Разработка методов синтеза 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Данилова, Евгения Борисовна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
российская академия наук
ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОМ ХИМИИ имени Н Д ЗЕЛИНСКОГО
На правах рукописи
ДАНИЛОВА Евгения Борисовна
РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ СИНТЕЗА 4-АМИНОИЗОКСАЗОЛОВ И КОНДЕНСИРОВАННЫХ СИСТЕМ НА ИХ ОСНОВЕ
(02 00 03 - органическая химия)
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва - 2008 I
003170010
Работа выполнена в технологической лаборатории Института органической химии им Н Д Зелинского РАН
Научный руководитель кандидат химических наук,
Кислый Виктор Петрович
Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор,
Дорохов Владимир Алексеевич доктор химических наук, профессор, Синдицкнй Валерий Петрович
Ведущая организация Московский государственный
университет имени М В Ломоносова
Защита состоится 03 06 2008 г в 11 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 002 222 01 по химическим наукам при Институте органической химии им НД Зелинского РАН по адресу 119991, г Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, д 47
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН
Автореферат разослан 25 04 2008 г
Ученый секретарь
диссертационного совета ИОХ РАН, доктор химических наук Родиновская Л А
Актуальность темы Создание новых лекарственных средств — актуальная задача современной органической химии Одним из классов гетероциклических соединений, обладающих широким спектром биологической активности, являются изоксазолы За последние годы в ряду производных изоксазола и конденсированных гетероциклических систем на их основе обнаружены различные виды биологической активности, в частности цитостатиче-ская, антибактериальная (например, антибиотик "ЗиНашеШохагок"), противовирусная, фунгицидная, гербицидная и другие
Особый интерес представляют бициклические производные аминоизоксазолов, которые являются структурными аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, играющих важнейшую роль в живой природе, входя в состав РНК и ДНК На основе конденсированных производных 3-, 4-, 5-аминоизоксазолов разработаны противовирусные, антибактериальные, анаболические препараты Методы синтеза 4-аминоизоксазолов в отличие от методов синтеза 3- и 5-аминоизоксазолов мало изучены, в тоже время, 4-аминоизоксазолы, несущие в положении 3 или 5 цикла сложноэфирную, амидную или ацильную группы, могут быть использованы для получения ряда труднодоступных конденсированных систем Имеются патентные данные по использованию производных 4-аминоизоксазолов в синтезе перспективных биологически активных препаратов
В основе синтеза бициклических производных 4-аминоизоксазолов лежат реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов с образованием в качестве промежуточных продуктов 4-аминоизоксазолов Поэтому разработка методов синтеза 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе сохраняет высокую актуальность 4-Аминоизоксазолы, полученные восстановлением нитрогруппы, и конденсированные системы на их основе, являются потенциальными биологически активными веществами На основе таких производных 4-аминоизоксазолов созданы антибактериальные, противораковые препараты, а также гербициды и инсектициды
Целью настоящей работы является разработка методов синтеза различных 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе путем систематического исследования реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов
В связи с этим в работе предполагалось решить следующие основные задачи
1 Изучить особенности реакции циклизации О-алкилированных гидроксиимино-нитрилов и выявить возможные направления протекания реакции в ходе синтеза 4-аминоизоксазолов
2 Исследовать особенности и разработать эффективные методы синтеза щдрокси-иминонитрилов и их селективного О-алкилирования
3 Разработать общие методы синтеза функциональных производных 4-аминоизоксазолов
4 Разработать методы синтеза новых производных полициклических конденсированных систем на основе 4-аминоизоксазолов
Научная новизна Впервые систематически изучена циклизация О-алкилированных гидроксииминонитрилов с различными основаниями, что позволило синтезировать широкий спектр неописанных ранее 4-аминоизоксазолов
Впервые проведено сравнение двух подходов к синтезу 4-аминоизоксазолов и в зависимости от строения синтонов предложены оптимальные методы синтеза
Показано, что реакция циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов под действием 1лОН приводит к 4-аминоизоксазолам, а также к неописанным ранее 5-амино-2-ацилоксазолам В ходе исследования найдены условия направленного синтеза этих соединений и предложен механизм реакций
Установлено, что в реакции О-алкилированных гидроксииминонитрилов с основаниями соотношение продуктов — 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов — зависит от донорно-акцепториых свойств заместителя в амидном и карбонильном фрагментах исходных реагентов, от типа используемого основания и условий реакции
Впервые проведено систематическое изучение щелочного нитрозирования амидов циануксусной кислоты и разработаны оптимальные условия получения различных гидроксииминонитрилов
Детально изучены реакции алкилирования гидроксииминонитрилов различными а-бромкетонами и разработаны оптимальные условия синтеза О-алкилированных гидроксииминонитрилов
Проведено систематическое исследование ацилирования, гидрирования, диазотиро-вания функциональных производных 4-аминоизоксазолов и синтеза на их основе изоксазо-
ло[4,5-й(]пиримидинов, изоксазоло[4,3-£/]пиримидинов, изоксазоло[4,5-е][1,4]диазепинов и изоксазоло[4,5-й]пиридинов Выявлены различия в поведении 4-аминоизоксазолов с одним и двумя акцепторными заместителями в реакции с аммиаком первые циклизуются в изо-ксазолопиримидины, а вторые подвергаются дезацилированию
Впервые детально изучено взаимодействие 4-аминоизоксазолов с реагентом Вильс-майера и установлено, что в реакцию вступают как ароильные, так и ацетильные производные 4-аминоизоксазолов Показано, что в результате реакции образуются изоксазоло[4,3-й^пиримидины и изоксазоло[4,5-сГ)пиримидины Установлены закономерности протекания процесса образования изоксазолопиримидинов в зависимости от строения 4-аминоизоксазолов
Практическая значимость Разработан метод синтеза 4-аминоизоксазолов на основе реакции О-алкилированных гидроксииминонитрилов с основаниями Использование данного метода позволило синтезировать широкий круг неописанных ранее 4-аминоизоксазолов, несущих в положении 3 амидную, сложноэфирную или арильнуга функцию, а в положении 5 ароильную или ацетильную группу
Установлено, что в синтезе О-алкилированых гидроксииминонитрилов оптимальным является использование натриевых солей оксимов, а не их Н-форм
Впервые проведено сравнение двух методов синтеза 4-аминоизоксазолов первый основан на циклизации О-ацилированных нитрокетонов, второй — на циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов Второй способ позволил значительно модернизировать и упростить синтез 4-аминоизоксазолов, а также получить ряд неизвестных ранее 4-аминоизоксазолов
Разработаны методы направленного синтеза гидроксииминонитрилов, О-алкилированных гидроксииминонитрилов, 4-аминоизоксазолов и их ацетильных, хлораце-тильных, гидрированных производных, 5-аминооксазолов, изоксазоло[4,5-йГ]пиримидинов, изоксазоло[4,3-£/]пиримидинов, изоксазоло[4,5-г][1,4]диазепинов и изоксазоло[4,5-6]пиридинов
Разработанные синтетические подходы могут использоваться в органическом синтезе и синтезе новых потенциально биологически активных соединений, в том числе являющихся аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований
Исследования в этой области поддержаны международным грантом компании DuPont
Апробация работы Основные результаты работы представлены на VIII Научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005, два доклада) и II Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2006)
Публикации По теме диссертации опубликован 1 обзор, 3 статьи и тезисы 3 докладов на конференциях
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам синтеза и реакциям 3-, 4-, 5-аминоизоксазолов, а также конденсированных систем на их основе, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 151 стр машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 264 наименования
Обсуждение результатов
В соответствии с целью работы систематически исследовались различные методы синтеза 4-аминоизоксазолов (здесь и далее 4-АИ) в реакциях циклизации О-алкилированных и О-ацилированных оксимов Изучались реакции конденсации 4-АИ для выхода к различным полигстсроциклическим системам
1. Получение 4-амино1поксазолов с функциональными заместителями в цикле
Для получения 4-АИ с функциональными заместителями в 3 и/или 5 положениях известно два подхода формирование связи С(4)-С(5) в 4-АИ, на основе О-ацилированных оксимов нитрометилкетонов, и циклизация О-алкилированных гидроксииминонитрилов под действием органических оснований
Ключевой стадией первого метода синтеза 4-АИ 4 является циклизация 0-ацилированных оксимов нитроацетофенонов 2 под действием окиси алюминия или триэти-ламина
ч
^СНгШа Я СН^ЬЮ^ С _„ ЧС АЬО; пли.
N N N
Ч0Н ^СО-СООЕ( 'С00Е1 ч(/ "СООЕ1
4
Ключевой стадией второго метода является циклизация О-алкилироваиных оксимов 8, которые в свою очередь получали нитрозированием производных циануксусной кислоты 6, с последующим алкилированием образующихся а-цианооксимов
Я СЫ К СЫ Я ИН2
_^ у хСН2сорь У
он.
N N ^
^ОН ^ОСН2СОРЬ ^СОРЬ
6 7 8
С целью выбора оптимального метода синтеза 4-АИ на первом этапе работы мы систематически изучили оба подхода
1.1. Синтез 4-аминоизоксазолов циклизацией О-ацплированных оксимов нит-рометилкетонов
Нами установлено, что при добавлении этилоксалилхлорида к нитрооксиму 1 образуется О-ацилированный оксим 2а, который циклизуется в изоксазол За в присутствии три-этиламина при комнатной температуре
сн2ш2
п
он
_о_о
коми темп, 17ч
РЬ.
РЬ
N.
^О За
N02
С00Е1
2а
•ч ^СНгЫОг П
N
СО-СОИ1
2а, Ь
EtзN
р\ сн-ыо2 с
II N
о-
-СО-СОЯ
N0,
2Ь
5 13%
А-2а, А-2Ь
И1 = ОЩа), РЬ(Ь)
Попытка ацилирования нитрооксима 1 хлорангидридом 2-оксофенилуксусной кислоты оказалась неудачной образование нитроизоксазола ЗЬ не наблюдалось При обработке реакционной смеси триэтиламином была получена смесь соединений, основным продуктом которой являлся 4-нитро-3,5-дифенил-1,2-оксазин-6-он 5
1 2. Синтез 4-аминоизоксазолов циклизацией О-алкилированных окснмов 1.2.1 Щелочное нитрозирование производных циануксусной кислоты
Получение а-гидроксииминонитрилов осуществляли нитрозированием производных циануксусной кислоты 6а-Ь в кислотных и щелочных условиях
_ЫаШ?,Н+(7г)85%_
N0.
А1кОШ Я/СЖа
"У" :
N..
0№
=*У
ОН К.
н
ба-Ь
Юа-Ь 83-91%
"ОН 7а-Ь 93-96%
й = РЬЫНСО (а), 1ЬЫС0 (Ь), MeNHCO (с), ВпШСО ((1), 4-MeOC6H4NHCO (е), 3,5-С12-С6Н3-ШСО (1), С00Е1 (g), РЬ (Ь) А1к = Е^ /-Рг
Нитрозирование азотистой кислотой проводили в присутствии серной кислоты, при этом выделяли этиловый эфир 2-циано-2-(гидроксиимино)циануксусной кислоты 7g с выходом 85% Однако нитрозирование амидов циануксусной кислоты ба-^Ь в этих условиях протекало медленно и с не полной конверсией, что связано с плохой растворимостью искомых соединений В связи с низкими выходами полученных амидов 7, мы использовали щелочное нитрозирование этилнитритом (ранее его использовали только для арилацетонитри-лов)
При добавлении раствора эфира азотистой кислоты к суспензии амида циануксусной кислоты 6 в этаноле в присутствии эквимолыюго количества ЕЮЫа нитрозирование приводило к натриевым солям гидроксииминонитрилов 10 В разработанных нами оптимальных условиях были получены натриевые соли оксимов Юл-Ь (83-91%), а при их подкислении — Н-формы 7а-Ь (93-96%)
Данный метод щелочного нитрозирования отличается простотой исполнения и высокими выходами а-гидроксииминонитрилов, что представляет интерес с точки зрения получения разнообразных конденсированных систем, являющихся производными изоксазола, тиазола, пиразина и других гетероциклов, несущих в орто-положении к аминогруппе карбонильную функцию
1.2.2. Синтез О-алкилироваиных гидроксииминонитрилов
Известно, что О-алкилированные гидроксииминонитрилы 8 могут быть получены как из натриевых солей оксимов 10, так и из их Н-форм 7, в присутствии триэтиламина Однако в последнем случае мы наблюдали образование сложной смеси продуктов, с незначительным содержанием искомых веществ (10%) С целью разработки оптимального метода синтеза О-алкилированных соединений 8, нами была изучена реакция оксимов 7 с алкили-рующими агентами — а-бромкетонами различного строения
N0, И
Ц' ЫаОН^ ||
'ОН
7а-Ь
ОЫа Юа-Ь
ВгСНХСЖ1
N0 Я
У
м„
ОСН2СОЯ' 8а-и 70-93%
N0 Я
. У
/ ^сн2сок'
11
I* 10 Я И1 8 К И1 8
СОШРЬ 10а СОШРЬ РЬ 8а СОШВп Ме 81
сош2 10Ь СОШРЬ 4-ВГ-С6Н4 8Ь 4-МеО-С6Н4ШСО РЬ 8ш
СОШМе 10с CONHPh 4-МеО-С6Н, 8с 3,5-С12-С6Н3ШСО РЬ 8п
СОШВп 10«! CONHPh 4-Ы02-С6Н4 8(1 СООЕ1 4-ВГ-С6Н4 8о
4-МеО-С6Н4ШСО 10е СОШРЬ Ме 8е РЬ РЬ 8р
3,5-С12-С6Н3ШСО ЮГ СОШ2 РЬ 8Г РЬ 4-ВГ-С6Н4 84
СООЕ1 108 СОШ2 Ме РЬ Ме 8г
РЬ 101] СОШМе РЬ РЬ ОЕ1 8$
СОШМе 4-ВГ-С6Н4 81 РЬ КНРЬ 81
СОШВп РЬ «} СОШРЬ 1МН2 8и
СОШВп 4-ВГ-С6Н4 8к
Установлено, что при алкилировании Н-форм оксимов 7 бромкетонами наблюдается образование сложной смеси продуктов
Использование натриевых солей замещенных оксимов 10 в реакции алкилирования бромкетонами приводит к одному типу соединений — О-алкилированным гидроксиимино-нитрилам 8 Нами был получен широкий ряд неописанных ранее О-алкилированных оксимов 8а-и с выходами 70-90% Алкилирование солей оксимов не приводит к образованию 14-алкилированных продуктов 11, вероятно в связи с тем, что электроноакцепторные заместители при атоме углерода в молекуле оксима подавляют К-алкилирование
Таким образом, нами разработан оптимальный метод синтеза О-алкилированых гид-роксииминонитрилов 8 — использование натриевых солей оксимов, а не их Н-форм, что позволило упростить известный метод синтеза и значительно увеличить выход целевых продуктов
Стоит отметить, что оксимы могут существовать в виде 2-х изомерных форм которые переходят друг в друга под действием кислот и оснований, что должно наблюдаться в ЯМР 'Н-спектрах Однако в спектрах О-алкилированных гидроксииминонитрилов 8а-и, Н-форм оксимов 7а-Ь и их натриевых солей 10а-с,Ь наблюдался лишь один набор сигналов
1.2.3. Исследование циклизации О-алкнлпровлнных оксимов 1 2 3.1 Изучение строения побочных продуктов циклизации
Для получения 4-АИ нами проведено детальное изучение условий взаимодействия О-алкилированных оксимов с основаниями При использовании подхода, описанного в литературе, было установлено, что в результате реакции образуются как 4-АИ 9, так и другие продукты в значительных количествах
Один из побочных продуктов реакции был выделен при помощи колоночной хроматографии (для случая 8а/9а, Я=СО]\1НРЬ, К'=РЬ), однако проведенные физико-химические исследования ЯМР 'Н-, |3С-, ИК-спектроскопия и масс-спектрометрия, позволили установить лишь, что вещество является структурным изомером 9а и 8а (имеет ту же брутто-формулу С^Н^зОч, тот же молекулярный ион 307 М+ и несет одинаковый набор функциональных групп СШНРЬ, СОРИ, ЫН2)
+ ?
8
К = РЬ, СН2РЬ, Ме Я1 =РЬ
9
О
соыня
о
13
12
14
На основании общих закономерностей реакции, литературных данных и данных физико-химических исследований мы остановились на 3 типах возможных структур 12,13,14
Окончательное строение соединения удалось установить, основываясь на данных рентгеноструктурного анализа, который показал, что соединение представляет
собой анилид 5-амино-2-бензоилоксазол-4-карбоновой кислоты 14а (Я = ^ = РИ), ранее не описанный в литературе
1.2 3.2. Разработка оптимальных условий синтеза 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов
Нами было изучено влияние параметров процесса на циклизацию О-алкилированных гидроксииминонитрилов 8 Исследование соотношений продуктов циклизации на примере 8а проводили в различных условиях — варьировали тип и количество основания (КОСЫ, №НС03, К2С03, ИзЫ, ДБУ, ЕЮН, КОН), растворитель (ЕЮН, СНзС1Ч, 60% ЕЮН/Н20) и вводимую неорганическую соль (Ь1СЮ4, КВг)
Таблица 1. Соотношение продуктов реакции циклизации 8а
Субстрат Растворитель Основание Время, ч Конверсия, % Соотношение 9а 14а
8а ЕЮН KOCN 48 25 23
8а ЕЮН №НСОз 48 40 45
8а ЕЮН К2С03 6 95 4 1
8а СНзСЫ ЕШ 4 95 2 1
8а СНЮЫ ДБУ 25 97 32
8а 60% ЕЮН/НЮ ЬЮН 45 100 9 1
8а 60% ЕЮН/НзО КОН 2 100 4 1
8а+ 1лС104 60% ЕЮН/НчО еюн 45 100 19 1
8а+КВг 60% еюн/н2о КОН 2 100 3 1
'соотношение продуктов оуениват по интеграпьньт интенсивности! в спектрах ЯМР1 Н
Максимальный выход 4-АИ 9 (57%) наблюдался в случае предварительного образования координационного соединения О-алкилированного оксима 8а с перхлоратом лития Для 5-аминооксазолов 14а (здесь и далее 5-АО) оптимальными условиями синтеза являются предварительная координация О-алкилированного оксима с КВг с последующим действием КОН
Оптимизированный нами метод синтеза 4-АИ далее был использован для получения целого ряда неописанных 4-АИ 9а-э с целью выхода к различным конденсированным системам
N. ,
^осн2соа'
он
я ин2
.я
О-
о'
9 40-63%
СОЯ
+ и'с
14 9-20%
К I*1 8, 9,14 к я1 8, 9,14
СОЫНРЬ РЬ 8а, 9а, 14а СОШВп 4-Вг-С6Н4 8к, 9к
СОШРЬ 4-ВГ-С6Н4 8Ь, 9Ь, 14Ь CONHBn Ме 81,91
СОЫНРЬ 4-МеО-С6Н4 8с, 9с, 14с 4-МеО-С6Н4ЫНСО РЬ 8ш, 9т
СОШРЬ 4-ШгС6 Н4 8(1, 9(1 3,5-С1гС6Н3ШСО Р11 8п, 9п,14(1
СОЫНРЬ Ме 8е, 9е СООИ 4-ВГ-С6Н4 8о, 9о
сош2 РЬ 9Г РЬ РЬ 8р, 9р
СОШ2 Ме 8g,9g РЬ 4-ВГ-С6Н4 8ч, 9Ч
СОЫНМе РЬ 8Ь, 9Ь Р11 Ме 8г, 9г
СОШМе 4-Вг-С6Н4 81, 9| соон 4-ВГ-С6Н4 98
СОШВп РЬ 8|.9|
Можно предположить следующие причины эффективности солей лития Оксим
отсутствие солей лития преимущественно находится в 2-форме, которая стабилизирована водородной связью При образовании комплекса с катионом лития происходит изомеризация в £-форму, максимально благоприятную для циклизации Движущей силой этого превращения, возможно, является образование хелатированного комплекса ¿'-формы оксима с катионом лития 15
сы
Н N О
н
О'
Е- 8
9
и—- к
сы
ЯИНСО ын2 ион ,!) * я
N.
о
1 2 3 3. Влияние строения О-алкилнрованного оксима на выходы 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов
Нами изучено влияние строения исходных реагентов на выходы 4-АИ 9 и 5-АО 14 С этой целью в реакцию были введены гидроксииминонитрилы с различными амидными и карбонильными фрагментами
Таблица 2 Соотношение 4-АИ и 5-АО при циклизации О-алкилированных оксимов
8a-d, h, ш, n, p (см схему на стр 11)
Соединение Заместители Соотношение 9.14*
R R1 Метод A Метод Б
8а PhNHCO Ph 19 1 10 3
8Ь PhNHCO 4-Br-C6H4 4 1 3 2
8с PhNHCO 4-MeO-C6H4 1 1 1 3
8(1 PhNHCO 4-N02-C6H4 ** ***
811 3,5-СЬ- C(lH3NHCO Ph 6 1 43
8т 4-MeO-C6H4NHCO Ph 30 1 7 1
8h MeNHCO Ph 100 0 7 1
8р Ph Ph 100 0
* Метод А координация с LiClOt с поаедующии действием LiOH, Метод Б координация с КВг с посчедующии действием КОН
**цикчизация в 60% ЕЮН не дает нотой конверсии исходного О-алкилированного ок-сииа даже при трехкратной избытке основания При проведении циклизации в водном ДМФА действием LiOH быч почучен 4-АИ в счедовых количествах
***цикчизация в абс ЕЮН в присутствии КОН дает смесь 4-АИ 8d и этилового эфира пара-нитробензойной кислоты 16 в соотношении 5 5 1
В результате показано, что выход 5-АО увеличивается при наличии донорного (ме-токсигруппа 8с) и слабого акцепторного заместителя (атом брома 8Ь) в кетоарильной части молекулы 8 В случае сильного акцептора в кетоарильной части (нитрогруппа, 8d) вместо образования 5-АО наблюдается образование этилового эфира «ара-нитробензойной кислоты 16
PhHNOC CN _ PhHNOCNH2 --^
Т 0Н~» Г\ + ЕЮОС \С~))
N.
-СН,
-О-
N02
8с1 К°2 9с1 16
Введение донорных заместителей в амидный фрагмент молекулы алкилированного оксима (в случае 8т,Ь), а также фенильного заместителя (8р) почти полностью подавляет образование 5-АО, тогда как введение акцепторных заместителей, наоборот, резко увеличивает выход 5-АО 14
1.2.3.4. Предполагаемый механизм циклизации О-ллкилировлнных гндроксн-иминоннтрнлов
Мы предполагаем следующий возможный механизм реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов
После депротонирования £-форма О-алкилированного оксима 8 посредством внутримолекулярной атаки по СЫ-группе циклизуется в 4-АИ 9
При депротонировании 2-формы оксима 8 образуется анион 17, который далее преобразуется в 5-АО 14 Ключевой стадией является внутримолекулярная нуклеофильная атака по атому азота двойной связи в анионе 17, который переходит в анион 19 либо через образование аниона оксазиридина 18, либо путем перегруппировки аниона 17 в анион 19
м' Н N ° и-8
о.
СЫ
Аг
RHNDC. CN
Т
N
' )
й
\э
СН
АЮС
17
% V —
Н N
\-,.-СН,СОАг
(Е)-8
янюс^ .сы
Т")
1 ^О СН \
о
14 А .си
гт ^
ныв
ч0-снсоаг
СОА1
19
кнюс^^сы
N
о;
л.
СН
АЮС
кнюс
Аг-ОС
С.
> ое
яныос ын,
Аг
соыня
Аг
14
янюс.
сы н ны
с=о
-А,
сох
18
20
Дальнейшее превращение аниона 19 в 5-АО 14 возможно как посредством атаки атомом кислорода по атому углерода нитрильной группы, так и путем гидридного сдвига с образованием аниона 20 и последующим образованием 5-АО 14, причем в случае образова-
ния аниона а-кетоамида 20 можно было бы ожидать его расщепления в присутствии сильных оснований до карбоновых кислот (или их эфиров) 16, что и наблюдается нами в случае нитрофенильного заместителя Для остальных гидроксииминонитрилов расщепление до карбоновых кислот становится преобладающим процессом только при проведении реакции при повышенных температурах (40-60 °С), что приводит к сильному осмолению
1 2 3 5 Изучение синтеза производных 4-ам1шоизоксазол-5-карбоновой кислоты
Известные ранее синтезы 4-амино-3-фенилизоксазол-5-карбоновой кислоты и ее производных многостадийны, поэтому нами была изучена возможность получения этих соединений непосредственно циклизацией О-алкилированных гидроксииминонитрилов 8ь-и
В разработанных нами оптимальных условиях синтеза 4-АИ (1,1СЮ4, ЬЮН), при действии ЬЮН на О-алкилированные оксимы вв-и происходит гидролиз нитрильной группы до амидной с образованием соединений 21а-с Соединения 8«-и при комнатной температуре не реагируют ни с триэтиламином, ни с ЕКЖа, а при нагревании происходит осмоле-ние реакционной массы
О
9 85 Я=РЬ, Я'=ОЕ1, 21а 11= РЬ, 1Г=ОН,
1 Я= РЬ, Я'-КНРЬ, ь Я= РЬ, 1Г=КНРЬ,
и Я=СОЫНРЬ, К'=МН, с Я=СОКНР11, Я"=МН2
Таким образом, полученные результаты показали, что 4-АИ, несущие в 5-ом положении ацильный заместитель, не могут быть синтезированы циклизацией О-ацилированных оксимов нитрокетонов, но образуются в результате циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов 8 Наоборот, 4-АИ, несущие в 5-м положении сложноэфирный (амид-ный) заместитель, могут быть образованы по первому способу и не могут быть получены по второму
2 Синтез конденсированных систем на основе 4-лминоизоксазолов
2.1. Синтез функциональных производных 4-аминоизоксазолов
С целью получения конденсированных систем нами были изучены синтезы различных синтонов — производных 4-АИ
2 1.1. Синтез ацилированных производных 4-АИ
С целью получения М-ацетиламинопроизводных изоксазола нами проведено исследование ацилирования 4-АИ, несущих как один, так и два акцепторных заместителя (в данном контексте рассматриваются только функциональные заместители, то есть амидные и ацильные группы) В результате установлено, что ацилирование амидов 4-АИ 9 происходит только в присутствии каталитических количеств хлорной кислоты при повышенной температуре (100 °С, 10-15 мин)
V
N.
ЫНСОСН2С1
\
X
кнеооьет .
СОЯ2
23 (1 Я2 = РЬ 83% е Я2 = Ме 79%
РЬСН2НМОС
соя-
23а Я=Н Я" = РЬ 88% Ь Я = Ме Я2 = РЬ, 82% сК = СН2РЬ Я2 = РЬ, 86%
.80 "С.
4 часа
Я
С1СН,СОС1
ДМФА
.60 "С,
"не"
Ас;0
нсю4
0 5-1 часа
СОМН2, Я" = РЬ Ь я' -»СОИНМе Я2 = РЬ j Я1 = СОКНСН2РЬ Я2 = РЬ
I я1 - сотсн:рь я2 = сн, № Ме
100
р Я' = РЬ Я^ = г Я1 = РЬ Я2 =
ПС'
ынсосн,
соя2
22а Я2 = РЬ 95% Ь Я2-СН, 87°,1
ЫНСОСН,
"—Г
22 с Я2 = РЬ 92% (1 Я2 = СН, 95°/
Проведение ацилирования в случае 4-амино-З-фенилизоксазолов 9р,г осуществляется в более мягких условиях 50 °С, 5 мин Разработанные нами оптимальные условия синтеза позволили получить целый ряд ^ацилированных производных 4-АИ 22а-с1 с выходами 85-95%
Далее нами было изучено взаимодействие хлорацетилхлорида и 4-АИ, несущих один или два акцепторных заместителя, для дальнейшего выхода к изоксазолодиазепинам В случае амидов 4-АИ 9 реакцию проводили в жестких условиях (80 °С, 4 ч), что позволило получить продукты 23а-с В случае 3-арилзамещенных 4-АИ ацилирование происходит в
более мягких условиях (60 °С, 0 5-1 ч) и приводит к образованию М-хлорацилированных продуктов 23(1,е с высокими выходами
2 1.2 Восстановление 4-аминоизоксазолов
С целью получения 4-АИ, имеющих один акцепторный заместитель — амидную группу — нами было проведено гидрирование 4-АИ
мое кн2 ЫаВН4 янше ш2
гЧ "¡^Г гЧ
9{ Я = Н 24а К = Н, 85%
j Я = СН2Р11 ЬИ = СН2Р11, 78%
В качестве гидрирующего агента при восстановлении мы использовали боргидрид натрия в этаноле В результате впервые были получены спирты 24а,Ь с выходами 85 и 78% соответственно
2.1 3 Дназотирование 4-аминоизоксазолов
Для выхода к новым производным изоксазолотриазинов нами проведено диазотиро-вание 4-АИ 9] нитритом натрия Реакция протекала очень медленно, в связи с низкой растворимостью 4-АИ
РЬСН2>1НОС МН2 РЬСН2МНОС К2+С1
л—л /-рюш,
—СОРИ НСШеОН ^^СОРЬ
Ь 25:
Нами разработан метод диазотирования 9J под действием изопропилнитрита, с помощью которого был получен неописанный ранее 5-бензоил-З-[(бензиламино)карбонил]изоксазол-4-диазоний хлорид 25 с выходом 88%
2.2. Синтез нзокслзоло[4,Зч/]пир1шидинов и изоксазоло[4,5-</]пиримпдпнов 2 2 1 Синтез нзоксазолопнримидипов по реакции Вильсмайера
С целью получения изоксазоло[4,3-£/] и [4,5-</]пиримидинов, незамещенных в 6-м положении, нами была исследована реакция 4-АИ с РОС1, и ДМФА (реагент Вильсмайера)
Реакция 4-АИ 9а с реагентом Вильсмайера приводит к образованию смеси продуктов 26а и 27а
R'NHOC
NH->
РОС1, ДМФА
80°С 4ч кроме9f
9а R1 = Pli, R' f R' = H,R2 = Ph h R1 = Me, R: j R1 = Bn, R2 = Ph k R1 = Bn R2 = 4-BrCf,H4
POCI3 ДМФА
40 °C 0 5ч
27a R = Ph R = Ph 81% b R1= Me R2= Ph 83% с R'= Bn, R2= Ph, 78% d R'= Bn R2= 4-BrC,,H4 80%
R'NHOC N=
\—/ NMe2 PQCli ДМФА N —80 °C, 4ч
О
-СОЯ
для 26Ь
POCI3, ДМФА 80 °С,4ч
для 9f
NC
W NMe2.
NC,
nh4oa1
26a R1 = Ph, R2 = Ph 86% b R1 = H, R2= Ph 85% с R1 = Me, R2 = Ph 93% d R' = Bn, R2 = Ph 90% e R1 = Bn R2 = 4-BrCcH4 89%
"СГ 28 91%
-COPh
кипячение 2ч MeOH
29 73%
Изучение влияния параметров процесса на выходы продуктов реакции показало, что оптимальными условиями для синтеза (диметиламинометилен)аминопроизводных аминои-зоксазола 26 являются 40 °С, 0 5ч , а для изоксазолопиримидинов 27 — 80 °С, 4 ч В разработанных оптимальных условиях нами осуществлен синтез не описанных ранее (диметил-аминометилен)аминопроизводных 4-АИ 26л-е и изоксазоло[4,3-£/]пиримидинов 27л-с1
С целью изучения влияния заместителей на направление реакции нами были изучены различные производные 4-АИ
В случае карбоксамида 4-АИ (Я| = Н) 9{ при действии реагента Вильсмайера при 80 °С, 4 ч вместо образования бициклического производного 4-АИ 29Г был получен продукт
17
дегидратации амидной функции — нитрил 28 Проведение реакции при 40 "С в течение 30 мин приводит к образованию амида 4-(диметиламинометилен)аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты 26Ь При действии ацетата аммония на амидинокетон 28 (МеОН, 2 ч) был получен изоксазоло[4,5-с/]пиримидин 29 с выходом 73%
Нами проведено исследование реакции 4-АИ, несущих в 5-ом положении ацетильную группу, и реагента Вильсмайера Установлено, что при 40 "С в течение 20-25 мин образуется диметиламинопроизводное 26f
Ph
NH2
Н
NH
Nn0/^-COMC
9г
40 °С 20 мин
Ph
РОС13 ДМФА
О сно
31 о
о
26f 75%
NMe2 СОМе
80 °С, 3 5ч
Ph
N.
N=4
NMe2
О'
н
Ph
N.
NIICHO
О'
н
о
0 0 о
30 32 55%
Однако при повышении температуры до 80 °С циклизация не протекает происходит формилирование по ацетильной группе В результате реакции вместо ожидаемого изоксазо-лопиридина31 был выделен альдегид 32
Таким образом, нами впервые показано, что в результате реакции 4-АИ с реагентом Вильсмайера образуются как изоксазоло[4,3-£У]пиримидины, так и изоксазоло[4,5-¿/¡пиримидины Найдены закономерности протекания реакции образования изоксазолопи-римидинов, в зависимости от строения 4-АИ
2 2 2. Синтез изокслзоло[4,3-^]пиримидинов взаимодействием 4-аминоизоксазола с триэтилортоформиатом
Нами проведена реакция N-метиламида 4-амино-5-бензоилизоксазол-3-карбоновой кислоты и триэтилортоацетата После 4-х часового нагревания при 130 °С был выделен 3-
бензоил-5,6-диметилизоксазоло[4,3-б(]пиримидин-7-он 33, ранее не описанный в литературе
О
""у/"' _МеС(ОЕ1}^_ /Л» ^ХсОРН АС!° У-Н^Ме
СОРЬ
9,1 33 86%
2 2 3 Синтез изокслзоло[4,5-(/]1шримндииов по методу Бишлера
Нами изучена реакция ацилированных 4-АИ и аммиака в метаноле (метод Бишлера) при комнатной температуре и продолжительном перемешивании В результате при действии на ацилированный 4-АИ 2Ы аммиаком был выделен изоксазоло[4,5-с/]пиримидин 34а
Ph NH2 Ph NHCOCH3
\—/ АсдО \—{ NH,
N^Xc0CH, МчлЛгпгн. Me0H
N.
О" СОСНз ^q/^СОСНз
коми темп, 48ч
9r 22d 85%
Для 4-АИ, несущих два акцепторных заместителя — амидную и ацильную группы, данная реакция протекает иначе Действие аммиака на ацилированные амиды 22, 23 приводит лишь к регенерации исходных 4-АИ, при этом бициклические продукты 35 не образуются
яныос
ш,
о
соя1
Ас;0 (для 22)
С1СН2СОС1 (для 23)
ЯНЫОС ЫНСОЯ2
%^-соя1
91 Я=Н,Я'=РЬ ] Я= Ме, Я1= РЬ 11 Я=Вп, я'=РЬ I Я= Вп, Я'= Ме
22а Я = СН2РЬ, Я! = РЬ, Я2 = СН3
Ь Я = СН2РЬ, Я, = СН3, Я2 = СН3 23а Я = Н, Я) = РЬ, Я2 = СН2С1 Ь Я = СН3, Я, = РЬ, Я2 = СН2С1 с Я = СН2Р11, Я, = РЬ, Я2 = СН2С1
МеОН
RHNOC,
Таким образом, проведенное исследование показало, что 4-АИ с одним или двумя акцепторными заместителями обладают различным поведением в реакциях конденсации — первые циклизуются в изоксазолопиримидины, а вторые подвергаются дезацилированию
2 2 4. Синтез изоксазоло14,5-г/|ш1римидннов взаимодействием 4-аминоизоксазолов с амидинами
Альтернативным способом получения изоксазоло[4,5-бГ|пиримидинов, является реакция 4-АИ, несущих в о/шо-положении к аминогруппе карбонильную функцию, с амидинами, которая была нами изучена на примере взаимодействия с формамидин-, ацетамидин-и фениламидинацетатами
я ш2
ш2
РЬ—^ О Ас
-м"2 X > 34с (II = РЬ)
О'
СОЯ
\ ОАс для 9г_
■Ч
N14,
Р1
\
N
9j Я= СОШВп, 1Г= Р(1 I Я=СОЫНВп, Я1= Ме г РЬ я'= Ме
И = Н, Ме
N.
Ме
34л Я=Ме, 87% Ь Я = Н, 85%
Реакция 3-фенилзамещенного 4-АИ с формамидинацетатом протекает при комнатной температуре, а с ацетамидином — при нагревании, при этом происходит образование изоксазодопиримидинов 34л,Ь В случае использования фениламидина искомые изоксазо-лопиримидины не образуются даже при продолжительном нагревании
Проведение реакции с амидинами в случае амидов 4-АИ 9),1 не приводит к образованию желаемых изоксазоло[4,5-бГ|пиримидинов
2 3. Синтез изоксазолодиазепиновых и изоксазолопнридиновых систем 2 3.1. Синтез нзоксазоло[4,5-с1[1,4]диазепинов
Поскольку ранее нами было показано, что действие аммиака на диакцепторные 4-АИ не приводит к образованию конденсированных систем, а лишь к дезацилированию, то для получения неописанных ранее изоксазоло[4,5-е][1,4]диазепинов нами была изучена реакция 4-хлорацетиламиноизоксазолов 23 с уротропином
Проведение реакции при повышенной температуре в метаноле приводит к изоксазо-лодиазепинам, причем дезацилирования не наблюдается
я1
о
я
О'
ЫНС0СН2С1
соя2
уротропин
Ыа1
Ме0Н/Н20
кипячение
23д Я1 = СОШ2, Я2 = РЬ Ь Я1 = СОШМе, Я2 = РЬ с Я1 = СОМНСН2РЬ, Я2 = РЬ 11^ = РЬ, Я2 = РЬ
36а Я'=СОЫН2, Я2=РЬ, 85% Ь Я'=СОМНМе, Я2=РЬ, 88% с Я'=СОШВп, Я2=РЬ, 83% (1 Я!=РЬ, Я2=РЬ, 87%
Как показали наши исследования оптимальными условиями синтеза изоксазолодиа-зепинов 36 являются температура 65 °С и продолжительность реакции 4 ч Используя найденные оптимальные условия, нами получен целый ряд неописанных ранее изоксазолодиа-зепинов Збач! с выходами 83-87%
2 3 2 Синте! изоксаюло|4,5-й]пиридииов
Нами изучена реакция карбоксамида 4-амино-5-бензоилизоксазола 9Г с малоноди-нитрилом в пиридине После кипячения реакционной массы в течение 2 ч выделен 5-амино-6-циано-7-фенилизоксазоло[4,5-6]пиридин 37 с выходом 70%
Следует отметить, что реакция не осложнена образованием побочных продуктов и пригодна для препаративного получения изоксазоло[4,5-6]пиридинов
В целом, систематическое исследование циклизации О-ацилированных и О-алкилированных оксимов позволило разработать методы синтеза различных 4-аминоизоксазолов и выявить новые направления этих реакций, приводящих к неописанным ранее 5-аминооксазолам В реакциях конденсации 4-аминоизоксазолов впервые синтезированы различные бициклические производные
9Г
37 75%
Выводы*
1 Систематически изучены реакции получения различных 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе, выявлены новые направления протекания этих реакций и разработаны методы получения целевых соединений
2 Проведено сравнение методов синтеза функционально замещенных 4-аминоизоксазолов, основанных на циклизации О-ацилированных нитрокетонов и 0-алкилированных гидроксииминоиитрилов, предложен оптимальный способ синтеза 4-аминоизоксазолов
3 Впервые выявлены неизвестные ранее направления циклизации О-алкилированных гидроксииминоиитрилов и показано, что продуктами реакции помимо 4-аминоизоксазолов являются неописанные ранее производные 5-аминооксазола, строение которых подтверждено данными рентгеноструктурного анализа Установлено, что выходы 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов зависят от электронного строения исходных соединений и условий реакции Разработаны методы направленного синтеза 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов
4 Исследованы способы получения неописанных ранее производных конденсированных полигетероциклических систем на основе 4-аминоизоксазолов — изоксазоло[4,5-</]пиримидинов, изоксазоло[4,3-й/]пиримидинов, изоксазоло[4,5-е][1,4]диазепинов и изокса-золо[4,5-6]пиридинов
5 Систематически изучено щелочное нитрозирование амидов циануксусной кислоты — ключевых синтонов в синтезе 4-аминоизоксазолов и разработаны оптимальные условия синтеза гидроксииминоиитрилов
6 Исследованы реакции алкилирования гидроксииминоиитрилов различными бромкетонами и разработаны методы направленного синтеза О-алкилированных гидроксииминоиитрилов
7 Изучены реакции ацилирования, гидрирования и диазотирования 4-аминоизоксазолов Установлено, что взаимодействие 4-амино-5-ацилизоксазолов с боргид-ридными реагентами в отсутствие солей переходных металлов позволяет получить соответствующие спирты — ценные синтоны в синтезе различных конденсированных полигетероциклических систем
Основные результаты изложены в следующих публикациях.
1 В П Кислый, Е Б Данилова, Е П Захаров, В В Семенов «Синтез амидов 4-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты с использованием щелочного нитрозирования N-замещенных амидов циануксусной кислоты» Изв Акад Наук, Серия химическая, 2004, 594
2 В П Кислый, Е Б Данилова, В В Семенов «Синтез 3,5-дизамещенных 4-аминоизоксазолов путем циклизации 0-(Р-кетоалкил)ированных а-гидроксииминонитрилов» Изв Акад Наук, Серия химическая, 2005, 1159
3 В П Кислый, Е Б Данилова, В В Семенов, А А Яковенко, Ф М Долгушин «Влияние условий на циклизацию О-алкилированных гидроксииминонитрилов Молекулярная и кристаллическая структура N-фениламида 5-амино-2-бензоилоксазол-4-карбоновой кислоты» Изв Акад Наук, Серия химическая, 2006, 1924
4 VP Kislyi, ЕВ Damlova, VV Semenov, «Ammoisoxazoles Piepaiations and Utility m the Synthesis ot Condensed Systems», Adv He/erocvcl Chem , 2006, 94, 173
5 E Б Данилова, В П Кислый, В В Семенов «Некоторые превращения 4-амино-5-ацилизоксазолов» Тез VIII Научной шкочы-конференции по органической химии, Казань, 2005,301
6 Е Б Данилова, В П Кислый, В В Семенов «Синтез 4-амино-5-ацилизоксазолов циклизацией О-алкилированных а-гидроксииминонитрилов» Тез VIII Научной шкочы-конференции по органической химии, Казань, 2005, 302
7 Е Б Данилова, В П Кислый, В В Семенов «Разработка методов синтеза 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе» Тез II Мочодежной конференции ИОХРАН, Москва, 2006, 109
Заказ № 175/04/08 Подписано в печать 22 04 2008 Тираж 150экз Уел пл 1,5
ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \vw\v с/г ги , е-тса! ш/о@с/г т
1. Введение
2. Литературный обзор «Методы получения и реакции
3-, 4-, 5-аминоизоксазолов»
2.1. Методы получения аминоизоксазолов
2.1.1. Синтезы аминоизоксазолов из ациклических предшественников
2.1.1.1. Сборка по связям 1-5 и 2
2.1.1.2. Сборка по связям 1 -5 и 3
2.1.1.3. Образование связи 4
2.1.2. Введение аминофункции в изоксазольный цикл
2.1.2.1. Гидрирование нитроизоксазолов
2.1.2.2. Реакции обмена
2.1.2.3. Введение аминогруппы посредством нитренных перегруппировок
2.1.3. Рециклизация различных гетероциклических систем
2.2. Реакции аминоизоксазолов
2.2.1. По атомам кольца
2.2.2. С участием аминогруппы
2.2.3. Нитрозирование аминогруппы и последующие трансформации
2.3. Синтез конденсированных гетероциклических систем на основе аминоизоксазолов
2.3.1. Построение конденсированных систем с замещением водорода
2.3.2. Получение конденсированных систем на основе аминоизоксазолов, несущих в орто-положении к аминогруппе амидную, нитрильную, карбонильную группы
2.4. Раскрытие и рециклизации аминоизоксазолов
2.4.1. Действие оснований и восстановителей
2.4.2. Термолиз и фотолиз
2.4.3. Действие восстановителей
Создание новых лекарственных средств — актуальная задача современной органической химии. Одним из классов гетероциклических соединений, обладающих широким спектром биологической активности, являются изоксазолы. За последние годы в ряду производных изоксазола и конденсированных гетероциклических систем на их основе обнаружены различные виды биологической активности, в частности цитостатическая, антибактериальная (например, антибиотик "Sulfamethoxazole"), противовирусная, фунгицидная, гербицидная и другие.
Особый интерес представляют бициклические производные аминоизоксазолов, которые являются структурными аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, играющих важнейшую роль в живой природе, входя в состав РНК и ДНК. На основе конденсированных производных 3-, 4-, 5-аминоизоксазолов разработаны противовирусные, антибактериальные, анаболические препараты. Методы синтеза 4-аминоизоксазолов в отличие от методов синтеза 3- и 5-аминоизоксазолов мало изучены, в тоже время, 4-аминоизоксазолы, несущие в положении 3 или 5 цикла сложноэфирную, амидную или ацильную группы, могут быть использованы для получения ряда труднодоступных конденсированных систем. Имеются патентные данные по использованию производных 4-аминоизоксазолов в синтезе перспективных биологически активных препаратов.
В основе синтеза бициклических производных 4-аминоизоксазолов лежат реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов с образованием в качестве промежуточных продуктов 4-аминоизоксазолов. Поэтому разработка методов синтеза 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе сохраняет высокую актуальность. 4-Аминоизоксазолы, полученные восстановлением нитрогруппы, и конденсированные системы на их основе, являются потенциальными биологически активными веществами. На основе таких производных 4-аминоизоксазолов созданы антибактериальные, противораковые препараты, а также гербициды и инсектициды.
Целью настоящей работы является разработка методов синтеза различных 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе путем систематического исследования реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов.
В связи с этим в работе предполагалось решить следующие основные задачи:
1. Изучить особенности реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов и выявить возможные направления протекания реакции в ходе синтеза 4-аминоизоксазолов.
2. Исследовать особенности и разработать эффективные методы синтеза гидроксииминонитрилов и их селективного О-алкилирования.
3. Разработать общие методы синтеза функциональных производных 4-аминоизоксазолов.
4. Разработать методы синтеза новых производных полициклических конденсированных систем на основе 4-аминоизоксазолов.
В результате проведенных исследований:
Впервые систематически изучена циклизация О-алкилированных гидроксииминонитрилов с различными основаниями, что позволило синтезировать широкий спектр неописанных ранее 4-аминоизоксазолов.
Впервые проведено сравнение двух подходов к синтезу 4-аминоизоксазолов и в зависимости от строения синтонов предложены оптимальные методы синтеза.
Показано, что реакция циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов под действием LiOH приводит к 4-аминоизоксазолам, а также к неописанным ранее 5-амино-2-ацилоксазолам. В ходе исследования найдены условия направленного синтеза этих соединений и предложен механизм реакций.
Установлено, что в реакции О-алкилированных гидроксииминонитрилов с основаниями соотношение продуктов — 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов — зависит от донорно-акцепторных свойств заместителя в амидном и карбонильном фрагментах исходных реагентов, от типа используемого основания и условий реакции.
Впервые проведено систематическое изучение щелочного нитрозирования амидов циануксусной кислоты и разработаны оптимальные условия получения различных гидроксииминонитрилов.
Детально изучены реакции алкилирования гидроксииминонитрилов различными а-бромкетонами и разработаны оптимальные условия синтеза О-алкилированных гидроксииминонитрилов.
Проведено систематическое исследование ацилирования, гидрирования, диазотирования функциональных производных 4-аминоизоксазолов и синтеза на их основе изоксазоло[4,5-с/]пиримидинов, изоксазоло[4,3-</Jпиримидинов, изоксазоло[4,5-е] [ 1,4]диазепинов и изоксазоло[4,5-6]ниридинов. Выявлены различия в поведении 4-аминоизоксазолов с одним и двумя акцепторными заместителями в реакции с аммиаком: первые циклизуются в изоксазолопиримидины, а вторые подвергаются дезацилированию.
Впервые детально изучено взаимодействие 4-аминоизоксазолов с реагентом Вильсмайера и установлено, что в реакцию вступают как ароильные, так и ацетильные производные 4-аминоизоксазолов. Показано, что в результате реакции образуются изоксазоло[4,3-</]пиримидины и изоксазоло[4,5-с/]пиримидины. Установлены закономерности протекания процесса образования изоксазолопиримидинов в зависимости от строения 4-аминоизоксазолов.
Впервые проведено систематическое исследование синтеза неописанных ранее производных конденсированных полигетероциклических систем на основе 4-аминоизоксазолов.
Впервые проведено сравнение двух подходов к синтезу 4-аминоизоксазолов и предложены оптимальные методы синтеза в зависимости от строения синтонов.
Впервые проведено систематическое изучение щелочного нитрозирования амидов циануксусной кислоты и разработаны оптимальные условия получения различных гидроксииминонитри лов.
Проведено детальное изучение реакции алкилирования гидроксииминонитрилов различными а-бромкетонами и разработаны оптимальные условия синтеза О-алкилированных гидроксииминонитрилов.
Показано, что в реакции О-алкилированных гидроксииминонитрилов с основаниями соотношение продуктов — 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов — зависит от донорно-акцепторных свойств заместителя в амидном и кетонном фрагментах исходных реагентов, от используемого основания и условий реакции.
Показано, что побочными продуктами циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов являются неописанные ранее 5-аминооксазолы, строение которых установлено на основании данных рентгеноструктурного анализа.
Проведено систематическое исследование ацилирования 4-аминоизоксазолов и синтеза на их основе изоксазоло[4,5-с/]пиримидинов, изоксазоло[4,3-с/]пиримидинов, изоксазоло[4,5-е][1,4]диазепинов, и изоксазоло[4,5-6]пиридинов. Впервые обнаружено различие в поведении 4-АИ с одним и двумя акцепторными заместителями при конденсации аммиаком: первые циклизуются в изоксазолопиримидины, а вторые подвергаются дезацилированию.
Впервые детально изучено взаимодействие 4-АИ с реагентом Вильсмайера и установлено, что в реакцию вступают как ароильные, так и ацетильные производные 4-АИ. Показано, что в результате реакции образуются изоксазоло[4,3-б/]пиримидины и изоксазоло[4,5-с(]пиримидины. Установлены закономерности протекания реакции образования изоксазолопиримидинов, в зависимости от строения 4-АИ.
Исследования в этой области поддержаны международным грантом компании DuPont.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам синтеза и реакциям 3-, 4-, 5-аминоизоксазолов, а также конденсированных систем на их основе, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части и выводов.
Выводы.
1. Систематически изучены реакции получения различных 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе, выявлены новые направления протекания этих реакций и разработаны методы получения целевых соединений.
2. Проведено сравнение методов синтеза функционально замещенных 4-аминоизоксазолов, основанных на циклизации О-ацилированных нитрокетонов и О-алкилированных гидроксииминонитрилов, предложен оптимальный способ синтеза 4-аминоизоксазолов.
3. Впервые выявлены неизвестные ранее направления циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов и показано, что продуктами реакции помимо 4-аминоизоксазолов являются неописанные ранее производные 5-аминооксазола, строение которых подтверждено данными рентгеноструктурного анализа. Установлено, что выходы 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов зависят от электронного строения исходных соединений и условий реакции. Разработаны методы направленного синтеза 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов.
4. Исследованы способы получения неописанных ранее производных конденсированных полигетероциклических систем на основе 4-аминоизоксазолов — изоксазоло[4,5-с/]пиримидинов, изоксазоло [4,3-я^пиримид инов, изоксазоло[4,5-е][1,4]диазепинов и изоксазоло[4,5-£]пиридинов.
5. Систематически изучено щелочное нитрозирование амидов циануксусной кислоты — ключевых синтонов в синтезе 4-аминоизоксазолов и разработаны оптимальные условия синтеза гидроксииминонитрилов.
6. Исследованы реакции алкилирования гидроксииминонитрилов различными бромкетонами и разработаны методы направленного синтеза О-алкилированных гидроксииминонитрилов. ч
7. Изучены реакции ацилирования, гидрирования и диазотирования 4-аминоизоксазолов. Установлено, что взаимодействие 4-амино-5-ацилизоксазолов с боргидридными реагентами в отсутствие солей переходных металлов позволяет получить соответствующие спирты — ценные синтоны в синтезе различных конденсированных полигетероциклических систем.
1. A. Quilico. The Chemistry of Heterocyclic Сотр., 17, 1 (1962).
2. N.K. Kochetkov, S.D. Sokolov. "Recent Developments in Isoxazole Chemistry". Adv. in Het. Chem., 2, 365 (1963).
3. B.J. Wakefield, D.J. Wright. "Isoxazole Chemistry since 1963". Adv. in Het. Chem., 25, 147 (1979).
4. S.A. Lang, Y.I. Lin. "Isoxazoles and their Benzo Derivivatives". Comprehensive Heterocyclic Chemistry. N.Y., Pergamon Press, 6, 1 (1984).
5. P. Grunanger, P. Vita-Finzi. "Isoxazoles". Heterocyclic Compounds, 49, 284 (1991).
6. T. Nishiwaki. "Synthesis of Heterocycles by Means of the Ring Transformation Reactions of Monocyclic and Condensed 1,2-Oxazoles (Isoxazoles)". Synthesis, 20 (1975).
7. A.A. Ахрем, Ф.А. Лахвич, B.A. Хрипач. "Производные изоксазола в синтезе бифункциональных соединений путем расщепления гетероцикла". Химия Гетероцикл. Соедин., 1155 (1981).
8. V.D. Piaz, S. Pinzauti. "4-Nitro-l,2-oxazoles from Hydroximic Acid Chlorides". Synthesis, 664 (1975).
9. K. Gewald, P. Bellmann, H.J. Jaensch. "4-Aminoisoxazole durch Thorpe-Cyclisierung". Liebigs Ann. Chem., 10, 1623 (1980).
10. J.A. Deceuninck, D.K. Buffel, G.J. Hoornaert. "A pathway to 3-(/?-D-ribofuranosyl)-4-nitro-5-ethoxycarbonylisoxazoles, useful in the synthesis of pyranofurin analogues". Tetrahedron Lett., 21, 3613 (1980).
11. R. Nesi, D. Giomi, S. Chimichi, P. Sarti-Fantoni. "New difunctionalized 4-nitroisoxazoles from a-nitroacetophenone oxime". Heterocycles, 23, 1465 (1985).
12. W.J. Fanshawe, V.J. Bauer, S.R. Safir. "The synthesis of 3,5-diaminoisoxazoles". J. Org. Chem., 30, 2862 (1965).
13. G. Zvilichovsky, M. David. "Molecular rearrangements. Synthesis, stability, and rearrangements of 2-imino-2#-isoxazolo2,3-a.pyrimidines and 2-aminoisoxazolo[2,3-tf]pyrimidinium salts". J. Org. Chem., 48, 575 (1983).
14. J.J. Vaquero, L.C. Fuentes, C. Del Juan, M.I. Perez, J.L. Garcia, J.L. Soto. "The Reactions of Benzylmalononitriles with Hydrazine and Hydroxylamine. Synthesis of Pyrazoles, Isoxazoles, and Pyrazolol,5-o.-pyrimidine Derivatives". Synthesis, 33 (1987).
15. K.V. Auwers, H. Wunderling. "Uber hydroxylamin-derivate des oxymethylen-acetophenons". Chem. Ber., 67, 1062 (1934).1617,18.
