нитро-3-(1//-пиррол-2-ил)-3-фенил-*

пропаноат

(Ж

МеООСХ ^СООМе

ЕЮОС,

N0,

ЕЮОС-

ЫНСОМе

ХООЕг

ЕЮОС.

N0,

МеО

С00Е1

а) этил-3-(5-метил-2-фурил)-2-нитро-3-(4-нитрофенил)пропаноат;

б) этил-3 -(5-метилфуран-2-ил)-2-нитро-3 ■

*

(4-нитрофенил)пропаноат

этил-3 -(1 Я-индол-З -ил )-2-нитро-3 -фенил-пропаноат

а) 1-метил-5-этил-2-метоксикарбонил-4-нитро-3 -фенилглутароат

б)1,1 -диметил-3 -этил-3 -нитро-2-фенил-

*

пропан-1,1,3-трикарбоксилат ;

" а) диэтил-2-(ацетиламино)-4-нитро-3-фенил-2-этоксикарбонилглутароат

б) триэтил-1 -(ацетиламино)-3 -нитро-2-фенил-

*

пропан-1,1,3-трикарбоксилат ;

^ а) нитрил 3-(4-метоксифенил)-2-циано-пропеновой кислоты;

*

б) (4-метоксибензилиден)пропандинитрил ; ч. в) (4-метоксибензилиден)малонодинитрил

г а) этил-3-(4-А^./У-диметиламинофенил)-2-цианопропеноат;

б) этил-2-циано-З -(4-диметиламинофенил)-*

проп-2-еноат ;

в) этил-2-циано-З -(4-диметиламинофенил)-V акрилат

<

о о

ЕЮОС-

•Ph

NO,

4 3

'5 2 Me" ^q/ "COOEt

О

Ph

5 91

О

Me-

O COOEt

Ph

5 4 PI

6 8] Ь

1

"О' "COOEt

Me О

0^4

Ph

l

"Ö "COOEt

этил-4-ацетил-2-нитро-5-оксо-3-фенилгексаноат

этил-4-ацетил-5-метил-3-фенил-2,3-дигидро-

*

фуран-2-карбоксилат

а) этил-4-оксо-3-фенил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-бензофуран-2-карбоксилат;

б) этил-4-оксо-3-фенил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-

*

1 -бензофуран-2-карбоксилат

а) этил-6,6-диметил-4-оксо-3-фенил-2,3,4,5,6,7-гексагидробензофуран-2-карбоксилат;

б) этил-6,6-диметил-4-оксо-3-фенил-2,3,4,5,6,7-

*

гексагидро-1 -бензофуран-2-карбоксилат

а) этил-3-фенил-2,3-дигидрофуро[3,2-с]-кумарин-2-карбоксилат;

б) этил-4-оксо-3-фенил-2,3-дигидро-4//-фуро-[3,2-с]хромен-2-карбоксилат

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Химические превращения р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов

Детальный анализ литературы по химии гем-нитроакрилатов (охватывающий данные, опубликованные до конца 20 века) был представлен в диссертационном исследовании Бахаревой C.B. [7]. Из этого обзора следует, что гем-нитроакрилаты являются весьма реакционноспособными и перспективными для органического синтеза объектами. Так, эфиры (3-арил(гетерил)-а-нитроакриловых кислот легко гидрируются, участвуют в реакциях биполярного циклоприсоединения, вступают во взаимодействие с

металлорганическими соединениями и с некоторыми С-, О-, N-, S*

нуклеофильными реагентами [8-36] .

Настоящий обзор включает анализ литературных данных по химическим превращениям (З-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов в основном за последние 1015 лет, а также сведения за более ранний период, которые отсутствовали в обзоре [7].

1.1. Гидрирование

Гидрирование эфиров предельных и непредельных а-нитрокислот с последующим гидролизом продуктов восстановления является одним из общих методов синтеза а-аминокислот. В последнее время исследования по восстановлению эфиров а-нитрокоричных кислот в различных условиях продолжаются. Так, применение литийалюминийгидрида для восстановления одного из аналогов метилового эфира а-нитрокоричной кислоты (смесь Z- и ^-изомеров в соотношении 1:1) привело к образованию соответствующего а-аминоспирта с выходом 91% [37].

Для более полной характеристики свойств (З-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов мы сочли целесообразным привести в списке литературы настоящей работы основные публикации за период до 1999 г., представленные в обзоре [7], и кратко обобщить эти данные в виде схемы на стр. 11.

Схема. Химические превращения р-арил(гетерил)-а-нитроакрилатов, представленные в работах [8-36]

ОМе

ОМе

L¡A1H4, Et20, COOEt 18-2°°C'4V

ОМе

/V-замещенный а-аминоальдегид

MeO

Полученное соединение превращено далее в функционализированный ТУ-замещенный а-амино-альдегид - прекурсор алкалоида изохинолинового ряда рЫа1а8с1(Ип 650.

Использование в качестве катализатора рутениевого комплекса, полученного из тозилэтилендиамина и я-цимолдихлорида рутения, позволило провести селективное восстановление кратной С=С связи большого числа непредельных соединений, в том числе и эфира а-нитро-коричной кислоты [38]. Гидрирование протекало в хлористом метилене при участии формиата триэтиламмония как источника водорода в течение 4 часов; выход нитропропаноата составлял 87%.

н,т/ ¡ТО—Э—/ />—Ме

О V/ .

Ph N02 [RuCl2(cymen)]2 Ph, ,N°2

( Et3N • HCOOH, CH2CI2> 4 ч H"/ \ H

COOEt H COOEt

1.2. Реакции, протекающие с образованием углерод-углеродной связи

1.2.1. Введение алкильных, арилъных и гетерилъных заместителей

(З-Алкилзамещенные эфиров и амидов а-нитрокарбоновых кислот ароматического ряда были получены с выходами до 92% при взаимодействии а-нитрокоричных эфиров с изоп pon ил йод ид ом в присутствии кислот

Льюиса [гпСЬ, 2п(ОТ^2, Ьа(СШ)3, 8т(СШ)3 и т.д.] в условиях радикального присоединения [39, 40]. Образующиеся аддукты далее были успешно превращены в соответствующие эфиры и амиды а-аминокислот.

V

N0,

+ <-Рг1

С(0)Я"

Е13В/02, ВизБпН кислота Льюиса

сн2а2т2о

или СН2С12, -78°С

Ш2 1)Н2, Рс1/Сили 1п/НС1 Я1 2) Ыа2С03, СЬг-С1

С(0)Я2

ШСЬг

С(0)1Г

Я1 = РЬ, 4-МеОС6Н4, 4-РС6н4

,2 .

Ме Ме

Н4, 4-РС6н4

Я' = ОМе, ЫНВп

Авторы работы [41] провели энантиоселективное присоединение изопропилйодида к серии метиловых эфиров а-нитрокоричных кислот в

присутствии сложного комплекса, состоящего из органического лиганда [например, БВРОХ / №р] и -о М£(>П~Т2)2, в дихлорметане при температуре -78°С, с последующим восстановлением нитрогруппы. Следует отметить, что промежуточные продукты присоединения при этом не выделялись, и выходы конечных веществ достигали 75%; причем в аддуктах во всех случаях преобладала яугс-форма.

ОВРОХ / №р (Аг = 2-парЫЬу1)

0,Ы

ОМе

+ /-Рг1

Мё(КТГ2)2 лиганд Е13В, 02 ВизБпН

СН2С12 -78°С

0,Ы

1. 1п/НС1

2. Ка2С03 CbzHN

СЬг-С! -►

О

Я'

ОМе Ме

Ме

Я= РЬ, 4-МеОС6Н4, 4-ЕС6Н4; ТГ - трифторметансульфонил

С целью синтеза ряда новых а-аминокислот, содержащих фтор, было предложено использовать реакцию а-нитроакрилатов с перфторметил-(—этил, -фенил)триметилсиланами [42]. Взаимодействие проводилось в присутствии основных катализаторов (ацетат натрия или тетрабутил-аммония); выходы С-аддуктов, выделенных в виде смесей диастереомеров, достигали 99%. На примере метил-4,4,4-трифтор-2-нитро-3-фенилбутаноата была показана принципиальная возможность превращения синтезированных соединений во фторсодержащие а-аминоэфиры путем восстановления на палладии при атмосферном давлении.

NO,

+ Me.SiR'

2 NaOAc, ДМФА, T комн., Зч

COOMe

или Bu4NOAc, СН2С12, -20 °С, Зч

NO, 1) Н2, Pd/C (10%), MeOH; Ph

R

COOMe

2) Вос20, МеОН, 20ч R1 = Ph, R2 = CF,

F,C

NHBoc

COOMe

R1 = Ph, 4-MeOC6H4, 4-С1С6Н4, 1-нафтил, 2-фурил, 2-тиенил; R = CF3, C2F5, C6F5

Продолжая исследования по изучению реакций металлорганических соединений с функционально замещенными ос,Р-непредельными нитро-соединениями [30], A.B. Казанцев с сотр. ввели этиловый эфир а-нитро-коричной кислоты и его индольный аналог