Производные индоксила в синтезе конденсированных гетероциклических систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М. В. ЛОМОНОСОВА

Химический факультет

Направахрукописи

РЯБОВА Светлана Юрьевна

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОКСИЛА В СИНТЕЗЕ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва - 2005 год

/щ

Работа выполнена в Государственном Научном Центре по Антибиотикам

Консультант: доктор химических наук, профессор

Граник В. Г.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Авраменко Г. В.

доктор химических наук, профессор Литвинов В. П.

доктор химических наук, профессор Терентьев П. Б.

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится " 1" апреля 2005 г в И00 часов в аудитории "446" на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском Государственном Университете им. М. В. Ломоносова по адресу:

Москва, 119992, ГСП-3, Ленинские горы, химический факультет МГУ С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ Автореферат разослан февраля 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

4

Ю. С. Кардашева

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Одним из наиболее плодотворных направлений развития орханической химии является поиск новых оригинальных подходов к синтезу разнообразных гетероциклических соединений, в том числе и конденсированных гетероциклов. Последние, с точки зрения физиологического действия, часто представляют значительно больший интерес, чем составляющие их соответствующие моноциклические соединения Вариации структуры таких молекул могут осуществляться за счет аннелирования по различным положениям отдельных гетероциклических фрагментов Решающую роль при этом играет возникновение качественно новых свойств молекулы, увеличение возможности варьирования фармакофорных групп в различных ее положениях, а также способность взаимодействовать с более широким кругом рецепторов, находящихся в различных конформациях.

Среди соединений индольного ряда найдено значительное количество биологически активных веществ и эффективных лекарственных препаратов, что, несомненно, стимулирует исследования, направленные на синтез недоступных ранее функционально замещенных индолов, которые, в свою очередь, могут быть использованы для создания новых индолсодержащих аннелированных гетероциклов. В этом плане непреходящий интерес вызывают оксопроизводные индола, такие как индоксил (индолинон-3) и оксиндол (индолинон-2), структуры которых обеспечивают возможность синтеза многочисленных производных индольного ряда, в том числе гри-, гетра- и пентаге-тероциклических систем. Поэтому исследования свойств и превращений 2 и 3-оксопроизводных индола, направленные на создание новых методов синтеза конденсированных индолсодержащих систем являются актуальными.

Цель и задачи исследования

Основная цель исследования состояла в создании новых удобных методов синтеза разнообразных функционально замещенных индолов на основе его 2- и 3-оксопроизводных и использовании их для построения конденсированных индолсодержащих систем, изучении их строения, химических и биологических свойств.

Исходная методология, которая применена для выполнения поставленной задачи, формулируется следующим образом:

а) Разработка методов синтеза производных индола, содержащих в своем составе енаминовые фрагменты.

б) Трансформация полученных енаминов и синтез разнообразных индолсодержащих гетероцик-лов.

в) Построение на их основе новых полигетероциклов, включающих аннелированный индольный фрагмент.

г) Изучение химических свойств синтезированных гетероциклических соединений. Научная новизна

Впервые исследованы реакции ацеталей амидов с М-ацетилиндоксилом, 2-метил-З-этокси-карбонилпирролин-2-оном-4 и 2-метил-3-этоксикарбонилтиофеноном-4 - соединениями, имеющими активную метиленовую группу. Изучены свойства новых енаминокетонов: реакции пере-аминирования, гидролиза, алкилирования, ацилирования, взаимодействие с СН-кислотами и т.д. с выходом к недоступным или мало доступным другими способами соединениям.

Обнаружено неизвестное ранее некаталитическое присоединение аминов к группе СМ ди-циановинильных производных индола, пиррола и тиофена, имеющих "кислую" гидроксигруппу в гетероароматическом цикле. В результате получена большая группа соответствующих диендиа-минов - 2-(3,3-диамино-2-цианопроп-2-енилиден)индолинонов-3, 2-метил-3-этоксикарбонил-5-(3,3-диамино-2-цианопроп-2-енилиден)пирролин-2-онов-4 и 2-метил-3-этоксикарбонил-5-(3,3-ди-амино-2-цианопроп-2-енилиден)тиофенонов-4.

Обнаружена новая реакция — конденсация амидацеталей по метальной группе М-ацетильного заместителя 2-аминометилениндолинона-З с последующей циклизацией промежуточно образующихся бис-енаминов (2-аминометилен-1 -/?-диметиламиноакрилоилиндолинонов-3) в новые 2-диал-киламинометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а]индолы, которые оказались удобными объектами для осуществления дальнейшего аннелирования и, на основе которых, получен первый представитель новой гетероциклической системы —

Замещенные 3-ариламиноиндолы впервые использованы как циклические енамины для создания оригинальных методов синтеза недоступных ранее производных ряда гетероциклических систем

хиноксалина и представителя новой гетероциклической системы индола.

Установлено, что кетоны способны присоединяться по четвертому положению 1,2-дигидро-8-карболина с образованием 1,4-дигидро-8-карболинов.

Обнаружено превращение 2-арилимино-1-(4-нитрофенил)-3-циано-5-карболинов в 2-диарил-имино-З-циано-5-карболины.

Найдены не известные ранее рециклизации производных под воздействием ам-

миака в пирроло[1,2-а]индолы и [1,4]диазепино [6,5-ь]индол-4-оксидов под воздействием треххло-ристого фосфора - в пиримидо индолы.

На основе 3-амино-8-карболинов синтезированы производные индоло [2,3-Г][1,7]нафтиридин-2-карбоновой кислоты, являющиеся представителями новой гетероциклической системы и гетеро-аналогами антимикробных хинолонкарбоновых кислот.

Разработан новый оригинальный метод синтеза известного противовоспалительною препарата натрия диклофенака (натриевой соли 2-(2,6-дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты). Разработан лабораторный регламент, утверждены ФСП на субстанцию натрия диклофенака и на его лекарственную форму - таблетки натрия диклофенака 0.025 г, покрытые оболочкой.

Подробно исследованы свойства, превращения и гетероциклизации ключевого полупродукта синтеза натрия диклофенака - 1-(2,6-дихлор)фенилоксиндола: синтезированы диендиамины -3-(3,3-диамино-2-цианопроп-2-енилиден)индолинона-2, являющиеся изомерами диендиаминов ряда индолинона-3, получены новые производные пиридо[2,3-Ь]индола (а-карболина) и на их основе осуществлен синтез производных новой гетероциклической системы — пиримидо[4',5':6,5]-пиридо[2,3-Ь]индола.

Практическая значимость работы

Синтезирована большая группа ранее не известных производных индола, пиррола и тиофена, содержащих енаминовые и структурно подобные фрагменты. На их основе разработаны методы получения новых соединений ряда индола, пиррола и тиофена и конденсированных индол-содержащих систем.

Установлено, что большая группа синтезированных соединений обладает выраженной биологической активностью:

Среди 2-(3,3-диамино-2-цианопроп-2-енилиден)индолинонов-3 обнаружены вещества, обладающие высокой антигипертензивной активностью. Показано, что диендиамины индольного ряда являются эффективными донорами оксида азота (ключевого регулятора метаболизма в организме млекопитающих) и регуляторами микроциркуляции (ингибиторами агрегации тромбоци гов).

Енамины ряда индолинона-3, пирролин-2-она-4 и пирролоиндол-3,9-диона. содержащие гид-роксиалкиламинные фрагменты проявили противовирусную активность в опытах in vitro; противовирусной и противоопухолевой активностью обладают некоторые производные и индоло[3,2-Ь]хинолина; кардиотоническая активность обнаружена у 2-аминометилен-3,9-диоксопирроло [ 1,2-а]индолов; 3-аминометилен-1-(2,6-дихлор)фенилиндолиноны-2 угнетают ЦНС животных, проявляя седативные, противосудорожные, антигипоксические и анальгетические свойства.

Завершено исследование по разработке нового оригинального метода синтеза противовоспалительного препарата натрия диклофенака. Синтез субстанции этого препарата был внедрен в производство на Новокузнецком химико-фармацевтическом заводе - сейчас ОАО "Органика".

Таким образом, результаты настоящего исследования можно трактовать как создание нового направления синтеза индолсодержащих соединений и, в первую очередь, индолсодержащих анне-лированных гетероциклов.

Публикации и апробация работы

По 1еме диссертации опубликовано 50 работ, в том числе 4 обзора, 35 статей тезисы 7 докладов получено 1 авторское свидетельство и 3 патента

Материалы диссертации докладывались на VII Всесоюзной конференции по химии щкарбо-нильных соединений (Рига, 1991), Конференции но карбонильным соединениям в синтезе гетеро-циклов (Саратов, 1992), на III Международной конференции по наукоемким химическим техноло-1иям (1верь 1995), XVI XVII Международных симпозиумах но медицинской химии (Маае1рих1 1996 Эдинбург, 1998), 1 "й Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А Н Кос та (Суздаль, 2001) и Международном симпозиуме по медицинской химии (Краков, 2003)

С труктура и объем работы

Диссертация состоит из введения, литературно! о обзора (глава 1), обсуждения экспериментальных результатов (глава 2) и экспериментальной части (глава 3) Ли(ерат>рныи обзор посвящен методам синтеза, свойствам и гетероциклизациям производных индоксила Ма1ериалы дис сертации изложены на 451 стр , включая 5 рисунков и 42 таблицы Библиография насчитывает 322 ссылки

Отдельные части диссертации выполнены с участием к х н Н 3 Тугушевой, Ю И Трофим-кина, И II I раевской, Н А Расторгуевой и инж Е А Лисицы, которым автор приноси свою благодарность Часть материалов диссертации вошла в кандидатские диссертации И П Граевскои и Н А Расторгуевой, выполненные под руководством автора

Автор выражает искреннюю признательность д х н профессор\ В Г I ранмку за неоценимую помощь в работе

Основные результаты исследования

Основной методологией разработанной в диссертации, является синтез индосодержащих систем через енаминовые структуры Подобный подхо \ до наших исследовании в ряду интоксила никогда не использовался

1. Синтез енаминокетонов индолинонового ряда и их превращения

Взаимодействие М-ацетилиндоксила (1) с диэтилацеталями ДМФА (2) и М-формилпипе-ридина (3) в бензоле приводит к образованию соответствующих еиаминокегонов 1-аШ;Тт-2-диметипамино- и 2-пиперидинометилениндолинонов-З (4а,б)

> 1«'=(СН2)5

Енаминокетоны 5а,б, не содержащие ацетильной группы, получаются при обработке енами-нокетонов 4а,б (без их выделения из реакционной массы) триэтиламином или пиперидином в метаноле с выходами 55 и 85% соответственно.

Соединения 4а,б и 5а,б вступают в реакцию переаминирования с алифатическими и ароматическими аминами. Таким путем с удовлетворительными выходами получены производные 2-аминометилен-1-ацетилиндолинона-3 4в и ба-в и 2-аминометилениндолинона-З 5в-ж и 7а-г.

Присутствие в спектрах |3С ЯМР (ДМСО-сЦ) соединений 6а и 7а сигналов в области -182 м.д. (С(3)) однозначно свидетельствует в пользу енаминокетонной структуры продуктов переами-нирования.

2-Аминометилен-1-ацетилиндолиноны 4а,б легко гидролизуются разбавленной НС1 до альдегида 8. Следует отметить, что при увеличении времени реакции происходит деформилирование соединения 8 и образуется индоксил 1.

В спектрах 'Н и |3С ЯМР (СИСЬ) продукта гидролиза 8 наблюдаются соответственно сигнал протона при 10.24 м. д. (СНО) и сигнал атома углерода группы СНО при 182.6 м. д. (/сн= 192.0 1ц), что позволяет с уверенностью принять для этого соединения струюуру формилиндола. Аце-тилирование гидроксиальдегида 8 при нагревании в уксусном ангидриде приводит к образованию 1 -ацетил-З-ацетокси-2-формилиндола (9).

При кислотном гидролизе 2-пиперидинометилениндолинона-З (56) удалось выделить промежуточно образующуюся иммониевую соль 10, которая при нагревании в воде была превращена в З-гидрокси-2-формилиндол (11).

Наиболее вероятным местом атаки енаминоиндолинонов 5а,б электроф ильным и реагентами, такими как ацилгалогениды и диметилсульфат, является карбонильный атом кислорода, так как в пом случае образуется ароматическая индольная система. При взаимодействии енаминокетона 5а с хлорацетилхлоридом выделена иммониевая соль 12а. При ацетилировании и тозилировании енаминокетона 5а также образуются соли иммония 12б,в, которые (равно как и 12а) весьма легко гидролизуются при растворении в воде с образованием соответствующих альдегидов 13а-в. Аналогично ацилированию происходит О-метилирование енаминоиндолинона 5а диметилсульфатом в бензоле.

Метилированием 2-формилиндолов 13в,г йодистым метилом в диметилформамиде в присутствии поташа получены с хорошими выходами ^метильные производные 14а,б.

2. Реакции производных индолинона-3 с СН-кислотами 2.1. Синтез индол ил-2-акриловых кислот

Взаимодействие 1-ацетил-3-ацетокси-2-формилиндола (9) с производными циануксусной кислоты, протекает гладко и сопровождается гидролизом только ^ацетильной группы. В результате с хорошими выходами образуются соответствующие (индолил-2)-акриловые кислоты 15а-в:

К-СТОа(а).ШШ2

Обработка ацетоксипроизводных 15а,б пиперидином приводит к образованию солей 16а и 166. Соединение 15в в этих условиях претерпевает более глубокие изменения, результатом которых является образование производных диендиаминоиндолинона-3 (см. раздел 23.).

2.2. Синтез замещенных пирроло[1,2-а]индолов

При взаимодействии 2-диметиламинометилениндолинона 5а с циануксусным эфиром или цианацетамидом в кипящем бензоле в присутствии триэтиламина образуются производные

' Соль 16а была получена также (выход 87%) при взаимодействии енаминокетона 56 с циануксусным эфиром в бензоле в присутствии 4* кратного избытка пиперидина.

3-амино-9-оксопирроло[1,2-а]индол-2-карбоновой кислоты 17а,б. 3-Амино-9-оксо-2-циано-пирроло[1,2-а]индол (17в) получен при кипячении дициановинилиндола 15в в метаноле в присутствии триэтиламина.

17 ЯКХЮН (а), кКХ)ЫН2 (б), 01 (в) Н2Ы ]7я_в К 15в

Реакции ацилирования и амидирования 17а приводят соответственно к образованию диаце-тиламинопирролоиндола 18 и амидина 19.

2.3. Синтез диендиаминокетонов

При попытке провести конденсацию 2-аминометилениндолинонов-З 5а,б с малононитрилом с целью синтеза 3-гидрокси-2-(2,2-дициановинил)индола (20) получены 2-(3-амино-3-диалкил-амино-2-цианопроп-2-енилиден)индолиноны-3 21а,б. По-видимому, промежуточно образующиеся соли 22а,б, диссоциируют до гидроксииндола 20 и соответствующего амина. Последний присоединяется по цианогруппе интермедиата 20 с образованием амидинов 23а,б, существующих (по данным ЯМР 'Н и 13С спектроскопии) в диендиаминовой таутомерной форме 21а,б.

Следует отметить, что процесс столь легкого присоединения аминов к группе CN является необычным. В литературе описано большое количество реакций присоединения аминов к нитрилам с образованием соответствующих амидинов, однако, во всех случаях было необходимо применение катализаторов, способствующих активации цианогруппы.

В нашем случае, по-видимому, имеет место внутримолекулярное содействие нуклео-фильному присоединению аминов к нитрильной функции.

Вероятно, достаточно высокая кислотность 3-гидроксигруппы в соединении 20 оказывает активирующее действие на CN-группу, в результате чего, по-видимому, образуется кетениминный таутомер 24, способный быстро и необратимо взаимодействовать с аминами. Таким образом, возможно, в данном случае имеет место каталитическая активация CN-группы, однако эта активация, в отличие от случаев, описанных в литературе, является внутримолекулярной.

Для того, чтобы разнообразить набор диендиаминов этого ряда, разработана модификация рассмотренного выше подхода, заключающаяся во взаимодействии первичных и вторичных алифатических и аромагических аминов с 3-ацетокси-2-(2,2-дициановинил)индолом (15в). Реакция последнего с аммиаком и циклогексиламином в бензоле гладко приводит к солям 22в,г. Показано, что при дальнейшем нагревании этих солей в изопропиловом спирте образуются диендиамины 21в,г с удовлетворительными выходами. Аналогично, но без выделения промежуточных аммонийных солей, получена большая группа диендиаминов 21б-т.

Возможность присоединения аминов по группе СМ других дициановинильных гетероциклов, имеющих "кислую" гидроксигруппу в орто-положении к дициановинильному фрагменту, была исследована на соответствующих производных пиррола 25 и тиофена 26. Оказалось, что полученные нами дициановинильные производные пиррола 25, и тиофена 26 при взаимодействии с аминами образуют диендиаминопирролиноны 27я-д и диендиаминотиофеноны 28а,б

Из этого можно заключить, что обнаруженная нами реакция присоединения аминов к группе CN дициановинильного фрагмента для соответствующих производных ряда индола, пиррола и тиофена имеет общий характер.

3. Синтез производных 2-аминометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а|индола и их свойства

При нагревании енаминокетона 46 в избытке ацеталей 2, 3 получаются производные 2-аминометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а]индола 30а,б с выходами 73 и 70% соответственно. Экспериментально подобраны условия синтеза указанных пирролоиндолов реакцией ^ацетил-индолинона-3 (1) с ацеталями 2,3 без выделения промежуточных енаминокетонов 4а и 46.

Нами установлена схема этой нестандартной гетероциклизации.

При нагревании ацеталя 2 с 1-ацетил-2-и-хлорфениламинометилениндолиноном-3 (6в) в бензоле с выходом 57% выделен бис-енамин — 1-/?-диметиламиноакрилоил-2-й-хлорфениламиноме-

тилениндолинон-3 (31).

Кипячение раствора 31 в ксилоле сопровождается циклизацией с образованием (по данным ТСХ) смеси пирролоиндола 30а и 3,9-диоксо-2-(и-хлорфениламинометилен)пирроло[1,2-а]индола (ЗОв) (выход последнего 17 %). Пиррольная циклизация бис-енамина 31 протекает путем атаки электрононедостаточного а-положения одного енаминового фрагмента по месту наивысшей электронной плотности - /?-положению другой енаминовой части молекулы, с образованием новой связи С-С. Структура бис-енамина 31 подтверждена данными спектра 'Н ЯМР, в котором, отсутствуют сигналы протонов ^ацетильной группы, и имеются два дублета при 5.33 и 7.38 м.д., соответствующие двум винильным протонам диметиламиноакрилоильного заместителя.

Конденсация амидацеталей по метальной группе ^ацетильного заместителя енаминоиндо-линонов с последующей циклизацией промежуточных бис-енаминов является новой реакцией, приводящей к производным 2-диалкиламинометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а]индола. Наличие функциональной енаминовой группировки у гетероциклов 30а,б позволяет получать новые соединения этого типа ЗОв-м с использованием хорошо известной в химии енаминов реакции пере-аминирования.

Интересно отметить, что при реакции енамина 306 с циклогексиламином наряду с пирроло-индолом ЗОд выделен промежуточный продукт присоединения циклогексиламина по двойной эк-зоциклической связи молекулы - соединение 32д. Выделение такого аминаля при реакции пере-аминирования представляет собой уникальное явление.

Исследованы реакции 2-пиперидинометилен-2Н-пирроло[1,2-а]индол-3,9-диона (306) с мало-нонитрилом и циануксусным эфиром. Образующиеся при этом пиперидиниевые соли а-циано-/?-(3-гидрокси-9-оксопирроло[1,2-а]индолил-2)акрилового эфира (33а) и акрилонитрила (336) выделены с почти количественными выходами.

При воздействии на соль эфира 33а разбавленной НС1 получен 3-гидроксипирролоиндол 34а. Соответствующее дициановинильное соединение 346 выделено при обработке соли 336 диметил-сульфатом (взятом в незначительном избытке) в бензоле. Кипячение соли 336 в уксусном ангидриде дает 3-ацетоксипроизводное 35.

Оказалось, что метилирование солей 33а,б протекает с образованием не 3-, а 9-метокси-производных 36а,б. Положение 9-метоксигруппы установлено с помощью спектроскопии

а Я^СОгИ; б 11=01

Мы разработали альтернативный подход к синтезу замещенных 9-алкокси-2-винил-3-оксо-пирроло[1,2-а]индолов типа 36 и рассмотрели возможность циклизации таких соединений в азаге-теротетрациклические производные.

При прямом алкилировании соединения 306 избытком диметилсульфата в бензоле с последующим гидролизом промежуточной соли иммония с удовлетворительным выходом (43%) удается получить 9-метокси-3-оксо-2-формилпирроло[1,2-а]индол (37а). При проведении реакции в этаноле при 65°С получен 9-этоксиальдегид 376. Реакция альдегида 376 с циануксусным эфиром или малононитрилом в присутствии триэтиламина приводит к 2-винилпроизводным 38а,б.

В связи с тем, что в пирролоиндолах 36 или 38 функциональные заместители (циановиниль-ный фрагмент и карбонильная группа) находятся в соседних положениях пиррольного кольца, существует предпосылка для замыкания нового гетероцикла. Так, аммонолизом соединения 36а, получен первый представитель новой гетероциклической системы - 2-амино-3-циано-5Н-4,5-дигидропиридо

О

О

-ВОН -Н2

мн2

NN2

36а

соов

воос-с—сы н

о

СИ 39

4. Синтезы конденсированных индолсодержащих гетероциклических систем на основе 3-ариламиноиндолов

Производные 3-ариламиноиндола можно рассматривать как новые циклические енамины, так как в молекуле индола под влиянием 3-аминогрунны повышена электронная плотность в положении 2 Поэтому получение и изучение превращений 3-ариламиноиндолов, является развитием основной стратегии работы - «енаминового синтеза», направленного на конструирование конденсированных индолсодержащих гетероциклов. В этом аспекте нами изучено взаимодействие индоксила с различными орто, и иоро-замещенными анилинами и исследованы некоюрые реакции электрофильного замещения, характерные для енаминов, с целью создания новых схем гетероцик-лизаций

4.1. Синтезы гетероциклов из ^ацетилиндоксила и орто-замещенных анилинов

Наиболее оптимальными условиями проведения конденсации индоксила 1 с такими 2-замещенными анилинами, как 2-аминофенол (40а), антраниловая кислота (406) и этиловый эфир антраниловой кислоты (40в) является кипячение компонентов в толуоле в присутствии и-толуол-сульфокислоты (Т бОН) с одновременной отгонкой, выделяющейся в процессе реакции воды. При этом 1-ацетил-3-(2-П-фениламино)индолы 41а-в получены с выходами ~ 90%

Я

Ас 1

Ас

(<= ОН (а). СООН (б), СООВ (в) 41а-в

Кипячение соединения 1 с антраниловой кислотой (406) или её эфиром (40в) в уксусной кислоте приводит к сложной смеси продуктов, в которой, по данным 'Н ЯМР и масс-спектрометрии, наряду с индолами 41б,в присутствует также индоло[3,2-Ь]хинолин-11-он 42. Из смеси 416 и 42, в которой относительное содержание компонентов 416 : 42 = 1:1 (данные спектров 'Н ЯМР), тетрациклическое соединение 42 было выделено с выходом 10%. Попытки циклизации эфира 41в в различных условиях привели к положительному результату только при его кипячении в этиленгликоле. В этом случае удалось выделить индоло[3,2-Ь]хинолин-11-он 42 с выходом 21%.

Интересно проходит взаимодействие ^ацетилиндоксила (1) с антраниламидом (40г). В этом случае (толуол, TsOH) была получена смесь двух соединений (соотношение по данным спектров 'Н ЯМР равно 3:7), в которой в качестве минорного продукта был идентифицирован соответствующий 3-ариламиноиндол 411. Другой продукт реакции, выделенный при перекристаллизации полученной смеси, оказался спиро-соединением 43. Структура последнего доказана данными спектра 'Н ЯМР, в котором присутствует сигнал при 4.22 м.д., соответствующий метилено-вым протонам ^ацетилиндолинового фрагмента - неэквивалентность протонов этой группы обусловлена наличием в структуре молекулы асимметрического центра при атоме С(3). В спектре ЯМР характерным является наличие сигнала четвертичного С(3)-атома при

При взаимодействии индоксила 1 с о-фенилендиамином (40д) в изоамиловом спирте образуется 3-(2'-ацетиламинофенил)хиноксалин-2-он (44). Вероятная схема образования этого соединения представлена ниже:

Строение хиноксалинона 44 установлено на основании различных спектральных данных, в частности, на основании сходства УФ спектров этого и модельного соединения - 3-фенил-хиноксалин-2-она, синтезированного нами специально.

4.2. Синтезы из ^ацетилиндоксила и ияря-замещенных анилинов 4.2.1.Синтез производных 3-ариламиноиндола

При взаимодействии индоксила 1 с пара-замещенными анилинами 45а-д в уксусной кислоте образуются З-ариламино-1-ацетилиндолы 46а-д, из которых обработкой хлорацетилхлоридом синтезирован ряд хлорацетильных производных 3-ариламиноиндола 47а-д.

45-47 К~4-М0, (а), Н (в). 4-ОЕ (в), 4-С1 (г). 4-СЫ (д),

Если в л-положении бензольного кольца 3-ариламино-N,N-диацилиндолов 47а,д находятся сильные электроноакцепторные заместители то при дезацилировании триэтиламином в

метаноле отщепляются обе ацильные группы с образованием 3-ариламиноиндолов 48а,д. Для остальных соединений реакция идет с получением монохлорацетильных производных 3-ариламиноиндола 49б-г. Мы нашли, что соединения 48а, д могут быть получены также из З-ариламино-1-ацетилиндолов 46а,д в аналогичных условиях.

Н 48а,я (а), Н (6), ОИ (в), О (г), СМ (л)

Для сравнения реакционной способности 3-(4-К-фенил)аминоиндолов, содержащих одну или две ацильные группы, а также дезацилированных соединений, по отношению к электрофильным реагентам методом 'Н ЯМР спектроскопии был изучен дейтерообмен атома водорода в положении 2 индольного цикла для соединений 46а,г, 47а, 48а.

Оказалось, что скоросгь дейтерообмена для диацильного соединения 47а заметно снижена по сравнению с моноацильными соединениями 46а,г и 3-ариламиноиндолом 48а.

4.2.2. Формилированис 3-(4-К-фенил)аминоиндолов и их производных

Формилирование производных 3-(4-Я-фенил)аминоиндола осуществлено нами реакцией Вильсмайера.

Показано, что формилирование ^^диацил-3-(4-нитрофенил)аминоиндола 47а при температурах от 0°С до 130°С не идет - во всех случаях выделено исходное соединение.

Взаимодействие соединений 48а,д с реагентом Вильсмайера гладко протекает при комнатной температуре, в результате чего с количественными выходами образуются иммониевые соли 50а,д. Эти соединения при нагревании в воде легко гидролизуются с образованием З-ариламино-2-фор-милиндолов 51а,д.

Структура 2-формилиндолов 51а,д подтверждена данными спектров 'Н ЯМР, в которых помимо сигналов ароматических протонов наблюдается сигнал протона группы СНО при 9.88 м.д. и сигналы эндо- и экзо-циклических групп NH при 11.85 и 9.88 м.д. соответственно.

3-^-Арил-^хлорацетил)амино-2-формилиндолы, которые являются перспективными исходными соединениями в синтезе конденсированных индолсодержащих гетероциклов,

синтезированы нами как непосредственным формилированием 3-^-арил-^хлорацетил)амино-индолов, так и хлорацетилированием ^^незамещенных З-ариламино-2-формилиндолов.

При взаимодействии соединений 49б-г с реагентом Вильсмайера, взятом в эквимолекулярном количестве, без выделения промежуточно образующихся иммониевых солей получены соответствующие 2-формилиндолы 52б-г.

Я=И (6), Ои (в). С1 (г)

3-^-Арил-^хлорацетил)амино-2-формилиндолы 52а,д (Я—4-ЫОг, 4-СМ) получены хлорацетилированием незамещенных 2-формилиндолов 51а,д в толуоле или бензоле в присутствии безводного карбоната натрия.

Н 51ад К=ЫО, (а), СЫ (д) Н 52

4.3. Синтез производных индоло[3,2-Ь]хинолиня и их свойства

Подробно исследована реакция форматирования ^ацетил-3-(4-нитрофениламино)индола (46а). Оказалось, чго электрофильная атака реагента Вильсмейера по положению 2 индольного цикла, на стадии промежуточной иммониевой соли 53, сопровождается замыканием пиридинового кольца и образованием индоло^Д-^хинолина 54. Существенно, что в зависимости от длительности проведения процесса могут быть получены в индивидуальном виде как индолохинолин 54, так и ^ацетил-3-(4-нитрофениламино)-2-формилиндол (55), или образуется смесь этих соединений. Так, при проведении реакции Вильсмайера в течение 2 ч при 20°С основным продуктом реакции является 2-формилиндол 55 (выход 74 %). В тех же условиях, но в течение 20 ч получаются примерно равные количества соединений 54 и 55, а в течение 70 ч — превалирует образование тетра-цикла 54 (выход 67%).

ЫНСЛМОз-р Г МНС^М^-р

ОЛП / ГЧкЛ 17 / \вв/ л УХ \ /

Ас 54

II 56

10Н-Индолохинолин 56 получен щелочным гидролизом 10-ацетильного производного 54.

4.3.1. Химические свойства индоло[3,2-Ь]хинолинов

Производные индоло[3,2-Ь]хинолинов являются плоскими гетероароматическими системами и могут представлять интерес как потенциальные интеркаляторы - соединения, обладающие противовирусной и прожвоопухолевой активностью.

Используя имеющиеся в индолохинолине 56 активные реакционные центры, в частности, нитро-группу, индольный и пиридиновый атомы азота и другие, мы синтезировали серию новых функционально замещенных производных этой тетрациклической системы.

Так взаимодействием соединения 56 с диметилсульфатом, хлористым бензилом, диалкила-миноэтилхлоридами и бромхлорпропаном были получены 10-алкилиндолохинолины 57а-д. Из 10-(у-хлорпропил)индолохинолина 57д синтезированы 10-(у-аминопропил)замещенные соединения 58а-в и далее 59.

Ме2«)4 или ЯО

N02

N02

для 57д

Н 56

Я 57а-д

Я=Ме (а), ГН2РИ (6), (Ш^ЫИ; (в). (О-Ь^Ме, (г), СН2ГН,СН2С1 (д)

'Ж),

Н20 для 58в

N02

СН2СН2СН^К2' 58а-в мкффолиио (а), пиперидино (б),

фталимидо (в)

СН2(СП2^Н2 59

Восстановление 2-нитрогруппы в соединении 56 гидразингидратом в присутствии никеля Ренея дает 2-аминоиндоло[3,2-Ь]хинолин 60, ацетилирование которого в различных условиях приводит к образованию всех возможных М-ацильных производных 61а-в, а конденсация с ди-этилацеталем ДМФА - к соответствующему амидину 62.

Продолжительная выдержка 2-ацетиламинопроизводного 61а с йодистым метилом в ДМФА при комнатной температуре привела к четвертичной соли 63 с количественным выходом При обработке ее щелочью в ДМСО с выходом 36% получен 2-ацетиламино-5-метил-10Н-индоло[3,2-Ь]-хинолин-11-он (64) - перспективное соединение для создания новых функциональных производных индолохинолина.

Н О 64

Нами была рассмотрена возможность получения 11-оксо- и, соответственно, других 11 -замещенных индоло[3,2-Ь]хинолинов путем М-окисления пиридинового атома азота в индолохиноли-нах 56 и 57а,б и трансформации образующихся М-окисей

Оказалось, что уже в ходе процесса окисления получающиеся ^окиси 65а-в претерпевают перегруппировку и вторыми продуктами реакции являются, по данным 'НЯМР спектров, индоло-хинолоны бба-в. Кипячение смесей в уксусном ангидриде приводи! к хинолонам 66а-в с выходами -85%, считая на исходные 56 и 57а,б соответственно.

При нагревании индолохинолонов-11 66а,в в хлорокиси фосфора в присутствии гидрохлорида триэтиламина гладко и с высокими выходами образуются соответствующие 11 -хлорпроизвод-ные 67а,б. Кипячение соединения 67а с морфолином и пиперидином приводит к 11 -морфолино- и 11 -пиперидинопроизводным 68а,б с выходами 70% и 80%. Пи нагревании 11 -хлориндоло-хинолина 67а с пиридином с хорошим выходом (81%) выделена соответствующая соль 68в. Кратковременное нагревание последней с пиперидином с выходом, близким к количественному дает П-амино^-нитроиндолоРД-Цхинолин (68г). Процесс протекает по типу реакции Цинке-Кенига путем присоединения амина по «-положению пиридиниевого фрагмента с последующим отщеплением производного глутаконового альдегида.

н

I

4.4. Синтез пиридо[3,2-Ь]индолов (б-карболинов) 4.4.1. Синтез 1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов

Основными интермедиатами синтеза альдегидов по Вильсмайеру являются соли иммония. В некоторых случаях соли иммония, например, 50а удается выделить (см. раздел 4.2.2.). В связи с тем, что иммониевые соли являются более реакционноспособными синтонами в реакциях по элек-троноизбыточным центрам, чем соответствующие альдегиды, казалось интересным изучить взаимодействие соли 50а с рядом карбанионов и сопоставить результаты с полученными данными по аналогичным реакциям альдегида 51а. Оказалось, что реакции соли 50а с малононитрилом, циан-ацетамидом и циануксусным эфиром протекают уже при комнатной температуре, а с альдегидом 51а - только при нагревании реакционной массы. В результате с высокими выходами выделены одни и те же производные индолилакриловой кислоты 69а-в.

В случае взаимодействия соли 50а с цианацетамидом и циануксусным эфиром при повышенной температуре получаются те же продукты 69б,в, тогда как с малононитрилом при нагревании выделен 5-карболин 70а. В спектре 'Н ЯМР 70а наблюдается значительный сдвиг в сильное поле сигнала протона в положении 9 (5.91 м.д.), по сравнению с сигналами остальных протонов бензольного кольца (6.74 - 7.42 м.д.), а также с сигналами аналогичных протонов в спектре 3-ариламино-2-(2,2-дициановинил)индола 69а (7.11-7.67 м.д.). Очевидно, что смещение сигнала Н(9) в сильное поле вызвано анизотропным влиянием 4-нитрофенильного заместителя в положении 1, выведенного из плоскости молекулы вследствие стерических затруднений. Отсутствие сигнала протона у индольного атома азота и наличие сильно уширенного сигнала с 5 6.17 м.д. (NH2 группа), исчезающего при добавлении CD3OD показывает, что полученное соединение существует в своей таутомерной 1Н-пиридо[3,2-Ь]индольной форме 70а (а не 71а). Образование пиридоиндола 70а происходит также при нагревании дициановинилиндола 69а в смеси диметилформамида и метанола.

Осуществить циклизацию амида- 696 и эфира- 69в /?-индолилакриловоЙ кислоты удалось при нагревании в трифторуксусной кислоте. Последующая обработка промежуточных трифтор-ацетатов 726,в щелочью в спиртах приводит к 1Н-5-карболинам 706,Б.

«рЛМОг-р „Ш2

NHQH4NCVP

CFjCCKjH

CN R

Н 69б,в

I А Í«(I1N(J2-P

для 69в

CF3COO" Н 726,в

I ОН" ^■H.NQj-p NH,

Н 73

70б,в R=CONH2 (6), СООН (в)

Термическая циклизация эфира 69в протекает по иному направлению. При кипячении этого соединения в этиленгликоле наблюдается замыкание пиридинового кольца с участием этоксикар-бонильной (а не циано) группы и образованием 1-(4-нитрофенил)-3-циано-1,2-дигидропиридо-[3,2-Ь]индолона-2 (73).

Мы изучили некоторые свойства б-карболина 70а. Так, например, получены хлорид 74 и амидин 75.

4.4.2. Синтез 1,4-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов

Неожиданные и интересные результаты получены при изучении метилирования трицикличе-ского соединения 70а. При нагревании с диметилсульфатом в присутствии водной щелочи в ацетоне происходит образование

СЛМОгР «ЦЫОг-р

По иному реагирует соединение 70а с йодистым метилом в присутствии поташа: здесь конечный результат определяется тем, в какой среде проводится метилирование. При длительном нагревании компонентов в ацетоне наблюдается триметилирование исходного карболина, сопровождающееся присоединением ацетонил-аниона по положению 4. В результате образуется три-циклическое соединение 77а, в котором индольный цикл сочленен с 1,4-ди гидропиридиновым кольцом с новым функциональным заместителем в положении 4. Диметилпроизводное 76 при метилировании в вышеуказанных условиях также превращается в соединение 77а с выходом 65%. Аналогично протекает процесс метилирования 8-карболина 70а, если в качестве растворителя применяется не ацетон, а метилэтилкетон, циклогексанон или ацетофенон: в этих случаях получаются соответствующие 4-замещенные 2-диметиламино-5-метил-1,4-дигидро-5-карболины 77б-г. Предполагаемая схема образования этих соединений представлена ниже.

Структура синтезированных й-карболииов доказана с помощью масс-, ИК и ЯМР спектроскопии.

Установлено, что при нагревании 5-карболина 73 с РОС1з в присутствии гидрохлорида три-этиламина образуется смесь аддуктов 78 и 79.

Взаимодействие солей 78 или 79 с высокоосновными аминами протекает без нагревания, с образованием 2-амино-1 -(4-нитрофенил)-3-циано-1 Н-пиридо[3,2-Ь]индолов 80а,б.

Соединение 806 при обработке Mel в бензоле превращается в йодид 5-метилпиридоиндолия 81, который был выделен и подвергнут нагреванию в ацетоне в присутствии поташа. Образование 4-ацетонил-5-мешл-1-(4-нитрофенил)-2-пиперидино-3-циано-1,4-дагидропиридо[3,2-Ь]индола (82) в этой реакции подтверждает правомерность предполагаемой схемы образования соединений 77а-г.

4.4.3. Синтез производных 2-диариламинопиридо[3,2-Ь]индола

Соли 78 или 79 легко реагируют не только с высокоосновными, но и с малоосновными аминами, такими как анилин и и-хлоранилин. В результате получены 1-(4-нитрофенил)-2-фенилими-но-и 2-(4-хлорфенил)имино-3-циано-1,2-дигидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]индолы (83а,б). Иминное строение полученных соединений подтверждено данными спектров 'Н ЯМР и, в частности наличием синглетных сигналов при ô ~ 11.5 М.Д., соответствующих индольным протонам NH. В пользу иминной структуры 83а,б свидетельствует и тот факт, что указанные соединения легко протони-руются по азоту иминогруппы и превращаются в хлориды 84а,б.

Ç<,H4NOj-p Ç6H,NC>,-p

H 83а,б R = H(a),CI(6) н 84а,б

Интересное явление наблюдается при нагревании 2-имино-8-карболинов 83а,б выше температуры плавления, а также при обработке трет-бутилатом калия в диметилформамиде. В этих случаях оба вещества необратимо трансформируются в изомерные (по данным элементного анализа и масс-спектров) соединения, которым на основании 'Н и 13С ЯМР спектров приписана структура соответствующих 2-диариламино-3-циаио-5Н-пиридо[3,2-Ъ]индолов 85а,б. Однозначное доказательство строения соединений 83а,б и 85а,б следует из данных рентгеноструктурного анализа. Метилирование соединений 83а,б и 85а,б йодистым метилом в присутствии третп-бутилата калия приводит к образованию М-метильных производных 86а,б.

Me 8йа,б R2-H(a),CI(6)

Процесс изомеризации 83-*85 протекает, по-видимому, через четырехчленное переходное состояние, подобное тому, которое постулируется для термической перегруппировки Чепмена.

Перегруппировка в 2-диариламино-6-карбо-

лины ранее в ряду пиридина и не наблюдалась.

4.4.4. Синтез производных 2-метил-3-этоксикарбонилпиридо[3,2-b] индола и их свойства

Найдено также, что при кипячении иммониевой соли 50а с ацетоуксусным эфиром в присутствии триэтиламина в изопропаноле образуется хлорид 2-метил-1-(4-нитрофенил)-3-этокси-карбонил^Н-пиридо^Д-Циндолия (87а) с выходом 67%.

Интересно, что при конденсации альдегида 51а с ацетоуксусным эфиром в тех же условиях единственным продуктом реакции оказался 1-[3-(4-нитрофенил)аминоиндолил-2]-2-[1-(4-нитро-фенил)-3-карбоксипиридо[3,2-Ь]индолил-2]этилен (88).

Автор выражает благодарность к.х.н. А.И.Боканову за помощь в установлении структур продуктов перегруппировки.

Соединение 88 получается, по-видимому, путем взаимодействия альдегида 51а с промежуточно образующимся трициклом 87, что подтверждено встречным синтезом. Гидролиз этоксикар-бонильной группы протекает весьма легко за счет выделяющейся в процессе конденсации воды.

Легко протекает конденсация хлорида 5Н-пиридо [3,2-Ь]индолия 87а с диэтилацеталем ДМФА. После обработки реакционной массы удалось выделить два продукта: 2-диметиламино-винилпроизводное пиридо [3,2-Ь]индола 89 и его хлорид 89а с выходом 42 и 13% соответственно.

При обработке изопропанольного раствора соединения 89 хлористым водородом происходит замыкание пиранового цикла с образованием производного новой гетероциклической системы -пирано>[3',4':5,6]пиридо[3.2-Ь]индола90.

4.4.4.1. Неожиданная рециклизация 1 Н-б-карболинов в пирроло[1,2-а]индолы

Изучена реакция 2-метил-1-(4-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-1Н-пиридо[3,2-Ь]индола (87) с

аммиаком с целью получения соответствующего карбамида 91. Однако, оказалось, что при нагревании соединения 87 в этанольном растворе аммиака при 100°С в автоклаве в течение 8 часов процесс протекает по иному направлению и неожиданно приводит к образованию 3-метил-9-(4-нитро фенил)имино-2-этоксикарбонил-9Н-пирроло[1,2-а]индола (92) с выходом 75%. Учитывая, чтс производные 2-амино-8-карболина способны присоединять по положению 4 нуклеофильные pea генты, можно представить схему этой необычной реакции:

Таким образом, в результате этой необычной рециклизации пиридиновый фрагмент соединения 87 трансформируется в пиррольный. Молекулярные веса исходного и полученного соединений одинаковы (Л^ 375), но фрагментация под действием электронного удара различна. Строение соединения 92 однозначно следует из сопоставления его спектра 'Н ЯМР со спектром исходного 5-карболина 87, и со спектром 3-метил-9-оксо-2-этоксикарбонил-9Н-пирроло[1,2-а]индола (93), описанного ранее в литературе и выделенного нами в результате гидролиза трициклического производного 92 в кислой среде.

4.5. Синтез [1,4]диазепино [6,5-Ь| индолов и изучение их свойств

3-|>(-Арил-Ы-(хлорацетил)амино]-2-формилиндо.1Ш 52 являются перспективными соединениями для замыкания аннелированного диазепинового цикла. Действительно, альдегиды 52а-д при взаимодействии с гидрохлоридом гидроксиламина при кипячении в этаноле в присутствии ацетата натрия превращаются в

оксиды 94а-д (выход 60-90%). Процесс протекает через стадию образования оксимов, но без их выделения.

Показано, что 4-оксид 946 в условиях межфазного катализа подвергается метилированию по индольному атому азота с образованием 6-метилпроизводного 94е.

еда

шн

СОСНгС!

Н 52а-д |_ Н

№

Соединения 94а-д ШРИ-!в^СТаН0ВЛеНИ9 (брДОВОДРМНав) палладиевым катализатором в спирте присутствии соляной кислоты или в ДМФА были превращены в соответствующие гексагидро [1,4]диазепино[6,5-Ь]индолы 956-д,ж (выход 40-70%). Оказалось, что в ходе этой реакции происхо дит не только дезоксидирование М-окисной группы, но процесс идет дальше с восстановление? связи Ы(4)=С(5). Следует отметить, что нитрогруппа в п-положении бензольного кольца 4-оксид 94а в этих условиях также подвергается восстановлению до аминогруппы и в результате образуете соединение 95ж.

О

94а-д 956-д^к

Я - 4-ЫОг (а), Н (б), 4-ОЙ (в), 4-С1 (г), 4-СМ (д), 4-ЫН2 (ж)

Оксид 946 был также восстановлен цинком в уксусной кислоте В этом случае гексагидро-диазепиноиндол 956 в условиях реакции подвергается ацетилированию по МН-группе в четвертом положении тр!»11™"7"" " пттга™. ал

СбН4К

Ас

О

946

96

Структура гексагидродиазепиноиндолов 95б-д,ж и 96 подтверждена данными 'Н ЯМР спек-

троскопии.

4.5.2. Синтез тетрагидро[1,4)диазепино[6,5-Ь]индолов

Восстановление оксида 946 до тетрагидро [1,4]диазепино[6,5-Ь]индола 976 с удовлетворительным выходом (63 %) удалось провести с использованием гидросульфита натрия в диметил-сульфоксиде.

Структура соединения 976 подтверждена данными Н ЯМР спектра, в котором сигналы протонов группы 3-СНг наблюдаются при 4.50 м.д. Сигнал протона в пятом положении Н(5) находится при 9.13 м.д.

Мы установили, что формамидиносульфиновая кислота (ФАСК), которая ранее для восстановления ^окисей не использовалась, в водном растворе щелочи способна восстанавливать 4-оксиды [1,4]диазепино[6,5-Ь]индола 94а-г,е, но в большинстве случаев при этом образуются смеси соответствующих тетра- и гексагидродиазепиноиндолов.

При восстановлении 4-оксида нитропроизводного 94а избытком кислоты ФАСК оказалось, что процесс N02 ~• ИНг протекает в первую очередь и образовавшийся 4-оксид 94ж (Л=4-МНг)

к

при дальнейшем восстановлении дает смесь, которая по данным спектра состоит из 4-

оксида 94ж, тетрагидро- (97ж) и гексагидро- (95ж) диазепиноиндолов.

Структура соединений в полученных смесях установлена с помощью данных 'Н ЯМР спектроскопии. Соотношение образовавшихся веществ определялось по интенсивности сигналов ме-тиленовых протонов в положении 3.

При восстановлении 4-оксидов 946 и 94е под действием ФАСК были выделены индивидуальные гексагидродиазепиноиндолы 956 и 95е. Тетрагидропроизводное 97в удалось получить в аналитически чистом виде при перекристаллизации смеси соединений 97в и 95в

4.5.3. Синтез и некоторые свойства пиримидо[5,4-Ь] индолов

При изучении взаимодействия 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]индол-4-оксидов (94б-г,е) с треххлористым фосфором (реагентом, обычно применяемым для дезоксиди-рования) в кипящем хлороформе наблюдается сужение семичленного диазепинового цикла и образование (выход 25-60%). Первым этапом реакции является, по-видимому, образование аддуктов 99, затем следует перегруппировка заместителя от атома далее разрыв связи С(2) - С(3), с последующим замыканием шестичленного пиримидинового кольца.

Удвоение большинства сигналов в спектрах 'Н ЯМР и 13С соединений 98, а также идентичность корреляционных пиков для всех парных сигналов в спектре НВМС свидетельствует о нали-

Наличие в спектрах 'Н ЯМР соединений 98б-г,е сигналов с 8 8.34-8.46 и 8.82-8.87 м.д., а в спектре

указывает на присутствие в этих соединениях группы При нагревании пиримидоиндола 986 с пиперидином в метаноле происходит дефор-

милирование и затем ароматизация шестичленного цикла с образованием 2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь]индола (100) (выход 44%).

С целью получения функционально замещенных пиримидо[5,4-Ь]индолов, изучена активация амидного фрагмента в пиримидиновом кольце соединения 100 под действием РОСЬ с образованием хлорокисного комплекса 101.

Катионный комплекс пиримидо[5,4-Ь]индола 101 может достаточно легко вступать в реакции с высоко- и с малоосновными аминами, что позволяет использовать потенциал этого процесса для синтеза большого набора 2-аминопиримидоиндолов.

Действительно, хлорокисный комплекс 101 при комнатной температуре реагирует с анилином, давая 1-фенил-2-фенилимино-2.5-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь]индол (102). Взаимодействие комплекса 101 с пиперидином, протекает также без нагревания с образованием хлорида 2-пипе-ридино-1 -фенил-5Н-пиримидо[5,4-Ь]индолия-1 (103).

Иминное строение соединения 102 подтверждено данными 'н ЯМР спектра, в частности, наличием синглетного сигнала

4.6. Синтез 3-амино- (3-нитро)-2-оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов

Установлено, что при замене атома хлора в боковой цепи 3-[М-арил-М-(хлорацетил)амино]-2-формилиндолов 52а-г на электроноакцепторный пиридиниевый фрагмент происходит столь значительное увеличение кислотности группы СНг в образующихся солях 104а-г, что уже при комнатной температуре протекает спонтанная циклизация с участием формильной группы с образованием (1-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)пиридиний хлоридов 105а-г (выход 84- 98%).

К - «Юз (»), 11 (б), 4-ОЙ (в), 4С1 (I)

Структура соединений 105а-г подтверждена их дальнейшим превращением в З-амино-1-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индолы 106а-г при обработке бензиламином в метаноле при нагревании. Образование аминопроизводных 106а-г (выход 70-80%) происходит в результате раскрытия пиридиниевого цикла, а затем и полной деградации азаполиенового фрагмента.

106а-г К - («), Н (6), 4-Оа (в) 4-С1 (г),

При взаимодействии 2-формилиндолов 52а-г с нитритом натрия в ДМСО или в этилацетате происходит также спонтанная циклизация промежуточных со-нитроацетиламиноиндолов 107а-г с образованием 1-арил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов 108а-г (выход ~ 50%).

ЮЯа-г я^^мо.Са), Н(б),4-С®(в),а(г) ,09"'6 ■<>«»,б

Показано, что восстановление 3-нитропроизводного 1086 цинком в уксусной кислоте гладко приводит к 3-ацетиламинопиридоиндолу 1096, которое получено также встречным синтезом -ацетилированием соединения 1066 уксусным ангидридом. Аналогично из 3-аминопиридоиндола 106а получено его ацетильное производное 109а.

4.7. Синтез индоло [2,3-1] [1,7] нафтиридинов

При действии на 3-аминопиридо[3,2-Ь]индолы 106а-г этоксиметиленмалонового эфира гладко и с хорошими выходами (40-60%) синтезированы соответствующие енамины 110а-г, которые при циклизации в жестких условиях превращены в производные новой гетероцик-

лической системы - этиловые эфиры 6-арил-1,5-диоксо-4,5,6,П-тетрагидро-Ш-индоло[2,3-1][1,7]-нафтиридин-2-карбоновой кислоты 111а-г.

При взаимодействии соединений 111б,г с реагентом Вильсмайера синтезированы этиловые эфиры 6-арил-5-оксо-1-хлор-5,6-дищцро-1Ш-индоло [2,3-1][1,7]нафтиридин-2-карбоновых кислот 112б,г, в которых атом хлора оказался достаточно активным. Из этих хлоридов реакцией нуклео-фильного замещения с пиперидином получены этиловые эфиры 6-арил-5-оксо-1-шшеридино-5,6-дигидро-1Ш-индоло [2,3-Г|[и7]нафтиридин-2-карбоновых кислот 113б,г.

5. Изучение свойств и гетероциклизаций производных индолинона-2

«Енаминовая стратегия» была успешно применена и для изомерных индоксилу соединений -замещенных оксиндолов (индолинонов-2). Выбор основного исходного соединения в ряду оксин-дола - 1 -(2,6-дихлорфенил)оксиндола - был продиктован тем, что это соединение является ключевым полупродуктом в разработанном нами новом методе синтеза известного противовоспалительного препарата натрия диклофенака (ортофена).

5.1. Усовершенствованный синтез натрия диклофенака (ортофена)

Ранее промышленный синтез ортофена осуществляли по сложной многостадийной схеме, включающей ряд химических стадий, имеющих серьезные технологические недостатки. Разработка нового промышленного способа синтеза натрия диклофенака осуществлена на основе европейского патента, в котором описана конденсация 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона (114) с анилином с последующим дегидрохлорированием полученного анила 115 до 2,6-дихлордифениламина 116. В результате проведенного исследования были значительно усовершенствованы все стадии полу-

чения соединения 116, изменены соотношения используемых компонентов, применяемых растворителей, введен новый аналитический контроль на всех стадиях получения интермедиатов.

Нам удалось получить промежуточный продукт - имин 115 высокого качества с выходом 79-80%. Существенно, что благодаря разработанному методу, выделение ключевого полупродукта синтеза ортофена - 2,6-дихлордифениламина (116) и его очистка перед последующей реакцией хлорацети-лирования не требуется, при этом ^хлорацетил-2,6-дихлордифениламин (117) получают высокого качества и с хорошим выходом (75%). Синтез индолинона 118 и натрия диклофенака (119) проводили в обычных условиях.

5.2. Синтезы замещенных 1-(2,6-дихлорфенил)индолинонов-2

Наличие активного метиленового звена обеспечивает способность оксиндола 118 к конденсациям с амидацеталями (или ортоэфирами).

Индолинон-2 118 реагирует с лактимными эфирами, амидацеталями и ортомуравьиным эфиром с образованием соответствующих циклических енаминоамидов 120а,б, 121 и 3-этоксиметиленпроизводного 122. Оказалось, что в соответствии с обычными представлениями о реакционной способности указанных реагентов, требуются различные условия проведения реакций. С лактимными эфирами реакцию необходимо проводить при температуре кипения лактим-ных эфиров, а с ортомуравьиным эфиром - кипятить компоненты реакции в уксусном ангидриде, тогда как взаимодействие с ацеталями протекает гладко уже при комнатной температуре.

Реакция переаминирования З-диметиламинометилениндолинона-2 121 протекает легко, в результате чего получена большая группа циклических енаминоамидов 123а-к, представляющих интерес для биологического изучения.

Этоксиметилениндолинон-2 122 использован для синтеза производных (индолил-3) акриловых кислот. Так, например, реакцией соединения 122 с малононитрилом в присутствии триэтиламина. получена триэтиламмониевая соль 124.

Обработка соли 124 соляной кислотой в метиловом спирте приводит к трансформации одной из нитрильных групп в иминоэфирную с образованием соответствующего диенаминопроизводного индола 125. Метоксшруппа диенамина легко обменивается на амины и таким путем получена серия диендиаминов 126а-г.

5.3. Синтез конденсированных гетероциклов на основе енаминоиндолинонов-2

Использование енаминов ряда индолинона-2 в синтезе гетероциклов основано на том, что наличие аминометиленового фрагмента в положении 3 приводит к значительному повышению электронной плотности на лактамном атоме кислорода. О-Алкилирование 3-диметиламино-метилениндолинона-2 121 фторборатом триэтилоксония протекает достаточно гладко с образованием соответствующей фторборатной соли 127. В ходе исследования реакций О-алкиламмо-ниевых солей нами разработан метод синтеза новых производных (2-алкоксииндолил-3)акриловых кислот, которые явились ключевыми исходными соединениями для осуществления реакций гете-роциклизации.

Взаимодействие фторбората 127 с соединениями, имеющими активное метиленовое звено (малононитрил, цианацетамид, циануксусный эфир) протекает в присутствии алкоголята натрия с замещением диметиламиногруппы и, в результате нами получены производные дихлорфенил)-2-этоксииндолил-3]акриловой кислоты 128а-г.

При нагревании соединения 1286 в автоклаве при 80°С в насыщенном метанолъном растворе аммиака реакция не останавливается на стадии образования 2-аминопроизводного, а протекает дальнейшая циклизация с участием цианогруппы и замыканием пиридинового кольца. Новое производное а-карболина 129 выделено с выходом 57%.

Аг^б-дихгор фенил (а), СГЖН2 (6), СООЕС (в), СОСМе (г)

Наличие в трициклическом соединениии 129 в соседних положениях двух функциональных заместителей (^И2, СОМИ2) позволяет осуществить замыкание еще одного гетерокольца с выходом к новой тетрациклической системе, содержащей в своей структуре аннелированные индольный и пиримидо[4',5':6,5]пиридиновый фрагменты. При кипячении а-карболина 129 в смеси этилового эфира ортомуравьиной кислоты и уксусного ангидрида, взятых в объемном соотношении 1:2, образуется пиримидо[4',5':6,5]пиридо[2,3-Ь]индол 130 с высоким выходом.

Дальнейшие превращения тетрацикла 130, связанные с трансформацией оксониримидинового фрагмента, позволили расширить круг соединений (131-134), принадлежащих к этой новой тетра-циклической системе.

Строение тетрациклов подтверждено данными спектров. Для всех этих веществ характерно наличие сигнала Н(9) в области достаточно сильного поля 7.08-7.18 м.д. из-за влияния дихлорфенильного фрагмента.

Основные выводы

1. Впервые обоснована и развита методология синтеза полиге1ероциклических систем, базирующаяся на получении производных индола, содержащих в своей структуре енаминовые фрагменты. Разработаны новые эффективные способы синтеза аннслированных индолсодер-жащих етероциклов, изучено их строение и биологическая активность.

2. Впервые исследованы реакции ацеталей амидов с такими соединениями, содержащими активную метиленовую группу как М-ацетилиндоксил, пирролин-2-он-4 и тиофенон-4, и найдены оптимальные условия синтеза соответствующих енаминокетонов. Обнаружена новая реакция -конденсация амидацеталей по метальной группе 1-ацетильного заместителя в 2-амино-метилен-1-ацетилиндолинонах-З с последующей циклизацией промежуючных 2-аминомети-лен-1-/?-диметиламиноакрилоилиндолинонов-3 в новые замещенные пирроло[1,2-а]индолы -2-диалкиламинометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а]индолы Получен первый представитель новой гетероциклической системы — пиридо[3',2':4,5]пирроло[1,2-а]индола.

3. Обнаружено некаталитическое присоединение аминов к группе СМ дициановинилиндолов, пирролов и тиофенов, имеющих "кислую" гидроксигруппу в гетероароматическом цикле Получена большая группа не доступных ранее 2-(3,3-диамино-2-цианопроп-2-енилиден)ин-

долинонов-3, 2-метил-3-этоксикарбонил-5-(3,3-диамино-2-цианопроп-2-енилиден)пирролин-2-онов-4 и -тиофенонов-4.

4. Впервые на основе 3-ариламиноиндолов, полученных в результате конденсации ариламинов с индолиноном-3, разработаны новые подходы к синтезу ряда производных индолсодержащих конденсированных систем - индоло[3,2-Ь]хинолина, пиридо[3,2-Ь]индола (5-карболина), [1,4]диазепино[6,5-Ъ]индола, хиноксалина и новой гетероциклической системы -пирано[3',4':5,6]пиридо[3,2-Ь]индола.

5. Впервые установлена возможность присоединения кетонов по четвертому положению 1,2-дигидропиридо[3,2-Ъ]индолов с образованием 1,4-дигидропиридо[3,2-Ъ]индолов. На основе 3-аминопиридо[3,2-Ъ]индолов синтезированы производные новой гетероциклической системы -индоло[2,3-Г][1,7]нафтиридина, которые являются гетероаналогами известных антибактериальных агентов - производных 4-хинолон-З-карбоновых кислот.

6. Открыто термическое превращение 2-арилимино-1-(4-нитрофенил)-3-циано-5-карболинов в 2-диарилимино-3-циано-б-карболины. Показано, что эта трансформация протекает также в мягких условиях при основном катализе.

7. Впервые обнаружены не известные ранее рециклизации производных 8-карболина под воздействием аммиака в пирроло[1,2-а]индолы и [1,4]диазепино[6,5-Ъ]индол-4-оксидов под воздействием треххлористого фосфора - в пиримидо[4,5-Ъ]индолы.

8. Разработан усовершенствованный метод синтеза известного противовоспалительного препарата диклофенака натрия (натриевой соли 2-(2,6-дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты). Разработан лабораторный регламент получения препарата, утверждены Фармакопейные Статьи Предприятия (ФСП) на субстанцию препарата и на его лекарственную форму -таблетки натрия диклофенака 0.025 г, покрытые оболочкой.

9. На основе 1-(2,6-дихлор)фенилоксиндола - ключевого полупродукта синтеза натрия диклофе-нака, впервые получены 3-(3,3-диамино-2-цианопроп-2-енилиден)индолиноны-2. С помощью «енаминовой» методологии получены новые производные пиридо[2,3-Ъ]индола (а-карболина), а также производные новой гетероциклической системы пиримидо[4',5':6,5]пиридо[2,3-Ъ]индо-ла.

10. Установлено, что большая группа синтезированных соединений обладает выраженной биологической активностью: среди диендиаминов индольного ряда обнаружены вещества, обладающие высокой антигипертензивной активностью и являющиеся эффективными донорами оксида азота - ключевого регулятора метаболизма в организме млекопитающих и регуляторами микроциркуляции (ингибиторами агрегации тромбоцитов). Установлено, что енаминоин-долиноны-3, содержащие гидроксиалкиламинные фрагменты проявляют противовирусную активность в опытах in vitro. Противовирусной и противоопухолевой активностью обладает ряд

производных b-карболина и индоло[3,2-Ь]хинолина Кардиоюническая аюивность обнаружена у 2-аминометилен-1,9-диоксопирроло[1,2-а]индолов 2-Аминометилен 1-(2 6-ди\лор) фенилиндолиноны-2 проявляют у1нетающее действие на ЦНС животных обла щют седагив-иои, прот ивосудорожнои, антшипоксическои и анальгетической ак1ивнос1ыо

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1 Рябова С Ю , Трофимкин Ю И , Алексеева Л М , Boi данова I А , Шейнкер Ю Н . Граник В I , Ацелали лаюамов и амидов кислот Синтез и исследование переаминирования в ряду производных индоксила и пирролин-2-она-4 // Химия гетероцикл соедин — 1990 — №11 — С 1487 — 1494

2 Хмельницкая Е Ю , I ригорьев Н Б , Рябова С Ю , Трофимкин Ю И , Азимов В А I раник В Г Исс 1едование окислительно-восстановительных свойств и NO-донорной способности диен-диаминов индольного, ииррольного и тиофенового рядов // Химия гетероцикл соедин — 2002 — № П —С 1540—1546

3 Трофимкин Ю И , Рябова С Ю , Алексеева Л М , Граник В I , Синтез и свойства 2-димегил-аминовинилпроизводных ряда пирролин-2-она-4 и их циклизация в пирроло[3,2-Ь]пиридины // Хим-фарм жури -1997 -Т 31 -№1 -С 42-45

4 Исакович И IT, А?имов В А , Рябова С Ю , Алексеева Л М Паршин В А , Сюбаев Р Д Па-римбетова Р Б , Ленина В В , Салимова И С , Граник В Г , Синтез и фармакологическая активность производных 3-аминометилен-1-(2',6'-дихлорфенил)оксиндола и 2-аминоме-гилениндоксила//Хим-фарм журн -1995 -Т 29 -№2 -С 22-27

5 Полиевктов М К , Петрищева О А , Рябова С Ю , Головко Т В , Граник В Г Ацетали лак-тамов и амидов кислот 67 Полярографическое поведение енаминов индольною ряда в безводном ДМФА//Химия гетероцикл соедин —1991 — №5 —С 642-648

6 Рябова С Ю , Трофимкин Ю И , Тугушева Н 3 , Кадушкин А В , Николаева И С , 1 уськова

1 А Фадеева Н И , Ленева И А , Граник В Г , Синтез и исследование противовирусной активности ряда азагетероциклов, имеющих в качестве заместителей гидроксилсодержащие фраг менты // Хим -фарм журн - 1993 - Т 27 - № 9 С 32-34

7 Рябова С Ю , I рофимкин Ю И , Азимов В А , Алексеева Л М , Граник В Г , Синтез и изучение реакционной способности 2-формилиндола и 5-формилпиррола // Хим -фарм журн - 1995 -Г 29 - 2 - С 46-50

8 Рябова С Ю , I рофимкин 10 И , Алексеева Л М , Хабарова Л С I раник В Г Aueiajin лакга-мов и амидов кислот 64 Ацилирование снаминокетонов индолинон-3-ового и пирропин-2-он-4-ового рядов и синтез производных индолил-2 и пирролил-5-акриловых кислот // Химия гете-роцикл соедин — 1991 — №3 - С 343-348

9 Рябова С Ю , Трофимкин Ю И , Граник В Г , Ацетали лактамов и амидов кисло i 81 Синтез и некоторые свойства ни грилов пиррольно1 о и индольного рядов // Хим -фарм ж> рн - 1995 -Т 29 - № 5 - С 43-47

10 Рябова С Ю Алексеева Л М , Граник В Г , Ацетали лактамов и амидов кислот 70 Реакции производных 2-аминоме1илениндолинона-3 с СН-кислотами Синтез замещенных пирроло-[1,2-а]индолов // Химия гстероцикл соедин —1991 — №9 —С 1991-1204

11 Ryabova S Yu , Alekseeva L M , Graruk V G , A New Approach to the Synthesis of 1,2- and 1,4-Dihydropyndo|3,2-b]indole Derivatives//Mendeleev Commun -1995 -№3 -P 107-109

12 Рябова С Ю , Трофимкин ЮИ , Алексеева Л М , Кербникова И Ф , Шварц Г Я Граник В I , Синтез и биоло! ическая активность диендиаминокетонов индолинона-3 и пирролин-2 она-4 // Хим-фарм журн - 1995 -Т 29 -№ 9 -С 22-29

13 Ryabova S Yu , Granik VG, New Synthesis of Pyrrolo[l 2-aJindole Derivatives V Mendeleev Commun -1992 -№2 -P 59-60

14. Рябова С.Ю., Тугушева Н.З., Соловьева Н.П., Южаков С.Д., Денисов А.В., Граник В.Г., Синтез и кардиотоническая активность производных 3,9-диоксопирроло[1,2-а]индола // Хим.-фарм. журн.-1993.- Т. 27.-№11-С. 21-26.

15. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Синтез, алкилирование и структурное исследование 2-винилпроизводных пирроло[1,2-а]индолов // Химия гетероцикл. соедин. — 1994. — № 6. — С. 781-792.

16. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Синтез новой гетероциклической системы 2-амино-3-циано-5Н-4,5-дигидропиридо[3',2':4,5]пирроло[1,2-а]индола // Химия гетероцикл. соедин. — 1994. — № 8. — С. 919-925.

17. Рябова С.Ю., Тугушева Н.З., Алексеева Л.М., Граник В.Г., З-Ариламиноиндолы в синтезе производных индоло[3,2-Ь]хинолина // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 30. - № 7 - С. 42-46.

18. Рябова С.Ю., Расторгуева НА., Лисица Е.А., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Синтез и изучение некоторых свойств 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-гетрагидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]индол-4-оксидов // Изв. АН Сер. хим. - 2003. -№ 6. - С. 1312-1323.

19. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Анисимова О.С., Граник В.Г., Исследование реакции N-ацетилиндоксила с замещенными анилинами. Синтез производных индоло[3,2-Ь]-хинолинов // Химия гетероцикл. соедин. — 2001. — № 7. — С. 962-970.

20. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., 2-Формил-З-ариламиноиндолы в синтезе производных 1,2- и 1,4-дигидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]индола (5-карболина) // Хим.-фарм. журн. - 1996. -Т. 30. - № 9. - С. 29-34.

21. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Синтез и некоторые трансформации производных пиридо[3,2-Ь]индола (8-карболина) // Химия гетероцикл. соедин. - 2001. — № 8 - С. 1086-1094.

22. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Исследования в ряду индоло[3,2-Ь]хинолина // Химия гетероцикл. соедин. - 1998. - № 2 - С. 241 -246.

23. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Синтез 2,10,11-тризамещенных ин-доло[3,2-Ь]хинолинов//Химия гетероцикл. соедин. - 2002. -№ 12-С. 1711-1718.

24. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., 1Н-Пиридо[3,2-Ь]индолы. Синтез и исследование некоторых спектральных и химических свойств // Химия гетероцикл. соедин. - 2000. - № 3. -С.362-367.

25. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Лисица Е.А., Шашков А.С., Чернышев В.В., Тихомирова Г.Б., Гойзман М.С., Граник В.Г. Новый подход к функционализации производных 5-карболина // Изв. АН сер. хим. - 2001. -№ 8. - С. 1379-1385.

26. Chernyshev V.V., Tafeenko VA., Ryabova S.Yu., Sonneveld E.J., Schenk H., Thermal isomerization pathway of l-(4-nitrophenyl)-2-phenylimino-2,5-dihydro-lH-pyrido[3,2-b]indole-3-carbonitrile discovered by laboratory powder data // Acta Crystallogr. Sec. С - 2001. - Vol. C57. - P. 982-984.

27. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Шашков А.С., Граник В.Г., Неожиданная рециклизация 1Н-8-карболинов в пирроло[1,2-а]индолы // Химия гетероцикл. соедин. - 2003. - № 5. - С. 754-760.

28. Ланцетти Н.А., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Шашков А.С., Граник В.Г., Синтез и свойства [1,4]диазепино[6,5-Ь] индолов // Изв. АН сер. хим. - 2002. - № 3. - С. 470-475.

29. Расторгуева Н.А., Рябова С.Ю., Лисица Е.А., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Синтез 1-арил-замещенных пиримидо[5,4-Ь]индолов и изучение их свойств // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38.-№2.-С. 50-52.

30. Расторгуева Н.А., Рябова С.Ю., Лисица Е.А., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Синтез производных новой гетероциклической системы - индоло[2,3-1][1,7]нафтиридина // Изв. АН сер. хим. -2003. - № 10. - С. 2036-2042.

31. Рябова С.Ю., Боканов А.И., Исакович И.П., Кузовкин ВА., Григорьев Н.Б., Левина В.И., Шведов А.И., Граник В.Г., Усовершенствованный метод получения 2,6-дихлордифениламина и его N-хлорацетильного производного - полупродуктов синтеза противовоспалительного препарата ортофен // Хим.-фарм. журн. - 1996. - Т. 30. - № 1. - С. 36-38.

32. Левина В.И., Рябова С.Ю., Хмельницкая Е.Ю., Григорьев Н.Б., Контроль полупродуктов производства ортофена методами полярографии // Вопросы биологической и фармацевтической химии - 2000. - № 2. - С. 39-43.

33 I раевская И II Рябова С К) Алексеева Л М Гранин В Г , Парши» В Л Ленина В В Маш конский М Д, Синтез и нейротропные свойства производных 1-(2 6-т.ихлорфенил) 3 амипо-(алкокси)метилениндолинона-2 //Хим-фарм журн 1998 - I 32 № 4 - С 20 23

34 Г раевская И П Рябова С Ю , Алексеева Л М , Калинкина М А Каминка М 3 I раник В I

( интез и антшипертензивная активность даендиаминов индолииоиа-2 // Хим -фарм журн -

1998 1 32 -№ 11 -С 5-8

35 Исакович ИИ Рябова С Ю Алексеева Л М Граник В 1 Синтез кон (енсировлнных прош водных индопа на основе 1-(2,6-дихлорфени i)-3 димстичаминомегилениндолинона 2 // Хим фарм журн - 1996 I 30 К" 9 ( 35-39

36 Авт (вид 1735285 СССР Способ получения 2-алки1аминоме!илеп-3 9-диоксопирроло[1 2-а]индола / Рябова С Ю I раник В Г // Б И 1992 - Х° 19 - С 197

37 Наг 2008308 РФ Производные ин долинона-З обладающие аишгииертензивнои активностью и способ их попучения / Рябова С Ю, Атексеева Л М I раник В Г Фаермарк И Ф Шварц Г Я //Б И 1994 № 4 С 83 86

л8 Пат 2026287 РФ Производные пирролин-2-она 4 или индо шпона-3 обтадающие ангшипер-тензивной активностью и способ их получения / Рябова С 10 Трофимкин Ю И Граник В Г Фаермарк И Ф Шварц Г Я //Б И -1995 №1 -С 161-170

39 Паг 2061676 РФ Способ поучения 2,6-дихлордифениламина / Рябова С Ю Ьоканов АИ Исакович И П , Кузовкин В А I ригорьев Н Ь Левина В И Шведов А И Граник В 1 / Ь И - 1996 № 16 С 196

40 Рябова С Ю Граник В 1 , Успехи химии индоксила // Хим -фарм журн - 1995 - Т 29 № 12 С 3-32

41 Граник В 1 Рябова С Ю , Головко I В 1 етероциклизация производных индокси ia и оксин no m // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов под ред Карцева В Г Москва IBSPRISS 2003 Т 1 -С 91-117

42 Г раник В Г Грасвская И П , Рябова С Ю , Г етероцикчизация производных индолииона-2 (Об зор)//Хим-фарм журн -1997 -Т 31 -№12 -С 20-35

43 Граник В I Рябова С Ю Григорьев Н Ь , Экзогенные доноры окси м азота и ин) ибиторы его образования (химический аспект) // Успехи химии - 1977 Т 68 № 8 - С 792 807

44 Рябова СЮ Новые циклические производные /л-дикеюнов 2 Алкитаминометиленищо-линоны-3 и их реакции с СН-кислотами // Тез докл VII Всесоюшая конференция Химия ди карбонильных соединении -Рига -1991 С 170

4Ь Рябова С Ю I раник BI , N Ацетиленаминоиндолиноны в сишея 3 9-тиоксопирро ш[ 1 2-а] и идолов//Тез докл Карбонильные соединения в синтезе leiepounicnoB -(араюв 1992 Т I -С 29

46 Рябова С Ю Исакович И П Граник В Г Производные индоксила и оыдшдола в синтезе оио чогически активных соединений // 1ез докл III Международная конференция Нахкосмкие химические технологии - Гверь - 1995 -С 83

47 Rvabova S Yu Granik V G New class of NO-ieleasing compounds 2(2'-cvano-3 amino-3 -substituted aminoprop-2 -enyhden)indohnone-3 derivatives // Тез док i XIV International Sympo sium on Medicinel Chemistry, Abstracts Maastricht, the Netherlands 1996 - P 7 22

48 Makarov V A Ryabova S Yu Granik V G New five member heterociclic donors of mitnc o\idc // Тез док i XVth International S>mposium on Medicinel Chemistry 1 dinburg -1998 P 11

49 Рябова С Ю Алексеева Л M 1 раник В Г Рсциклизация 1Н-6 карболинов Сшиез ирошвод ных пирроло[1 2-а)индолов// 1ез докл Г Всероссийская конференция по химии i стсроциклов памяти А Н Kocia -Суздаль -2001 -С 335

50 Rastorgueva N А , Rvabova S Yu New Pynmido[5,4-^]indole Denvatives as Inhibitors ot 3a HSD /' Тез чокл Polish-Austrian Gcrman-Hunganan-ltahan Joint Meeting on Medicinal С hcmistr> Krakow Poland 2003 -Pill

51 Лабораторный ре!ламент на производство натрия тиклофенака Ф1УП1ПЦА НИОПИК -

1999

oz

2 2 f/ar 2cö5

Страница

Введение

Глава 1. Синтез, свойства и гетероциклизация про- 16-88 изводных индоксила (обзор литературных данных)

1.1. Методы синтеза

1.2. Физико-химические свойства производных 26 индоксила

1.3. Изомеризации и перегруппировки

1.4. Химические свойства производных индоксила

1.4.1. Химические свойства производных индоксила, 3 5 не связанные с гетероциклизациями

1.4.2. Производные индоксила в синтезе гетероцик- 44 лов

1.4.2.1. Синтез конденсированных индолсодержащих . 45 систем

1.4.2.1.1. Замыкание пятичленных циклов

1.4.2.1.2. Замыкание шестичленных циклов

1.4.2.1.3. Замыкание семичленных циклов

1.4.2.2. Синтез индол содержащих спиросоединений и 75 гетерилиндолов

1.4.2.3. Синтез новых гетероциклических систем в ре- 78 зультате раскрытя пиррольного цикла производных индолинона

1.4.3. Системы, родственные производным индок- 81 сила

1.5. Сведения о биологической активности про- 86 изводных индоксила и соединений, полученных на их основе

Глава 2 Обсуждение экспериментальных результа- 89-245 тов

2.1. Синтез енаминокетонов

2.2. Свойства енаминокетонов

2.2.1. Переаминирование

2.2.2. Гидролиз

2.2.3. Ацилирование и алкилирование. Синтез про- 97 изводных 2-формилиндола и 5-формилпирр0ла

2.2.3.1. Взаимодействие альдегидов индольного ряда с 101 , аминами.

2.2.3.2. Алкилирование производных 2-формилин- 102 дола и 5-формилпиррола

2.2.4. Синтез и некоторые свойства цианопроизвод

- ных индолов и пирролов

2.2.5. Реакции производных индолинона-3 и пирро- 107 лин-2-она-4 с СН-кислотами.

2.2.5.1. Реакции альдегидов ряда индолинона-3 и 107 пирролин-2-она-4 с СН-кислотами.

2.2.5.2. Реакции енаминоиндолинонОв-З с СН-кис- 110 лотами. Синтез замещенных пирроло[ 1,2-а]-индолов.

2.2.5.3. Реакции енаминокетонов ряда индолинона-3, 116 пирролин-2-она-4 и 4,5-дигидротиофенона-4 с малондинитрилом. Синтез диендиаминокето

2.2.6. Реакции ацеталей амидов по ацетильной 122 группе 1-ацетил-2-енаминоиндолинонов и их производных. ~

2.2.6.1. Синтез производных 2-аминометилен-3,9-ди- 122 оксопирроло[1,2-а]индола.

2.2.6.2. Изучение некоторых свойств производных 2- 127 аминометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а]индола.

2.2.6.2.1. Переаминирование

2.2.6.2.2. Синтез, алкилирование и структурное иссле- 131 дование 2-винилпроизводных пирроло[ 1,2-а]-индолов.

2.2.6.2.3. 1 Изучение алкилирования 2-пиперидинометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а]индола и синтез представителя новой гетероциклической системы 2-амино-3-циано-5Н-4,5-дигид-ропиридо[3',2':4,5]пирроло[1,2-а]индола.

2.3. Взаимодействие М-ацетилиндоксила с ариламинами

2.3.1. Синтез производных 3-ариламиноиндола

2.3.2. Синтез спиросоединений, производных индо- 139 ло[3,2-Ь]хинолина и хиноксалина

2.3.3. Дезацетилирование НЫ-диацильных произ- 144 водных 3-ариламиноиндола.

2.3.4. Некоторые свойства замещенных 3-арилами- 146 ноиндолов.

2.3.4.1. Хлорацетилирование и метилирование 3-(4- 146 нитрофенил)аминоиндола.

2.3.4.2. Изучение дейтерирования замещенных 3-(4-11- 146 фенил)аминоиндола.

2.3.4.3. Формилирование замещенных 3-(4-11-фенил)- 148 аминоиндола

2.3.4.3.1. Формилирование И,Ы-незамещенных 3ариламиноиндолов 1086,е.

2.3.4.3.2. ' Синтез 2-формил-3-(Ы-арил-Ы-хлорацетил)- 149 аминоиндолов.

2.3.4.3.2.1. Формилирование 3-(М-арил-М-хлорацетил)- 150 аминоиндолов.

2.3.4.3.2.2. Хлорацетилирование 2-формил-З-ариламино- 151 индолов.

2.3.4.3.3. Формилирование N-ацетил-З-арилами- 153 ноиндолов. Синтез производных индоло[3,2-Ь]хинолина.

2.3.4.3.3.1. Химические свойства индоло[3,2-Ь]хиноли- 157 нов.

2.3.4.3.3.2. Алкилирование индоло[3,2-Ь]хинолинов.

2.3.4.3.3.3. Восстановление нитропроизводных индо- 159 ло[3,2-Ь]хинолинов. ;>j

2.3.4.3.3.4. Кватернизация индоло[3,2-Ь]хинолинов.

2.3.4.3.3.5. Окисление индоло[3,2-Ь]хинолинов.

2.4. ; Реакции на основе 3-(4-нитрофенил)амино-2формилиндола '

2.4.1. Синтез производных пиридо[3,2-Ь] индола

2.4.1.2. Синтез и некоторые свойства производных пиридо[3,2-Ь]индола

2.4.1.2.1. Изучение метилирования производных 1,2- 169 дигидропиридо[3,2-Ь] индолов. Синтез 1,4-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов.

2.4.1.2.2. Функционализация 1-(4-нитрофенил)-2-оксо- 173 3-циано-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индола

2.4.2. Реакции хлорида 2-диметилиминометил-3-[>Т- 182 (4-нитрофенил)]аминоиндола и 2-формил-З-[К-(4-нитрофенил)]аминоиндола с ацетоуксусным эфиром.

2.4.2.1. Неожиданная рециклизация 1Н-5-карболинов в пирроло[ 1,2-а] индолы

2.5. Реакции на основе 2-формил-3-(Ы-арил-Ы- 190 хлорацетил)аминоиндолов

2.5.1. Реакции З-амино-2-формилиндолов 115 с СН- Л90 кислотами

2.5.2. Синтез [1,4]диазепино[6,5-Ь]индолов и изуче- 191 ние их свойств.

2.5.2.1. Получение 4-оксидов [1,4]диазепино[6,5-Ь]- 191 индолов.

2.5.2.2. Синтез гексагидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]- 194 индолов.

2.5.2.3. Синтез тетрагидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]- . 195 индола.

2.5.2.4. , Восстановление 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро[ 1,4]диазепино[6,5-Ь]индол-4-оксидов формамидиносульфиновой кислотой.

2.6. Синтез и изучение некоторых свойств пирими- 199 до[5,4-Ь] индолов.

2.6.1. Синтез пиримидо[5,4-Ь] индолов.

2.6.2. Изучение свойств 2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро- 202 1Н-пиримидо[5,4-Ь]индола

2.7. Синтез пиридо[3,2-Ь]индолов.

2.7.1. Синтез 3-амино-1-арил-2-оксо-1,2-дигидро- 204 пиридо[3,2-Ь]индолов.

2.7.2. Синтез 1 -арил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро- 207 пиридо[3,2-Ь]индолов.

2.7.3. Некоторые превращения 3-амино-1-арил-2- 208 оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов.

2.8. Синтез индоло[2,3-ЭД1,7]нафтиридинов. у

2.9. Изучение свойств и гетероциклизаций произ- 212 водных индолинона

2.9.1. Усовершенствованный синтез натрия диклофе- 213 нака (ортофена)

2.9.1.2. Изучение реакции 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона с анилином

2.9.2. Синтезы на основе 1-(2', 6-дихлорфенил)индо- 218 линона

2.9.2.1. Синтезы с использованием активного метиле- 218 нового звена в положении 3.

2.9.2.2. Синтез диендиаминов ряда индолинона-2.

2.9.2.3. Синтез конденсированных гетероциклов на 225 основе енаминоиндолинонов

2.9.2.3.1. О-Алкилирование 3-диметиламинометилен- 226 индолинона

2.9.2.3.2. Изучение реакций О-алкилпроизводных

2.10. Краткая характеристика биологической ак- 232 тивности синтезированных соединений

Глава 3 Экспериментальная часть 246

3.1. Синтез енаминокетонов

3.1.1. Синтез енаминокетонов ряда индолинона

3.1.2. Синтез енаминокетонов ряда пирролин-2-она-4 <

3.1.3. Синтез енаминокетонов ряда 4,5- 256 дигидротиофен-2-она

3.2. Синтез альдегидов.

3.2.1. Синтез производных 2-формил-З-оксииндола.

3.2.1.1. Синтез оснований Шиффа 2-формил-З-тозилоксииндола

3.2.2. Синтез производных 5-формил-4-оксипиррола.

3.3. . Синтез цианоиндолов и цианопирролов.

3.4. ' Реакции альдегидов и енаминокетонов с СНкислотами.

3.4.1. Синтез производных (индолил-2)акриловых кислот.

3.4.1.1. Синтез производных (З-оксицндол-2-шшетален)циклогексана и диоксана.

3.4.2. Синтез производных (пирролил-5)акриловых кислот.

3.4.2.1. Синтез производных (4-метоксипиррол-5илметилен)циклогексана и диоксана.

3.4.3. Синтез производных (тиофен-5-ил) акриловых кислот.

3.5. Синтез производных З-амино-9-оксопирроло[ 1,2-а]индола.

3.6. Синтез диендиаминокетонов.

3.6.1. Синтез диендиаминов ряда индолинона-3.

3.6.2. Синтез диендиаминов ряда пирролинона-4 >

3.6.2. Синтез диендиаминов ряда тиофенона-4.'

3.7. Реакции ацеталей амидов по ацетильной группе производных Ы-ацетилиндоксила

3.7.1. Синтез 1 -(/?-диметиламиноакрилоильных) производных индолинона-3.

3.7.2. Синтез производных 2-аминометилен-3,9диоксопирроло[1,2-а]индола.

3.7.2.1. Синтез производных (пирроло[1,2-а]индол-2ил)акриловых кислот.

3.7.2.2. Синтез производных 2-формилпирроло[1,2-а]индола.

3.8. Взаимодействие М-ацетилиндоксила с ариламинами

3.8.1. Синтез производных 3-ариламиноиндола

3.8.1.1. Синтез производных Ы-ацетил-З-ариламиноиндола

3.8. 1.2. Синтез 1 -ацетил-3 - [Ы-арил-Ы-хлорацети л]

• аминоиндолов

3.8.1.3. Синтез 3-ариламиноиндолов.

3.8.1.4. Синтез 3-(Ъ1-арил-Ы-хлорацетил]аминоиндолов

3.8.1.5. Метилирование 3-[Ы-(4-нитрофенил)]аминоиндола (1086).

3.8.2. Синтез производных З-арил-2-формиламиноиндола

3.8.2.1. Синтез З-арил-2-формил аминоиндолов 1136,е.

3.8.2.2. Синтез 3-(Ъ1-арил-Ы-хлорацетил]амино-2формилиндолов.

3.8.2.2.1. Синтез ацеталей 2-формил-3-Р^-арил-К хлорацетил] аминоиндолов

3.8.2.3. Синтез М-ацетил-3-ариламино-2-формилиндолов.

3.8.3. Синтез спиросоединедий и производных хи- 302. ноксалина J

3.8.4. Синтез производных индоло[3,2-Ь]хинолина.

3.8.4.1. Синтез производных 10(Н)-и 10-ацетилин- 303 доло[3,2-Ь]хинолинов.

3.8.4.2. Синтез 10-алкилиндоло[3,2-Ь]хинолинов.

3.8.4.3. Синтез производных 2-аминоиндоло[3,2-Ь]хи- 307 нолина.

3.8.4.4. Синтез производных индоло[3,2-Ь]хинолин-11- 308 онов.

3.8.4.5. Синтез 11-замещенных индоло[3,2-Ь]хино- . , /312 линов.

3.9. Реакции на основе 3-[К(4-нитрофенил)]амино

2-формилиндола

3.9.1. Синтез основания Шиффа и оксима 3-Р^-(4- 313 нитрофенил)]амино-2-формилиндола.

3.9.2. Синтез производных индолил-2-акриловых ки- 314 слот.

3.9.3. Синтез производных пиридо[3,2-Ь]индола

3.9.3.1. Синтез производных 1Н-пиридо[3,2-Ь]индола

3.9.3.2. Синтез производных 5Н-пиридо[3,2-Ь] индол а

3.9.3.3. Синтез производных 1,2-дигидро-5Н-пиридо- 318 [3,2-Ь]индола

3.9.3.4. Синтез 1,4-дигидро-5Н-пиридо[3,2-Ь]индолов.

3.9.4. Функционализация 1-(4-нитрофенил)-2-оксо-3- 321 циано-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индола.

3.9.5. Реакции хлорида 2-диметилиминометил-3-[М- 326 (4-нитрофенил)]аминоиндола и 2-формил-З-[Ы-(4-нитрофенил)]аминоиндола с ацето- , уксусным эфиром.

3.9.5.1. Неожиданная рециклизация 1Н-5-карболинов в

• пирроло[1,2-а]индолы

ЗЛО. Реакции на основе 2-формил-3-(Ы-арил-Нхлорацетил)аминоиндолов

3.10.1. Синтез [1,4]диазепино[6,5-Ь]индолов и изучение их свойств.

3.10.1.1. Получение 4-оксидов [1,4]диазепино[6,5-Ь]- 330 индолов.

3.10.1.2. Синтез гексагидро[ 1,4] диазепино[6,5-Ь]- 332 индолов.

3.10.1.3: Синтез тетрагидро[1,4]диазепино

6,5-Ь]индолов

3.10.1.4. Восстановление 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетра- 336 гидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]индол-4-оксидов 172а,г формамидиносульфиновой кислотой.

3.10.2. Синтез и изучение некрторых свойств пирими- 336 до[5,4-Ь] индолов. J

3.10.2.1. Синтез пиримидо[5,4-Ь] индолов.

3.10.2.2. Изучение свойств 2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро- 337 1Н-пиримидо[5,4-Ь]индола

3.10.3. Синтез пиридо[3,2-Ь]индолов.

3.10.3.1. Синтез 3-амино-и 3-нитро-1-арил-2-оксо-1,2- 338. дигидропиридо[3,2-Ь]индолов.

3.10.3.2. Свойства 3-амино- и 3-нитро-1-арил-2-оксо- 340 1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов.

3.10.4 Синтез индоло[2,3-£][1,7]нафтиридинов.

3.11. Усовершенствованный синтез ортофена

3.12. Синтезы на основе 1 -(2\6-дихлорфенил)ин- 348 долинона-2.

3.12.1. Синтезы с использованием активного метиле- 348 нового звена в положении 3.

3.12.2. Синтез диендиаминов ряда индолинона

3.12.3. Синтез конденсированных гетероциклов на 355 основе енаминоиндолинонов

Актуальность темы

Одним из наиболее плодотворных направлений развития органической химии является поиск новых оригинальных подходов к синтезу разнообразных гетероциклических соединений, в том числе и конденсированных гете-роциклов. Последние, с точки зрения физиологического действия, часто представляют значительно больший интерес, чем составляющие их соответствующие моноциклические соединения. Вариации структуры таких молекул могут осуществляться за счет аннелирования по различным положениям отдельных гетероциклических фрагментов. Решающую роль при этом играет возникновение качественно новых свойств молекулы, увеличение возможности варьирования фармакофорных групп в различных ее положениях, а также способность взаимодействовать с более широким кругом рецепторов, находящихся в различных конформациях.

Среди соединений индольного ряда найдено значительное количество биологически активных веществ и эффективных лекарственных препаратов, что, несомненно, стимулирует исследования, направленные на синтез недоступных ранее функционально замещенных индолов, которые, в свою очередь, могут быть использованы для создания новых индолсодержащих анне-лированных гетероциклов. В этом плане непреходящий интерес вызывают оксопроизводные индола, такие как индоксил (индолинон-3) и оксиндол (ин-долинон-2), структуры которых обеспечивают возможность синтеза многочисленных производных индольного ряда, в том числе три-, тетра- и пентаге-тероциклических систем. Поэтому исследования свойств и превращений 2 и 3-оксопроизводных индола, направленные на создание новых методов синтеза конденсированных индолсодержащих систем являются актуальными.

Цель исследования

Основная цель исследования состояла в создании новых удобных методов синтеза разнообразных функционально замещенных индолов на основе его 2- и 3-оксопроизводных и использовании их для построения конденсированных индолсодержащих систем, изучении их строения, химических и биологических свойств.

Исходная методология, которая применена для выполнения поставленной задачи, формулируется следующим образом: I а) Разработка методов синтеза производных индола, содержащих в своем составе енаминовые фрагменты. б) Трансформация полученных енаминов и синтез разнообразных индолсодержащих гетероциклов. в) Построение на их основе новых полигетероциклов, включающих аннели-рованный индольный фрагмент. г) Изучение химических свойств синтезированных гетероциклических соединений.

Задачи исследования

В конкретные задачи данной работы входило изучение возможности введения новых заместителей по положениям 2 и 3 молекулы Ы-ацетил-индоксила с использованием этих введенных функций для дальнейших превращений.

1. Использование активного метиленового звена Ы-ацетилиндоксила для взаимодействия с такими электрофильными реагентами, как ацетали амидов, с целью получения замещенных 2-аминометилениндолинонов-З, наличие в которых орто-расположенных функциональных групп позволило бы осуществить как синтез новых 2,3-дизамещенных индолов, так и ряд новых гетероциклизаций. и

2. Изучение свойств енаминокетонов - реакций переаминирования, гидролиза, алкилирования и ацилироваиния с выходом к недоступным или мало доступным другими методами производным индола, содержащим ена-миновые (и структурно подобные) фрагменты. л

3. Исследование реакций енаминокетонов и альдегидов с соединениями, имеющими активное метиленовое звено. Синтез производных пирроло[1,2-а]индола и изучение свойств и превращений этих соединений.

4. Исследование конденсаций ариламинов по карбонильной группе индолинона-3, использование получаемых в этих реакциях 3-ариламиноиндо-лов (являющихся «енаминоподобными соединениниями») для синтеза новых индольных производных. Разработка на их основе подходов к получению новых индол Содержащих конденсированных систем, таких как индоло[3,2-Ь]

С/ хинолины, пиридо[3,2-Ь]индолы (8-карболины), [ 1,4]диазепино[6,5-Ь]индолы, хиноксалины и др.

5. Изучение свойств и превращений синтезированных гетероциклов с выходом к новым производным этих гетероциклов, а также изучение их трансформаций в другие гетероциклы, такие как пирроло[1,2-а]индолы, пи-римидо[5,4-Ь]индолы и индоло[2,3-Щ1,7]нафтиридины.

6. Разработка универсального метода синтеза диендиаминов —2-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)индолинонов-3, а также аналогичных соединений в рядах пиррола и тиофена на основе соответствующих дициано-винильных производных.

Исходным пунктом исследования, проведенного в настоящей работе с замещенными оксиндолами, явилась разработка усовершенствованного метода синтеза известного противовоспалительного препарата диклофенака натрия и подробное исследование свойств, превращений и гетероциклизаций ключевого полупродукта его синтеза - 1-(2,б-дихлор)фенилоксиндола. 1. Изучение реакций 1-(2,б-дихлор)фенилоксиндола с электрофильными реагентами - лактимными эфирами и амидацеталями, переаминирование 3енаминового фрагмента и активация 2-амидной функции в 3-амино-метилениндолинонах-2. 2. Синтез ряда новых тетрагетероциклических систем, включающих в свою структуру конденсированный индольный фрагмент.

Научная новизна

Впервые в реакции с ацеталями амидов введены такие гетероциклические СН-активные соединения как Ы-ацетилиндоксил, пирролин-2-он-4 и тиофенон-4. Найдены оптимальные условия синтеза соответствующих ена-минокетонов и изучены их свойства, а именно реакции переаминирования, гидролиза, алкилирования, ацилирования, реакции с СН-кислотами с выходом к недоступным или мало доступным другими способами соединениям.

Обнаружено неизвестное ранее не каталитическое присоединение аминов к нитрильной группе дициановинильных производных индола, пиррола и тиофена, имеющих "кислую" гидроксигруппу в гетероароматическом цикле и установлен общий характер такого присоединения. В результате этой новой реакции получена большая группа соответствующих диендиаминов — 2-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)индолинонов-3, 2-метил-З-этоксикарбо-нил-5-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)пирролин-2-она-4 'и 2-метил-З-этоксикарбонил-5-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)тиофенона-4.

Обнаружена новая реакция - конденсация амидацеталей по метальной группе Ы-ацетильного заместителя 2-аминометилениндолинона-З с последующей циклизацией промежуточных бис-енаминов (1-/?-диметиламиноак-рилоил-2-аминометилениндолинов-З) в новые 2-диалкиламинометилен-3,9-диоксопирроло[1,2-а] индолы, которые оказались удобными объектами для осуществления дальнейшего аннелирования и, на основе которых, получен первый представитель новой гетероциклической системы — пиридо-[3',2':4,5]пирроло[ 1,2-а]индола.

Замещенные 3-ариламиноиндолы впервые использованы как цикличе-• ■ ские енамины для создания оригинальных методов синтеза недоступных ранее производных ряда гетероциклических систем - индоло[3,2-Ь]хинолина, пиридо[3,2-Ь]индола (5-карболина), [1,4]диазепино[6,5-Ь]индола, хиноксали-на и представителя новой гетероциклической системы -пирано[3',4':5,6]-пиридо[3,2-Ь]индола.

Установлено, что кетоны способны присоединяться по четвертому положению 1,2-дигидро-5-карболина с образованием 1,4-дигидро-5-карбо-линов.

Обнаружено превращение 2-арилимино-1-(4-нитрофенил)-3-циано-5-карболинов в 2-диарилимино-3-циано-5-карболины.

Найдены неизвестные ранее рециклизации производных 5-карболина под воздействием аммиака в пирроло[1,2-а]индолы и [1,4]диазепино[6,5-Ь]-индол-4-оксидов под воздействием треххлористого фосфора - в пирими-до[4,5-Ь]индолы.

На основе З-амино-5-карболинов синтезированы производные индоло[2,3-^[1,7]нафтиридин-2-карбоновой кислоты, являющиеся представителями новой гетероциклической системы и гетероаналогами антимикробных хинолонкарбоновых кислот.

Разработан новый оригинальный метод синтеза известного противовоспалительного препарата натрия диклофенака. Разработан-лабораторный регламент получения натриевой соли 2-(2,6-дихлорфениламино)фенилуксусной кислоты. Утверждены ФСП на субстанцию натрия диклофенака- натрия [2-(2,6-дихлорфениламино)фенил]ацетата и на его лекарственную форму — таблетки натрия диклофенака 0.025 г, покрытые оболочкой.

Подробно исследованы свойства, превращения и гетероциклизации ключевого полупродукта синтеза натрия диклофенака — 1-(2,6-дихлор)фенилоксиндола: синтезированы диендиамины - 3-(3,3-диамино-2-цианопроп-2-енилиден)индолинона-2, являющиеся изомерами диендиаминов ряда индолинона-3, получены новые производные пиридо[2,3-Ь]индола (акарболина) и на их основе осуществлен синтез производных новой гетеро « циклической системы - пиримидо[4\5':6,5]пиридо[2,3-Ь]индола. Научная и практическая значимость

Осуществлены новые синтезы большой группы pat х проподобные фрагменты. На их основе разработаны новые методы синтеза конденсированных индол содержащих систем - пирроло[1,2-а]индолов, индо-ло[3,2-Ь]хинолинов, пиридо[3,2-Ь]индолов (8-карболинов), [1,4]диазепино-[6,5-Ь]индолов, хиноксалинов, пиримидо[4,5-Ь]индолов, пиридо[2,3-Ь]индо-лов (а-карболинов), а также новых гетероциклических систем - пиридо-[3',2':4,5]пирроло[1,2-а]индолов, пирано[3',4':5,6]пиридо[3,2-Ь]индолов, ин-доло[2,3-ЭД1,7]нафтиридинов и пиримидо[4',5':6,5]пиридо[2,3-Ь]индолов.

Среди диендиаминов индолинона-3 - 2-(2-циано-3,3-диаминопроп-2-енилиден)индолинонов-3 - обнаружен ряд веществ, обладающих высокой антигипертензивной активностью. Показано, что диендиамины индольного ряда оказались эффективными донорами оксида азота - ключевого регулятора метаболизма в организме млекопитающих.

Завершено исследование по разработке нового оригинального метода синтеза противовоспалительного препарата натрия диклофенака. Синтез субстанции этого препарата был внедрен в производство на Новокузнецком химико-фармацевтическом заводе - сейчас ОАО "Органика".

Установлено, что большая группа синтезированных соединений обладает выражением биологической активностью: енаминоиндолиноны-3, содержащие гидроксиалкиламинные фрагменты проявили противовирусную активность в опытах in vitro; противовирусной и противоопухолевой актив-ность^обладают некоторые производные 8-карболина и индоло[3,2-Ь]хино-лина;' кардиотоническая активность обнаружена у 2-аминометиленпроиз-водных 3,9-диоксопирроло[1,2-а]индола; 1-(2,6-дихлор)фениленамиизводных индола, пиррола и тиофена, содержащих енаминовые и структурно ноиндолиноны-2 угнетают ЦНС животных, проявляя седативные, противосу-« дорожные, антигипоксические и анальгетические свойства.

Таким образом, полученные результаты настоящего исследования можно трактовать как создание нового направления синтеза индолсодержащих л соединений и, в первую очередь, аннелированных гетероциклов на основе производных индоксила и оксиндола.

Основные результаты, полученные в главе 2.9.2 являются составной частью обзоров, опубликованных нами в [287, 312].

Материалы диссертации докладывались на конференциях и симпозиумах, тезисы докладов опубликованы [313-319].

2.10. Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений

Как видно из приведенного материала, в процессе осуществления настоящего исследования синтезирован целый ряд различных групп соединений, представляющих несомненный интерес для биологического изучения. Этот интерес связан с наличием в структуре этих веществ индольных фрагментов, включая и конденсированные индолсодержащие системы. Наличие большого числа разнообразных фармакофорных группировок может способствовать проникновению этих соединений в клеточные компартаменты и приводить к взаимодействию их с рецепторами, ответственными за те или иные физиологические ответы.

Определенная часть полученных соединений явилась предметом в той или иной мере подробного биологического изучения.

Биологическое исследование полученных соединений проводилось в лабораториях фармакологии (заведующий - академик АМН СССР, проф. М.Д. Машковский, руководители тем: - проф. Г.Я. Шварц, д.м.н. С.Д. Южаков, к.м.н. В.А. Паршин), и химиотерапии инфекционных заболеваний ВНИХФИ (руководитель -E.H. Падейская).

Изучение цитотоксической активности соединений ряда индолохиноли-на проводилось в отделе экспериментальной химиотерапии Онкологического

Центра г. Москвы под руководством проф. Г.К. Герасимовой. и

Антиспидовая активность изучалась в Национальном Раковом Институте США.

Одним из стратегических путей поиска биологически активных соединений было выбрано направление, связанное с созданием нетрадиционных и не использованных ранее генераторов оксида азота, являющегося ключевым медиатором клеточного метаболизма в организме млекопитающих. Поскольку экзогенным донорам N0 посвящен наш уже опубликованный обзор [320], мы не будем останавливаться здесь подробно на роли, которую играет это соединение в живом организме. Укажем только, что оксид азота участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов, ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках кровеносных сосудов, функционирует в центральной и вегетативной нервной системе, регулируя деятельность органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Широта биологической активности N0 весьма велика. Помимо перечисленного, он участвует в нейротрансмиссии, регуляции иммунитета и защите организма от бактериального поражения. В нашей работе [180] с использованием полярографии было показано, что диендиамины индольного ряда (например, 59к) проявляют способность генерировать оксид азота при окислении.

59к NHCH2Ph

Сама по себе возможность такой генерации была предположена исходя из определенного сходства электронных взаимоотношений, характерных для диендиаминового фрагмента, с одной стороны, и гуанидиновой группы, с другой. Последняя входит в состав аминокислоты Ь-аргинин, являющейся источником N0 в организме [320].

Ь-Аргинин

Подтверждением ЫО-донорной способности диендиаминов является их способность активировать фермент — растворимую гуанилатциклазу, что показано в специальных биохимических экспериментах.

Исходя из этих данных, были изучены антигипертензивные свойства диендиаминов ряда индолинона-3 (59а-е, к-у) и пирролин-2-она-4 (65а-е) [205, 206, 208]. При определении острой токсичности было показано, что их ЬО50 превышает 1000 мг/кг, что позволяет отнести их к малотоксичным соединениям. Результаты по исследованию влияния соединений на артериальное давление (АД) при внутривенном введении представлены в таблице 38. Из приведенных в таблице данных видно, что большинство изученных соединений индольного ряда проявляют отчетливую антигипертензивную активность, в то время как соединения пирролинонового ряда по выраженности действия явно уступают индольным. Это хорошо согласуется с результатами определения NO-донорной активности, приведенными в статье [180]. Не только при внутривенном введении, но и при введении внутрь исследуемые соединения проявили антигипертензивную активность. Следует отметить, что в качестве препарата сравнения в обоих случаях был использован антигипертензивный препарат индольного ряда димекарбин (Таблица 39).

Как следует из этих данных, наиболее активными являются соединения 59а,б,ж, вызывающие при введении внутрь в дозе 50 мг/кг снижение давления на 30-50 мм. рт. ст. в течение 3 часов эксперимента. И здесь диендиами-ны индольного ряда активнее пирролиноновых производных. Отметим, однако, что даже и последние (обладающие антигипертензивным действием) по уровню эффекта и продолжительности действия сопоставимы с препаратом сравнения димекарбином. Что касается наиболее активных соединений индольного ряда, то они по выраженности антигипертензивного эффекта превосходят димекарбин в 2-2.5 раза и действуют более продолжительный период времени.

Следует указать, что способность снижать артериальное давление является одной из характерных черт действия оксида азота и, соответственно, его экзогенных доноров.

1. Машковский М.Д., Лекарственные средства, изд. 13, Харьков: Торгсин. -1997.

2. Граник В.Г., Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты, Москва: Вузовская книга. 2001. - 406 с.

3. Г. И. Жунгиету, Индоксил, его аналоги и производные, Кишинев: Шти-инца,. 1979.

4. Sugasawa Т., Adchi М., Sasakura К, Kitagawa A., Aminohaloborane in Organic Synthesis. Simple Synthesis of Indoles and l-Acyl-3-indolinones Using Specific Ortho a-Cloroacetylation of Anilines // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44.-№4.-P. 578-586.

5. Пат. 78 79,860 Japan Kokai, l-Acyl-3-Indolinons / Sugasawa Т., Adachi M. // C.A. 1978. - Vol. 89. - 179857r.

6. Merour J.-Y., Coadou J.Y., Tatiobouet F., Syntheses of 2(5)-Substituted 1-Acetyl-3-oxo-2,3-dihydroindoles, 3-Acetoxy-l-acetylindoles, and of 2-Methyl-5-methoxy-l-acethylindole-3-aceticacid // Synthesis.- 1982. -№ 12.-P. 1053-1056.

7. Capdevielle P. and Maumy M., 3-Oxo-3H-Indoles from Dioxygen Copper-Catalised Oxidation of Indole: One-Flask Synthesis of 2-Dialkylamino 3-Oxo 3H-Indoles // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34. - № 18. - P. 2953-2956.

8. Bourlot A.S., Desarbe E., Merour J.-Y., A Convenient Synthesis of 1,2-Dihydro-3H-indol-3-ones and 1,2-Dihydro-2H-indol-2-ones by Baeyer-Villiger Oxidation // Synthesis. 1994. - № 4. - P. 411 -416.

9. Bruni P., Georgini E., Tommasi G., Greci L., Nucleophilic Attack on the Ni-trone Tautomeric Form of l-Hydroxy-2-Phenylindole // Tetrahedron. 1998. -Vol. 54.-№20.-P. 5305-5314.

10. Damiani E., Greci L., Rizzoli C., Reaction of indolinonic aminoxyls with nitric oxide // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 2001. - № 7. - P. 1139-1144.

11. Astolfi P., Greci L., Rizzolli C., Sgarabotto P., Marrozu G., Radical Intermediates in the peroxidation of indoles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 2001.- № 9. P. 1634-1640.

12. Kawasaki Т., Nonaka Y., Matsumura K., Monai M., Sacamoto M., An Efficient Synthetic Method for 2-Methoxy-l,2-Dihydro-3H-Indol-3-ones // Synth. Communs. 1999. - Vol. 29. - № 18. - P. 3251 -3261.

13. Zhang X., Foote C.S., Dimethyldioxirane Oxidation of Indole Derivatives. Formation of Novel Indole-2,3-epoxides and a Versatile Synthetic Route to Indolinones and Indolines // J. Amer. Chem. Soc. 1993. - Vol. 115. - № 19.- P. 8867-8868.

14. An Z.W., Catellani M., Chiusoli G.P., A new palladium-catalised synthesis indoxil derivatives // J. Organomet. Chem. 1990. - Vol. 397. - № 2. - P. 31-32.

15. Conway S.C., Gribble G.W., Synthesis of l-(Phenylsulfonyl)indol-3-il Tri-fluoromethansulfonate // Heterocycles. 1990. - Vol. 30. - № 1. - P. 627633.

16. Berti С., Greci L., Andruzzi R., Trazza A., New Aspects in the Chlorination of Indoles with 1-Chlorobenzotriasole and 1-Chloroisatin // J. Org. Chem. -1982. Vol. 47. - № 25. - P. 4895-4899.

17. Chien C-S., Hasegawa A., Kawasaki Т., Sakamoto M., A Novel Synthesis of 1-Acylindoxyls // Chem. Pharm. Bull. 1986. - Vol. 34. - № 4. - P. 14931496.

18. Chien C-S., Takahami Т., Kawasaki Т., Sakamoto M., Oxidation of Indoles with Oxodiperoxomoiybdenum (VI), M0O5HMPA. Preparation of 2-Hydroxyindoxyl and Isatogen Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1985. -Vol. 33.-№5.-P. 1843-1848.

19. Kurihara Т., Nasu K., Mizuhara Y.,Hayashi K., Reaction of 3-3-(2-Nitrophenyl)-2-propenylidene.-2,4-pentandione with Hydroxylamine Hydrochloride Formation of 2-Chloromethyleneindolin-3-one // Chem. Pharm. Bull. 1982. - Vol. 30. - № 8. - P. 2742-2746.

20. Malapel-Adrieu В., Merour J-Y., Synthesis and Reactivity of Substituted 3-((Trifluoromethyl)sulfonyl.oxy)-l H-indole-2-carboxylate in Palladium-Catalyzed Reactions // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - № 3. - P. 1 107911094.

21. Malapel-Adrieu В., Merour J-Y., Reactions of 3-((Trifluoro-methyl)sulfonyl.oxy)-lH-indole Derivatives with Diamines and Carbon Nu-cleophiles. Synthesis of 6H-Indolo[2,3-6]quinoxaline Derivatives // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - № 3. - P. 11095-11110.

22. Вележева B.C., Севодин В.П., Ерофеев Ю.В., Генкина Н.К., Козик Т.А., Вампилова В.В., Суворов Н.Н., Производные индола CXI. Введение 3-индолильного радикала в СН-кислоты // Химия гетероцикл. соедин. -1977. № 3. - С. 360-368.

23. Дубоносов А.Д., Ситкина J1.M., Брень В.А., Бушков А.Я., Минкин В.И., Кольчато-цепная таутомерия винилогов 2(3)-аминопроизводных гетероциклических оо кс и альдегидов // Химия гетероцикл. соедин. 1974. - № 9. - С. 1171-1176.

24. Ситкина J1.M., Дубоносов А.Д., Любарская А.Э., Брень В.А., Минкин В.И., Бензоидно-хиноидная таутомерия азометинов. 34. Имины 3гидрокси-1-метилиндол-2-карбальдегида // Химия гетероцикл. соедин. -1985.-№ 7.-С. 921-924.

25. Брень В.А., Влияние гетероатома бензоЬ.аннелированного пятичленно-го гетероцикла на структуру и свойства аминовинилкетонного фрагмента, включенного в цикл // Химия гетероцикл. соедин. 1986. - № 7. - С. 878-882.

26. Рыбалкин В.П., Ситкина Л.М., Брень Ж.В., Брень В.А., Минкин В.И., Обратимые термическая и фотоиндуцируемая E-^Z-изомеризации бензоЬ.аннелированных пятичленных гетероциклических аминовинил-кетонов //Ж. орган, химии. 1990.-Т. 26. -№ 11.-С. 2389-2394.

27. Шепеленко Е.Н., Дубоносов А.Д., Любарская А.Э., Брень В.А., Минкин В.И., Бензоидно-хиноидная таутомерия азометинов и их структурных аналогов. 45. Имины 3-гидрокси-2-ацетил-1-метилиндола // Химия гетероцикл. соедин. 1989. -№ 6. - С. 774-777.

28. Брень В.А., Минкин В.И., Влияние структуры и среды на таутомерные равновесия в азометиновых системах // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 1982. - Т. 25. - № 6. - С. 663-674.

29. Дубоносов А.Д., Шепеленко Е.Н., Любарская А.Э., Фейгельман В.М., Ситкина Л.М., Проявление структурной релаксации в флуоресцентных свойствах 2-аминоэтилиден-1-метилиндол-3(2Н)-онов // Журн. Прикл. Спектроскопии. 1989.-Т. 50.-№2.-С. 321-323.

30. Arai Т., Ikegami М., Novel Photochromic Dye based on Hydrogen Bonding // Chem. Lett. 1999. - № 9. - P. 965-966.

31. Buchardt O., Lohse C., l-Acyl-2,3-dihydroindo!ines: Reinvestigation // Tetrahedron Lett. 1966. - Vol. 7. —№ 36. - P. 4355-4361.

32. Harrison D. M., The Formation of indole derivatives in the photolysis of quinoline N-oxides // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 25. - № 52. - P. 60636064.

33. Kawasaki T., Ohtsuka H., Chien C-S., Omata M., Sakamoto M., Ring-Chain Tautomerism and Some Reactions of 2-Hydroxyindoline Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1987. - Vol. 35. - № 4. - P. 1339-1346.

34. Ситкина Л.М., Дубоносов А.Д., Брень В.А., Синтез и изомеризация кетоенаминов на основе 1-алкилиндола // Ж. орган, химии. 1993. - Т. 29.-№ 5.-С. 1083-1084.

35. Гринев А.Н., Рябова С.Ю., Курило Г.Н., Турчин К.Ф., О внутримолекулярной перегруппировке оксима N-ацетилиндоксила // Химия гетероцикл. соедин. 1980.-№ 8.-С. 1068-1070.

36. Вележева B.C., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., О перегруппировке оксима 1-ацетилиндоксила в гидросульфат 1-ацетил-2-ацетокси-3-иминоин-долина // Химия гетероцикл. соедин. 1990. -№ 3. - С. 329-33 1.

37. Вележева B.C., Рябова С.Ю., О перегруппировке оксима 1-ацетил-индоксила в гидрохлорид 1-ацетил-2-хлор-3-иминоиндолина // Химия гетероцикл. соедин. 1990. -№ 5.-С. 617-621.

38. Вележева B.C., Рябова С.Ю., Мельман А.И., Польшаков В.И., Гидрохлорид 1-ацетил-2-хлор-3-иминоиндолина и его N-ацильные производные в реакциях нуклеофильного замещения // Химия гетероцикл. соедин. -1992. № 1.-С. 49-54.

39. Kidwai М., Sapra Р., Dave В., A facile Method for Nucleophilic Aromatic Substitution of Cyclic Amine // Synth. Communss. 2000. - Vol. 30. - № 24.-P. 4479-4488.

40. Berti С., Greci L., Marchetti L., Andruzzi R., Trassa A., Electrochemical, Chemical and Esr Study of the Reduction Mechanism of Substituted Indoxyls in Media with Controlled Proton Availability // J. Chem. Res.(S). 1981. - № 11.-P. 340-341.

41. Beitzke В., Schmidt R.R., Eliminierung an 2-Alkoxy-3-hydroxyindolinen // Chem. Ber. -1985. B. 118.-№4.-S. 1726-1731.

42. Perregaard J., Amt J., Bges K.P., Hyttel J., Sanchez C., Noncataleptogenic, Centrally Acting Dopamine D-2 and Serotonin-5-HT2 Antagonists within a Series of 3-Substituted 1 9U-Fluorophenyl-lH-indoles // J. Med. Chem. -1992.-Vol. 35.-№6.-P. 1092-1101.

43. Merour J.-Y., Piroelhe S., Cossais F., Synthesis of indolol,2-b.isoquinoli-nediones Reduction of 2[(substituted phenyl)methyliden]-3-oxo-2,3-dihydro-indole // Heterocycles 1993. - Vol. 36. - № 6. - P. 1287-1304.

44. O'Sullivan W.I., Rothery E.J., A new Synthesis of 2-arylideneindol-3-(2H)-ones (indogenines) // Chem. Ind. 1972. - № 21. - P. 849.

45. Stetinova J., Kovac J., Synthesis and the properties of Furfuryliden- and Thenylideneindoxyles // Coll. Czechosl. Chem. Communs. 1975. - Vol. 40. - № 6. - P. 1750-1757.

46. Bergman J., Tilstam U., Structure Determination of Candidine, Violet indolic constituent from Culture Solutions of Candida Lipolytica // Tetrahedron. -1985.-Vol. 41.-№ 14.-P. 2883-2884.

47. Turck A., Brument J.-F., Quequiner G., Synthesis of Pyrido3,2-c.pyridaziens // J. Het. Chem. 1983. - Vol. 20. - № 1. - P. 101 -103.

48. Hooper M., Pitkethly W.N., 2-Arylmethyleneindolin-3-ones: Photodimerisa-tion to Cyclobutane Derivatives // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1973. - № 22.-P. 2801-2808.

49. Daisley R.W., Elagbar Z.A., Walker J., Reaction of Indol-3(2H)one Derivatives With Some Active Methylene Compounds // J. Het. Chem. 1982. -Vol. 19. — № 5. - P. 1013-1016.

50. Генкина H.K., Козик Г.А., Суворов H.H., Взаимодействие гетероциклических /?-кетоэфиров с этиленкарбонатом в условиях декарбалкоксили-рования //Ж. орган, химии. 1983.-Т. 19.-№ 8.-С. 1725-1728

51. Генкина Н.К., Суворов Н.Н., Взаимодействие кетенацеталя индольного ряда с алкиламинами // Ж. орган, химии. 1988. - Т. 24. - № 5. - С. 1116-1117

52. Генкина Н.К., Курковская, J1.H., Суворов Н.Н., Реакция гидразина с циклическим кетенацеталем индольного ряда // Ж. орган, химии. 1989. -Т. 25.-№4.-С. 884-885.

53. Wolfbeis O.S., Junek Н., ДД -Diacyl-enamines and -enoles III. Formylation of СНг-acidic Compounds via the Anilinomethylene Derivatives // Z. Naturforsch. 1979. - B. 34b. - № I. - S. 283-289.

54. Вележева B.C., Маршаков В.Ю., Новый метод введения нитро- и аминогрупп в арилметиленовый заместитель l-R-2-арилметилен-З-индоли-нонов// Химия гетероцикл. соедин. 1992. -№ 4. - С. 568-569.

55. Unangst Р.С., Brown R.E., Fabian A., Fontsere F., 2-Indolyl-Ketone Synthesis//J. Heter. Chem. 1979.-Vol. 16.-№4.-P. 661-666.

56. Вележева B.C., Смушкевич В.Ю., Романова О.Б., Курковская Л.Н., Суворов Н.Н., Введение ацильных заместителей в положение 2 индолино-нового кольца // Ж. орган, химии 1986. - Т. 22. - № 11. - С. 2434-2443.

57. Merour J.-Y., Chichereau L., Finet J.P., Arylation of 3-Oxo-2,3-Dihydro-indoles with Arylead Triacetates // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33. - № 27.-P. 3867-3870.

58. Пат. DE 4, 215, 718 ФРГ, Disperse dyes, their preparation, dyeing and printing therwith and textiles printed thereby / Adam J.M., Sutler P., // C.A. -1993.-Vol. 118.-235940a.

59. Пат. DE 4, 215, 654 ФРГ, Disperse dyes, their preparation, dyeing and printing therwith and textiles printed thereby / Adam J.M., Sutler P., // C.A. -1993.-Vol. 118.-235941b.

60. Kawassaki Т., Nonaka Y., Uemura M., Sakamoto M., A facile preparations of 3-alkylindoles via Wittig reaction of l-acetylindol-3(2H)ones with stabilized phosphonium ylides // Synthesis. 1991. -№ 9. - P. 701-702.

61. Харкевич Д.А., Фармакология, Москва: ГЭОТАР Медицина. 1999. -664 с.

62. Valette G., Medicaments Organiques de Synthese, Paris Fr.: Masson. -1970.-Vol. 3.-341 p.

63. Buzas A., Merour J.-Y., Synthesis and Reactions of l-Acetyl-2-benzylidene-З-охо-2,3-dihydroindoles // Synthesis. 1989. - № 6. - P. 458-461.

64. Вележева B.C., В., Гунар В.И., Балякина М.В., Суворов Н.Н., Производные индола. CXVI. О получении и некоторых свойствах 3-аминоиндола // Химия гетероцикл. соедин. 1978. - № 7. - С. 939 - 943.

65. Raileanu D., Daniel V., Mosanu Е., Nenitzescu C.D., Oxidative Dimerizationiof Indoxyl Enamines to 2,2-Biindolyl Derivatives // Rev. Roum. Chim. -1967.-№12.-P. 1367-1380.

66. Пат. 2,811,031 ФРГ, 3-Piperazin-3-Indoles / Buras A., Melon J.M., Lavielle G., Champagnac A., // C.A. 1979. - Vol. 90. - P38962m.

67. Merour J.-Y., Savelon Z., Fisher Reaction of l-Acetyl-3-oxo-2,3-dihydro-indole and l(p-Toluenesulfonyloxy)-3-oxo-2,3-Dihydroindole // Heterocy-cles. 1991. -Vol. 32. - № 5. - P. 849-853.

68. Гринев A.H., Суворов H.H., Рябова С.Ю., Курило Г.Н., Турчин К.Ф., Ве-лежева B.C., 1-Ацетилиндоксил в реакциях с гидразином и тиосемикар-базидом // Химия гетероцикл. соедин. 1979. - № 11. - С. 1486-1488.

69. Tominaga Y., Natsuki R., Matsuda Y., Kobayashi G., Studies on Indole Derivatives XVI Synthesis of Indoxil Derivatives 2 Reactions of l-Acetyl-3-indolinone with Ketenethioacetal Derivatives // Chem. Pham. Bull. 1973. -Vol. 21. — № 8. - P. 1658-1666.

70. Вележева B.C., Севодин В.П., Бару М.Б., Суворов Н.Н., // Производные индола. 118. Синтез производных пирроло1,2-а.индола // Химия гетероцикл. соедин. 1979.-№9.-С. 1228-1230.

71. Filaecmoni G., Parretta G. С., Scalro М., Cerreto F., Study of substances with antitumor activity. Derivatives of 9H-pyrrolol,2-a.indole // Farmaco Ed. Sci. 1982. - Vol. 37. -№ 6. - P. 353-356.

72. Вележева B.C., Невский К.В., Суворов Н.Н., Синтез пирроло1,2-а.индо-ла на основе 2-арилиден-З-индолинонов // Химия гетероцикл. соедин. -1985.-№ 12.-С. 276-277.

73. Vavary I., Adib M., Sayahi M.H., Efficient synthesis of functionalized 3H-pyrro!ol,2-a.indoles // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. 2002. - № 13. - P. 1517-1519.

74. Вележева B.C., Мельман А.И., Смушкевич Ю.И., Польшаков В.И., Ани-симова О.С., 1-Ацетил-2-бром-3-индолинон в реакциях нуклеофильного замещения и синтез пирроло3,2-Ь.индолов // Хим.-фарм. жури. 1990. -Т. 24.-№ 12.-С. 46-51.

75. Гринев А.Н., Рябова С.Ю., Синтез производных пирроло3,2-Ь.индола // Химия гетероцикл. соедин. 1982. - № 2. - С. 201 -205.

76. Гринев А.Н., Рябова С.Ю., Новый метод синтеза производных индоло-3,2-Ь.индола // Химия гетероцикл. соедин. 1982. -№ 2. - С. 199-200.

77. Гринев А.Н., Ломанова Е.В., Трофимкин Ю.И., Синтез новых конденсированных гетероциклов по методу Фишера // Химия гетероцикл. соедин. 1983. -№ 9. - С. 1201-1203.

78. Kawasaki Т., Tang C-Y., Koizumi E., Nakanishi N., Sacamoto M.,

79. Addition-Cyclization of 2-Hydroxy-2,3-Dihydroindol-3-ones with Acetylene-carboxylates: Preparation of Furo2,3-b.indoles // Heterocycles. 1998. -Vol. 48.-№5.-p. 975-980.

80. Вележева B.C., Томчин А.Б., Мельман А.И., Марышева В.В., Производные тиомочевины и тиосемикарбазида. Строение, превращения, фармакологическая активность. V. Имидазо4,5-Ь.индолы //Ж. орган. Химии -1998. Т. 34. - № 4. - С. 604-617.

81. Sainsbury М., Webb В., Schinazi R., An Improved Synthesis of 6H-Pyrido4,3-b.carbazole Derivatives // J. Chem. Soc. Perk.Trans. 1. 1975. -№ 3. - P. 289-298.

82. Kilminster K.N., Sainsbury M., Configurational an Conformational Isomerism in 2-y-Picolinylidene-indolin-3(2H)one Derivatives // J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1. 1972. - № 19. - P. 2415-2418.

83. Вележева B.C., Севодин В.П., Суворов Н.Н., Аннелирование по Робинсону в ряду индолинона-3. Синтез 15-азатетрацикло7.6.1 |"50.0.2м.гекса-дека-7,9,11,13-тетраенов//Химия гетероцикл. соедин. 1979. - № 6. - С. 847-848.

84. Malapel-Adrieu В., Merour J.-Y., Syntheses of 2-Spiroindoles and Pyrrolo-1,2-a.indoles // J. Het. Chem. 1998. - Vol. 35. - № 2. - P. 421 -428.

85. Dean F.M., Patamapongse C., The l,3-Dihydroxy-5-oxonia-l l-azabenzob.-fluorene Cation; a Synthetic Nitrogenous Anthocyanidin // J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1. 1974. -№ 8. - P. 952-955.

86. Вележева B.C., Невский K.B., Суворов H.H., Новый метод синтеза 8-карболинов из индолинона-3 через пирано3,2-Ь.индолы // Химия гетероцикл. соедин. 1985.-№2. -С. 230-235.

87. Gorlitzer К., Dehne A., Untersuchungen an 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen 20 Mitt. 3-Acyl-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxopyrano3,2-b.indole // Arch. Pharm.- 1984. В. 317. - № 5. - S. 443-447.

88. Gorlitzer K., Michels K., Darstellung und Reaktionen von 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrano3,2-b.indol-3-carbaldehyden // Die Pharmazie. B. 49. - № 2/3. - S.- 106-115.

89. Пат. 4,028, 383 США, Indolopyrones having antiallergic activity / Brown R.E., Unangst P.C., // C.A. 1977. - Vol. 87. - P102301 n.

90. Unangst P.C., Brown R.E., Herzig D.E., Synthesis and Antiallergy Activity of 4-Oxopyrano3,2-b.indoles // J. Med. Chem. 1980. - Vol. 23. - № 1 1. - P. 1251-1255.

91. Gorlitzer K., Engler E., 4,5-Dihydro-5-alkyl-4-oxo-pyrano3,2-b.indole // Arch. Pharm. 1980. - В. 313. - № 5. - S. 405-416.

92. Unangst P.C., Brown R.E., Indole Esters as Heterocyclic Synthons 11. Preparation of l,3-Oxazino5,6-b.indoles and 3-Substituted-pyrano[3,2-b]indoles // J. Heter. Chem. 1984. - Vol. 21. - № 2. - P. 283-288.

93. Gorlitzer K„ Vogt R., Indenol,2-b.-, Indolo[3,2-b]-, [l]Benzofuro[3,2-b]-und [l]Benzothieno[3,2-b]thiopyrone // Arch. Pharm. 1990. - В. 323. - № 10.-S. 837-839.

94. Gorlitzer K., Vogt R., Darstellung und Reactionen von 3-Formyl-indenol,2-b.[l]benzofuro[3,2-b]-, [l]benzothieno[3,2-b]thiopyronen und 3-Formylthio-pyrono[3,2-b]indolen // Arch. Pharm. 1990. - B. 323.-№ 10.-S. 841-846.

95. Tietze L.F., Domino Reaction in Organic Syntheses // Chem. Rev. 1996. -Vol. 96.-P. 115-136.

96. Merour J.-Y., Mamai A., Malapel-Adrieu В., Gadonneix P., Heterodiene cycloadditions: Synthesis and oxidation of Pyrano3,2-b.indoles into spiro derivatives//Tetrahedron. 1997.-Vol. 53. -№ 3. - P. 987-1002.

97. Ciufolini MA., Byrne N.E., The Total Synthesis of Cystoditins // J. Am. Chem. Soc. 1991. - Vol. 113. - P. 8016-8024.

98. Merour J.-Y., Chichereau L., Gadonneix P., Synthesis and Reactivity of (3-Oxo-2,3-dihydro-lH-indol-2-ylidene)acetic Acid Alkyl Esters in Diels-Alder Reactions // Synthesis. 1996. - № 4. - P. 519-524.

99. Davion Y., Joseph В., Merour J-Y., Intramolecular Hetero Diels-Alder with Inverse Elektron Demand: Synthesis of Pyrano3,2-b.indole Derivatives // Synlett. 1998. - P. 1051-1052.

100. Merour J-Y., Merour A., Synthesis of Substituted Pyrido3,2-b.indoles (5-Carbolines) // Synthesis. 1994. - № 8 - P. 767-769.

101. Семенов А.А., Толстихина В.В., Пиридо2,3-Ь.индолы (5-карболины) // Химия гетероцикл. соедин. 1984. - № 4. - С. 435-447.

102. Пат. 76,136,698, Japan Kokai, Pyridocarboxylic acid derivatives / Minami S., Yamade S., Hisayuki S„ Hirose Т., // C.A. 1977. - Vol. 87.- 5937s.

103. Машковский M. Д., Лекарства XX века, Москва: Новая волна. 1998. -320 с.

104. Estel L., Linard F., Marsais F., Godard A., Queguiner G., Synthesis of ortho-Substituted Aminopyridines Metaiation of Pivaloyl Derivatives // J. Meter. Chem. 1989. - Vol. 26. - № 1. - P. 105-112.

105. Nivoliers F., Decormeille A.,. Godard A., Queguiner G., 6H-Indolo3,2-b.-naphtyridines. Aza-analogues of Ellipticine // Tetrahedron Lett. 1980. -Vol. 21. - № 47. - P. 4485-4486.

106. Севодин В.П., Вележева B.C., Суворов Н.Н., Производные индола 122. Новый синтез 5-карболинов на основе I-ацетилиндолинона-З // Химия гетероцикл. соедин. 1981. - № 3. - С. 368-371.

107. Севодин В.П., Вележева B.C., Ерофеев Ю.В., Суворов H.H., Новый метод синтеза хиндолинов на основе 1,5-дикетонов индолинонового ряда // Химия гетероцикл. соедин.- 1984. — №> 12.-С. 1667-1673.

108. Benson S.C., Gross J.L., Snyder J.K., Indole as a Dienophile in Inverse Electron. Demand Diels-AIder Reactions: Reactions with 1,2,4,-Triazines and 1,2-Diazines // J. Org. Chem. 1990. - Vol. 55. - № 10. - P. 3257-3269.

109. Burger U. Bringhen A.O., 11. Ciclization Studies with N-Mannich Bases of 2-Substituted Indoles // Helv. Chim. Acta. 1989. - Vol. 72. - № 1. - P. 93100.

110. Hooper M. Pitkethly W.N., 2-Arylmethylenindolin-3-ones: Stereochemistry and Reduction with Sodium Borohydride // J. Chem. Soc. 1972. - № 13. -P. 1607-1613.

111. Padwa A., Waterson A.G., The Thionium N-Acyliminium Ion Cyclization Cascade as a Strategy for the Synthesis of Azapolycyclic Ring Systems // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56.-№52.-P. 10159-10174.

112. Plate R., Theunisse A.W.G., Ottenheijm H.C.J., C-(2)-Functionalized Tryptophans from 3-Acetoxyindoles and Their Possible Implication in Indole Alca-loid Biosynthesis // J. Org. Chem. 1987. - Vol. 52. - № 3. - P. 370-375.

113. Курило Г.Н., Рябова С.Ю., Гринев А.Н., Синтез замещенных индоло1,2-с.хиназолинов // Химия гетероцикл. соедин. 1979. - № 6. - С. 832-835.

114. Авт. свид. 690017 СССР, Способ получения замещенных 12-ацетил-аминоиндоло1,2-с.хиназолинов / Курило Г.Н., Рябова С.Ю., Гринев А.Н., (1979), // Б.И. 1979. - № 37. - С. 90.

115. Рябова С.Ю., Гринев А.Н., Алексеева J1.M., Восстановление 12-ацетил-аминоиндоло1,2-с.хиназолинов. Синтез производных новой гетероциклической системы индоло[3,2^][1,3]бензодиазепина // Химия гетероцикл. соедин. 1988. - № 5. - С. 668-673.

116. Рябова С.Ю., Гринев А.Н., Курило Г.Н., N-Ацетилиндоксил в синтезе новых конденсированных гетероциклов // Химия гетероцикл. соедин. -1987. № 10.-С. 1343-1345.

117. Joseph В., Da Costa Н., Merour J.-Y., Leonce S., Synthesis of Pyrido2,3-b.-indole Derivatives via Diels-Alder Reactions of 2- and 3-VynylpyrroIo[2,3-b]pyridines // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - № 20. - P. 3189-3196.

118. Alfonse F-A., Routier S., Coudert G., Merour J-Y., A Straighaorward synthesis of pyridopyrazino2,3-b.indoles and indolo[2,3-b]quinoxaline // Heterocy-cles. -2001. -Vol. 55. -№ 5. P. 925-940.

119. Авт.свид. 1556079 СССР, Получение производных З-амино-4-арилпи-ридазино4,3-Ь.индола / Вележева B.C., Маршаков В.Ю., Трофимкин Ю.И., Егоров С.В., Суворов H.H., // Открытия. 1992. - № 27. - С. 232.

120. Flitsch W., Jones R.A., Hohenhorst М., 3a-Azaazulenones, Containing a Car-bonylgroup in the 5-membered Ring // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28. -№ 38. - P. 4397-4398.

121. Flitsch W., Hohenhorst M., 3a-Azaazulenone mit einer Carbonilgruppe im Funfring // Liebigs Ann. Chem. 1990. -№. 5. - S. 449-452.

122. Ruiz J.R., Aran V.J., Asensio J.L., Flores M., Stud M., Synthesis of Quaternary Indoxyl Derivatives by Intramolecular Cyclization of Substituted Aceto-phenons // Liebigs Ann. Chem. 1994. -№. 7. - S. 679-684.

123. Plieninger H., Herzog H., Synthese О- und C-alkylierter Indoxylderivate // Monatsh. Chem. 1967. - B. 98. - № 3. - S. 807-824.

124. Levai A., Patonay Т., Reaction of E-2-Arylidene-l-indanones, Z-Aurones, Z-1-Thioaurones and Z-Arylidene-2,3-dihydro-lH-indol-3-ones with Diazo-methane // J. Het. Chem. 1999. - Vol. 36. - № 3. - P. 747-753.

125. Janosik Т., Bergman J., Stendsland В., Stalhandske R, Thioonation of bisin-dole derivatives with P4 S|0or elementar sulfur // J. Chem Soc. Perkin Trans. I. -2002.-№4.-P. 330-334.

126. Мочалов C.C., Федотов A.H., Юфит Д.С., Стручков Ю.Т., Шабаров Ю.С., Новая перегруппировка в ряду индолин-3-онов // Химия гетеро-цикл. соедин. 1991. - № 7. - С. 929-932.

127. Lin M.-S. Snickus V., Reaction of l-Acetyl-3-piperidinoindole with Acetyleic Esters // J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36. - № 5. - P. 645-650.

128. Bergman J., Ekiund N., Structure elucidation of some compounds obtained by interaction of indigo with hydrazine // Chem. Scr. 1982. - Vol. 19. - № 5. -P. 193-204.

129. Вележева B.C., Дворкин В.В., Суворов H.H., Синтез 2-амино-З-арил-хинолонов и 2-(аминоарилметилиден)-3-индолинонов на основе 2-арилиден-3-индолинонов // Химия гетероцикл. соедин. 1985. - № 12. - С. 275-276.

130. Вележева B.C., Дворкин В.В., Дмитревская Л.И., Курковская Л.Н., Суворов H.H., Новая перегруппировка 2-арилметилен-З-индолинонов в 2-амино-З-арил-4-хинолоны и 2-(2-аминоарилметилиден)-3-индолиноны // Ж. орган, химии. 1990. - Т. 26. - № 2. - С. 432-441.

131. Вележева B.C., Мельман А.И., Польшаков В.И., Анисимова О.С., Новый синтез 2-Арил-3-окси(алкокси)-4-хинолонов расширением цикла. 1-Ацетил-2-арилметилен-З-индолинонов // Химия гетероцикл. соедин. -1992.-№2.-С. 279-280.

132. Вележева B.C., Маршаков В.Ю., Мельман А.И., Курковская Л.Н., Суворов H.H., Превращение 2-арилметилен-З-индолинонов в 4-(2-ацетилами-нобензоил)-5-арил-1,2,3-триазолы // Ж. орган, химии. 1988. - Т. 24. -№7.-С. 1531-1540.

133. Вележева B.C., Вампилова В.В., Маршаков В.Ю., Суворов H.H., Новый метод превращения 1-Ацетилиндолинона-З и ароматических альдегидов в о-аминофенилкетоны ряда виц-триазолов // Химия гетероцикл. соедин. 1984. -№ 12. - С. 1687-1688.

134. Capuano L., Morsdorf Р., Schedt Н, Neue Synthese und Cycloreactionen der ör-Acyl- und ör-Sulfonylketenimine // Chem. Ber. 1983. - В. 11 6. - № 2. -S. 741-750.

135. Abdel-Rahman R.M., Gendy Z.E., Mahmoud M.B., Synthesis of some new 3-substituted 1,2,4-triazinoindole derivatives and related compounds of potential antifungal activity // Ind. J. Chem., Sect. B. 1990. - Vol. 29B. - № 4. -P. 352-358.

136. Katritzky A.R., Fan W.-Q., Szajda M., Li Q-L., Caster K.C., Conjugated Systems Derived from Piperazine-2,5-dione // J. Heter. Chem. 1988. - Vol. 25. -№ 2. - P. 591-597.

137. Katritzky A.R., Li Q-L., Fan W.-Q., Color and Constitution. Part 8. Some Novel Dyestuffs Containing Indoxyl Residues // J. Heter. Chem. 1988. -Vol. 25. -№ 5. -P. 1287-1292.

138. Katritzky A.R., Fan W.-Q., Koziol A.E., Palenik G.J., 2-ChIoro-3-H-indoI-3-one and its Reactions with Nucleophiles // J. Heter. Chem. 1989. - Vol. 26. - № 3. - P. 821-828.

139. Miller D.J., Scrowston R.M., Kennewell P.D., Westwood R., Reaction of Ni-trile Oxides and Nitrilimines with Imidate Esters, the Nitrogen Atom of which forms Part of a Heterocyclic Ring // Tetrahedron. 1994. - Vol. 50. - № 17. -P. 5159-5168.

140. Koch T.H., Olesen J., Foy J., Thermal 2+2. Cycloaddition of 1,1-Dimethoxyethene to the Carbonyl of 2-Ethoxy-3-Indolone // J. Org. Chem. -1975. Vol. 40. -№ l.-P. 117-118.

141. Baker J.T., Duke C.C., The Chemistry of Indoleninones III. Reaction of 2-(Methylthio)indoleninones with Diazomethane // Austr. J. Chem. 1976. -Vol. 29. -№ 5. -P. 1023-1030.

142. Adam J.M., Winkler T., Nukleophile Reaktionen an 2-Phenylindolenin-3-onen // Helv. Chim. Acta. 1984. - Vol. 67. - № 8. - P. 2186-2191.

143. Gonzalez A., Galvez C., Preparation of 2-Acylaminobenzonitriles from 3-Hydroxyimino-3H-indoles // Synthesis. 1982. - № 11. - P. 946.

144. Hiremath S.P., Kaddargi S.S., Mruthyunjayaswamy B.H.M., Purohit M.G., Synthesis of 3-Aminoindoles. Ethyl Pyrrolo3,2-b.indole-2-carboxylates // Ind. J. Chem. 1980. - Vol. 19B. - № 9. - P. 767-769.

145. Hiremath S.P., Biradar J.S., Mruthyunjayaswamy B.H.M., Synthesis Reactions of 2-Phenylindol-3-ones // Ind. J. Chem. 1982. - Vol. 2IB. - № 4. - P. 308-310.

146. Kulkarni S.N., Kamath H.V., Bhamare N.K., Enamines Part V. Synthesis of Substituted Phenyl Benzyl Ketones 2-Arylisatogens // Ind. J. Chem. 1988. -Vol. 27B. - № 7. - P. 667-669.

147. Greci L., Acid Treatment of 2-methyI-2-phenyl-3-oxo-indolin-l-oxyl // Tetrahedron. 1983. - Vol. 39.-№ 4. - P. 677-681.

148. Greci L., Homolytic Substitutions in indolinone Nitroxid Radicals III. Reactions with Tetrabutoxy and Methyl Radicals // Tetrahedron. 1982. - Vol. 38. -№ 15.-P. 2435-2439.

149. Berti C., Greci L., 1-Cloroisatin and 2,2-Diphenyl-2,3-dihydro-3-one-l,5,7-trichloroindole: New Oxidants // Synth. Communs. 1981. - Vol. 11. - № 9. -P. 681-686.

150. Pang Z. Sterner O., The Isolation of 2,2 -Biindoline-3,3 -Diones from injured Fruit Bodies of Collybia Peronata and Tricholoma Scalpturation // J. Nat. Prod. - 1994. - Vol. 57. - № 6. - P. 852-857.

151. Mupammad J., Hasan C.M., Anisuzzaman A.T.M., Cemical and biological studies of benzylated indole alkaloides from Uvaria anglensis stem bark // J. Bangladesh Acad. Sci. 1987. - Vol. 11. - № 2. - P. 195-203.

152. Faigle J. W., Stierlin H., Mory H., Winkler T., Krimler H.P., Indoxyl derivatives of drug metabolites // Experienta. 1985. - Vol. 41. - № 4. - P. 476478.

153. FlaT. 60 32, 795 Jpn Kokai, Indoxyl phenylphosphonates as reagents for determination of phosphodiesterase I / Aoyagi Z.I., // C.A. 1985. - Vol. 103. -6515p.

154. Witmer M.R., Falcomer C.M., Weiner M.P., Kay M.S., Begley T.P., Ganem В., Scherada H.A., U-3 -BCIP: a chromogenic substrate for the detection of RNase A in recombinant DNA expression systems // Nucleic Acids Res. -1991.-Vol. 19.-№ l.-P. 1-4. '

155. Пат. 59,141,590 Jpn Kokai, Ammonium (5-iodo-3-indolyl)-5-thymidilate / Fujirebio I., // C.A. 1985. - Vol. 102. - 62265y.i

156. Пат. 59,141,591 Jpn Kokai, Ammonium (5-iodo-3-indolil)-5-thymidilate / Fujirebio I.,//C.A. 1985.-Vol. 102. -46I38d.

157. Pan L., Ding C., Guan Q., Synthesis of 5-(5-Iodoindol-(3)-il)thymidilate by direct conjugation // Shengwu Huaxue Yu Shengwu Wuli Jinshan. 1981. -№ 40. - P.64-65; C. A. - 1982. - Vol. 96. - 85926m.

158. Wu K., Zhang M., Fang Z., Huang L., Potential antileukemic agents. Synthesis of derivatives of indirubin, indigo and isoindigotin // Yaoxue Xuebao. -1985.-Vol. 20.-№ 11.-P. 821-826; C. A. 1987. - Vol. 106.-84327e.

159. Gu Y.C., Li G.L., Yang Y.P., Fu J.P., Li C.Z., Synthesis of some halogenated indirubin derivatives // Yaoxue Xuebao. 1989. - Vol. 24. - № 8. - P. 629632; C. A. - 1990. - Vol. 112. - 178548d.

160. Камышанская H.C., Маршаков В.Ю., Горкин B.3., Новые избирательные ингибиторы мембраносвязанных моноаминооксидаз в ряду производных индолинона-3 // Хим.-фарм. журн. 1991. - Т. 25. -№ 3. - С. 22-23.

161. Пат. 4,028,383 США, Indolopyrones having antialergic activity / Brown R.E., Unangst P.C., // С. A. 1977. - Vol. 87. - 102301 n.

162. Трофимкин Ю.И., Новые циклические производные у5-дикетонов. 5-Алкиламинометилентиофеноны-4 // Тез. докл. VII. Всесоюзная конференция. Химия дикарбонильных соединений. Рига. - 1991. - С. 181.

163. Трофимкин Ю.И., Рябова С.Ю., Алексеева J1.M., Граник В.Г., Синтез и свойства 2-диметиламиновинилпроизводных ряда пирролин-2-она-4 и их циклизация в пирроло3,2-Ь.пиридины // Хим.-фарм. жури. 1997. -Т. 31.-№ 1.-С. 42-45.

164. Полиевктов М. К., Петрищева О. А., Рябова С. Ю., Головко Т. В., Граник В. Г., Ацетали лактамов и амидов кислот. 67. Полярографическое поведение енаминов индольного ряда в безводном ДМФА // Химия гетероцикл. соедин. 1991. - № 5. - С. 642-648.

165. Wolfbeis О. S., Junek Н., Д/7-Diacylenamines and enols. III. Formylation of CH2-acidic compounds via the anilinomethylene derivatives //Z. Naturforsch. - 1979. - Bd 34. - JVh 2. - S. 283-289.

166. Фрейманис Я.Ф., Химия енаминокетонов, енаминоиминов, енамино-тиононов. Рига: Зинатне. - 1974. - 187 с.

167. Geusman М. S; Dubinskii R. A., Gasometric determination of formic and oxalic acids// Anal. Chim. Acta, 1988. - Vol. 212. - № 1-2. - P. 303-308.

168. Рябова С.Ю., Трофимкин Ю.И., Азимов В.А., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Синтез и изучение реакционной способности 2-формилиндола и 5-формилпиррола // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т. 29. - 2 - С. 46-50.

169. Граник В.Г., Успехи химии енаминов // Успехи химии. 1984. - Т. 53. -№4.-С. 651-689.

170. Leonard N.J., Oki М., Cyclic amino acyloins and amino ketones. VIII. N-Cyclopropyl compounds and electronic limitation of transannular interaction between N and Cco H J- Am. Chem. Soc. // 1955. Vol. 77. - P. 6245-6246.

171. Граник В.Г., Успехи химии амидинов // Успехи химии. 1983. - Т. 52. -№4.-С. 669-703.

172. Stanovnik W., Tisler М., Convenient cyclization of o-difunctional heterocy-cles with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal // Synthesis. 1974. - № 2.-P. 120-122.

173. Рябова С.Ю., Трофимкин Ю.И., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот. 81. Синтез и некоторые свойства нитрилов пиррольного и индол ьного рядов // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т. 29. - № 5. - С. 43-47.

174. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот. 70. Реакции производных 2-аминометилениндолинона-З с СН-кислотами. Синтез замещенных пирроло1,2-а.индолов // Химия гетеро-цикл. соедин. 1991.-№ 9.-С. 1991-1204.

175. Кадушкин А.В., Головко Т.В., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот 54. Новый синтез пиримидо4,5-1.пирролизинов // Химия гетеро-цикл. соедин. 1989. - № 6. - С. 830-832.

176. Юхневич А.Д., Гудриниеце Э.Ю., Конденсация дикарбонильных соединений с малононитрилом. VI. Конденсация 2-аминометилен-1,3-циклогександионов с малононитрилом // Изв. АН ЛатвССР. Сер. хим. 1973. -№ 6. - С. 694-698.

177. Eiden F., Herdeis С. Uber Reaktionen von Enaminoketonen mit CH-aciden Verbindungen// Arch. Pharm. 1978. - Bd. 311. -№ 4. - S. 287-293.

178. Martin J.C., Barton. K.R., Gott P.G., Meen R.H., Ketenes. VIII. Some reactions of l-(dirnethylamino)-4-methyl-l-penten-3-one//J. Org. Chem. 1966. -Vol. 31.-№3.-P. 943-946.

179. Junek H. Stolz G., Schmidt A.R.O., Synthesen mit Nitrilen. 29. Mitt: Die linearen Kondensationsprodukte aus Dimethylaminophenylpropenon und Malonsauredinitril // Monatsh. Chem. 1971. - Bd. 102.-№ l.-S. 154158.

180. Граник В.Г., Влияние величины цикла на свойства и реакционную способность циклических систем // Успехи химии. 1982. - Т. 51. - № 2. -С. 207-238.

181. Красная Ж.А., Стыценко Т.С., Взаимодействие аминалей а,/?-ненасы-щенных /?-диметиламиноальдегидов с циклическими и гетероциклическими кетонами и /?-дикетонами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1987. - № 4.-С. 821-828.

182. Ryabova S.Yu., Alekseeva L.M., Granik V.G., A New Approach to the Synthesis of 1,2- and l,4-Dihydropyrido3,2-b.indole Derivatives // Mendeleev Communs. 1995. 3. - P. 107-109.

183. Пат. 2008308 РФ, Производные индолинона-3, обладающие антигипер-тензивной активностью и способ их получения / Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Фаермарк И.Ф., Шварц Г.Я., // Б.И. 1994. -№ 4. - С. 83-86.

184. Рябова С.Ю., Трофимкин ЮИ., Алексеева Л.М., Кербникова И.Ф., Шварц Г.Я., Граник В.Г., Синтез и биологическая активность диендиа-минокетонов индолинона-3 и пирролин-2-она-4 // Хим.-фарм. журн. -1995. Т. 29. - № 9. - С. 22-29.

185. Garigipali R.S., An efficient conversion of nitriles to amidines // Tetrahedron Lett., 1990.-Vol. 31.-№ 14.-P. 1969-1972.

186. Г1ат. 2026287 РФ, Производные пирролин-2-она-4 или индолинона-3, обладающие антигипертензивной активностью и способ их получения / Рябова С.Ю., Трофимкин Ю.И., Граник В.Г., Фаермарк И.Ф., Шварц Г.Я. // Б.И. 1995. -№ 1.-С. 161-170.

187. Ryabova S.Yu., Granik V.G., New Synthesis of Pyrrolol,2-a.indole Derivatives // Mendeleev Communs. 1992. - № 2. - P. 59-60.

188. Авт. Свид. 1735285, СССР, Способ получения 2-алкиламинометилен-3,9-диоксопирроло1,2-а.индола / Рябова С.Ю., Граник В.Г. // Б.И. -1992. № 19 - С. 197.

189. Рябова С.Ю., Тугушева Н.З., Соловьева Н.П., Южаков С.Д., Денисов А.В., Граник В.Г., Синтез и кардиотоническая активность производных 3,9-диоксопирроло1,2-а.индола // Хим.-фарм. журн. 1993. - Т. 27. - № 11.-С. 21-26.

190. Kametani Т., Takahashi К., Synthesis of pyrrolol,2-a.indoles and related systems // Heterocycles. 1978. - Vol. 9. - № 3. - P. 293-349.

191. Сагитуллин P.С., Глиздинская Jl.B., Ситников Г.В., Сагитуллина Г.П., Рециклизация четвертичных солей диарилнитропиридинов // Тез. докл. Г Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста.-Суздаль.-2001.-С. 10.

192. Теренин В.И., Кабанова Е.В., Бундель Ю.Г., Превращение солей пирро-ло1,2-а.пиразиния в 8-аминоиндолизины // Химия гетероцикл. соедин. -1991.-№6.-С. 763-766.

193. Hodges J.C., Substituted mitosenes: Synthesis and antineoplastic activity, // Dis. Abstr. Int. В. 1981. - Vol. 41. - № 11. - P. 4132.

194. Mott J., Remers W.A., Mitomycin antibiotics. Synthesis of 7-methoxy-l-(N-pyrrolidino)mitosene // J. Med. Chem. 1978. - Vol. 21. - № 5. - P. 493495.

195. Sugihara H., Matsumoto N., Hamuro Y., Kawamatsu Y., Oral hypoglycemic agents. l-(2-Carboxyphenyl)pyrroles // Arzneimittel-Forch. 1974. - Bd. 24. - № 10. - S. 1560-1563.

196. Пат. 4,134,894, США, Pyrrolol,2-a.indole compounds / Zinnes H., Schwarts M.L., // C. A. 1979. - Vol. 90. - 151987m.

197. Южаков С.Д., Мастафанова Jl.И., Машковский М.Д., Яхонтов Л.Н., Зависимость между структурой и действием кардиотоников негликозид-ной и некатехоламиновой структуры // Хим.-фарм. журн. 1992. - Т. 26. -№ 3-С. 4-17.

198. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Синтез, алки-лирование и структурное исследование 2-винилпроизводных пирроло-1,2-а.индолов // Химия гетероцикл. соедин. 1994. - № 6. - С. 781 -792.

199. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Синтез новой гетероциклической системы 2-амино-3-циано-5Н-4,5-дигидропиридо-3',2':4,5.пирроло[1,2а]индола // Химия гетероцикл. соедин. 1994. - № 8.-С. 919-925.

200. Kalaus G., Malkieh N., Katona I., Kajtar-Peredy M., Koritsanszky Т., Kalman

201. A., Szabo L., Szantay C., Synthesis of Vinca alkaloids and related compounds. 21. Preparation of (±)-eburnamonine, (±)-3-epieburnamonine, and (±)-C-norquebrachamine from a common intermediate // J. Org. Chem. -1985. Vol. 50. - № 20. - P. 3760-3767.

202. Рябова С.Ю., Тугушева H.3., Алексеева Л.М., Граник В.Г., З-Ариламино-индолы в синтезе производных индоло3,2-Ь.хинолина // Хим.-фарм. журн.- 1996.-Т. 30. -№ 7-С. 42-46.

203. Рябова С.Ю., Расторгуева Н.А., Лисица Е.А., Алексеева Л.М., Граник

204. B.Г., Синтез и изучение некоторых свойств 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро1,4.диазепино[6,5-Ь]индол-4-оксидов // Изв. АН Сер. хим. 2003. - № 6. - С. 13 i 2-1323.

205. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Анисимова О.С., Граник В.Г., Исследование реакции N-ацетилиндоксила с замещенными анилинами. Синтез производных индоло3,2-Ь.хинолинов // Химия гетеро-цикл. соедин. 2001. - № 7. - С. 962-970.

206. Рорр F.D., The Reaction of Isatin with Aromatic o-diamines // J. Heterocycl. Chem. 1969. - Vol. 6. - № 1. - P. 125-127

207. Popp F.D., Synthesis of Potential Antineoplastic Agents. XXI. Compounds Related to Ellipticine // J. Heterocycl. Chem. 1972. - Vol. 9. - № 6. - P. 1399-1401.

208. Popp F.D., Piccirilli R.M., The Reaction N-Acetylisatin with Amines // J. Heterocycl. Chem. 1971. - Vol. 8. - № 3. - P. 473-475.

209. Piccirilli R.M., Popp F.D., Reaction of isatin with cycloalkylamines // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol. 10.-№4.-P. 671-673.

210. Pummer R., Gottler M., Uber Isatin-anile. III. Leukoverbindungen // Ber. -1910. B. 43. - S. 1376-1386.

211. Hurd C.D., McNamee R.W., Ereen F.O., Benzoylformic acid from styrene // J. Am. Chem. Soc. 1939. - Vol. 61. - P. 2979-2980.

212. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., 2-Формил-З-ариламиноин-долы в синтезе производных 1,2- и 1,4-дигидро-5Н-пиридо3,2-Ь.индола (5-карболина) // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30. - № 9. - С. 29-34.

213. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Синтез и некоторые трансформации производных пиридо3,2-Ь.индола (5-карболина) // Химия ге-тероцикл. соедин. -2001. -№ 8. С. 1086-1094.

214. Альберт Э., Избирательная токсичность, Москва: Мир. 1971. - 239 с.

215. Тугушева H.3., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Исследования в ряду индоло3,2-Ь.хинолина // Химия гетероцикл. соедин. 1998. - № 2.-С. 241-246.

216. Тугушева Н.З., Рябова С.Ю., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Синтез 2,10,11-тризамещенных индоло3,2-Ь.хинолинов // Химия гетероцикл. соедин.- 2002.-№ 12.-С. 1711-1718.

217. Yakovlev M.Yu., Kadushkin A.V., Solov'eva N.P., Granik V.G., ah Substituted-2-(polyenamino)- or Annelated Nitropyridines from l-(3-Cyano-5-nitropyndyl-2)-pyridinium Salts // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - № 21.- P. 5775 -5780.

218. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г., 1Н-Пиридо3,2-Ь.индолы. Синтез и исследование некоторых спектральных и химических свойств // Химия гетероцикл. соедин. 2000. - № 3. - С. 362-367.

219. Meth-Cohn О., Tarnowski В., Cyclizations under Vilsmeier conditions // Adv. Heterocycl. Chem. 1982. - Vol. 31. - P. 207-236.

220. Abramovitch R.A., Adams K.A.N., Notation A.D., Nryptamines, carbolines and related compounds. VIII. Carboline // Can. J. Chem. 1960. - Vol. 38. -P. 2152-2160.

221. Quast H., Ros K.H., Spiegel E., Peters K., Von Schnering H.G., Spirover-bindungen mit nichtplanarem 1,4-Dihydropyridin-Ring aus Diaziridiniminen und Acetylendicarbonsaure-dimethylester // Angew. Chem. 1977. - Vol. 89.- № 3. P. 202-203.

222. Sausins A., Duburs G. Synthesis of 1,4-dihydropyridines by cyclocondensation reaction //Heterocycles 1988.- Vol. 27.-№ l.-P. 269-289.

223. Саусиньш А.Э., Дубур Г.Я., Синтез 1,4-дигидропиридинов в реакциях циклоконденсации // Химия гетероцикл. соедин. 1992. - № 4. - С. 435467.

224. Abramovitch R.A., Spenser I.D. in Advances in Heterocyclic Chemistry, Ed. Katrizky A.R., N-Y-London.: Academie Press. 1964. - Vol. 3. - P. 79.

225. Kantlehner W. in Iminium Salts in Organic Chemistry, Ed. Böhme H., VieHe H.G., John Wiley and Sons, N-Y-London-Sjdney-Toronto. 1979. - Part.2. -P. 6.

226. Bredereck H., Bredereck K., Saureamid-Reaktionen. XXVII. Umsetzungen mit saureamid- Phsphoroxychlorid-Addukten und Amidchloriden // Chem. Ber. 1961. - B. 94. - № 8. - S. 2278-2295.

227. Bredereck H., Gompper R., Klemm K., Rempfer H., Formamid-Reactionen. XIV. Reactionen fon Saureamid-Acylhalogenid-Addukten: Darstellung Substituierter Amidine und Amidrazone // Chem. Ber. 1959. - B, 92. - № 4. -S. 837-849.

228. Bredereck K., Humburger S., Uber ein 4-Dimethylamino-l ,3-dimethyluracil-Phosphoroxychlorid-Addukt // Chem. Ber. 1966. - B. 99. - № 10. - S. 3227-3232.

229. Овчарова И.М., Головчинская E.C., Синтез 10-алкил-6-иминопуринов // Журн. общ. Химии. 1964. - Т. 34. - № 7. - С. 2472-2473.

230. Arnold. Z., Holy A., Synthetic reaction of dimethylformamide. XIV. Some new findings on adducts of the Vilsmeier-Haack type // Collection Czech Chem. Communs. 1962. - Vol. 27. - № 12. - P. 2886-2897.

231. Bosshard H.H., Zollinger H., Die'Synthese von Aldehyden und Vilsmeier-Reagenzien // Helv. Chim. Acta. 1959. - Vol. 42. - № 5. - P. 1659-1671.

232. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Лисица E.A., Шашков А.С., Чернышев В.В., Тихомирова Г.Б., Гойзман М.С., Граник В.Г. Новый подход к функционализации производных £карболина // Изв. АН Сер. хим. -2001. № 8. - С. 1379-1385.

233. Chapman A.W., Imino-aryl ethers. III. The molecular rearrangement of N-phenylbenziminophenyl ether// J. Chem. Soc. 1925. - Vol. 127. - P. 19921998.

234. Wheeler O.H., Roman F., Rosado O.J., Intermolecular nature of the rearrangement of benzimidates // J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34. - № 4. - P. 966-968.

235. Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот в синтезе гетероциклических соединений // Химия гетероцикл. соедин. 1992. - № 6. - С. 762781.

236. Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Шашков А.С., Граник В.Г., Неожиданная рециклизация 1Н-^-карболинов в пирроло1,2-а.индолы // Химия гетероцикл. соедин. 2003. - № 5. - С. 754-760.

237. Саусиньш А.Э, Дубур Г.Я., Реакции 1,4-дигидропиридинов // Химия гетероцикл. соедин. 1993. -№ 5. - С. 579-612.

238. Anderson W.K., Corey P.F., 1,3-Dipolar Cicloaddition Reactions with Isatin-N-acetic Acids. Synthesis of Dimethyl 9-Oxo-9H-pyrrolol,2-a.indole-l,2-di-carboxylates // J. Org. Chem. 1977. - Vol. 42. - № 3. - P. 559-561.

239. Ланцетти Н.А., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Шашков А.С., Граник В.Г., Синтез и свойства 1,4.диазепино[6,5-Ь] индолов // Изв. АН Сер. хим. 2002. - № 3. - С. 470-475.

240. Garcia E.E., Benjamin L.E., Fryer R.I., Acylindoles. III. Synthesis of 1,4.diazepino[6,5-b]indoles // J. Heterocycl. Chem. 1973. - Vol. 10.-№ 1. -P. 51-53.

241. Mukhanova T.I., Alekseeva L.M., Kuleshova E.F., Granik V.G., A Novel Synthesis of Benzofuro3,2-c.pyridine Derivatives // Mendeleev Communs. -1993.-№ 3. P. 146-147.

242. Муханова Т.Н., Алексеева Л.М., Кулешова Е.Ф., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов. 76. Новый подход к синтезу бензофуро3,2-с.пири-дина // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30. - № 3. - С. 54-56.

243. Ochiai Е., Recent Japanese work on the Chemistry of piridine 1-oxide and related compounds//J. Org. Chem. 1953.-Vol. 18. -№5.-P. 534-551.

244. Essery J.M., Schofield K., Some Derivatives of 4-amino- and 4-nirtopyridine //J. Chem. Soc. 1960. — № 12.-P. 4953-4959.

245. Wilshire J.F.K., The Reduction of Some 2,2'-Dinitrodiaryl Compounds and Related Compounds by Tiourea S,S-Dioxide (Formamidinesulfinic Acid) // Austr .J. Chem. 1988. - Vol. 41. - № 6. - P. 995-1001.

246. Буданов В.В., Макаров С.В., Химия серусодержащих восстановителем, Москва.: Химия. 1994. - 140 с.

247. Симаков С.В., Вележева B.C., Дворкин В.В., Суворов Н.Н., Синтез и некоторые свойства 5Н-4-оксопиримидо5,4-Ь.- и 1Н, 5Н-2,4-диоксопири-мидо[5,4-Ь]индолов // Химия гетероцикл. соедин. 1985. - № 5. - С. 635639.

248. Jajodzinski Т., Muraszko В., Synthesis of pyrimido4,5-b.indoles and pyri-mido[5,4-b]indoles // Pr. Nauk. Politech. Szezecin. 1985. - Vol. 285. - P. 33-48.

249. Расторгуева H.A., Рябова С.Ю., Лисица E.A., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Синтез 1-арилзамещенных пиримидо5,4-Ь.индолов и изучение их свойств // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38. - № 2. - С. 50-52.

250. Fryer R.I., Rearrangements of 1,4-Benzodiazepine Derivatives // J. Hetero-cycl. Chem. 1972. - Vol. 9. - № 4. - P. 747-758.

251. Iacobescu-Cilianu S., Belu D., Lazarescu M., Neubauer G., Ilie C., Ciuceanu

252. A., Contributii originale in sinteza tranchilizantelor din clasa 1,4-benzodiazepinei//Rev. Chim. 1974.-Vol. 25.-№ 1 l.-P. 869-871.

253. Расторгуева H.A., Рябова С.Ю., Лисица E.A., Алексеева Л.М., Граник

254. B.Г., Синтез производных новой гетероциклической системы -индоло2,3-1.[1,7]нафтиридина // Изв. АН Сер. хим. 2003. - № 10. - С. 2036-2042.

255. Падейская Е.Н., Яковлев В.П., Антимикробные препараты группы фтор-хинолонов в клинической практике, Москва.: Логата. 1998. - 352 с.

256. Литвинов В.П., Роман С.В., Дяченко В.Д., Нафтиридины. Строение физико-химические свойства и общие методы синтеза // Успехи Химии. -2000. Т. 69. - № 3. - С. 218-238.

257. Боровик В.П., Шкурко О.П., Синтез функционально 2-замещенных 4-фенил-9Н-пиримидо4,5-Ь.индолов // Изв. АН сер. хим. 2002. - № 11.-С. 1974-1977.

258. Рябова С.Ю., Граник В.Г., Успехи химии индоксила // Хим.-фарм. жури. 1995. - Т. 29. - № 12. - С. 3-32.

259. Граник В.Г., Рябова С.Ю., Головко Т.В., Гетероциклизация производных индоксила и оксиндола // Избранные методы синтеза и модификации ге-тероциклов под ред. Карцева В.Г., Москва: IBS PRESS. 2003. - Т. 1. -С. 91-117.

260. Пат. 79 63, 073 Japan Kokai, Substituted indolinone / Hashida I., Ando Y., Kawakami I., Sakoda R., Nagano K., Mori Т. // C.A. 1979. - Vol. 91. -175190t.

261. Пат. 67 05, 987 S. African, Phenylacetamide derivatives / Sallman A., Pfister R.//C.A. 1969.-Vol. 70.-77619m.

262. Пат. 1, 132, 318, Brit., Antiinflammatory phenylacetates / Geigy J.R // C.A. -1969.-Vol. 70.-P. 57455b.

263. Пат. 313740 Eur., Tetrahalocyclohexaneimine and Processes for Preparing 2,2,6,6-Tetrahalocyclohexaneimine derivative and 2,6-dihaloaniline derivative / Saeki Т., Ishikawa H., Oki T. // C.A. 1989. - Vol. 111. - P. 173731 c.

264. Лазьян Ю.И., Боканов А.И., Кузовкин B.A., Дорофеева Н.М., Талантова Ю.Т., Граник В.Г., Лабораторная установка для получения 2,2,6,6-тетрахлорциклогексанона // Хим.фарм журн. 1994. - Т. 28. - № 12. - С. 52-54.

265. Fowles G.W.A., Hoodies R.A., The reaction of Titanium Halides with Tertiary Amines//J. Chem. Soc. 1963.-№ 1.-P. 33-38.

266. Schwartz D., Naegli D., Reaction of tertiary amine hydrochlorides with titanium (IV) chloride // Inorg. Nucl. Chem. Letters. 1966. - Vol. 2. - № 6. -P. 149-152.

267. Левина В.И., Рябова С.Ю., Хмельницкая Е.Ю., Григорьев Н.Б., Контроль полупродуктов производства ортофена методами полярографии // Вопросы биологической и фармацевтической химии 2000. — № 2. - С. 3943.

268. Пат. 2061676 РФ, Способ получения 2,6-дихлордифениламина / Рябова С.Ю., Боканов А.И., Исакович И.П., Кузовкин В.А., Григорьев Н.Б., Левина В.И., Шведов А.И., Граник В.Г.//Б. И. 1996. -№ 16.-С. 196.

269. Лабораторный регламент на производство натрия диклофенака, ФГУП ГНЦА " НИОПИК" 1999.

270. Головко Т.В., Микерова Н.И., Алексеева Л.М., Богданова Г.А., Паршин В.А., Аснина В.В., Паримбетова Р.Б., Граник В.Г., Синтез и фармакологическая активность производных З-аминометилениндолинона-2 // Хим.-фарм. журн. 1994. - Т. 28. - № 4. - С. 22-26.

271. Sarges R., Howard H.R., Кое В.К., Weissman A., A Novel Class of "GABAergic" Agents: l-Aril-3-(aminoalkylidene)oxindoles // J. Med. Chem. 1989. - Vol. 32. - № 2. - P. 437-444.

272. Граевская И.П., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Граник В.Г., Паршин В.А., Ленина В.В., Машковский М.Д., Синтез и нейротропные свойства производных 1-(2,6-дихлорфенил)-3-амино(алкокси)метилениндолино-на-2. // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32.-№4.-С. 20-23.

273. Головко Т.В., Соловьева Н.П., Богданова Г.А., Шейнкер Ю.Н., Граник В.Г., Ацетали лактамов и амидов кислот. Синтез и свойства производных З-аминометилениндолинона-2 //Химия гетероцикл. соедин. 1991.- № 9. С. 1190-1198.

274. Граевская И.П., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Калинкина М.А., Каминка М.Э., Граник В.Г., Синтез и антигипертензивная активность диендиами-нов индолинона-2 // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32. - № 11. - С. 5-8.

275. А.С. 397, 517, СССР, Пиримидо4,5-Ь.индолы / Мамаев В.П., Боровик В.П., // Открытия, изобретения, промышленные образцы, товарные знаки 1973. - Т. 50. -№ 37. - С. 94.

276. Боровик В.П., Филатова JI.C., Мамаев В.П., Пиримидины. XLIX. Синтез 2R-4-Ar и 2-К-4-Аг-9-фенилпиримидо4,5-Ь.индолов // Изв. Сиб. Отд. АН СССР. 1975. -№ 3. - С. 137-141.

277. Hino Н., Nakagawa М., Acaboshi S., 2-Ethoxyindoles and 2-Ethylthioin-doles: their autoxidation and reaction with piperidine // Chem. Communs. -1967. -№ 13.-P. 565-568

278. Головко T.B., Соловьева Н.П., Граник В.Г., Новый синтез производных /?-(2-алкоксииндолил-3-акриловой кислоты // Хим.-фарм. журн. 1994. -Т. 28,-№5.-С. 48-50.

279. Исакович И.П., Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г., Синтез конденсированных производных индола на основе 1-(2,6-дихлорфенил)-3-диметиламинометилениндолинона-2 // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30. -№ 9.-С. 35-39.

280. Golovko Т.V., Solov'eva N.P., Granik V.G., A New Approach to the Synthesis of Functionally-substituted Pyrido2,3-d.indoles // Mendeleev Communs.- 1995.-№6.-P. 226-227.

281. Граник В.Г., Граевская И.П., Рябова С.Ю., Гетероциклизация производных индолинона-2 (Обзор) // Хим.-фарм. журн. 1997. - Т. 31. - № 12. -С. 20-35.

282. Рябова С.Ю. Новые циклические производные /?-дикетонов. 2-Алкил-аминометилениндолиноны-3 и их реакции с СН-кислотами // Тез. докл. VII. Всесоюзная конференция. Химия дикарбонильных соединений. -Рига.-1991.-С. 170.

283. Рябова С. Ю., Граник В.Г., N-Ацетиленаминоиндолиноны в синтезе 3,9-диоксопирроло1,2-а.индолов // Тез. докл. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов. - 1992. - Т. I. - С. 29.

284. Рябова С.Ю., Исакович И.П., Граник В.Г., Производные индоксила и ок-синдола в синтезе биологически активных соединений // Тез. докл. III. Международная конференция. Наукоемкие химические технологии. —о1. Тверь.- 1995.-С. 83.

285. Makarov V.A., Ryabova S.Yu., Granik V.G. New five member heterociclic donors of mitric oxide // Тез. докл. XVth. International Symposium on Medicinel Chemistry, Edinburg. 1998. - P. 11.

286. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г., Рециклизация 1Н-5-карбо-линов. Синтез производных пирроло1,2-а.индолов // Тез. докл. Iя Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста. -Суздаль.-2001.-С. 335.

287. Rastorgueva N.A., Ryabova S.Yu. New Pyrimido5,4-6.indole Derivatives as Inhibitors of Зог-HSD // Тез. докл. Polish-Austrian-German-Hungarian-Italian Joint Meeting on Medicinal Chemistry. Krakow. — Poland. - 2003. -P. 111.

288. Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б., Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект) // Успехи химии 1977. - Т. 68. - № 8. - С. 792-807.

289. Ganboa J., Palomo С. Reagents and synthetic methods 23. Easily one-flask conversion of aromatic aldehydes to nitriles // Synth. Communs. 1983. -Vol. 13.-№3.- P. 219-224.

290. Bogert M.T., Wise L.E. Some Derivatives of-aminobenzonitrile // J. Am. Chem. Soc. 1910. - Vol. 32. - № 2. - P. 1495-1499.

291. У' Технический директор ОАО «Органика»г^вокузнецкйй'.цнсгцо Ф.В, ГуссуДчЗРГЗШХАУ/// 2004 г.1. АКТоб освоении технологии получения фармакопейной субстанции натрия диклофенака1. Комиссия в составе:

292. Наработано 300 кг фармакопейной субстанции натрия диклофенака, удовлетворяющей требованиям Фармакопейной статьи 42-0047-5096-04.1. Комиссия в составе:1. Подсевалова З.Б.

293. Селезнева Г.Н. Смирнова H.H. Филонов Ю.Н

294. Председатель: Члены комиссии: