Моно- и полиядерные гетероциклические соединения с фрагментами экранированного фенола. Синтез и применение тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

003166064 На правах рукописи

АБУ-АММАР ВАЛИД МОЛХЕМ

MOHO- И ПОЛИЯДЕРНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ С ФРАГМЕНТАМИ ЭКРАНИРОВАННОГО ФЕНОЛА. СИНТЕЗ И ПРИМЕНЕНИЕ

02 00 03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва - 2007г

003166064

Работа выполнена в Российском Государственном Университете нефти и газа им И М Губкина

Научные консультанты доктор химических наук, профессор

Келарев Виктор Иванович

доктор химических наук, профессор Кошелев Владимир Николаевич

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Дорогое Михаил Владимирович доктор химических наук, профессор Шевелев Святослав Аркадьевич доктор химических наук, профессор Шутапев Анатолий Дмитриевич

Ведущая организация Московский государственный текстильный университет им А Н Косыгина

Защита состоится " 6 " ноября_ 2007г в час в ауд

на заседании диссертационного совета Д 212 200 12 при Российском Государственном Университете нефти и газа им ИМ Губкина по адресу 119991, ГСП-1, Москва В-295, Ленинский проспект, д 65

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета Автореферат разослан " 3 " "*/ (0_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета, ктн доцент

Иванова Л В

Актуальность темы. Актуальность исследований в области соединений, содержащих фрагменты пространственно-затрудненных (экранированных) фенолов, обусловлена как особенностями их строения и поведения в химических превращениях, так и широким диапазоном их применения в ряде отраслей промышленности, в том числе для решения задач обеспечения жизнедеятельности и здоровья человека

Пространственно-затрудненные фенолы являются эффективными ингибиторами свободно-радикальных процессов, чем обусловлено их использование для защиты различных органических материалов от окислительной и термической деструкции Большое значение приобрело использование производных экранированного фенола в качестве антиокислительных компонентов моторных и реактивных топлив, смазочных масел, пищевых продуктов Соединения этого ряда обладают высоким индексом биологической активности, среди которых найдены высокоэффективные антиоксиданты, малотоксичные прошвовоспалительные нестероидные средства, антигипертензивные, антиаллергические, кардиологические и антимикробные препараты Большое значение приобретает использование соединений экранированного фенола как компонентов полимерных и текстильных материалов Создание эффективных гекст ильных вспомогательных веществ для модификации и защиты современных волоконных и нетканых материалов от окислительной деструкции, биоповреждений и других негативных воздействий, для создания текстильных изделий специального назначения является актуальной задачей химии и химической технологии в настоящее время

Вместе с тем, несмотря на достигнутые успехи в этой области химии, на современном этапе развития промышленности новые материалы и технологические процессы требуют создания высокоэффективных препаратов с аитиоксидантной активностью, обладающих комплексом утилитарных свойств, что ставит актуальную задачу синтеза и изучения свойств новых представителей ряда пространственно-затрудненных фенолов Анализ исследований в этой области позволяет утверждать, что наиболее перспективный подход в направлении создания новых материалов состоит в объединении в одной органической молекуле фрл мента экранированного фенола с активными функциональными (руппами или,

что лучше, гетероциклическими соединениями Результаты некоторых исследований уже подтвердили, что сочетание в молекуле функционально-замещенного фра! мента и пространственно-затрудненной фенольной группы может привести к созданию новых соединений, обладающих комплексом полезных свойств, в том числе проявляющих биологическую активность На наш взгляд, наиболее актуальное направление развития химии соединений экранированного фенола состоит в разработке методов синтеза полиядерных азотсодержащих гетероциклических соединений, в состав которых входят два и более фрагментов экранирований! о фенола

Цель работы заключается в разработке общих подходов к синтезу моноядерных и - на их основе - конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментом экранированного фенола, а также в поиске веществ с полезными свойствами среди синтезированных соединений В рамках диссертационной работы решались следующие задачи

1 Разработка ряда общих методов функционализации производных экранированного фенола - синтонов азотсодержащих гетероциклических соединений

2 Разработка препаративных методов получения моноядерных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола, способных к дальнейшим реакциям пристройки новых циклов

3 Поиск путей синтеза различных азотсодержащих конденсированных гетероциклических систем с фрагментом экранированного фенола

4 Поиск путей практического применения полученных соединений

Постановка задач настоящего исследования обусловлена стремлением к созданию системного подхода в области поиска перспективных промышленных материалов нового поколения на основе экранированных фенолов Научная новизна В ходе выполнения исследования, направленного на синтез и изучение свойств неописанных в литературе моноциклических и конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединении с фрагментами экранированного фенола, впервые

- установлено, что азометины ряда пространственно-затрудненного фенола под действием дииодида самария подвергаются димеризации в вицинальные диамины, содержащие 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенильные группировки

- производные пространственно-затрудненного фенола с С=М-группировками (азометины, иминоэфиры, гидразиды, Ы-ацилгидразоны, семикарбазоны тиосемикарбазоны, дитиокарбазаты) использованы в качестве универсальных синтонов при получении различных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола - производных имидазола, тиазола, оксазола, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазола, пиперидина, хиназолина, сим-триазина

- получен ряд аннелированных гетероцикличских систем, содержащих 1 и более фрагментов экранированного фенола

- показано, что Д2-имидазолииы с фрагментом экранированного фенола подвергаются циклизации в 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолы и 2,3,5,6,7,7а-гексагидроимидазо[2,1-6]-оксазолы при взаимодействии с галогенметилкетонами и оксиранами

- 1,2,4-триазол-5-тионы с фрагментом экранированного фенола использованы для получения тиазоло[2,3-с] 1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло [2,3-е] 1,2,4-триазолов, разработан метод встречного синтеза тиазоло[2,3-с]1,2,4-триазолов, исходя из тиазолил-2-1идразина

- иминоэфиры и их соли с фрагментом экранированного фенола, использованы для получения конденсированных гетероциклических соединений

- проведены широкие исследования прикладных свойств синтезированных функционально-замещенных и гетероциклических соединений, показана перспективность их применения в качестве эффективных присадок к углеводородным топливам, смазочным маслам, текстильных вспомогательных материалов Среди полученных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола найден ряд видов биологической активности биоцидная, противовоспалительная, радиопротектроная, противоопухолевая и антилейкимическая, антиму гагенная

Практическая ценность Разработаны новые препаративные методы получения различных моноциклических и полиядерных азотсодержащих

гетероциклов на основе реакционноспособных соединений с фрагментом экранированного фенола, которые обеспечивают высокий выход и чистоту целевых продуктов К очевидным достоинствам этих методов следует отнести универсальность, заключающуюся в возможности использования большого числа азотсодержащих синтонов для получения гетероциклов, простые схемы синтеза (23 стадии) из доступных исходных веществ, возможность широкой модификации заместителей с целью изменения в желаемом направлении свойств синтезируемых гетероциклов, а также исключительно высокую региоспецифичность реакций Таким образом, разработка указанных методов открыла новые возможности для направленного синтеза гетероциклических соединений с заранее заданной структурой

Среди синтезированных в данной работе соединений в результате направленного биоскрининга выявлены вещества, проявляющие высокую антимикробную, противогрибковую, антиоксидантную, противовоспалительную, противоопухолевую, радиопрсггекторную и антимутагенную активность при умеренной либо низкой токсичности

В результате проведенных испытаний среди синтезированных гетероциклов выявлены соединения, являющиеся эффективными антиокислительными присадками для реактивных топлив и синтетических смазочных масел, компонентами композиционных присадок для стабилизации компаундированного дизельного топлива и минеральных смазочных масел, полифункциональными присадками к смазочными маслам, маслорастворимыми ингибиторами коррозии, антимикробными присадками к реактивным топливам и смазочным маслам, высокоэффективными защитными присадками, противоокислительными и биоцидными модификаторами химических волокон

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на научном семинаре "Актуальные проблемы применения нефтепродуктов" (Псков, 1998), П Международной конференции "Актуальные проблемы химии и химической технолоши" (Иваново, 1999), XI Всероссийской и XII, XV и XVI Международной конференциях "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Уфа, 1998, 2002, Москва, 1999, 2003), 111 и V научно-технических конференциях "Актуальные проблемы

состояния и развития нефтегазового комплекса России" Москва, 1999, 2003), Всероссийских научно-технической конференциях «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (ТЕКСТИЛЬ-2002, Москва, ТЕКСТИЛЬ-2003, Москва), II и 111 Всероссийских научно-практических конференциях «Нефтегазовые и химические технологии» (Самара, 2001, 2003), VI Республиканской научно-технической конференции "Нефтехимия-2002" (Нижнекамск, 2002), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2003" (Москва), 2-ой Всероссийской научно-практической конференции "Нефтегазовые и химические технологии"

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 22 статьи и тезисы 19 докладов

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 458 страницах машинописного текста, включающего 65 таблиц и 14 рисунков, и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов в четырех главах, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы из 598 наименований

Основное содержание работы

Синтез функционально-замещенных производных пространственно-затрудненного фенола

Открытые почти 130 лет назад, азометины (основания Шиффа) в ряду экранированных фенолов до сих пор изучены недостаточно Поэтому было изучено взаимодействие доступных карбонильных соединений этого типа - 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида (2 1) и 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилацетофенона (2 2) - с различными аминами и диаминами, гидразином, тиосемикарбазидом и их производными -

(2 5)

74-88% п - 0 (а), 2 (б), в (в)

+ в-ынг

-Н,0

(2 4)

62 - 73%

К = н С5Н13(а) РИСН2(б) 4-НОСвНч(в) тиазолил-2 (г) пиридил-2(д)

Обычно азометины получают взаимодействием эквимолекулярных

количеств карбонильного соединения и первичного амина в спиртовом растворе

при умеренном нагревании Однако в случае гидроксибензальдегида (2 1)

оказалось, что в указанных условиях реакция (ладко протекает юлько с

алифатическими аминами, бензиламином и 4-амино-2,2,6,6-

тетрамегилпинеридином - при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов

в этаноле или пропаноле-2 в течение 4-5 час Целевые азометины (2.3а-в, и-п)

образуются с выходами 74-90%

Азометины (2.3г-м) получены при кипячении реагентов в голуоле или

диоксане в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты или п-

толуолсульфокислоты в течение 12-14 ч с выходами 72-84 % Различия в

про (екании реакций для алифатических и ароматческих аминов связаны со

снижением основности аминогруппы при переходе от алифатических производных

8

к ароматическим и гетероциклическим и с пониженной реакционной способностью карбонильной группы в альдегиде (2.1) Азометины (2.6) и (2.7) получены с выходами 80-82% при кипячении альдегида (2.1) с 4-аминоморфолином или 4-амино-1,2,4-триазолом в спирте Бисазометины (2.5а-в) образуются с выходом 74 % при кипячении (2 ч) альдегида (2.1) с гидразингидратом, 1,2-этилендиамином или 1,6-гексаметилендиамином (молярное соотношение 2 1) в пропаноле-2 в течение 1,5 ч Не получены бисазометины альдегида (2.1) с 2,6-диаминопиридином, 2,4-диамино-6-фенил- и 2,4-ди<шино-6-додецил-симм-триазином несмотря на проведенное варьирование условий реакции (температура, продолжительность процесса, растворитель, количество кислотного катализатора и т д ), из реакционных смесей были выделены только исходные соединения

Из 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилацетофенона (2.2) и гексиламина, бензиламина, п-аминофенола, 2-аминотиазола и 2-аминопиридина с выходами 6273% синтезированы азометины (2.4а-д, см табл 2 3) Азометины (2.4а,б) получены при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в этаноле (Зч), а азометины (2 4в-д) - при длительном (14-16 ч) кипячении в толуоле с каталитическим количеством уксусной кислоты

Изучено взаимодействие бензальдегида (2.1) и ацетофенона (2.2) с гидразидами а-гидроксифенилуксусной (миндальной), 2-фуранкарбоновой (пирослизевой), индолил-3-уксусной, 4-пиридинкарбоновой (изоникотиновой), бензимидазолил-2-уксусной и бензотиазолил-2-тиоуксусной кислот Установлено, что соответствующие М-ацилгидразоны 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-бензальде! ида (2.8а-е) и 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилацетофенола (2.9а,б) - Ы-ацил-Ы -(а-К'-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)гидразины - могут быть получены с хорошими выходами при кипячении эквимолекулярных количеств

реагентов в пропаноле-2 (5-6 ч) в присутствии каталитических количеств уксусной >

кислоты

♦ "У^н,

-НгО

^ т

Р1 » Н (2 1 2 8м) Мб (2 2 2 9а 6) (2 Ва-а), (2.(1,6) 0

№ = РЛСЩОН) (2 8а) фурил-2 (2 86 2 9а) «ндолил-Зчютил „

(2 8а) пиридин-4 (2 8г 96) Беп}иуидиалкл-2ч1атил (2 а«) ОЭ - /о

базопшолил-г-тмттил (2 8а)

(21)

НзЫМН-СЭ-БМв

(2.10а-а) 58 - 69%

(211)

210 Я = Я' = Н (а) В = Р(1 =Н (6) Я = СН2 =СНСН2, Я1 - Н (в) ЯЯ'Ы = М-морфолил (г) Я = тиазолил-2 Я' = Н (д) Я = 2 2 6 6-тетрэиетилпипер*аил-4 й1 = Н (в)

+ Я-СНО

(213) 65-80%

я = РИ(а) 4-НОС,Н„(б) 4-М02С6н4 (в) 4-Мв^С,Н, (г) 4-НО-З 5-(1еП-ви)2С„Н2 (д) индопип-3 (в) Я = 4-Н0-3 5-{1еП-Ви)2СвН2

Конденсация бензальдегида (2.1) с тиосемикарбазидом, 4-фенил 4-

аллилтиосемикарбазидом в 4-Я-тиосемикарбазоны (2.10а-в) также протекает в

условиях кислотного катализа с выходами 73-79 % (метод А), а метиловый эфир Ы-

(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиден)- дитиокарбазиНовой кислоты (2.11) был

получен с выходом 86 % в при кипячении эквимолекулярных количеств альдегида

(2.1) и метилдитиокарбазата в метаноле в течение 1 ч

При продолжительном (14-16 ч) кипячении метиловою эфира (2.11) с

избытком аллиламина, морфолина, 2-аминотиазола или 4-амино-2,2,6,6-

тетраметилпиперидина (молярное соотношение 1 2) в бутаноле-1 также получены тиосемикарбазиды 10в-е с выходами 58-66 % (метод Б)

Синтезирован ряд ацилгидразонов (2.13) с одной и двумя группами экранированного фенола на основе гидразида 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)уксусной кислоты (2.12) и ряда ароматических и гетероциклических альдегидов

Я = Н-С8Н17 (2 36 2 14а) Р(|СН2 2 За 2 146) 2 МеОС6Н4 (2 Зж, 2 14а) тиаюлип-2 (2 Зк 2 14г) лиридил-2 (2 Зм 2 14д) 2 2 б 6-твфанвтиллипвридип-4 (2 Зн 2 14е) НЭСН2СН2 (2 Зо 2 14ж)

Одним из наиболее изученных химических превращений азометинов является их восстановление до вторичных аминов В работе исследовано восстановление М-замещенных 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденаминов (2.3б,в,ж,к,м-о) при действии боргидрида натрия в спиртах (метод А), одного из

наиболее эффект ивных и в то же время селестивных восстановителей C=N- связи в >

азомегинах различного строения Установлено, что наиболее целесообразно проводить восстановление азометинов (2.3б,в,ж,к,м-о) при кипячении реагентов (молярное соотношение азометин №ВН4 =1 2) в этаноле в течение 4-5 ч с контролем при помощи ТСХ до исчезновения в реакционной смеси исходного азометина) Целевые М-К-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбеншламины (2.14а-ж) образуются с выходами 68-83% При проведении реакций в метаноле или

II

пропаноле-2 выходы аминов снижаются на 10-15% Увеличение количества боргидрида натрия до 3-4-х эквивалентов и продолжительности процесса до 6-8 ч не приводит к заметному повышению выходов бензиламинов (2 14а-ж)

Восстановление боргидридом натрия Ы-(2-гидроксифенил)- (2.3д) и N-(4-гидроксифенил)-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилиденамина (2.3е) оказались неудачными - из реакционных смесей были выделены только исходные азометины (2.3д,е) По-видимому, это связано с тем, что в щелочной среде, которая реализуется в ходе реакции, азометины (2.3д,е) подвергаются таутомерному превращению в соответствующие п- или о- хинонамины, которые инертны по отношению к боргидриду натрия М-бензил- (2.146) и М-(2-метоксифенил)-4-1идрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиламин (2.14в) были также синтезированы с выходами 42-46% каталитическим гидрированием азометинов (2.3в,ж) в присутствии 5% мае платинового катализатора при атмосферном давлении и температуре 45-50°С (1-1,5 ч) в уксусной кислоте (метод Б) Однако при 1идрировании азометинов (2.3в,к) в этаноле в присутствии 10% мае никеля при 40иС и давлении 80 атм происходит разложение и сильное осмоление I идрогенизата, из которого не удалось выделить индивидуальные соединения Восстановлением азометинов (2.3п) и (2.56) получены производные этилендиамина (2.16) - (2.18) с фрагментами экранированного фенола при атомах азота Монозамещенный этилендиамин (2.18) был также получен с выходом 55% встречным синтезом - алкилированием безводного этилендиамина 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилхлоридом

В последние годы бурно развивается применение дииодида самария в качестве мощного агента одноэлектронного переноса Эзот ре<п ет широко используется в восстановительной димеризации карбонильных соединений в виц-диолы, в конденсациях типа пинаколиновой и других

62 - 83%

(2 3«,»,*.и,м.о), (21) (2.tte-K)

R « H-C6H13 (2 За (2 15a) PhCH2(2 3a (2 15«) 2 MeOC6H4 (2 Зж. (2 15a) тиазопип-2 (2 3«

(2 15f) пир«дил 2(3ы (2 15«) HSCH2CH2(3o (215e) иорфогаио (2 в (2 15«)

Для синтеза этилендиаминов с фрагментами экранированного фенола применен метод восстановительной димеризации азометинов при действии иодида самария Установлено, что при кипячении азометина (2.3в) с SmJ2 (молярное соотношение 1 3) в безводном тстрагидрофуране в атмосфере аргона и хроматографировании остатка на силикагеле с выходом 74% образуется 1,2-ди(бензиламино)-1,2-ди-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)этан (2.1S6) в виде смеси мезо- и DL-диастереомеров Восстановительная димеризация азометинов (2.3а,ж,к,м,о) и (2.6) проводилась в аналогичных условиях, однако для полного превращения необходимым оказалось более продолжительное кипячение в ТГФ - 14-18 ч (контроль при помощи ТСХ), в этих условиях целевые виц-диамины (2.15а, в-ж) образуются с выходами 62-83% При уменьшении количества дииодида самария до 1,5-2 эквивалентов на 1 эквивалент азометина (2.3) выход соответствующего диамина 15) снижается до 34-40%, а увеличение количества диодида самария до 45 эквивалентов практически не приводит к повышению выхода

Разработаны методы синтеза 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил-тиоуксусной кислоты и ее производных - эфиров, амидов, нитрила, гидразида и других алкилированием 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенола различными производными хлоруксусной кислоты

1-вц НО 1-Ви

// \ * А \

" '—ЭСН-С -- но—О Ч

ннмн,

НО—(' БСН.СООН ЬВи'

(2121

(2 22) 75 85%

ССН^СООК

1-Ви

зсн,соон

(-8и

га% 12.24

скн,сн

1-Ви

НО аСН,СОНН, у-,

НО'\=У~:Эн -. НО-/^-8СН)СОМН,

1-Ви 754 /

ил» (2 23»

1-Ви

но

1 Ви

1-Ви

_ / мн, ПК \=у

(2»4)

ПН, 80%

1-Ви

(2»| 81*

м>,

НО—(' ЭСН,

1-Ви

(2 236)

Кроме алкшшрования 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенола, ряд продуктов получен в реакциях нитрила, хлорангидрида и гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты

I Ви ^ I Ви

У/ \ я-соынмн,

но-

\=/ ■ \ \_/ — ч-Ч

»Ви 0 I Ви

У/ \ Я-СОЫНМН, У/—#

.в/ с. ннмн-с-в

.2 2« Ь

ЫН^СЫ

(2 27) 59%(а) 65%(6) И-РЬ (2 27») 3 МО,С,Н4 (2 276)

1Ви о

НО—(? у—5СН1С N=0=3 I Ви

^СО-Мв

■ НО—<( у-ЭС^С -МИ-С ИН-^ >СН,

(2 28)

63%

(212)

да:

1 Ви

но—(/ вснх

ЬВи

\

1ЧЖ=С(Я)Ме (2 29а-в) 75-94%

Я=СИ3 (2 29а) РП (2 296) фурил-2 (2 29в)

I Ви

НО—/ ^БСН.с/

- """оХО

(2 30) н

64%

Синтез моноциклических гетероциклов с фрагментами экранированного

фенола

14

Задачей это! о раздела исследования стали поиск и разработка методов синтеза возможно большего количества гетероциклических соединений различных классов, имеющих в своей структуре группировки пространственно-затрудненного фенола

Традиционно большое внимание уделяются поиску новых Р-лактамных антибиотиков, обладающих широким спектром антимикробного действия и одновременно являющихся ингибиторами р-лактамаз В работе изучено взаимодействие азометинов (2.3), (2.6) и тиосемикарбазонов (2.10) с хлорацетилхлоридом в присутствии триэтиламина При выдерживании эквимолекулярных количеств реагентов в безводном бензоле при 20°С в течение 34 ч из соединений (2.3в,г,к,м), (2.6) и (2.106) с хорошими выходами 1-Л-3-хлор -4-(4-1 идрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)азетидин-2-оны (2.31а-е)

Я = РЛСН2 (2 За, 2 31а) 4-МеС,Н« (2-Зг, 2 316) тдоолил-2 (2 За, 2.31а) пирмдил-2 (2.3м, 2.31г) морфопино (2 ». 2 31 д) РЬЫНСЭМН (2.106,2 31а)

При использовании азометинов М-алкил- (2.3а-б), Щ2-гидроксифенил)-(2.3д), Ы-(4-гидроксифенил)- (2.3е) и М-(2-меркаптоэтил)азометина (2.3о) во всех случаях наблюдалось сильное осмоление реакционных смесей, из которых не удалось выделить индивидуальные соединения

Исследовано присоединение диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (ДЭАДК) к Ы-замещенным бензилиденаминам

(2 За,г,а,м,о), (2 «), (2 106)

(2 31а-а) 66-84%

НС

1-1*

Ох^ОМе

Е^о+нр

10-15°С

НО

О

<2 3в,г,ж,м),(2 6)

(2 20а-д) 27-41%

13 = РЬСН2 (2 Зв, 2 20а) 4-МеС.Н,, (2 Зг, 2 206) 2-МеОС6Н4 (2 Зж 2 20в). пиридил-2 (2 Зм, 2 20г), морфапино (2 в, 2 20д)

Установлено, что при выдерживании эквимолекулярных количеств И-(п-толил)азометина (2.3г) и ДЭАДК в эфире, содержащем 5% мае воды, в течение 72 ч при 20 иС выделяется осадок метилового эфира 1-(п-толил)-2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-гидрокси-5-оксо-Д3-пирролин-3-карбоновой кислоты (2.206), выход когорого составил 17%. Варьирование условий реакции показало, что наилучший выход (31,5%) целевого метилового эфира (2.20б)достигается при проведение реакции в течение 96 ч при 10-15°С с последующим кратковременным (5-10 мин) кипячением реакционной смеси в системе растворителей эфир - гексан (75 25) в присутствии 2% мае воды при мольном соотношении азометин (2.3г) ДЭАДК, равном 1,5 1 При проведении циклоприсоединения ДЭАДК к другим азометинам в аналогичных условиях метиловые эфиры 1-К-2-(4-гидрокси-3,5-ди-1рет-бутилфенил)-4-гидрокси-5-оксо-Д'1-пирролин-3-карбоновых кислот (2.20а, в-д) образуются с выходами 27-41 %

Д2-Имидазолины с (4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)-метильным заместителем получены в реакции гидрохлорида иминоэфира (4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил гио)-уксусной кислоты (2.32) с этилендиамином и Ы-замещенными этнлендиаминами (4час, кипячение в абсолютном метаноле)

Наличие заместителя при одном из атомов азота этилендиамина несколько увеличивает выходы конечных продуктов

Использован также альтернативный метод - алкилирование (4-шдрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-тиолята натрия 1-11-2-хлорметил-А2-имидазолинами (2.35а-в) Разработан метод получения производных имидазола с р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)винилы1ым фрагментом из азометинов и 4-арилиденоксаюлонов-

5 Установлено, что при непродолжительном кипячении (3-4 ч) эквимолекулярных количеств реагентов в уксусной кислоте с выходами 67-80% образуются 1-Я-2-(Р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)винил)-4-бензилиден-Д2-имидазолин-5-оны

СП

/>—СН2С1 МвОН/д

N -- (2.34а,а.г|

о -ЕЮН

-ИН4С1

(2 3в»-в) 68-75%

И = Н (а) Я = п-Ви 16\ Р = РПСН2 (») И = 4-ОН-З 5-(МЛ-Ви)2С6Н2-СН2 (г) И - МС-СН2СН2 (д) Я = фурфурил (•) Н « твтрагидрофурфурил (ж)

(2 Зв.гжи) (2.6)

Я = н СдН„ (2 36. 2.36а) РЛСНг (2 За. 2 366) 4-НОС.Н, (2.3а, 2.38а) тиазолнл-2 (2 За. 2 36г)

\

У=^ м-сн-^/

+ 2 п --

о -ЕЦЫНС!

(266)

(2 ЭТ) И = РЛ (а) 4-ОС,Н4 (6) 4-(ЮгС,Н, (а) тиеиил-2 (г)

>

В спирте или диоксане (кипячение, 5-6 ч) реакция не проходит Поэтому можно утверждать, что уксусная кислота выполняет роль катализатора

Известен пример образования производных имидазолина при ацилировании бисазометинов этилендиамина

Установлено, что при непродолжительном кипячении (2-3 ч) бисазометина (2.56) с хлоранидридами кислот в присутствии триэтиламина при молярном

соотношении реагентов 1 2 2 в ацетонитриле с выходами 56-64% образуются 1,3-диацил-2-(4-гидрокси- 3,5-ди-трет-бутилфенил) имидазолидины (2.37а-г)

Проведение реакции в малополярных растворителях (бензоле, дихлорметане) снижает выходы 1,2-диацилимидазолинов (2.37) до 28-33%, при этом наблюдается значительное осмоление реакционных смесей

Нами разработан препаративный метод получения 1-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоацетил)-3-Я-5-К.'-пиразолов (2.38) с выходами 68-92 %, который состоит в нагревании (5-8 ч) эквимолекулярных количеств гидразида (2 12) с 1,3-дикетонами или ацилуксусными эфирами в пропаноле-2 или диоксане в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты Реакция без кислотною катализатора приводит к смеси пиразолов (2.38) и 5-гидроксипиразолинов (2.39)

ЯСОСН,СООЕ1 ПСОСНХОВ' -- »1« -

(2 40«,6)

68% (а) 63(6)

Я«Мв (2 40а). РЬ (2.406)

(24>ан|)

(2-1»М)

я=к'*мв(2ма,2.з»а| Я*Я'«РМ 2.316, 2.396) Я-Ма Я'-Р1> (2.3«в, 131а)

(2.31м)

д

ТаОН

АгМ-ОН-3 5-(| Ви)^,

Лучшие выходы пиразолонов (2.40) достигнуты при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в метаноле или пропаноле-2 в течение 4-6 ч

Производные тиазолидина с фрагментами пространственно-затрудненного фенола мало изучены и представлены в литературе единичными примерами В настоящей работе в исследована возможность получения производных тиазола из бензипиденаминов (2.3б-г,е,м,н) и 4-фенилтиосемикарбазона 4-гидрокси-3,5-ди-трет-буткпбензальдегида (2.106) Найдено, что в результате взаимодействия азометинов с тиогликолевой кислотой образуются соответственно 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-3-алкил(арил, гетерил)- (2.41а-е) и -3-(3-фенилтиоуреидо)тиазолидин-4-он (2.41ж) Лучшие выходы тиазолидин-4-онов

(2.41а-ж) получены при кипячении реагентов в бензоле или диоксане в течение 810 ч при молярном соотношении азометин тиогликолевая кислота 1 2 - I 2,5

При нагревании бисазометинов (2.56,в) с тиогликолевой кислотой (12-15 час, молярное соотношение 1 5 - 1 6) в бензоле с выходами 52-55% были получены а,<о-бис [2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4 оксотиазолидин-3-ил]алканы (2.42а,6) Выходы соединений (2.42а,б) могут быть увеличены до 72-74% при проведении циклизации в присутствии 5-10% мол безводного хлорида цинка.

(2 36-г,анн) (2106) (2 41м)

Я = н-С,Н„ (2 36, 2.41« ) РИСН2 (2.3а, 2 416) 4-МаС.Н, (2.3г. 2Д1а) 4 НОС.Н, ( 2.3а, 2 411) пирмдип-г (2.1м, 2.41Д)

п • 2 (2Л6,1.42») 8 Ц &•, 2426))

При взаимодействии растворов эквимолекулярных количеств азометинов (2.3а,г,к), (2.6) или 4-фенилтиосемикарбазона (2.106) и оксалилхлорида при 20 °С в диоксане рассчитанным количеством воды при комнатной температуре с выходами 45-54% образуются 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-3-11-оксазолидин-4,5-дионы (2.43а-д) В отсутствие воды указанные выше азометины с оксалилхлоридом не взаимодействуют Вероятно, в присутствии воды первоначально образуется продукт частичного гидролиза оксалилхлорида - монохлорангидрид щавелевой кислоты, - который и является реагентом в реакции циклоконденсации, приводящей к соединениям (2.43)

н<

\ + cpoci Диоксан-н2о

/ j* coci 20°с/-нс1 38 - 55%

р+

он

(2 За.г,«),(2 106)

(243а-д)

R= н-С6Нп (2 За, 2 43а), 4-МаС6Н, (2 Зг, 2 436). тиаэопил-2 (2 Зк, 2 43а).

N-морфолил (2 в, 2.43r). PhNHCSNH (2.106,2 43д)

4,5-Дигидро-1,2,4-оксадиазолы (Л2- 1,2,4-оксадиазолины) могут быть получены в результате реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения N-оксидов ароматических нитрилов (1,3-диполей) к азометинам 1,3-Диполи получены т situ из хлорангидридов бензгидроксамовой и 4-нитробензгидроксамовой кислоты в присутствии диполярофилов - азометинов (2.3в,е,к,м) и (2.6) Обычно для генерации N-оксидов нитрилов из хлорангидридов гидроксамовых кислот применяют два способа - действие основания или нагревание в ароматических у!леводородах В нашей работе синтез 1,2,4-оксадиазолинов реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения был осуществлен обоими методами А Обработка смеси хлорангидрида арилгидроксамовой кислоты и азометина (соединений (2.3в,е,к,м или 2.6) триэтиламин в эфире при комнатной температуре Б Кипячение эквимолекулярных количеств хлорангидрида и соответствующего азометина в бензоле до прекращения выделения хлористого водорода ("термическая конденсация")

Я = РИСНг Аг = РЬ (а) К = 4-НОС.Н, Аг = РЛ (6) Я = Р(1СНг Аг = 4М02-С,Н, (а) (Я = 4-НОС,Н4 Аг = 4-КЮ2С,Н4 (г) Я = тиаэопип-2 Аг = 4- МОг-€еН, (д) Я = пириДил-2 Аг = 4-НОгСвН,(в) Я = 1-иорфолил. Аг = 4- М02-СвНч (*)

При проведении реакций этими методами удалось избежать значительного образования фуроксанов (3,4-диарил-1,2,5-оксадиазол-М-оксидов) - продуктов циклодимеризации исходных Ы-оксидов нитрилов

В методе А выходы продуктов (2. 44а-ж) составляют 34-60% процентов за 45-48 ч Изменение мольного соотношения хлорангидрид : азометин не влияет на выходы целевых продуктов и продолжительность реакций, поэтому все конденсации по методу А проведены при эквимолекулярном соотношении реагентов

При взаимодействии реагентов в кипящем бензоле (метод Б) реакция завершается за 24-30 час, а выходы составляют 57-74% Использование кипящего толуола приводит к образованию значительного количества смолообразных продуктов и снижению выходов

Ключевым соединением в синтезе 1,3,4-окса(тиа)диазолов с фрагментом экранированного фенола и конденсированных гетероциклических соединений на их основе мы избрали гидразид 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)уксусной кислоты (2.12) Известно, что при обработке 1-ацилтиосемикарбазидов гипогалогенитами металлов в щелочной среде протекает их циклизация в производные 2-амино-1,3,4-оксадиазапа 1-Ацилтиосемикарбазид 32(2 45), полученный при нагревании гидразида (2.12) с роданидом аммония в разбавленной соляной кислоте, при обработке раствором трииодида калия в щелочной среде превращается в оксадиазол (2.46) с выходом 47 - 51%, выделяется также некоторое количество исходного тиосемикарбазида (2.45) Варьирование времени протекания и замена иода бромом не привели к заметному повышению выхода желаемого продукта

Ar—SCHj—^

fl-NH

о s

AfSCHj—^ у—NH2

гн

1 NaOH

Atsch.

(212)

JX (2.«)

NH,

83-85%

> И-Н

Atsch,—^r—nh. о s

(2.46)

MeSOjH/ph-Me 2 час 65%

atsch;

(2.47)

nh,

Ат - 4-ОН-3,5-(1«1-Ви)2-С,На

Разработан альтернативный метод взаимодействие гидразида (2.12) с бромцианом в смеси диоксан - вода в присутствии бикарбоната натрия при 50 -

55"С в течение 1-2 час целевой гетероцикл был получен с выходом (83 - 85%) (метод Б) 2-Амино-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-1,3,4-тиа-диазол (2.47) получен в результате кислотно-катализируемой циклизации 1-ацилтиосемикарбазида (2.45) в кипящем толуоле в присутствии метансульфокислоты в течение 1 5 - 2часов, что позволило тиадиазолиламин с выходом 62 - 65% от теоретического

З-Замещенные 1,2,4-триазолин-5-тионы являются удобными синтонами в синтезе тиазоло[2,3-с]триазолов и других конденсированных гетероциклических соединений с ядром триазола Мы исследовали некоторые возможности синтеза производных триазола с остатками экранированного фенола Для получения триазолил-5-тионов с фрагментами экранированного фенола были использованы гидразиды 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензойной (2.48а), р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)пропионовоЙ (2.486), р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-

бутилфенилтио)пропионовой (2.48в) бензойной (2.48г) и индол-3-карбоновой кислот (2.48д)

При кипячении гидразидов (2.48а-д) с тиоцианатом аммония (молярное соотношение 1 2) в разбавленной соляной кислоте с выходами 58 - 76% образуются 1-ацилтиосемикарбазиды (2.49а-д), которые при обработке 5%-ным раствором N3011 в этаноле (кипячение, 3-4 час) с последующей нейтрализацией реакционной массы соляной кислотой дают 3-Я-1,2,4-триазолин-5-оны (2.50а-д)

(и -й,. .. МН.ЗСЫ 1 N»0«

„Хх

{J HCl О 2 HCl И

(24Ba - д) 58 - 76% (2 4»1-д) 58-84% (jeoa-л)

R = 4 OH 3 5-(tart-Bu)2 C,H2 (a) 4 OH 3 S-(lert Bu)2-C,H2-(CH2)2 (0) 4-OH-3 5-(lart-Bu)2 C,HjS(CH;)j (a) Ph (г) индолил-3 (д|

д^СН,-/" HC,+ RNH NHNHä МеОН/ EtjN ArS /И

OEt Ц Д N S

(2 32) 60% *

Ar=4-HO-3 5-(tert-Bu)2CeH2, R=H (2 SOa). Ph (2 SOa) '2 50*,B'

1Н-1,2,4-Триазолин-5-тионы (2.50a,в) получены также встречным синтезом -циклизацией гидрохлорида иминоэфира 4-1идрокси-3,5-ди-тре1-бутилфенилгиоуксусной кислоты (2.32) с тиосемикарбазидом и 422

фенилтиосемикарбазидом с выходами 58-64% при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в смеси абсолютный метанол - триэтиламин в течение 3-4 ч Строение синтезированных 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио-метил)-4-Я-1Н-1,2,4-триазолин-5-тионов (2.50а-в) подтверждено также их химическими превращениями При кипячении 1Н-1,2,4-триазолин-5-тионов с никелем Ренея в спирте в течение 1,5-2 ч происходит их частичное обессеривание, и с выходами 7789% образуются 3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-1-Я-1,3,4-триазолы (2.51а-в)

^S17^SCH2 -снД7Хз ~ -нД7-Н

I о Р

R 64 - 86% К 77-89%

(2в2м> (2.60а-в| (251м)

Аг=4-НО-Э 5-(tert-Bu)2CeH2 ArM-HO-3,54tert-Bu)jC6Hj, R=H (2 50а, 2.61а).

SSSSt Ж» 520. Ph (2 60в. 2.62Д..). СН2«СНСН2 <2.606.2Л16), Ph (2-60.. 2 51.)

R'=Me (2 62a,гд), HOOCCH2 (2 626,а),

PhCOCH2 (2 52в)

Алкилированием 1Н-1,2,4-триазолин-5-тионов (2.50а-в) метилиодидом, хлоруксусной кислотой или ш-бромацегтофеноном в этаноле в присутствии 5%-ною раствора щелочи (кипячение, 3-4 ч) с выходами 64-86% получены 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиометил)-4-Я-5-(К|-тио)-1,3,4-триазолы (2.52а-е) Н им приписано строение 3-замещенных 4-R1-1Н-1,2,4-триазолин-5-тионов, а не таутомерных им 3-замещенных 5-меркапто-4-К'-4Н-1,2,4-триазолов

Для синтеза 4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов использованы гидразиды карбоновых кислот с фрагментом пространственно-затрудненного фенола (2.48а-в) При их взаимодействии с сероуглеродом в метанольном растворе гидроксида калия с последующем алкилированием in situ полученных тиолятов 3-ацилдитиокарбазиновых кислот метилиодидом с выходами 80 - 88% были получены метиловые эфиры 3-ацилдитиокарбазиновых кислот (2.53а-в), которые при кипячении в спирте с избытком гидразин! идрата гладко циклизуются в 3-R-4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолы (2 54а-в)

АГ-Х-/ < С5г/КОН| Аг—X—^ 3Ь ^Х^^ЗН

Ц-НН, 2М*1 4 Л ¿Нг

(2.48а-*) 80-88% (2.63+а) 55-80% (2.54м)

Аг « 4-ОН-З 5-( <от» - Ви), - С,Н2. X «- (а). СН,СН, (б). $СН,СН, (а)

Нами исследовано взаимодействие азометинов (236,г,к,м) и !>)-ацилгидразонов (2.86,г) с глутаровым ангидридом При кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в течение 6-8 ч в смеси (15) уксусная кислота - диоксан с хорошими выходами образуются 1-алкил(арил,гетерил)-(2.55а-г) и 1 -(>[-ациламино)-6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-2-

оксопиперидин-5-карбоновые кислоты (2.55д,е) В отсутствие уксусной кислоты

R - н-СеН„ (2 36,2.55«), 4-МеС„Н, (2 Зг, 2 656). тиазопил-2 (2 Зк, 2.55в), пиридил-2 ( 2.3м, 2 65г), 2-Fur-CONH (2.вб, 2 ббд). 4-Py-CONH (ZBr, 2.56т)

5-Арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы являются реакционноспособными

соединениями, которые в мягких условиях подвергаются термическому

декарбонилированию Образующиеся при этом неустойчивые арилкетены могут

вступать m situ в реакции 4л + 2я-циклоприсоединения с соединениями,

содержащими кратные связи, в том числе - с основаниями Шиффа При кипячении

эквимолекулярных количеств азометинов (2.3в,е,к) или (2.6) и 5-арил-2,3-дигидро-

2,3-дионов в безводном бензоле в течение 2 ч с выходами 50-67% образуются 3-

замещенные 6-арил-2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-2,3-дигидро-'Ш-1,3-

оксазин-4-оны (2.56а-д)

При термическом декарбонилировании N-ацилгидразонов (2.8а-е) и 4-R-

тиосемикарбазонов (2106,в) образуется только продукт димеризации

бензоилкетеиа - 4-окси-3-бензоил-6-фенилпиран-2-он Это свидетельствует о том,

что в реакциях 4л + 2л - циклоприсоединения N-ацилгидразоны (2.8я-е) и 4-R-

тиосемикарбазоны (2.106,в) являются значительно менее реакционноспособными,

24

чем азометины Реакция бензоилкетена с азометинами (2.4а-д) также оказалась безуспешной

Неожиданно было обнаружено, что 5-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-дион все же реагирует с азометинами (2.46,в) при кратковременном (10-15 мин) нагревании в кипящем бензоле, те в условиях, исключающих образование бензоилкетена Спектральные и аналитические данные выделенных продуктов реакции соответствуют Ы-Я-Ы-[а-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)винил]амидам 3-бензоилпировиноградной кислоты ((2.57а,б) Образование соединений (2.57), вероятно, является следствием возможности существования азометинов (2.4) в форме енамина, концентрация которой достаточна для того, чтобы реакция протекала аномально, причем с достаточно высокой скоростью 2,3-Фурандион в данном случае выполняет роль ацилирующего агента

До начала наших исследований в литературе практически отсутствовали Сведения о производных хиназолина с фра! ментами экранированного фенола Известно, что 2-метил-4Я-3,1 -бензоксазин-4-он при взаимодействии с основаниями Шиффа превращается в 3-замещенные 2-стирил-(ЗН)-хиназолин-4-оны Этот метод использован нами для получения 2,3-дизамещенных хиназолин-4-онов с фрагментами 2,6-ди-трет-бутилфенола При нагревании (3-5 ч) эквимолекулярных

60-67% О.«**)

Я = РГ1СН2 Аг=РЛ(а) Я = 4-НОС^» Аг = РП (61 Я =

Аг = 4-С1С^Н4 (■) Я ■ тмамли#ь2 Аг ж 4-М03СаН4 (г) Я»№мсрфа1ил

* "«-МОаС^Мд)

|2»7«,8) Я О О Я « РЛСН, 12.48,2Л7>) 4-НОС^, (*<«, 2.67 б)

количеств 2-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она и азометииов (2.36,г,м) или 4-феиилтиосемикарбазоиа (2.106) в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия с выходами 42-64 % образуются 3-Я-2-[Р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)винил]- -хиназолин-4(.?//)-он (2.58а-г)

AcONa 42-64%

(2 Зб.гл,«).(2.106) (2.<ta-r)

R = н-С,Н„ (2.36. Uta) 4-MeC,H4 (2.3т, 2-Мб), лиридкп-2 (2.3м, 2. «ta), PhNHCSNH (2.106,2. Mr)

Для расширения возможностей исследования изучено взаимодействие вторичных аминов (2.14а,б,г,е) с 2-замещенными 4,6-дихлор-скл<л/-триазинами (2.59а-в) При кипячении бензиламинов (2.14) и дихлортриазинов (2.59) (молярное соотношение 2 1) в диоксане в течение 8-10 ч с использованием в качестве акцептора хлористого водорода водного раствора щелочи с высокими выходами образуются 2Я-тио-4,6-диамино-сиил<-триазины (2.60а-к)

R2

(214а,6,г,а) (2 5(а-а) (2 (Оа-а)

R = PhCHj (2 146, 2.45а,г,э) тиааолип-2 (214г, 2Л66А») 2 2 6 б-татраметип-пипаридил-4 ( 214«, 2.45«,.,« ) C,H„ ( 2 14», 2 45*)

В' « C„H]rNM* ( 2 «Ва, 160а-«) C,H„S ( 2М6.2 Mr-a) 4-HO-3 M«-Bu)2C,H,S ( 2 5«*, 2 (Ож-к)

NH,

Г2 "Ч N^N

.Ан W V-ч I. II

+ НО^З-ЗН — HO-fVsCH^N^«

и м снга . „ / ?—

2 1-Ви I Ви

60% (а). 72%(б)

(2 61а,6) (220) (2.«2а.б>

Н-ыорфолино (2 (1а, 2 (2а) диыетиламино ( 2 «16,2 (26) Разработан также метод получения производных 2-амино-сылш-триазина (2.62) с фрагментами экранированного фенола алкилированием 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилтиофенола (2.20) 2-амино-4-Я-6-хлорметил-«ш-триазинами (2.61)

г

Н R'COCtySf Н /Ч-А

в Я ю.7!% » «'

<2 Ма • д) (2 (ta-a) (2 70а-«)

R * 4-ОН-З S^left-Buíj-C.H, (2 (О а. 2 U а«, 2.70 a-a) 4-ОН-З,5-(lart-Bu)2-CtH2-(CH2)2 (2.50 б, 2 И г-а, 2 70 г-а) 4-ОН 3 S-(lert-Bu),-C,H2S(CH;)j (2 60 а, 2 М ж, >, 2.70 >м) РП (2.S0r, 2 М и, 2 70 а) индолнл-3 (2 &0д. 2 60«, 2 70 ■)

R1 » Ph (2 М а. 2 •• а, г, 2 70 а, г) 4-ОН-З5-(tert-Bu)3-C,H2(2J4б.2.Мб,я.ж,ш.к,2.Т0в,я.ж.а, а) 5-нктрофурил-2 (2.04 а. 2.1» а, а, г, 2 70 а, а, 1)

О.ХМХ 0>ХХХ V.......

NH, ^ °iN д

40%

(2 71) (2 72а, б)

R = 4-ОН-З 5-(tert-Bu)3-ClH3-(CH3)2 (2 72 а, 2 70 а). 4-ОН-З,5-(tert-Bu)2-C,H2-S(CH2)2 (2 72 б, 2 70 а)

Л ♦ уО

И в г 43-47% R

(2 60 а-а) (2 73 а41)

R = 4-ОН-З,5-(tert-Bu)2-C,H2 (a), 4-OH-3.5-(lett-Bu)j-C,Hj-(CH2)> (б), 4-ОН-З,5 (tert-Bu)2-C,H2-S(CH2)2 (а)

Конденсированные гетероциклические системы с фрагментами экранированного фенола

Алкилирование Д2-имидазолинов бензил- либо фенацилгалогенидами легко протекает с их кватернизацией В случае, когда в положении 2 солей 3- фенацил-имидазолиния расположена метильная или метиленовая группа, возможно протекание реакции циклоконденсации с участием карбонильной группы фенацильного заместителя Этот метод аннелирования пиррольного фрагмента к имидазольному циклу использован нами для получения биядерных гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола

Кватернизация Д2-имидазолинов (2.63 a-i) фенаш<лбромидом (2.64а) и 4-бромацетил-2,6-ди-трет-бутилфенолом (2.646) протекает в ацетоне при 0°С с выходами 1,2,3-тризамещенных бромидов имидазолиния (2.6S а-к) 72 - 86% При нагревании солей Д2-имидазолиния (2.6S) в метаноле в присутствии метилата натрия при молярном соотношении 112с выходами 64 - 83% образуются 4-R|-5-

Я-б-фенил- (2.66 а, в, д) и 4-Я|-5-Я-6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолы (2.66 б, г, е - к)

Я = 4-ОН-3 5-(1«1-Ви)г-С„На (2.63 а, 2 65 а, 6, 2.6« а. 6) 4-ОН-3 5-(1вП-Ви)2-С,Н2Ч:Н, (2 63 б, в, 2 65 в-д, 2 66 в-д). 4-ОН-3,5-(>«1-Ви)г-С,Н25СНг (2.63 г, 2.65 а, 2.66 •), Н (2.63 д. ж, а, 2.66 ж, и, к, 2 66 ж, и,к) РЬ (2 63 0,2651,266 3)

Я1 = РИСа, (2 63 а, б, г, 2 65 а-г, е. 2.66 «-т, •) 4-ОН-3.5-(1ег(-Ви)2-С,Н2(СН2)3 (2.63 в, 2.66 д, 2.66 д) фурфурил (2 63 д, е, 2.65 ж, з, 2.66 ж, а), тетрагидрофурфурмл (2.63 к, 2.65 и, 2.66 и), тиенил-2-метил (2 63 з 2 65 к 2 66 >)

Я2 = Р(1 (2.64 а, 2 66 а, в, д, 2.66 а, в, д) 40Н-3 5-<1«1-Ви)г-С,Н2 (2.64 б, 165 б. г, а-«, 2 66 б, г, е-«)

Продолжительность реакции циклизации и выходы 2,3-дшидропирроло[ 1,2-а]имидазолов (2.66) зависят от природы заместителей в положении 2 бромидов 3-фенацил-Д2-имидазолиния (2.65) В ряду Я АгСНг - Ме - АгСНгСНг время реакции увеличивается с 1 до 6-8час, а выходы снижаются с 80-83% до 675% Проведение реакции при более высокой температуре - при замене метанола другими спиртами - не привело к заметному повышению выходов 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолов (2.66 а-к) Циклизация солей имидазолиния (2 65) водными растворами неорганических оснований - едкого натра или бикарбоната натрия -протекает со значительным осмолением, и продукты циклизации выделяются с выходами 43 - 48%

Реакция Д2-имидазолинов с оксиранами может протекать с циклизацией по связи С=Ы гетероцикла Мы исследовали эту возможность получения биядерных гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола Нагревание эквимолекулярных количеств Д2-имидазолинов (2.63 а-г), (2.63 и) и (2.63 к) и оксиранов (2.67) в инертном растворителе (диоксан, толуол, диглим) при 140 - 160°С в течение 5-6 часов под давлением с выходами 52 - 68% образуются 2-Я2-7-Я'-7а-Я-2,3,5,6,7,7а-гексагидроимидазо[2,1 -¿]оксазолы (2.68а-л)

МеОН/Д

МеО№

(2 63а - э) (2 64а, б)

Вг

(2.66а - к)

72-86%

(2 66а • к)

64-83%

ю

о>

а* л

Н2

52 - 68%

(2.63а-г. и,«) |297)

(2.66а-л)

Я - 4-ОН-З 5-(1вП-ви)г-С,М!-СН1 (2 и «.и. 2 М м, И,«) 4-ОН-Э б-ДООД-ЗДЧСН,), (2.(3 6, а, 2.66 г-а) 4-ОН-З вЧ^И-ви^-С^Н^СН^ (2 63 г, 2 66 ко) Ма (2 63 «, 2 66 л) № = РИСН2 (2 63 а. & г. 2.66 а*, ж,» 4-ОН-З ММ-Ви^-С^СН,), (2 (3 а.«. 166 а, л) 1Уви (2 63 и« 2 № м, к)

№»Ма (2 67а, 2.60 а. г. а, к) МаОСН, (167 в, 2 66 б, ж. а) РП (2.67 а, 2.66 а, д,», л)

Триазолинтионы - универсальные синтоны для создания различных конденсированных гетероциклических систем с ядром 1,2,4-1риазола Мы исследовали их возможности в синтезе конденсированных гетероциклов с фрагментами экранированного фенола Реакция 1,2,4-триазолин-5-тионов (2.50 а-д) и а-бромметилкетонов (2.64 а-в) приводит к 3-замещенным 5-(Я'-карбонилметилтио)-1,2,4-триазолам (2.69 а-к), которые при нагревании в фосфорилхлориде циклизуются в тиазоло[2,3-с] 1,2,4-триазолы (2.70 а-к) с выходами 60 - 75%

Л ^

Я Й я т

(2 50а-д) (2.6»а-«) (2.70«-«) 60"75%

Я = 4-ОН 3 &-(1я1-Ви)г СвНг (2.50 а, 269 а-а. 2 ТО а-а) 4-ОН-З 5-(1вг1-Ви)]Ч;,НгЧСН1)1 (2.80 б, 2 8» г-«, 2 70 г-«) 4-ОН-З ^ИП-Ви^-С.Н^СН^ (2 50 «, 2 «9 ж,2.70 ж.1) РП (2.50г. 2.М И. 2 70 и) ичдшшл-3 (2 50Д, 2 69«, 2.70 «)

Ш = РЛ (2 6« а, 2 6* а, г, 2.70 а, г) 4ЮН-3 5-(1вП-Ви)г-С,Н1 (2.64 6, гб» 6. д. ж, и,«, 2.70 6, д. ж, и. к) 5-*мтрофурил-2 (284 а, 2.8» а, а, з. 2.70 а, а, >)

40%

(2.71) (2.72а, 6)

К = 4-ОН-З,5-(1еП-Ви)г-СвН2-(СН2)2 (2 72 а, 2 70 а), 4-ОН-З,5-ЙеП-Ви)2-С,Н2-5(СН2)2 (2 72 б, 2 70 »)

уТ>

И * А

(2 50 м) (2.73 а-а)

= 4-ОН-З 5-(1вП-Ви)2-СвН2 (а). 43-47%

4-ОН-З,5-(!ег1-8и)2-СвН2-(СН2)2 (б) 4-ОН-З 5-(1вЛ-Ви)2-С<1Н2-5(СН2)г (В)

Разработан также альтернативный метод - циклизация 2-(2-ацилгидразино)-

4-(5-нитрофурил-2)-тиазолов При нафевании эквимолекулярных количеств 2-

I идразино-4-(5-нитрофурил-2)-тиазола (2.71) с эфирами Р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-

бутилфенил)пропионовой и Р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бу1илфенилтио)-

пропионовой кислот в смеси диметипформамид - диоксан при 100"С с выходами

70 - 74% образуются ацилгидразины (2.72 а, б), которые в фосфорилхлориде при

100"С циклизуются в тиазоло[2,3-е]1,2,4-триазолы (2.70 е, з) К сожалению, выходы

продуктов циклизации невысоки - 39 (2.70 е) и 43% (2.70 з)

Гидрированные тиазоло[2,3-с]1,2,4-триазолы (2.73 а-в) получены

апкилированием триазолин-5-тионов дибромэтаном

Для превращений 4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов (2.54 а-в) в биядериые

гетероциклы использован широкий набор различных реагентов

При нагревании триазолов (2.54 а-в) с карбоновыми кислотами в фосфорилхлориде с хорошими выходами (53 - 76%) получены 3,6-дизамещенные 1,2,4-триазоло[3,4-6] 1,3,4-тиадиазолы (2.74 а-к)

I

ын2

(2.54*-а)

росц/Д

^ л ^

НМ^О

я

-нр

ун

" 55 - 76%

ДМФА/Д

(2.74а-«)

АГ = 4-ОН-3,5-(1еЛ-Ви)2-С,Н2

X = - (2 74 а-г), X = СН2СН2 (2 74 д-ж), X = ЗСН2СНг (2.74 э-«) Я = Ме (2 74 а, 1). РЬ (2 74 в, д. и), лиридил-3 (2.74 В, •), 4-ОН-3,5-(1вЛ-Ви)2-С1Н1 (2.74 г, ж, к)

У/ 1

N

I

НИ.

У8

Аг-Х 54 - 65%

(2 7ва-с)

X - нет (2 75 а, б), X = СН2СН2 (2 75 в), X = 8СН2СН2 (2 78 г) И = Р(1 (2 75 а, в, г), 4-С1-РП (2.75 6)

Длительное нагревание (24 - ЗОчас) эквимолярных количеств триазолов (2.54 а-в) и арилизотиоцианатов в безводном диметилформамиде с выходами 54 -65% приводит к З-К-6-ариламино-1,2,4-триазоло[3,4-611,3,4-тиадиазолам (2.75 а-г) Реакция аминотионов (2.54 а-в) с сероуглеродом в сухом пиридине при 100°С протекает с образованием 3-К-5,6-дигидро-1,2,4-триазоло[3,4-6]-1,3,4-тиадиазол-6-тионов (2.76 а-в)

АГ^Д С$2 Н^Т^

^ С„Н^/100°С Г И

68-73%

(2.541-В) О-Тва-а)

Аг = 4-ОН-З 5-авЛ-Ви)2-СеН2 X - отсутствует (2 78 а). X = СН2СН2 (2 78 6), X = ЗСН2СНг (2 78 в)

N

I

NN.

БН-

ЯСЭМ

(2 54а-в)

I /)—Э 1 "н —

Аг—х

62-76%

(¿77«-«)

МаОН

2 к-на

Аг-Х

(2 76а-а)

X - отсутствует (2 77 а-в), X = СН2СН2 (2 77 г, д) X = 8СН2СН2 (2 77 е-ж) И = Ме (2 77 а, г, а) РЬСН2 (2 77 б) 4-ОН-З,5-(1еЛ-Ви)2-С,Н2 (2 77 а, д, ж)

3-Я-6-((1'-тио)-1,2,4-триазоло[3,4-6]тиадиазолы (2.77 а-ж) получены двумя методами - взаимодействием эквимолекулярных количеств (2.54 а-в) и тиоцианатов в полифосфорной кислоте и алкилированием тиолятов 1,2,4-триазоло[3,4-А]-1,3,4-тиадиазол-6-тионов (2.76 а-в) метилиодидом либо бензилхлоридом

Для синтеза азолотриазинов с остатком экранированного фенола мы использовали 5-амино-1,2,4-оксадизол (2.46) и 5-амино-1,2,4-тиадизол (2.47)

т

О^К К'СО-ЫСв М-М NN

А^нГ^х^-Лд 72-84% (2 80) (281)

АгБСН.

я-сно

77-84%

Аг5СН

(2 71) <2.7»)

(2.48) (247)

РС1,/РОСЦ

Д

63-78%

РЛ-НСБ/РЬ-Ме 73% А 1

N ^

•нгЧ^-и

Я1

<4

//"V ^

АгвСН^у-^М • (282) (2 83)

(2 84) (2 88)

Аг = 4-НО-З 5-(1еП-Ви)2СвН2, Х=0 ( 2 48, 2 78. 2 80), в (2 47. 2 79, 2 81),

= Р)1 (2 78а, 2 79а), 4-НО-З 5-(1еП-Ви)2СвН2 (2 786, 2 796) К' = Р!=РЬ (2 80а, 2 81а), 4-М02С,Н, (2 806,2 816) 4-НО-З 5-((еЛ-Ви)2С6Н2-ЗСН2 (2 80в, 2 81в) К =РП (2 82а, 2 83а), 4-НО-З,5-(1еП-Ви)2С,Н2 (2 826,2 836), Х=0 ( 2 82), Б (2 83) Х=0 (2 84) Э (2 85)

Я=Р»> (2 84а, 2 85а), 4-Ы02С<|Н4 (2 846,2 856), 4-НО-З,5-аеП-Ви)2С,Н2ЗСН2 (2 84в, 2 86в)

При их взаимодействии с ароматическими альдегидами в пропаноле-2 в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты были получены азометины (2.78) и (2.79), а с ацилизотиоцианатами - 1Ч-ацил- М'-[5-(4-гидрокси-3,3-ди-трет-бутилфенилтиометил)-1,3,4-окса(тиа)диазолил-2]тиомочевины (2.80) и

Для синтеза 2,6,7-тризамещенных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] 1,3,5-триазин-5-тионов (2.82) и 1,3,4-оксадиазоло[3,2-а]1,3,5-триазин-3-тионов (2.83) использована реакция 1,4-циклоприсоединения арилизотиоцианатов к азометинам (2.78, 2.79) Тиомочевины (2.80) и (2.81) при обработке пентахлоридом фосфора в кипящем фосфорилхлориде подвергаются циклодегидратации с образованием 2-Аг-5-Л-1,3,4-окса(тиа)диазоло[3,2-а]1,3,5-триазин-5-тионов (2.84) и (2.85) с выходами 62 -78% 1,3,4-Окса(тиа)диазоло[3,2-я]1,3,5-триазин-5-тионов (2.84) и (2.85) являются структурными изомерами соединений (2.82) и (2.83),

Получен также ряд конденсированных гетероциклических соединений пристройкой шестичленных азотсодержащих гетероциклов к моноядерным производным Конденсацией гидрохлоридов иминоэфиров (2.32) и (2.86а-г) с 2,3-диаминопиридином и 2-амино-З-гидроксипиридином получены 2-замещенные имидазо[4,5-Ь]пиридины (2.87а-д) и оксазоло-[4,5-Ь]пиридины (2.88а-д) с фрагментами пространственно-затрудненного фенола

(2.81)

Я = 4-НО-3,5-(1-Ви)2С„Нг (а-б), 4-НО-Э,5-(1-Ви)2С,НгЗ (г, д), (2 и)

п = 0(а), 1(6 Г).2<0 д)

rf '

V -¿К

N_. ¡Г Jv-w

тна^^ 84%(a), 89%(б) N" И

R(CH2)„S-^ (2 90)

ce

OEI

(Je»)

,OH "n' vnh,

jp^0)—s(ch2)„r

91%(a), 85%(6) N N R=4-HO-3,5-(t-Bu)jCtH2, n=0 (a), 1 (6) (2

Продолжительность циклизации зависит от реакционной способности исходных гидрохлоридов иминоэфиров соединения (2.87б-д) и (2.88б-д) -кипячение в этаноле 5-6 ч, имидазо[4,5-Ь]пиридин (2.87а) и оксазоло14,5-Ь]пиридин (2.88а) из иминоэфира (2.86а) - кипячение в диоксане 14-16 час

Конденсацией гидрохлоридов иминоэфиров (2.86а,в,г) и (2.89а) с эфирами 4-замещенных 2-аминотиофен-З-карбоновых кислот (2.92а-б) нами были синтезированы 2,5-дизамещенные (3//)-тиено[2,3-</)пиримидин-4-оны (2.93а-л)

О

NH HCI % /— OEt Rt(CHz)n—^ + Y"/ -.

OEt NH2 68-87%

(2.86a,в,г), (2 89) (2.92а-в) (2.93а-л)

R, = 4-HO-3,5-(t-Bu)2C6H2 (2.86а,в), (2.93а-д), 4-HO-3,5-(t-Bu)2C6H2S (2.86г, 2.89а, 2.93е-л),

R2 = 4-МеОС6Н<, (2.92а, 2.93а,г,е,и), циклопропил (2.926, 2.936,д,ж,к), 4-HO-3,5-(t-Bu)2C6H2 (2.92в, 2.93в,з,Л)

n = 0 (2.86a, 2.89a, 2.93а-в, и-л), n=l (2.86г, 2.93е-з), п=2 (2.86в, 2 93г,д) Лучшие выходы соединений (2.93) получены при кипячении реагентов в диоксане или метилцеллозольве

В последние годы разработан ряд методов синтеза поликонденсированных гетероциклических систем с фрагментом изохинолина на основе орго-арилзамещенных аминогетероциклов - субсгратов Пикте - Шпенглера второго поколения Отличительная особенность этих методов - возможность широкого

варьирования заместителей в молекуле 4-(3,4-Диметоксифенил)-5-аминопиразолы (2.94) вступают в реакцию окислительной циклизации с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегидом с образованием 5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-пиразоло[3,4-с]изохинолинов (2.96) с высокими выходами Аналогично, из метил 3-амино-5-метил-4-(3,4-димеюксифенил)-тиофен-2-карбоксилата (2.97) получен 1-метил-3-метоксикарбонил-5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил фенил )-тиено13,4-с]-изохинолин (2.98) 2-Амино-3-(3,4-диметоксифенил)-малеинимид (2.99) в реакции с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегидом не дает продуктов циклизации, как и с 4-гидроксибеизальдегидом, после обработки реакционной массы выделяется продукт ацидолиза - 2-гидрокси-3-(3,4-диметоксифенил)-малеинимид (2.100)

о

?

Я,» Ме, РА, к," Н, Ме, РИ

(2 И)

(2.96)

Ме,

О.

У'

««в)

о,

о.

г

о

(2100)

Исследование биологической активности синтезированных соединений

Значительное количество полученных соединений прошло биоскрининг для определения их физиологической активности Предварительный компьютерный скрининг, который проводился с использованием программы PASS (ИБМХ АМН РФ, чл -кор В В Поройков), показал, что большинство синтезированных структур с высокой вероятностью (вероятность наличия активности 0 4-0 6, вероятность отсутствия активности < 0 1) могут проявлять преимущественно антибактериальную, противовоспалительную, противоопухолевую,

противовирусную, гипотензивную, антиаритмическую, радиозащитную, антимутагенную, спазмолитическую и противосудорожную активность Для всех соединений, подвергнутых направленному биоскринингу, была определенна острая токсичность и определены значения LD50 по модифицированному методу Лизчфилда - Уилкоксона Установлено, что большинство изученных соединений малотоксичны (LD5« 800-1950 мг/кг)

Наиболее высокую антибактериальную и противогрибковую активность проявили 3-R- оксазолидин-4,5-дионы (2.43а, б), а также азометины (2.14а, д) Большинство соединений обладает слабой противовоспалительной активностью, за исключением имидазолонов (2.36а-в) и хиназолин-4-онов (2.58а-в), активность которых значительно превосходит активность эталонов Результаты свидетельствуют, что введении между гетероциклом и фра| ментом экранированного фенола винильного мостика происходит увеличение противовоспалительного действия

Изучена противоопухолевая и антилейкимическая активность серии гетероциклов

- имидазолонов 2.36а-г, 2-оксопиперидин-5-карбоновых кислот 2.55а-е, 2,3-

дигидро-4Н-1,3-оксазинов 2.56а-в и хиназолин-4-онов 2.58а-г Наибольшим

противоопухолевым эффектом обладают соединения (2.36а), (2.58а) и (2.58г), для

которых индекс торможения опухоли достигал 60-63% Эти же соединения

проявляют и наибольший антилейкимический эффект - УПЖ достшает 45-47%

при лимфолейкозе L-1210 Изучена радиозащитная активность тиосемикарбазонов

2.10а-е, аминов 2.14г,ж , 2.15г,е , тиазолидин-4-онов 2.41а-ж , а,ш-бис(4-

оксотиазолидин-3-ил)алканов 2.42а,б и 2,4-ди(Ы-К-4-гидрокси-3,5-ди-1 per-бут ил-

бензиламино)-6-октилтио- (2.60г-е) и -6-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтио)-

36

сим-триазшюв (2.60ж-к) Большинство соединений проявило выраженную или хорошую радиозащитную а1сгивность (25-69% в дозах 50-300 мг/кг), наиболее высоким радиозащитным действием (72-81%) при внутрибрюшинном введении обладают соединения (2.41ж) и (2.10д), а при пероральном способе введения -гидрохлориды (2.14ж) и (2.15е) Соединения (2.15е), (2.41 ж) и (2.58г) наиболее сильно снижают развитие мутаций у тест-культур, уменьшая число мутаций на 7079% (для Е coli Р-678 thr") и на 38-44% (для AcUnomuces rimosus 222 lys") Некоторые соединения проявляют иммуностимулирующую активность, но уступают эталону - дибазолу

Антиоксиданты, стабилизаторы и другие присадки к нефтепродуктам

Изучено влияние некоторых из синтезированных соединений, проявляющих высокую антибактериальную и противогрибковую активность в опытах in vitro, на биостойкость масла М-8 Наиболее высокую антибактериальную и противогрибковую активность проявляют М-(индолил-3-ацетил)гидразон 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензальдегида (2.8в), 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-3-(п-толил)оксазо-лидин-4,5-дион (2.436), 2-[р-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил) винил]-3-октилхина-золин-4-он (2.58а) и 1,6-бис[2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-оксотиазолидин-3-ил]гексан (2.426)

В качестве антимикробных присадок на примере топлива РТ нами были изучены биоцидные свойства ряда синтезированных биядерных гетероциклов - 2,3-дигидропирроло[ 1,2-а]имидазолов (2.66а-в), гексагидроимидазо[2,1 -6]оксазолов (2.68а-б), тиазоло[2,3-с]-1,2,4-триазолов (2.70в,е,з,к) и 1,2,4-триазоло-[3,4-^]-1,3,4-тиадиазолов (2.74з,и,к,ж) в концентрации 0,005-0,1 % мае Наиболее активны соединения (2.70в-к) и (2.74з), причем (2.70в) и (2.70з) полностью подавляют рост

микроорганизмов в топливе при концентрации 0,005-0,01 % мае, а (2.70е) - при

>

концентрации 0,03-0,05 Исследовано влияние на бийстойкость реактивною топлива РТ ряда моноциклических азотсодержащих гетероциклов с фрагментами пространственно-затрудненного фенола пиразолов (2.39а-в), пиразолонов (2.40а,б), 1,2,4-триазолин-5-тионов (2.50а-в) Соединение (2.51а) полностью подавляет рост микроорганизмов при концентрации 0,03-0,05% мае

Исследована возможность стабилизации дизельных топлив композиционными присадками, включающими в качестве компонентов различные функционально-замещенные и азотсодержащие гетероциклы с 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилдьными остатками на примере прямогонного дизельного топлива марки Л, предварительно окисленного кислородом воздуха в течение 3 ч при 120°С в присутствии медной пластинки Это модельное топливо характеризуется пониженной химической стабильностью, сопоставимой с дизельными топливами, содержащими 20-30% нестабильных компонентов вторичного происхождения (например, ЛГКК)

Для оценки эффективности стабилизаторов была исследована кинетика накопления гидропероксидов в модельном дизельном топливе при окислении в присутствии присадок Наиболее высокую эффективность в этой серии соединений проявляет 3-октил-2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазолидин-4-он (2.41а). Интересно отметить, что родоначальное соединение - азометин (2.36) - обладает невысоким ингибирующим действием С целью поиска эффективных антиокислительных композиций для дизельных топлив исследована возможность стабилизации модельного дизельного топлива промышленной присадкой ОМИ в композиции с азометинами 2.3а-о, 2.56,в, азином 2.5а, ацилгидразонами 2.8а-е и 4-фенилтиосемикарбазоном 2.106, тиазолидин-2-онами (2.41а-ж) и а,о>-бис[2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-4-оксотиазолидин-3-ил]алканами (2.42а,6) Установлено, что композиции ОМИ с соединениями (2.42а,6) в 10 раз превосходят ОМИ по эффективности Объясняется это, по-видимому, наличием двух фрагментов пространственно-затрудненного фенола, причем с удалением этих фрагментов друг от друга эффективность действия соответствующих композиционных присадок несколько снижается Наиболее эффективными присадками, практически полностью предотвращающими окисление модельного дизельного топлива при концентрации 0,01% мае, являются композиции (15 1) антиоксиданта ОМИ с соединениями (2.3б,в,д,е,и), 2.5а, 2.56, (2 6), (2.8а,д) и (2 42а)

Исследована эффективность ряда полученных соединений для стабилизации смесевых автомобильных бензинов на модельной системе - автомобильный бензин А-76 (ГОСГ 171-98), содержащий 10% децена При введении в бензин 0,01% мае

38

соединений (2.3е) (2.3и) (2.3м), 2.5а стабильность топлива заметно повышается Все исследованные соединения значительно снижают накопление гидропероксидов в процессе окисления модельного топлива, не уступая и даже несколько превосходя по эффективности действия промышленный антиоксидант ионол Композиции (10 1) ионола с этими соединениями практически полностью тормозят процесс окисления в топливе, что свидетельствует об эффекте синергизма в исследованных композициях

Изученана возможность стабилизации реактивного топлива РТ сим-триазинами (2 бОа-к) Введение в топливо амино- и тиопроизводных сим-триазина 2.60а-к в концентрации 0,003% мае приводит к улучшению его антиокислигепьной стабильности Эффективность ингибирующего действия в ряду зависит как от количества фрагментов пространственно-затрудненного фенола, так и от природы других заместителей в кольце сим-триазина Наиболее сильными шггиокислительными свойствами обладает триазин (2.60к), что, вероятно, обусловлено наличием в молекуле трех фрагментов экранированного фенола и двух фрагментов экранированного циклического амина. Достаточно высокой эффективностью обладают производные (2.60де,и) По влиянию на время накопления максимального количества гидропероксидов исследованные ашмоксидангы можно расположит» в следующий ряд 2 60и>2.60к>2.60е>2.60д>2.60ж>2.6(Ь>2.60г>2.60б,2.60в>2.60а По влиянию на максимальное количество образующихся гидропероксидов производные сим-триазина располагаются в следующей последовательности

2 60н<2.60к<2 60е<2 60д<2.60ж<3з<2.60в<2.60г<2.60б<2.60а

Исследована возможность стабилизации реактивных топлив Т-6 (ГОСТ 12308-80) и РГ (ГОСТ 16564-71) введением в него конденсированных гетероциклических соединений - [1,3,4]окса(тиа)диазоло[3,2-в]1,3,5-триазин-5-(2.82а,б, 2.83а,б) и [1,3,4|окса(тиа)диазоло[3,2-а]1,3,5-триазин-7-тионов (2.84а-в, 2.85а-в) Оценка эффективности проведена методами 12-Ти кратного нагрева при 120°С и окисляемости топлива в замкнутом объеме при 180°С Концентрация исследованных соединений в топливе РТ составляла 0,003% мае , объект сравнения - ионол в такой же концентрации Наиболее высоким ингибирующим действием в данной серии соединений обладают гетероциклы с двумя фрагментами экранированною фенола - 2 836, 2.85в, 2.826 и 2 84в В методе окисления в

39

замкнутом объеме при 180 °С соединения (2.82а,6, 2.83а,б, 2.84а-в, 2.85а-в) превосходят по эффективности действия ионол в 3*11 раз, увеличивая время достижения максимальной концентрации гидропероксидов до 18-67 мин (ионол 6-9 мин) По влиянию на время накопления максимального количества гидропероксидов антиоксиданты можно расположить в ряд 2.836 > 2.85в > 2.826 > 2 84в > 2.83а > 2.82а > 2.856 > 2.85а > 2.84а > 2.846 > Ионол. По влиянию на максимальное количество образующихся гидропероксидов соединения данной серии располагаются в последовательности 2.836 > 2.85в > 2.826 > 2.84в > 2.83а > 2 82а > 2.85а > 2.84а > Ионол > 2.846 > 2.856. Следовательно, при повышенной температуре наблюдаются такие же закономерности влияния структуры производных сим-триазина на эффективность их дейсгвия, что и при 120 °С Эффективность действия присадок зависит от их структуры Наибольшим термостабилизирующим действием при концентрации 0,003 и 0,03 % мае обладают 4,6,8-триазины 2.836, 2.85в, 2.85а и 2.84в, в присутствии которых наблюдается снижение осадкообразования на 81-92 %, наименьшей эффективностью в этой серии триазины 2.84а и 2.846 Таким образом, результаты исследования ингибирующего действия испытанных соединений при окислении топлив РТ и Т-6 показывают, что наличие конденсированного гетероциклическо! о соединения с несколькими фрагментами экранированного фенола, а также тионных группировок приводит к получению высокоэффективных антиокислителей, значительно превышающих эффективность промышленных антиоксидантов

Изучено ингибирование окисления эфиров пентаэритрита в присутствии тиазолидин-4-онов (2.41а,б,г-ж) как ангиокислигельных добавок к синтетическим смазочным маслам в концентрации 002моль/л Большинство исследуемых веществ обладает иигибирующим действием, превосходящим известный ингибитор окисления ФАН Наибольшей <иггиокислителыюй активностью обладают соединения (2.41д, ИПО = 183 мин) и (2.41е, ИПО = 174 мин) Высокое ингибирующее действие в условиях окисления проявляют (2.41 ж, ИПО= 162 мин) и (2.416, ИПО=141 мин) Изученные соединения в порядке уменьшения их антиокислителыюй эффективности сведены в ряд 2.41е > 2.41ж > 2.41д > 2.41г > 2.41а > 2.416 > ДАТ > ФАН Исследовано влияние ряда моноциклических и конденсированных гетероциклов на термоокислительную стабильность синтетических смазочных масел пиразолов (2.396,в),

тиадиазолотриаэин-5-тиона (2.836), тиадиазолсггриазин-7-тиона (2.85в), 1,2,4-триазолин-З-тиона (2.51 в), Д2-имидазолина (2.34г,е) и сим-триазина (2.62а) Эффективность антиокислительного действия в синтетическом смазочном масле -эфире пентаэритрита и СЖК фракции С5-С9 - изучена на манометрической установке и оценена по величине индукционного периода окисления (ИПО) Концентрация присадок в масле 1% мае, объект сравнения - ФАН По антиокислительной эффективности соединения находится в ряду 2.34г > 2.836 > 2.85в > 2.34е > 2 62а > 2.51в > 2.396 > 2.39в > ФАН.

Ингибирование высокотемпературного окисления минерального масла определено при изучении кинетики накопления гидропероксидов в масле С-110 при окислении кислородом при 170 °С в течение 100 мин в реакторе барботажного типа при концентрации ингибиторов 2 103 моль/л Наиболее высокую эффективность проявляют тиазопидин-4-он (2.41ж) и 1,6-бис (тиазолидин-З-ил)гексан (2.426) Относительная антиокиелтельная эффективность некоторых синтезированных соединений определена методом хемилюминесценции Результаты испытаний позволяют расположить все изученные соединения в порядке уменьшения их антиокислительной эффективности в масле С-110 в следующий ряд 2Л36> 2.85в > 2.826 > 2.84в > 2.476 ~ 2.81в > 2.796 ~ 2ЛЗд > 2.80в > 2.47 > 2.46 ~ 2.136 > 2.79а ~ 2.84а > 2.80а > 2.85а -Ионол > 2.13а > 2.13г > 2.47а > 2.81а > 2.82а ~ ФАН > 2.83а.

Поиск перспективных антиоксидантов и термостабилизаторов для синтетических волокон

С целью поиска перспективных стабилизаторов для синтетических волокон с использованием метода изотермической термогравиметрии проведена сравнительная оценка влияния различных азотсодержащих гетероциклических соединений на термоокислительные превращения полипропилена и поликапроамида' Первоначально методом (ТГА) была исследована термическая устойчивость ряда соединений Соединения (2.70а), (2.706), (2.70и), (2.74в), (2.75а) и (2.90а) характеризуются наиболее высокими температурами максимального разложения - в интервале 315-430 °С Результаты исследования влияния стабилизаторов на процессы окисления полипропилена и поликапроамида в изотермическом режиме показывают, что эффективность стабилизаторов

существенно зависит от их химического строения Наибольшей активностью при стабилизации как полипропилена, так и поликапроамида обладает 3,5-ди(4-гидрокси-3,5-ди-трет -бутил фенил )-тиазоло[2,3-с]-1,3,4-триазол (2.70и) (НПО 174 и 154 мин соответственно) Все изученные соединения значительно превосходят по эффективности коммерческий стабилизатор 1^апох 1076 и находятся в ряду (2.706) > (2.75а) > (2.74») > (2.70и) > (2.90а) > (2.70а) > 1^апох 1076 Их химическое строение характеризуется наличием двух конденсированных гетероциклических ядер, а также фрагмента пространственно-затрудненного фенола

ВЫВОДЫ

1 Показано, что азотсодержащие соединения с фрагментом экранированного фенола (азометины, гидразоны, гидразиды, семикарбазоны тиосемикарбазоны, дитиокарбазаты, амины, иминоэфиры и др) могут быть перспективными универсальными синтонами в синтезе моно- и полиядерных гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола

2 Установлено, что Д2-имидазолины могут быть использованы в синтезе 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолов и 2,3,5,6,7,7а- гексагидроимидазо[2,1-6]-окса-золов с фрагментами экранированного фенола

3 Разработаны методы синтеза производных 8-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил)-тиоуксусной кислоты и их превращения в производные пиразола и других гетероциклов с остатком экранированного фенола

4 Разработан широкий ряд прямых препаративных методов синтеза пяти- и шестичленных гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола с использованием азометинов, гидразонов и (тио)семикарбазонов (азетидин-2-оны, 5-оксо-Д3-пирролин-3-карбоксилаты, 4-бензилиден-Д2-имидазолин-5-оны, тилолидин-4-оны, оксазолидин-4,5-дионы, 2-оксопиперидин-5-карбоксилаты, 2,3-дигидро-¥//-1,3-оксазин-4-оны, хиназолин-4(3//)-оны), гидразидов, (тио) семикарбазидов и иминоэфиров карбоновых кислот (1,3,4-окса(тиа)диазолы, 1,2,4-гриазолы, 1,2,4-триазолин-5-тионы, 4-амино-5-мсркапто-1,2,4-триазолы), аминов и тиофенолов (сим-триазины)

42

5 Предложены новые препаративные подходы к синтезу широкого ряда полиядерных гетероциклических систем, содержащих фрагменты экранированного фенола, - 2,3-дигидропирроло11,2-а]имидазола, 2,3,5,6,7,7а-гексагидроимидазо[2,1-¿>]оксазола, тиазоло[2,3-с] 1,2,4-триазола, 1,2,4-триазоло[3,4-/>] 1,3,4-тиадиазола, 1,3,4-окса(тиа)диазоло[3,2-а]1,3,5-триазина, имидазо[4,5-й]- и оксазоло-[4,5-Ь]-пиридина, (3#)-тиено[2,3-</]пиримидина, пиразоло[3,4-с]- и тиено[3,4-с]изохинолина

6 В результате испытаний биологической активности, с предварительным виртуальным скринингом по программе ПАСС, среди синтезированных соединений найдены препараты, проявляющие высокую антимикробную, противогрибковую, хнмиотерапевтическую, антиоксидантную, противосудорожную, противовоспалительную, противоопухолевую, антилейкемическую, иммуностимулирующую, радиозащитную и антимутагенную активность при низкой или умеренной токсичности

7 Среди синтезированных соединений найдены эффективные ингибиторы высотемпературного окисления минеральных и синтетических масел, антимикробные присадки для реактивных топлив, синтетических и минеральных смазочных масел, стабилизаторы, ингибиторы биодеструкции нефтепродуктов, антиоксиданты и термостабилизаторы для синтетических волокон

8 Разработаны общие методические принципы создания новых антиоксидантов для нефтепродуктов и полимерных материалов

Основное содержание диссертацин работы изложено в следующих публикациях:

1 Келарев В И' Силин М А , Абу-Аммар В М , Григорьева Н А , Голубева И А Стабилизация дизельного топлива азотсодержащими производными 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбеизальдегида//Изв вузов Нефть и газ - 1999-№ 6 С 79-83

2 Келарев В И , Силин М А, Абу-Аммар В М , НА, Голубева И А Влияние производных имидазолина и тиазолидин-4-она, содержащих фрагменты

экранированного фенола, на термоокислительную стабильность синтетических масел// Нефтехимия -2000 -т40, №1 -С 53-57

3 Силин М А, Келарев В И, Абу-Аммар В М Синтез 2,3-дизамещенных тиазолидин-4-онов, содержащих пространственно-затрудненную 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенильную группировку // Химия гетероциклических соединений -2000 -№2 -С 256-260

4 Силин М А , Келарев В И , Абу-Аммар В М , Путкарадзе Д X , Голубева И А Стабилизация гидрогенизационных реактивных топлив амино- и тиопроизводными сим-триазина, содержащими фрагменты экранированного фенола// Нефтехимия -2000 -т40,№3 -С 235-240

5 Силин М А , Келарев В И , Григорьева Н А , Голубева И А , Абу-Аммар В М Ингибирующее действие производных 2,6-ди-трет-бутилфенола и 2-меркапто-бензотиазола при высокотемпературном окислении минерального масла // Нефтехимия -2000 -т40,№5 -С 392-396

6 Синтез у-кетосульфидов на основе фракции природных меркаптанов / В И Латюк, В И Келарев, Д К Коренев, Д X Путкарадзе, В Н Кошелев, В М Абу-Аммар//Башкир, хим ж -2002 - Т 9 - № 4 - С 7-11

7 Синтез со-алкилтиоалканолов на основе фракции природных меркаптанов /В И Латюк, В И Келарев, К Д Коренев, В М Абу-Аммар, В Н Кошелев // Башкир, хим ж -2003 -Т 10-№3 -С 8-12

8 Синтез производных дигидроазолов, бензазолов и 1,3,4-оксадиазола, содержащих со-алкилтиоэтильные группировки / В И Латюк, В И Келарев, К Д Коренев, В М Абу-Аммар, В Н Кошелев // Башкир, хим ж -2003 -Т 10 - №4 -С 53-57

9 Келарев В И , Латюк В И, Коренев Д К, Абу-Аммар В М Синтез и исследование антиокислительной активности алкилтиометильных производных пространственно-затрудненных фенолов и азотсодержащих гетероциклов // Нефтехимия -2003 -Г43-№ 2-С 128-132

10 Латюк В И Келарев В И Коренев КД Использование производных 1-алкшпио-пропанола-2 в качестве полифункциональных присадок к смазочным маслам//Нефтехимия -2002 -Т42 -№2 - С 145-149

11 Синтез производных оксазолидина, содержащих алкнпсульфидные хруппировки / В И Келарев, В И Латюк, В Н Кошелев, К Д Коренев, В М Абу-Аммар // Известия вузов Химия и химич технология • 2005. - Т 48 - вып 5 - С 78-83

12 Синтез и исследование сульфидов ряда сим-триазина в качестве полифункциональных присадок к смазочным маслам / В И Келарев, В И Латюк, К Д Коренев, В М Абу-Аммар, В Н Кошелев // Нефтехимия - 2004 - Т 44 - № 4 -С 313-317

13 Латюк ВИ, Келарев ВИ, Коренев КД, Абу-Аммар ВМ Влияние композиционных присадок на основе сульфидов на термоокислительную стабильность минеральных смазочных масел // Химическая технология • 2004 - № 3 - С 8-11

14 Кобраков К И , Келарев В И , Черноглазова Е В , Абу-Аммар В М , Гресько С В Поиск перспективных антиоксидантов и термостабилизаторов для синтетических волокон в ряду производных азотсодержащих гетероциклов// Химические волокна - 2003 -№6 - С 17 - 20

15 Келарев В И, Абу Аммар В М , Гресько С В , Кобраков К И , Черноглазова Е В, Снегоцкий В А Ингибирование биодеструкции реактивных топлив производными азотсодержащих гетероциклических соединений//Изв ТулГУ -2004 -вып 4 - С 51-56

16 Келарев В И , Снегоцкий В А , Кобраков К И , Черноглазова Е В , Абу-Аммар В М , Кошелев В Н , Силин М А Синтез и химические превращения производных 1,2,4-триазолин-5-тиона, содержащих фрагменты экранированного фенола и гетерильные заместители//Изв ТулГУ - 2004 -вып 4 - С 67-79

17 Келарев В И , Абу-Аммар В М, Гресько С В , Снегоцкий В А, Кошелев В Н Синтез и исследование антиокислительной активности производных гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-грет-бутилбутилфенилтиоуксусной кисдоты и азотсодержащих гетероциклов на его основе//Изв ТулГУ - 2004 -вып 4 - С 68-82

18 Келарев В И, Гресько СВ, Абу-Аммар ВМ, Кобраков К И Синтез производных 1,2,4-триазоло[3,4-/>]-1,3,4-тиадназоола, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола// Известия ВУЗов Химия и хим технол -2003-т 46,№ 7 - С 3-7

19 Абу-Аммар В М , Гресько С В , Снегоцкий В А , Келарев В И , Кошелев В Н Синтез и применение гетероциклов с фрагментами экранированного фенола Часть I Иминоэфиры карбоновых кислот в синтезе конденсированных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола // Бутлеровские сообщения - 2006 - т 10, № 7 - С 40-46

20 Абу-Аммар В М, Гресько С В , Келарев В И , Кошелев В Н Производные -2 имидазолина в молекулярном дизайне конденсированных гетероциклов с фрагментами экранированного фенола// Изв Вузов - Химия и хим технол - 2007 - т 50 -Вып 9 - С 105-109

21 Абу-Аммар В М , Гресько С В , Келарев В И , Кошелев В Н Синтез производных тиазоло[2,3-с]-1,2,4-триазола с фрагментами экранированного фенола // Хим технол - 2007 -

22 Келарев В И , Абу-Аммар В М, Гресько С В , Кобраков К И Синтез конденсированных азотсодержащих гетероциклов с фрагментами экранированного фенола на основе 1,2-дизамещенных Д2-имидазолинов//Материалы XV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» - Уфа -2002 -т2-С 226-235

23 Силин М А , Келарев В И , Абу-Аммар В М , Кошелев В Н , Иванова Л В , Григорьева Н А Производные пятичленных азотсодержащих гетероциклов, включающих фрагменты пространственно-затрудненного фенола, в качестве присадок к смазочным маслам // Научно-технический семинар "Актуальные проблемы применения нефтепродуктов" Тез докл - М, 1998 - С 60-62

24 Силин М А , Абу-Аммар В М , Келарев В И , Кошелев В Н , Голубева И А Стабилизация дизельного топлива композиционными присадками на основе производных 2,6-ди-трет-бутилфенола // Научно-технический семинар "Актуальные проблемы применения нефтепродуктов" Тез докл - М, 1998 -С 42-43

25 Силин М А , Келарев В И , Абу-Аммар В М , Кошелев В Н , Голубева И А Синтез производных 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)тиазолидин-4-она // XI Всероссийская конференция по химическим реактивам 'Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Реактив-98) Тез докл - Уфа, 1998 -С 56

26 Келарев В И, Силин М А, Григорьева Н А., Кошелев В Н Синтез 3,5-дизамещенных 1,2,4-океадиазолов, содержащих гетерилметильные фрагменты // XI Всероссийская конференция по химическим реактивам 'Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Реактив-98) Тез докл - Уфа, 1998 -С 57

27 Келарев В И, Силин М А, Григорьева Н А, Абу-Аммар В М, Голубева И А Разработка композиционных присадок для стабилизации углеводородных топлив и смазочных масел // 3-я Научно-техническая конференция "Актуальные проблемы состояния и развития нефтегазового комплекса России" Тез докл - М , 1999 - С 11-12

28 Силин М А, Келарев В И, Григорьева Н А, Абу-Аммар В М, Кошелев В Н Синтез новых стабилизаторов для синтетических волокон на основе производных тиазола, 1,2,4-триазола и 1,3,4-тиадиазола // II Международная научно-техническая конференция "Актуальные проблемы химии и химической технологии" (Химия-99) Тез докл -Иваново, 1999 -С 222-223

29 Келарев В И , Силин М А, Абу-Аммар В М , Голубева И А, Борисова О А Синтез N.N'-дизамещенных этилендиаминоа, содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола И XII Международная конференция по производству и применению реактивов и регентов 'Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Реактив-99) Тез докл - Уфа - М, 1999 - С 35-36

30 Силин М А, Келарев В И , Кошелев В Н, Абу-Аммар В М, Голубева И А Антимикробные присадки к смазочным маслам на основе азотсодержащих производных пространственно-затрудненных фенолов // III Всероссийская научно-практическая конференция "Экологические проблемы биодеградации промышленных, строительных материалов и отходов производств" Сб материалов - Пенза, 2000 - С 144-145

31 Келарев В И , Абу-Аммар В М, Гресько С В , Кобраков К И Синтез конденсированных азотсодержащих гетероциклов с фрагментами экранированного фенола на основе 1,2-дизамещенных Д2-имидазолинов//Материалы XV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». - Уфа - 2002 -т 2 - С 226- 235

47

32 Келарев В И , Гресько С В , Абу-Аммар В М , Кобраков К И Синтез производных тиазоло[2,3-с]-1,2,4-триазола с фрагментами пространственно-затрудненного фенола// XV Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» Тез докл -Уфа-2002 -т2, С 260-261

33 Келарев В И, Гресько С В, Абу-Аммар В М Поиск перспективных стабилизаторов для поликапроамида в ряду производных конденсированных азотсодержащих гетероциклов с фрагментами экранированного фенола// Всероссийская научно-техническая конференция «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (ТЕКСТИЛЬ-2002) Тез докл - М , 2002-С 138-139

34 Келарев В И, Гресько С В, Абу-Аммар В М Стабилизация гидрогенизационных топлив производными азотсодержащих конденсированных гетероциклов с фрагментами экранированного фенола//5-я Научно-техническая конференция «Актуальные проблемы состояния и развития нефтегазового комплекса России» Тез докл - М , 2003 - С 58

35 Келарев В И, Путкарадзе Д X , Соколова Е В , Гресько С В , Абу-Аммар В М Ингибирование биодеструкции реактивных топлив и смазочных масел производными азот- и кислородсодержащих гетероциклических соединений//5-я Научно-техническая конференция «Актуальные проблемы состояния и развития нефтегазового комплекса России» Тез докл - М , 2003 - С 60

36 Келарев В И , Кошелев В Н , Гресько С В , Абу-Аммар В М , Снегоцкий В А Синтез производных 1,2,4-гриазоло[3,4-6]-1,3,4-тиадиазола, содержащих фрагменты экранированного фенола//ХУ1 Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» Тез докл - М , 2003 - С 5

37 Келарев В И , Гресько С В , Абу-Аммар В М , Снегоцкий В А, Кошелев В Н Синтез производных 1,3,4-окса(тиа)диазоло[3,2-а]-1,3,5-триазина, содержащих фрагменты экранированного фенола//Материалы XVI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» Тез докл - М , 2003 -С 16

38 Келарев В И, Гресько С В , Абу-Аммар В М, Снегоцкий В А Перспективные стабилизаторы для полимерных композиционных материалов на основе конденсированных азот- и серусодержащих гетероциклов// Всероссийская научно-техническая конференция «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» ТЕКСТИЛЬ-2003) Тездокл -М,2003 -С 178

39 К И Кобраков, С В Гресько, В И Келарев, В М Абу-Аммар Синтез конденсированных азотсодержащих гетероциклов с фрагментами экранированного фенола на основе гидрохлоридов и полиэфиров карбоновых кислот // Всероссийская научно-техническая конференция «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» ТЕКСТИЛЬ-2003) Тез докл - М, 2003 -С 84

40 Келарев В И, Снегоцкий В А, Гресько С В, Абу-Аммар В М Поиск перспективных модификаторов текстильных материалов в ряду производных 5-замещенных тиоуксусных кислот // Всероссийская научно-техническая конференция «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (ТЕКСТИЛЬ-2003) Тез докл - М , 2003 -С 146

41 ЕА ЗЕМСКАЯ, В И Евтушенко, В М Абу-Аммар, К И Кобраков Синтез производных пиразоло[3,4-с]изохинолина с пространственно-затрудненным заместителем // VII Конференция "Льв1вськ1 х!м1чш читання" - Львов, 2007 -С О 31

4

Подписано в печатьZY.OS.Qt Формат 60x90/16 Объем Тираж {¿О _Заказ £££__

119991, Москва, Ленинский просп ,65 Отдел оперативной полиграфии РГУ нефти и газа им ИМ Губкина

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Функционально-замещенные и гетероциклические 11 азотсодержащие соединения с фрагментами пространственно-затрудненного фенола. Методы получения, свойства и применение (обзор литературы)

Часть 1. Азотсодержащие производные пространственно-затрудненных 14 фенолов

1.1. Нитро- и нитрозопроизводные пространственно-затрудненных 15 фенолов

1.2. Амины ряда пространственно-затрудненных фенолов

1.2.1. 4-Амино-2,6-диалкилфенолы

1.2.2. Аминопроизводные пространственно-затрудненных фенолов с 29 аминогруппой в ос-положении пара-заместителя

1.2.3. Аминопроизводные пространственно-затрудненных фенолов с 44 аминогруппой в Р- или у-положении пара-заместителя

1.3. Азометины и гидразоны ряда пространственно-затрудненных 47 фенолов

1.4. Производные мочевины, содержащие фрагменты пространственно- 56 затрудненного фенола

1.5. Производные тиомочевины и дигиокарбаминовой кислоты, 5 9 содержащие фрагменты пространственно-затрудненного фенола

Часть 2. Пятичленные гетероциклы с фрагментами пространственно затрудненных фенолов

1.1 Прямое введение фрагментов экранированного фенола в состав пятичленных гетероциклических соединений

1.1.1. Арилированние гетероциклов 2,6-диалкилфенолами и их эфирами

1.1.2. Алкилирование и ацилирование пятичленных гетероциклов

1.1.3. Алкилирование 4-меркапто-2,6-ди-трет-бутилфенола галоген- 77 производными пятичленных гетероциклов

1.1.4. Конденсация альдегидов и кетонов ряда пространственнозатрудненного фенола с производными пягичленных гетероциклов

1.2. Синтез пятичленных гетероциклов реакциями циклоконденсации 83 функциональных производных 2,6-диалкилфенолов

1.2.1. Реакции с участием карбонильных производных экранированных 8 3 фенолов

1.2.2. Реакции с участием карбоновых кислот и их функциональных 90 производных

1.2.3. Реакции циклизации с участием других функциональных 100 производных пространственно-затрудненных фенолов

1.3. Химические превращения пятичленных гетероциклов, включающих 103 фрагменты пространственно-затрудненных фенолов

1.3.1. Реакции с участием экранированного фенольного заместителя

1.3.2. Химические превращения функциональных группировок в 104 гетероциклическом кольце и в боковой цепи заместителя

1.3.3. Химические превращения гетероциклических фрагментов

1.4. Синтез функционально-замещенных и гетероциклических 111 соединений из природного сырья

ГЛАВА 2. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ

ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ФРАГМЕНТЫ ЭКРАНИРОВАННОГО ФЕНОЛА

2.1. Синтез азотсодержащих производных пространственно- 118 затрудненных фенолов

2.1.1. Синтез азометинов, N-ацилгидразонов и тиосемикарбазонов с 118 группировками экранированного фенола

2.1.2. Физико-химические, спектральные и структурные свойства 127 азометинов, N-ацилгидразонов и тиосемикарбазонов с фрагментами пространственно-затрудненного фенола

2.2. Синтез вторичных аминов и N,N-дизамещенных этилендиаминов, 137 содержащих фрагменты пространственно-затрудненного фенола

2.2.1. Восстановление азометинов

2.2.2. Восстановительная димеризация азометинов. Синтез производных 1,2- 141 этилендиамина

2.3.4-Гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенилтиоуксусная кислота и ее 146 производные

2.3.1. Синтез 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил фенилтиоуксусной кислоты и ее 146 производных

2.3.2. Превращения нитрила и хлорангидрида 4-гидрокси-3,5-ди-трет- 149 бутилфенилтиоуксусной кислоты

2.3.3. Превращения гидразида 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил- 150 тиоуксусной кислоты

ГЛАВА 3. СИНТЕЗ МОНОЦИКЛИЧЕСКИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ С 151 ФРАГМЕНТАМИ ЭКРАНИРОВАННОГО ФЕНОЛА

3.1. Четырехчленные гетероциклические соединения с фрагментом 151 экранированного фенола. Синтез (3-лактамов

3.2. Производные пиррола

3.3. Производные имидазола

3.3.1. Д2-Имидазолины

3.3.2. Синтез 1-замешенных-2-[(3-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)- 157 винил]- 4-бензилиденимидазол-5-онов

3.3.3. Синтез имидазолинов и тиазолинов из а,со -бис-(4-гидрокси -3,5-ди- 159 трет-бутилбензилиденамино)ажанов

3.4. Производные пиразола

3.5. Производные оксазола и тиазола с фрагментом экранированного 166 фенола

3.5.1 .Синтез 2,3-дизамещенных тиазолидин-4-онов

3.5.2. Синтез 2,3-дизамещенных оксазолидин-4,5-дионов

3.6. Производные окса(тиа)диазола и триазола с фрагментами 171 экранированного фенола

3.6.1. Синтез 3,4-дизамещенных 5-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)- 171 1,2,4-оксадиазолов в реакциях 1,3-Дигюлярного циклоприсоединения

3.6.2. Синтез производных 5-амино-1,3,4-окса- и 5-амино-1,3,4тиадиазола

3.7. 1,2,4-Триазолы

3.7.1. 1,2,4-Триазолил-5-тионы

3.7.2. 4-Амино-5-меркапто-1,2,4-триазолы

3.8. Шестичленные гетероциклические соединения с фрагментом 180 экранированного фенола

3.8.1. Синтез 1 -замещенных 6-(4-пщрокси-3,5-ди-трет-бутилфенил)-2-оксо- 180 шшеридин-5-карбоновых кислот

3.8.2. Синтез 3,6-дизамещенных 2-(4-гидрокси-3,5-ди-трет-буталфенил)-2,3дигидро-4Н-1,3-сжсазин-4-онов

3.8.3. Синтез 2,3-дизамещенных хи назолин-4(3//)-онов

3.8.4. Синтез производных сшш-триазина

ГЛАВА 4. КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ 192 СИСТЕМЫ С ФРАГМЕНТАМИ ЭКРАНИРОВАННОГО ФЕНОЛА

4.1. Синтез биядерных гетероциклов с ядром имидазола

4.1.1. Синтез 2,3-Дигидропирроло[1,2-а]имидазолов

4.1.2. Синтез производных 4-окса-1,6-диазабицикло[3.3.0]октана из А - 194 имидазолинов и оксиранов

4.1.3. Спектральные характеристики 2,3-дигидропирроло[1,2-а]- 195 имидазолов и гексагидроимидазо[2,1-6]оксазолов

4.2. Конденсированные гетероциклы с ядрами триазола и 1,3,4- 196 окса(тиа)диазола

4.2.1. Синтезы на основе 1,2,4-триазолин-5-тионов

4.2.2. Синтезы на основе 4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов

4.2.3. Конденсированные гетероциклы с ядрами 1Д4-окса(тиа)диазола

4.3. Конденсированные гетероциклы с ядром пиридина

4.4. Конденсированные гетероциклы с ядром пиримидина

4.5. Конденсированные изохинолины с ядром экранированного фенола

ГЛАВА 5. ПОИСК ОБЛАСТЕЙ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ 209 СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

5.1. Результаты химиотерапевтических и фармакологических исследований

5.2. Биоцидные добавки к топливам и маслам

5.3. Ингибиторы окисления топлив и масел

5.4. Стабилизация гидрогенизационных реактивных топлив

5.5. Стабилизация минеральных смазочных масел

Актуальность темы. Развитие исследований в области соединений, содержащих фрагменты пространственно-затрудненных (экранированных) фенолов, связано как со своеобразием их строения и поведения в химических процессах, так и с широким спектром их применения в ряде отраслей промышленности и в решении многих задач обеспечения жизнедеятельности и здоровья человека. И хотя исследования их структурных особенностей и химических превращений представляют несомненный интерес для развития современной органической химии, перспективы их практического использования являются одной из основных причин постоянного интереса к указанному классу соединений.

Пространственно-затрудненные фенолы являются эффективными ингибиторами свободно-радикальных процессов, что обусловливает их использование для защиты различных органических материалов от окислительной и термической деструкции. Большое значение приобрело использование экранированных фенолов в качестве антиокислительных компонентов моторных и реактивных топлив, смазочных масел, полимерных материалов и пищевых продуктов.

Некоторые соединения этого ряда обладают высоким индексом биологической активности. Среди них найдены высокоэффективные антиоксиданты, малотоксичные противовоспалительные нестероидные средства, антигипертензивные, антиаллергические и антимикробные препараты. Некоторые из них уже применяются в медицине как синтетические аналоги природных антиоксидантов. Опубликованы данные об испытаниях производных экранированного фенола - пестицидах и регуляторах роста растений. Тем не менее, на современном этапе развития промышленности новые материалы и технологические процессы требуют создания эффективных препаратов с антиоксидантной активностью, обладающих целым комплексом утилитарных свойств, что является актуальной задачей современной химии пространственно-затрудненных фенолов.

Анализ публикаций последних лет показывает, что один из перспективных подходов создания новых материалов состоит в объединении в одной молекуле фрагмента экранированного фенола и гетероциклического соединения. Результаты некоторых исследований уже подтвердили, что сочетание гетероциклического ядра и пространственно-затрудненной фенольной группы может привести к созданию высокоэффективных антиоксидантов, обладающих комплексом полезных свойств, в том числе проявляющих биологическую активность.

Актуальным направлением является также разработка методов синтеза конденсированных гетероциклических соединений, в состав которых входят два и более фрагментов экранированного фенола.

Цель работы заключается в разработке общих подходов к синтезу моноядерных и - на их основе - конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментом экранированного фенола, а также в поиске веществ с полезными свойствами среди синтезированных соединений. В рамках диссертационной работы решались следующие задачи:

1. Разработка ряда общих методов функционализации производных экранированного фенола - синтонов азотсодержащих гетероциклических соединений.

2. Разработка препаративных методов получения моноядерных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола, способных к дальнейшим реакциям пристройки новых циклов.

3. Поиск путей синтеза различных азотсодержащих конденсированных гетероциклических систем с фрагментом экранированного фенола.

4. Поиск путей практического применения полученных соединений.

Постановка задач настоящего исследования обусловлена стремлением к созданию системного подхода в области поиска перспективных промышленных материалов нового поколения на основе экранированных фенолов.

Научная новизна. В ходе выполнения исследования, направленного на синтез и изучение свойств неописанных в литературе моноциклических и конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола, впервые:

- установлено, что азометины ряда пространственно-затрудненного фенола под действием дииодида самария подвергаются димеризации в вицинальные диамины, содержащие 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенильные группировки

- производные пространственно-затрудненного фенола с С=М-группировками (азометины, иминоэфиры, гидразиды, Ы-ацилгидразоны, семикарбазоны тиосемикарбазоны, дитиокарбазаты) использованы в качестве универсальных синтонов при получении различных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола - производных имидазола, тиазола, оксазола, 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазола, пиперидина, хиназолина, сим-триазина

- получен ряд аннелированных гетероцикличских систем, содержащих 1 и более фрагментов экранированного фенола

- показано, что Л2-имидазолины с фрагментом экранированного фенола подвергаются циклизации в 2,3-дигидропирроло[1,2-а]имидазолы и 2,3,5,6,7,7а-гексагидроимидазо[2,1-^]-оксазолы при взаимодействии с галогенметил-кетонами и оксиранами.

- 1,2,4-триазол-5-тионы с фрагментом экранированного фенола использованы для получения тиазоло[2,3-с] 1,2,4-триазолов и 5,6-дигидротиазоло [2,3-е] 1,2,4-триазолов, разработан метод встречного синтеза тиазоло[2,3-с]1,2,4-триазолов, исходя из тиазолил-2-гидразина.

- иминоэфиры и их соли с фрагментом экранированного фенола, использованы для получения конденсированных гетероциклических соединений проведены широкие исследования прикладных свойств синтезированных функционально-замещенных и гетероциклических соединений, показана перспективность их применения в качестве эффективных присадок к углеводородным топливам, смазочным маслам, текстильных вспомогательных материалов. Среди полученных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола найден ряд видов биологической активности: биоцидная, противовоспалительная, радиопротектроная, противоопухолевая и антилейкимическая, антимутагенная.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на научном семинаре "Актуальные проблемы применения нефтепродуктов" (Псков, 1998), П Международной конференции "Актуальные проблемы химии и химической технологии" (Иваново, 1999), XI Всероссийской и XII, XV и XVI Международной конференциях "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (Уфа, 1998, 2002; Москва, 1999, 2003), III и V научно-технических конференциях "Актуальные проблемы состояния и развития нефтегазового комплекса России" Москва, 1999, 2003), Всероссийских научно-технической конференциях «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (ТЕКСТИЛЬ-2002, Москва; ТЕКСТИЛЬ-2003, Москва), II и III Всероссийских научно-практических конференциях «Нефтегазовые и химические технологии» (Самара, 2001, 2003), VI Республиканской научно-технической конференции "Нефтехимия-2002" (Нижнекамск, 2002), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2003" (Москва), 2-ой Всероссийской научно-практической конференции "Нефтегазовые и химические технологии".

Публикации. По теме диссертационной работы опубликованы 22 статьи и тезисы 19 докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 425 страницах машинописного текста, включающего 65 таблиц и 14 рисунков, и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов в четырех главах, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы из 598 наименований.

Результаты исследования влияния стабилизаторов на процессы окисления полипропилена и поликапроамида в изотермическом режиме приведены в таблице 5.18. Полученные данные показывают, что эффективность стабилизаторов существенно зависит от Pix химического строения. Наибольшей активностью при стабилизации как полипропилена, так и поликапроамида обладает 3,5-ди(4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-фенил )-тиазоло[2,3-с] -1,3,4-триазол (2.70и) (НПО J74 и 154 мин соответственно).

Анализ результатов испытаний позволяет расположить все изученные соединения в порядке уменьшения их терме стабилизирующей эффективности в следующий ряд:

2.706) > (2.75а) > (2.74в) > (2,70*1) > (2.90а) > (2.70а) > Irganox 1076 Гетероциклические соединения (2.706), (2.75а), (2.74в), (2.70и), (2.90а), (2.70а) по эффективности значительно превосходят коммерческий стабилизатор Irganox 1076. Их химическое строение характеризуется наличием двух конденсированных гетероциклических ядер, а также фрагмента пространственно-затрудненного фенола.

В табл. 5.19 приведены результаты исследования влияния концентрации стабилизатора (2.706) на процессы окисления полипропилена и поликапроамида в изотер м и ч е с к ко м режиме. Как видно из этих данных, в процессе окисления полипропилена при повышении концентрации стабилизатора в 2 раза, т.е. до 3% (мае.) не наблюдается окончания индукционного периода окисления более чем за 200 мин.

262