Синтез стероидных структур, содержащих гетероциклические фрагменты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

Антонов Ярослав Сергеевич

Синтез стероидных структур, содержащих гетероциклические фрагменты

Специальность 02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

12 ДЕК 2013

Москва 2013 г.

005543823

005543823

Работа выполнена в Лаборатории химии стероидных соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

Научный руководитель:

Доктор химических наук И.В. Заварзин

Официальные оппоненты: Доктор химических наук,

профессор Н.В. Лукашев

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный университет имени М.В.Ломоносова

Кандидат химических наук,

старший научный сотрудник А.Ю. Сухорукое

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

Защита состоится «27» декабря 2013г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Учреждении Российской академии наук Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан «27» ноября 2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор химических наук

Л.А.Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время широко проводятся исследования по разработке методов синтеза и изучению биологической активности стероидов с гетероциклическими фрагментами, конденсированными со стероидными циклами или находящимися в боковой цепи. Интерес к аналогам стероидных гормонов, содержащих азотистые гетероциклы, вызван не только тем, что эти соединения применяются в клинической практике, но и возможностью изучения влияния пространственной структуры стероидной молекулы на биологические свойства.

Весьма немногочисленные известные представители этого ряда обладают сочетанием свойств, нехарактерных для нативных гормонов - не подавляя иммунитет, они в то же время обладают противоспалительным действием, высокой антимикробной активностью, нормализуют давление и уменьшают уровень холестерина. Получен целый ряд стероидных [17,16-(1]пиразолинов, обладающих антипаразитарной активностью на уровне лучших современных лекарственных препаратов.

Необходимость развития химии этих соединений не вызывает сомнения. Это побудило нас изучить взаимодействие формилпроизводных андростана и эстрона с тиогидразидами оксаминовых кислот с целью синтеза стероидов, содержащих гетероциклические фрагменты. Можно было предположить, что объединение в одной молекуле тиогидразидов оксаминовых кислот и хирального стероидного скелета открывает широкие синтетические возможности для получения гетероциклостероидов, обладающих ценными биологическими свойствами.

Цель работы - разработка удобных общих методов синтеза стероидных гетероциклов, конденсированных или содержащих гетероциклы в боковой цепи -производных 2-формил- и 16-формиландростана, а также 16-формилэстрона, изучение их реакционной способности и создание на их основе новых структур, среди которых возможны вещества с высокой биологической активностью.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые получены стероидные 17-кето-16-формилгидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот.

Разработан удобный метод синтеза неизвестных ранее стероидных 17-кето-16-[(1,3,4)-тиадиазолов].

Впервые систематически изучено взаимодействие а-хлорформиленов с тиогидразидами оксаминовых кислот. Получены а-хлорформилгидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот , изучены их строение и реакционная способность.

Установлено, что а-хлорформилгидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот претерпевают циклизацию в пиридазины, сопровождающуюся экструзией элементной серы.

Разработана новая оригинальная схема синтеза пиридазинов, аннелированных с кольцами А или D стероидной молекулы.

Получены неизвестные ранее стероидные [2,3-d] и [16,17-d] пиридазины ряда андростана и эстрана.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на «V молодежной конференции ИОХ РАН», Москва, 23 - 24 марта 2012г., на «The 25th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur», Czestochowa, Poland, 24 - 29 June 2012, на Международной междисциплинарной научной конференции «Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения», Новый Свет, Крым, Украина, 27 мая - 1 июня , 2013г, на «The 14th European Symposium on Organic Reactivity» (ESOR 2013), Prague, Czech Republic, 1 - 6 September 2013.

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 2 научных статьях, а также в 4 тезисах докладов на научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 135 стр. и включает в себя введение, литературный обзор, посвященный способам получения стероидов, содержащих гетероциклические фрагменты в кольце А и их биологической активности, обсуждение результатов, экспериментальную часть и выводы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Цель настоящего исследования - разработка методов синтеза аналогов стероидных гормонов, содержащие азотистые гетероциклы, конденсированные со стероидной молекулой или содержащиеся в боковой цепи. В качестве исходных веществ были использованы 2-формил- и 16-формил- замещенные стероиды андростанового и 16-формилпроизводные эстранового рядов - высокореакционные а-хлорформилены, а также

17-кето-16-формилпроизводные. Изучались их реакции с тиогидразидами оксаминовых

№

кислот.

1. Взаимодействие 16-гидроксиметнлидеп производных андростана и эстропа с тиогидразидами оксаминовой кислоты

Известно, что взаимодействие стероидов, содержащих реакционноспособные группы в кольце О с тиогидразидами оксаминовой кислоты протекает иначе, чем с гидразинами и гидразидами карбоновых кислот. Так, реакции окисей дегидропрегненолона с гидразинами и гидразидами приводят, как правило, к пиразолам. Однако, в аналогичных условиях при взаимодействии окисей дегидропрегненолона с тиогидразидами оксаминовых кислот, нами были получены 2'-арилкарбамоил-5'-метил-16а-гидроксиспиро-андрост-4-ен-3-он-17,6'-[1,3,4]тиадиазины. Можно было ожидать, что реакции а-хлорформиленов и 17-кето-16-формилстероидов с тиогидразидами оксаминовых кислот приведут к получению новых типов стероидных гетероциклических структур, конденсированных или содержащих гетероциклы в боковой цепи.

Мы изучили взаимодействие 17-кето-16-гидроксиметилиденовых производных андростана (1) и эстропа (2) с тиогидразидами оксаминовых кислот (За,Ь).

16-формилпроизводные андростана (1) и эстрона (2) находятся в динамическом равновесии с таутомерной «кето-альдегидной» формой (Схема 1).

Схема 1

Известно, что 16-гидроксиметилиденовые производные андростана (1) и эстрона (2) реагируют с гидразинами и гидразидами с образованием соответствующих [17,16-с]пиразолов. Нами было установлено, что наличие в (За,Ь) тионной группы меняет характер превращений, и циклизация происходит в боковой цепи с образованием 1,3,4-тиадиазола.

Нагревание производных (1) и (2) с эквимолекулярным количеством тиогидразидов (За,Ь) в спирте в присутствии каталитического количества р-ТэОН приводит к соответствующим стероидным тиогидразонам (4а,Ь) и (5а,Ь) с выходом 80-90% (Схема 2).

о

Схема 2

Использование в данной реакции двукратного избытка тиогидразидов оксаминовой кислоты (За,Ь) не привело к замещению 17-кетогруппы, и были выделены те же продукты (4а,Ь) и (5а,Ь).

Соединения (4) и (5) в растворе находятся в виде 3 основных форм «тионной» А, «тиольной» В и «циклической» С (Схема 3).

о о о

Схема 3

Первоначально после растворения соединения (4) и (5) существуют в виде формы А, однако очень быстро образуются формы В и С. Такая закономерность характерна для гидразонов тиогидразидов оксаминовых кислот и подробно обсуждена в литературных источниках. Для формы А характерны сигналы протонов фрагментов: 1'СН=Ы в области 8.58 м.д. и 2'С(5)ЫН в области 11.1 м.д. Для формы В мы наблюдаем в 13С-ЯМР спектре сигнал в области 167,2 м.д. от 2'С-5Н. Форма С характеризуется наличием в спектре сигнала протона тиадиазолинового цикла в области 5,6 м.д.

Стероидные тиогидразоны (4а,Ь) и (5а,Ь) при кипячении в диоксане претерпевают циклизацию тиогидразонного фрагмента в боковой цепи с образованием

Получение гидразонов и циклизацию в тиадиазольную систему можно проводить в одну стадию, если соединения (1) или (2) с соответствующими тиогидразидами (За,Ь) кипятить в уксусной кислоте. В этом случае наряду с циклизацией протекает также реакция ацилирования по 3 гидроксильной группе кольца А стероидной молекулы, что

Схема 5

Нами также было изучено взаимодействие 2-гидроксиметилен-1-инданона (10) с тиогидразидом оксаминовой кислоты (За). В этом случае (в отличие от выше рассмотренных стероидных соединений (1) и (2)) происходит отщепление на стадии образования 1,3,4-тиадиазольного цикла (Схема 6). Нагревание (10) с эквимолекулярным количеством тиогидразида (За) в спирте в присутствии каталитического количества р-ТзОН приводит к образованию К-(4-метоксифенил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида (11) с выходом 69%. Из реакционной смеси был также выделен 1-инданон (12) (Схема 6).

11а 12

Схема 6

Подобные превращения, включающие отщепление 1,3,4-тиадиазольного фрагмента ранее были описаны для производных 4-гидрокси-З-формилкумарина. Полагают, что в этом процессе роль окислителя играет растворитель - ДМСО. В нашем случае роль окислителя в отсутствие ДМСО может выполнять, по-видимому, кислород воздуха. В тоже время можно предположить, что отщепление тиадиазольного фрагмента в процессе циклизации может быть результатом сигматропной перегруппировки по шестизвенному циклическому механизму. Однако специально механизм превращений мы не изучали.

Проведение реакции соединений (1), (2) или (10) с тиогидразидами (3) в других условиях (в толуоле в присутствии каталитического количества АсОН, в абс. бензоле в присутствии каталитического количества ВРз*ОЕ1г) приводит к сложной смеси

продуктов, из которой соответствующие 1,3,4-тиадиазояы (6), (7) и (11) были выделены с выходом 12-20%.

Таким образом, было показано, что наличие в соединениях (За,Ь) тионной группы меняет характер взаимодействия замещенных гидразинов с кетоальдегидами (1), (2), (10) и сопровождается циклизацией тиооксамидного фрагмента в боковой цепи в 1,3,4-тиадиазолы.

2. Взаимодействие 17-хлор-16-формил- производных андростена и эстрона с тиогидразидами оксаминовой кислоты

С целью синтеза новых стероидных структур, содержащих гетероциклические фрагменты, была исследована реакция тиогидразидов оксаминовой кислоты 3 с о-хлорформиленами ряда андростана и эстрана.

2.1. Взаимодействие 17-хлор-16-формилапдростена с тиогидразидами оксаминовой кислоты

Наиболее часто для получения гетероциклов, конденсированных со стероидной молекулой, используют замещенные амины, гидразины или гидразиды, мы же впервые использовали тиогидразиды оксаминовой кислоты За,Ь. Анализ литературных данных показывает, что взаимодействие стероидных 16-формилпроизводных с гидразинами и гидразидами приводит к стероидным [17,16-с1]пиразолинам и пиразолам. Предполагалось, что наличие тионной группы в соединениях 3 будет обуславливать совершенно иной характер превращений по сравнению с гидразинами и гидразидами. Наши исследования подтвердили это предположение.

Из доступного кетона (13) мы получили а-хлорформилен (14). При взаимодействии соединения (14) с тиогидразидами оксаминовой кислоты (За,Ь) при 20°С в этаноле, в присутствии каталитических количеств р-ТзОН, в течение 15 минут, с количественным выходом были выделены тиогидразоны (15а,Ь), являющиеся ключевыми соединениями для дальнейших исследований (Схема 7). о

омр, РОС13 за.ь уЧ-4 а:К = р-МеО-С6Н4

__ -^сЬи1 за'ь ■ у^Н . УГ

55-65°С Е,°Н.'СТ50Н = р-С1-С6Н4

, 10-15Т11П Ч

13 14 15а, Ь

Схема 7

Строение полученных соединений (15а,Ь) доказано спектральными методами и элементным анализом. На примере соединения (15а), с помощью одномерных и

двумерных методик спектроскопии 'Н- и |3С-ЯМР. Подтверждением образования тиогидразонов 15 является наличие характерных сигналов в спектрах 'Н- и 13С-ЯМР в области 8,3 м.д. для ГСН и 132,4 м.д. для 16С. Полученные тиогидразоны (15а,Ь) весьма неустойчивы при хранении и существуют при комнатной температуре не более 2-3 часов.

Переходная ен-тиольная форма (15'asin, Ami) зафиксирована только в растворе. Спектры 'Н- и 13С-ЯМР (15а), снятые при комнатной температуре, были усложнены из-за наличия 2-х пространственных изомеров при l'C=N связи и заторможенного вращения вокруг связи 3'C(0)N. При стоянии образца происходит медленный и необратимый переход тиогидразона (ISasi„, апй) в ек-тиольную форму (15'aSl„, And). При этом, в спектрах 'Н- и 13С-ЯМР-исчезают: сигнал 13.7 м.д. от NH (NH-C=S). и сигнал 183.2 м.д. от 2'C=S. При длительном стоянии образца при комнатной температуре формируется равновесная смесь. Спектры ЯМР смеси интерпретируются в терминах ротамеров для метоксифенилыюй части молекулы и син-анти изомеров при связи 1 'C=N для стероидной части соединения. При постепенном нагревании раствора (15а) в ДМСО до 100°С наблюдается уширение, сближение и слияние сигналов минорной и мажорной серии как в 'Н-, так и в |3С-ЯМР спектре, что свидетельствует об относительно невысоких барьерах вращения для ротамеров и упомянутых выше син-анти-переходов (Схема 8).

ACQ

a: R = р-МеО-С6Н4

15 аАпи нэ' ни-я

Схема 8

Как уже отмечалось выше, тиогидразон (15) неустойчив, быстро разлагается и превращается в сложную смесь продуктов. Однако нам удалось найти условия селективного превращения соединения (15а,Ь) в пиридазины (16а,Ь) (Схема 9).

НМ'Ч

15аь ___, *К=р-МеО-СеН4

е,0тН5он Ь:Н = р-С1-С6Н4

Тиогидразоны (15а,Ь) подвергали циклизации в среде этанола, в присутствии каталитических количеств р-ТзОН. В результате в качестве единственного продукта были получены пиридазины (1ба,Ь), с выходом 92%.

В протонном спектре (15) присутствуют 2 сигнала N14-, от двух ротамеров -цис(зт)- и транс(апй)-формы, с преобладанием последней, которой в 6 раз больше. Цисфп)- и транс(апи)-формм существуют в равновесии. Циклизация происходит из цис(5т)-формы. И по мере того, как расходуется цис(5ш)-изомер, часть транс(ап^)-изомера переходит в цисфп)-, а затем, соответственно, циклизуется в семичленный серосодержащий цикл, из которого после экструзии серы образуется пиридазин. При этом тиогидразон должен находиться ен-тиольной форме (15'а). Так происходит до полного исчезновения (15'адпн) формы в растворе. Процесс проходит уже при комнатной температуре, примерно за 3-4 часа. О вращении вокруг связи З'С-Ы свидетельствуют сигналы различной интенсивности (дублеты), в области от 6.8 м.д. до 7.7 м.д. от протонов ароматического кольца. Следовательно, чтобы произошло превращение тиогидразона в пиридазин, транс(апО)-изомер должен перейти в цифт)-, за счет вращения вокруг связи 16С-ГС, а так же должно произойти вращение вокруг связи З'С-Ы (Схема 10).

ИЧз

1М

я о

НМ—^

\—БН

м™

15аа„ , 15'а3,п

с! 1Г а

х^к —

^ Н^ П м*

НЙ. ,0

X

17а

а: Р! = р-МеО-С6Н4

16а

15а.

нй о "ки-к

^ о

м.

15'аАп11 не' ни-!* Схема 10

Количественно изучить эти динамические процессы не представляется возможным из-за химических превращений вещества при высокой температуре. Однако это качественное наблюдение позволяет объяснить факт образования пиридазина (16) с высоким выходом при том, что только один из изомеров (минорный) обеспечивает пространственную сближенность атома хлора при 17С с атомом серы при 2'С.

На схеме 10 представлен предполагаемый механизм циклизации тиогидразона (15а) в пиридазин (16а). Анализ двумерных спектров показал, что в растворе тиогидразон находится в ен-тиольной форме (15'а) и циклизуется тот ротамер, который предоставляет максимальное сближение атома углерода С-БН (15'а51п) с хлором при 17С. В результате

происходит замещение при 17С с образованием семичленного гетероцикла (17а), включающего в себя атом серы, после чего связь С-Э рвется, происходит экструзия элементной серы и образование пиридазинового цикла (16а). Из реакционной среды была выделена сера с выходом близким к количественному.

Пиридазины (16а,Ь) можно легко получить в одну стадию (без выделения промежуточного гидразона), при кипячении формшшроизводного андростена (14) с тиогидрачидами оксаминовой кислоты (За,Ь) в этаноле, в присутствии р-ТйОН (Схема 11).

14 -за-ь . 16а ь а: * = р-мео-сл

ЕЮН/геПих Ь: В = р-С1-С6Н4

Т80Н

Схема 11

Мы изучали реакционную способность атома хлора при 17С в полученных тиогидразонах 15. Для этого свежеприготовленные тиогидразоны (15а,Ь) вводили в реакцию с эквимолекулярным количеством тиогидразидов оксаминовой кислоты (За,Ь) при кипячении в спирте в присутствии каталитического количества ТвОН или АсОН. При этом образуются: [16,17-с1]-ниридазины (16а,Ь) (выход 75%), а так же 17-гидразон-16-тиадиазолы (18а,Ь) и 16,17-дигидразоны (19а,Ь) в виде смеси. Анализ данных масс-спектров высокого разрешения показывает, что соотношение соединений (18) : (19) в смеси составляет 4:1. Строение полученных соединений установлено при помощи одномерных и двумерных методик спектроскопии 'Н- и 13С-ЯМР. Было произведено отнесение сигналов в спектрах 'Н- и 13С-, выполненное путем расшифровки двумерных спектров СОЗУ, ЫОЕБУ, 1150)0, НМВС, что позволило определить конфигурацию молекулы. В пользу данной структуры (18) свидетельствует отсутствие корреляции протона N11 группы с углеродом 18СНз группы, смещение сигнала 152 м.д. от 17С в более слабую область 184 м.д. и смещение сигнала 133 м.д. от 16С в область сильного поля 34 м.д. в углеродном спектре. В спектре НМВС наблюдается корреляционный пик для протонов 18СНз группы и сигнала атома углерода при 17С с 184 м.д. Слабопольный сдвиг сигнала свидетельствует о наличии фрагмента 17С=И. Введение в реакцию двукратного избытка тиогидразида (За,Ь) не изменяет состав и соотношение конечных продуктов (Схема 12).

Н .... я

нм*

М-ИН а:Н = р-МеО-С6Н4

, .........., . , , Ь: = р-С1-С6Н4

15 а ь -:—»- \ Г + \ I [Т, н. + \ IV-, н 6 4

• ЕЮН/гетх НМ-И

Т50Н 4 16Э,Ь 4 18а,Ь Х19а,Ь ^^

" « гТ

т^Т'Н

Схема 12

Взаимодействие 17-хлор-16-формиландростена (14) с двукратным избытком тиогидразидов оксаминовой кислоты (За,Ь) при кипячении в этаноле в присутствии каталитического количества р-ТвОН приводит к [1б,17-с1]-пиридазинам (соответственно) (16а,Ь) с выходом 78%, а так же к смеси 17-гидразон-16-тиадиазолов (18а,Ь) и 16,17-дигидразонов (19а,Ь). Этот метод удобен, так как не требует выделения неустойчивого тиогидразона (15а,Ь) и протекает в одну стадию (Схема 13).

16 а Ь ♦ 18 а Ь МЭа.Ь =

Ь: = р-С1-С6Н4

14

ЕЮН/геЛих Т50Н

С1

Х^ЛЛ не Н^

^ л к

15'а,Ь

Схема 13

Можно было предположить, что установленные выше закономерности взаимодействия хлоральдегида (14) андростанового ряда с тиогидразидами оксаминовой кислоты (За,Ь) будут сохраняться и для других стероидных систем, в том числе в ряду эстрогенов (20).

В качестве исходного соединения мы использовали доступный эстрон (20), который формилировали в стандартных условиях реакции Вильсмайера-Хаака с получением формильного производного (21). При взаимодействии (21) с тиогидразидами оксаминовой кислоты (За,Ь) при 20°С в этаноле, в присутствии каталитических количеств р-ТвОН в течении 15 минут с количественным выходом были получены тиогидразоны (22а,Ь). (Схема 14).

о

Схема 14

к а: Я = р-МеО-С6Н4 Ь: Р! = р-С1-С6Н4

Строение полученных соединений доказано спектральными методами и элементным анализом на примере соединения (21а), с помощью одномерных и двумерных методик спектроскопии 'Н- и |3С-ЯМР. Подтверждением образования тиогидразонов является наличие характерных сигналов в спектре 'Н- и 13С-ЯМР в области 8,3 м.д. для

l'H и 132,4 м.д. для 16С. Полученные тиогидразоны (21а,Ь) весьма неустойчивы и хранятся не более 2-3 часов при комнатной температуре.

Переходная ен-тиольная форма (22'asin, Anti) зафиксирована только в растворе. Спектры 'Н- и |3С-ЯМР (22а), снятые при комнатной температуре, были усложнены из-за наличия пространственных изомеров при l'C=N связи и заторможенного вращения вокруг связи 3 'С(О)N. При стоянии образца происходит медленный переход тиогидразона (22aSi„, A„ti) в ен-тиольную форму (22'asin, Anti)- В спектре 'Н- и 13С-ЯМР исчезают сигнал 13.7 м.д. от NH группы (NH-C=S) и сигнал 183.2 м.д. от 2'C=S.

При длительном стоянии образца при комнатной температуре формируется равновесная смесь, спектры ЯМР которой интерпретируются в терминах ротамеров для метоксифенилыюн части молекулы и син-анти изомеров при связи l'C=N для стероидной части соединения. При постепенном нагревании раствора (22а) в ДМСО до 100°С наблюдается уширение, сближение и слияние сигналов минорной и мажорной серии как в 'Н-, так и в 13С-ЯМР спектре, что свидетельствует об относительно невысоких барьерах вращения для ротамеров и упомянутых выше син-анти-переходов (Схема 15).

Полученный тиогидразон (22) подвергали циклизации в среде этанола, в присутствии каталитических количеств р-ТвОН. В результате были получены пиридазины (23а,Ь), с выходом 92%, в качестве единственного продукта (Схема 15). Пиридазин (23) можно легко получить в одну стадию, при кипячении формилпроизводного эстрона (21) с тиогидразидами оксаминовой кислоты (За,Ь) в этаноле в присутствии р-ТэОН (Схема 16).

но

a: R = р-Мео-С6Н4

Схема 15

22а,Ь

21

ЕЮН/гепи/ ТзОН

За.ь

ЕЮН/гепих Т80Н

23а,Ь

а: = р-МеО-С6Н4 Ь: = р-С1-С6Н4

Схема 16

В 'Н-ЯМР спектре (22а,Ь) присутствуют 2 сигнала ЫН-, от двух ротамеров, цис(зш)- и транс(апИ)-. Причем преобладает транс(апй)-изомер, его в 6 раз больше. Цисфп)- и транс(апи)-формы существуют в равновесии, циклизация происходит из цис(5ш)-формы. И по мере того, как расходуется цисфпЭ-изомер, часть транс(апи)-изомера переходит в цисфп)-, а затем, соответственно, циклизуется в пиридазин, при этом тиогидразон должен находиться в ен-тиольной форме (22'а). Так происходит до полного исчезновения (22'ад„й) формы в растворе. Процесс проходит уже при комнатной температуре, примерно за 3-4 часа. О вращении вокруг связи 3'С-№ свидетельствуют дублеты, в области от 6.8 до 7.7 м.д. от протонов ароматического кольца. Следовательно, чтобы произошло превращение тиогидразона в пиридазин, транс(апй)-изомер должен перейти в цифщ)-, за счет вращения вокруг связи 16С-ГС, а так же должно произойти вращение вокруг связи З'С-Ы (Схема 17).

Количественно изучить эти динамические процессы пс представляется возможным, из-за нестабильности вещества при высокой температуре. Однако качественное наблюдение позволяет объяснить факт образования пиридазина (23) с высоким выходом при том, что только один из изомеров (минорный) обеспечивает пространственную сближенность атома хлора при 17С с атомом серы при 2'С. о

г*

Я о

22аК:п ,. „ 22'а5|П

им"

22адпб

о

24а

а: Р = р-МеО-С6Н4

м о 22'аАп6 ^

Схема 17

На схеме 17 представлен предполагаемый механизм циклизации тиогидразона (22а) в пиридазин (23а). Анализ двумерных спектров показал, что в растворе тиогидразон

находится в ен-тиольной форме (22'а) и циклизуется тот ротамер, который предоставляет максимальное сближение атома углерода C-SH (22'asi„) с хлором при 17С, в результате чего происходит атака па 17С с образованием семичлепного гетероцикла (24а) включающего в себя атом серы, затем происходит экструзия элементной серы, и образование пиридазинового цикла (23а). Элементная сера была выделена из продуктов реакции с выходом, близким к количественному.

Подтверждением образования пиридазина (23а), является исчезновение сигнала протона в области бн 8.3 м.д. при 1'С, отсутствие сигнала тиоамидного протона и появление нового сигнала в слабопольной области с 9.35 м.д., соответствующего протону пиридазинового цикла. В спектрах |3С-ЯМР наблюдается исчезновение сигнала в области 162,7 м.д., соответствующего 2'C-SH и смещение сигнала 133.1 м.д. от 16С в область 146.1 м.д.

Мы изучили также реакционную способность атома хлора при 17С. Для этого свежеприготовленный тиогидразон (22а,Ь) кипятили в спирте с эквимолекулярным количеством тиогидразида оксаминовой кислоты (За,Ь) в присутствии каталитического количества кислоты (TsOH, АсОН). При этом были выделены: [16,17-с1]-пиридазин (23а,Ь) (выход 73%), а так же смесь 17-гидразон-16-тиадиазолов (25а,Ь) и 16,17-дигидразонов (26а,Ь). Анализ спектральных данных показывает, что соотношение соединений (25) : (26) в смеси составляет 4:1. Строение полученных соединений установлено при помощи одномерных и двумерных методик 'Н- и 13С--ЯМР-спектроскопии. Было проведено отнесение сигналов в спектрах 'Н- и 13С-, выполненное путем расшифровки двумерных спектров COSY, NOESY, HSQC, НМВС, что позволило определить конфигурацию молекулы. В пользу данной структуры (25) свидетельствует отсутствие корреляции протона NH группы с углеродом I8CH3 группы, смещение сигнала 152м.д. от 17С в более слабую область 184 м.д., а так же смещение сигнала 133 м.д. от 16С в область 34 м.д. в углеродном спектре. В спектре НМВС наблюдается корреляционный пик для протонов I8CH3 группы и сигнала атома углерода при 17С с 184 м.д. Слабопольный сдвиг сигнала свидетельствует о наличии фрагмента 17C=N. Введение в реакцию двукратного избытка тиогидразида (За,Ь) не изменяет состав и соотношение конечных продуктов (Схема 18).

r-nh

hn-r

22 а,ь

EtOH/reflux TSOH

за.ь

23 a,b

25 а,Ь

26 a,b ^

25а

Схема 18

При кипячении 17-хлор-16-формилэстрона (21) в этаноле с двукратным избытком тиогидразидов оксаминовой кислоты (За,Ь) в присутствии каталитического количества р-TsOH получают с выходом 74% [16,17-с1]-пиридазины (23а,Ь), 17-гидразон-16-тиадиазолы (25а,Ь), и 16,17-дигидразоны (26а,Ь). Реакция протекает в одну стадию без выделения неустойчивого тиогидразона (22а,Ь). (Схема 19).

CI

21

Зэ.Ь

EtOH/reflux TSOH

J HS HN-R

4 22'a,b

■ 23 a,b + 25 a,b + 26 a,b

a: R = p-MeO-C6H4

Ь: И = р-С1-С6Н4 Схема 19

Таким образом, было изучено взаимодействие 17-хлор-16-формилпроизводных андростена (13) и эстрона (20) с тиогидразидами оксаминовой кислоты. '(За,Ь). В результате были получены соответствующие тиогидразоны (15а,Ь); (22а,Ь), пиридазины (16а,Ь); (23а,Ь), а также дизамещенные стероидные производные по кольцу О (18а,Ь); (19а,Ь); (25а,Ь); (26а,Ь). Предложен новый, простой и доступный метод синтеза стероидов конденсированных с пиридазинами по положению 16,17 кольца О.

2.3. Взаимодействие 2-хлор-З-формиландростана с тиогидразидами оксаминовой кислоты

Используя опыт, полученный при синтезе тиогидразонов по кольцу О стероидов

ряда андростана и эстрана, мы разработали подходы к синтезу пиридазинов, конденсированных по кольцу А стероидной молекулы.

В качестве исходного соединения был выбран 17Р-гидрокси-17а-метил-5а-андростан-3-он (28), легко получаемый из 17р-гидрокси-5а-андростан-3-ола (27). При этом было показано, что при проведении реакции Вильсмайера-Хаака с 17р-гидрокси-17сх-метил-5а-андростан-3-оном (28) одновременно с формилированием происходит отщепление 17-гидроксигруппы с образованием (29) (Схема 20).

При взаимодействии 17а-метил-2-формил-3-хлор-5а-андроста-2,16-диена (29) с тиогидразидом оксаминовой кислоты (За) в этаноле при 20°С, в присутствии каталитических количеств р-ТвОН с выходом 75% получен единственный продукт реакции - тиогидразон (30а). Его структура подтверждена данными 'Н- и 13С-ЯМР, масс-спектроскопии и элементного анализа. В спектре 'Н-ЯМР присутствует сигнал протона 1'Н с 8.7 м.д. а также сигналы протонов ЫН-групп с 10.0 м.д. и 11.9 м.д. В спектре |3С-ЯМР имеются все сигналы, характерные для тиогидразонного фрагмента. При этом

Схема 21

Далее полученный тиогидразон (30а) кипятили в спирте в течение 2 часов в присутствии каталитических количеств р-ТвОН и в результате с выходом 73%. был получен пиридазин (31а). Его структура установлена на основании данных спектральных методов анализа: Так в 'Н-ЯМР спектре исчезают сигналы протонов ГСН с 8.7 м.д., ЫН группы (ЫН-С=8) с 11.9 м.д. от (30а) и появляется сигнал протона с 9,0 м.д. от пиридазинового цикла. При кипячении хлоральдегида (29) с тиогидразидом оксаминовой кислоты (За) в спирте в присутствии каталитических количеств р-ТйОН также с выходом 93% был получен пиридазин (31а). (Схема 22).

29 ———► зоа

ЕЮН/20 С

В аналогичную последовательность реакций вводили 17(3-гидрокси-5а-андростан-3-он (32). При получении исходного хлоральдегида (33) 17р-ОН группа в (32) подвергается формилированию (Схема 23).

о

Реакцию (33) с тиогидразидом оксамииовой кислоты (За) проводили в спирте при 60°С в присутствии каталитического количества р-ТэОН. Получили тиогидразон (34а), выход 58%, строение которого было подтверждено данными спектральных методов анализа. Следует отметить, что тиогидразоны по кольцу А более устойчивы при хранении, чем их описанные выше аналоги в кольце О (Схема 24).

я

Схема 24

При кипячении тиогидразона (34а) в спирте в течение 2 часов, с выходом 81%, был получен пр-формилокси-За-Н-андрост^-енрД-фЗЧп-метоксифенилкарбамоил)-

пиридазин (35а). Его структура установлена на основании данных одномерных и двумерных методик 'Н- и 13С-ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. Пиридазин (35а) можно получить в одну стадию реакцией хлоральдегида (33) с тиогидразидом оксаминовой кислоты (За) в кипящем спирте с выходом 91%. (Схема 25).

за

зз -34а

еюн/бо°с

ЕЮН/геяих IТадИ I ЕЮН/геяих

ТвОН Р I Т50Н

Схема 25

2,4 Взаимодействие алициклических и гетороароматических а-хлорформиленов с тиогидразидами оксаминовой кислоты

С целью изучения границ применения реакции получения пиридазинов мы изучили взаимодействие алициклических и гетороароматических а-хлорформиленов с тиогидразидами оксаминовой кислоты (За,Ь). В качестве а-хлорформиленов были выбраны 3-хлор-1#-инден-2-карбальдегид (37), 2-хлорциклогекс-1-ен-1-карбальдегид (39), 3-метил-1-фенил-5-хлор-4-пиразолкарбальдегид (44) и 3-карбальдегид-6-метил-2-хлорхинолин (46). Соединения содержат атома хлора с различной подвижностью, а-Хлорформилены вводили в реакцию с тиогидразидами в следующих условиях: 1. При комнатной температуре в спирте без катализатора, Зч.

18

2. При комнатной температуре в спирте с катализатором (ТвОН), 20мин

3. При кипячении в спирте без катализатора, Зч.

4. При кипячении в спирте с катализатором (ТвОН), 2ч.

5. При комнатной температуре в ДМФА, 3 суток в присутствии бикарбоната калия

3-Хлор-1Я-инден-2-карбальдегид (37) и 2-хлорциклогекс-1-ен-1-карбальдегид (39) получены реакцией Вильсмайера-Хаака, при взаимодействии, соответственно, инданона (36) или циклогексанона (38) с хлорокисью фосфора (Схема 26).

РОС13

и

36 37 38 39

Схема 26

Кипячением хлоральдегида (37) с тиогидразидами оксаминовой кислоты (За,Ь) в спирте в присутствии р-ТвОН получали смесь тиогидразона (41а,Ь), и пиридазина (40а,Ь), в соотношении 1:4. Однако при введении в данную реакцию формилпроизводного инданона (37) выделяли неразделяемую смесь с выходом 83%, в которой по данным 'Н-ЯМР и хроматомасс-спектрометрии в качестве основного вещества присутствовал пиридазин (40а,Ь), а в качестве примеси тиогидразон (41 а,Ь). Аналогично, кипячением хлоральдегида (39) с тиогидразидами оксаминовой кислоты в спирте в присутствии р-ТзОН получали смесь тиогидразона (42а,Ь) и пиридазина (43а,Ь) в соотношении 1:4. По данным 'Н-ЯМР и хроматомасс-спектрометрии в качестве основного вещества присутсвует пиридазин (43а,Ь), а в качестве примеси тиогидразон (42а,Ь) (Схема 27).

а С1 нм-и

37

а: г? = р-Мео-С6Н4 Ь: К = р-Р"С6Н4

41а,Ь

За,Ь

С1

ЕЮН/20°С Т80Н

ч> и

39

42а Ь

43а,Ь

д

Схема 27

При взаимодействии 3-метил-1-фенил-5-хлор-4-пиразолкарбальдегида (44) и 3-карбальдегид-6-метил-2-хлорхинолина (46) с тиогидразидами оксаминовой кислоты (За,Ь) во всех случаях были получены исключительно тиогидразоны (45а,Ь); (47а,Ь), которые не

удалось зациклизовать в соответствующие пиридазины. Все выделенные соединения охарактеризованы спектральными методами и элементным анализом (Схема 28).

Таким образом, в результате исследований впервые систематически изучено взаимодействие а-хлорформиленов с тиогидразидами оксаминовых кислот. Получены а-хлорформилгидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот, изучены строение и реакционная способность. Разработана новая оригинальная схема синтеза пиридазинов, аннелированных с кольцами А или О стероидной молекулы.

3. Взаимодействие 17-хлор-16-формилгидразоиов тиогидразидов оксаминовой

С целью изучения реакционной способности полученного нами тиогидразона (15), мы вводили его в реакцию с солями меркаптанов. Реакцию проводили в различных растворителях (ДМСО, ацетонитрил, ацетон), было выявлено, что соответствующие сульфиды получаются с наилучшим выходом при проведении реакции в ацетонитриле. Анализ спектральных данных продуктов реакции показал, что одновременно с замещением атома хлора при 17-С на тиольный фрагмент происходит внутримолекулярная циклизация в боковой цепи тиогидразонов с образованием 1,3,4-тиадиазолов.

При взаимодействии тиогидразона (15) с натриевой солью тиофенола (48у) и натриевой солью 1Н-3-тиола-1,2,4-триазола (48г) получаются сложные смеси продуктов реакции, из которых не удалось выделить индивидуальные стероидные сульфиды, соответственно (49у) и (49х). Однако их наличие подтверждают данные масс-спектрометрии высокого разрешения. В спектрах присутствуют пики (М+[Н]) с 658т/г и 649 т/г, соответствующие соединениям (49у) и (49г) (Схема 29).

н

а: я = р-Мео-СеН4 Ь: = р-Г-СцН,

Схема 28

кислоты с солями меркаптанов

Схема 29

При введении в реакцию с тиогидразоном (15) натриевой соли 2-меркаптопиримидина (48х) образуется сульфид (49х). Продукт был выделен в с выходом 83%. Структура (49х) подтверждена данными масс-, ЯМР- спектроскопии и элементного анализа.

4. Модификация стероидных пнридазннов.

Одним из общих структурных элементов стероидов, определяющих свойства стероидных соединений, является Д4-3-кетогруппировка. Окислением спиртов (50а,Ь) в стандартных условиях реакции Оппенауэра были получены неизвестные ранее Д4-3-кето[ 17,16-с1]пиридазины (51 а,Ь) (Схема 3 0).

Й—МН и— МН

Было также установлено, что при нагревании тиогидразона (15а,Ь) с КОН в метаноле происходит одновременно омыление 3-ОАс группы и циклизация в пиридазиновый цикл с образованием соединения (50а,Ь), дальнейшее окисление которого приводит к Д4-3-кетопиридазинам (51а,Ь) (Схема 31).

Для повышения растворимости и улучшения биодоступности стероидных пиридазинов был получен гемисукцинат (52а), который был переведен в соответствующую натриевую соль (53а) (Схема 32).

о

о

а: = р-МеО-С6Н4

о

Схема 32

Таким образом, в результате проведенного исследования впервые систематически изучено взаимодействие а-кетоформиленов, а-хлорформиленов и стероидных а-кето-16-формиленов андростана и экстрона с тиогидразидами оксаминовых кислот. Установлено, что неизвестная ранее циклизация а-хлорформилгидразонов тиогидразидов оксаминовых в пиридазины сопровождается экструзией элементной серы. Разработаны подходы к синтезу новых типов соединений, содержащих гетероциклы, конденсированные со стероидной молекулой или расположенные в боковой цепи. Синтезированы неизвестные ранее конденсированные пиридазины андростанового и эстранового рядов.

1. Впервые получены стероидные 17-кето-16-формилгидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот.

2. Разработан удобный метод синтеза неизвестных ранее стероидных 17-кето-16-[(1,3,4)-тиадиазолов].

3. Впервые систематически изучено взаимодействие а-хлорформиленов с тиогидразидами оксаминовых кислот.

4. Получены а-хлорформилгидразоны тиогидразидов оксаминовых, изучены строение и реакционная способность.

5. Установлено, что а-хлорформилгидразоны тиогидразидов оксаминовых кислот претерпевают циклизацию в пиридазины, сопровождающуюся экструзией элементной серы.

6. Разработана новая оригинальная схема синтеза пиридазинов, аннелированных с кольцами А или И стероидной молекулы.

7. Получены неизвестные ранее стероидные [2,3-с1] и [16,17-с1] конденсированные пиридазины ряда андростана и эстрана.

ВЫВОДЫ

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Заварзин И.В., Антонов Я.С., Чернобурова Е.И., Щетинина М.А., Колотыркина Н.Г., Шашков А.С., «Реакция производных 17-хлор-16-формилаидростапа с тиогидразидами оксаминовых кислот» // Известия АН, серия химическая, №12 (2013), стр. 2658-2664.

2. Заварзин И.В., Антонов Я.С., Чернобурова Е.И., Щетинина М.А., Колотыркина Н.Г., Шашков А.С., «Взаимодействие 16-гидроксиметилиденовых производных андростана и эстрона с тиогидразидами оксаминовых кислот» // Известия АН, серия химическая, №12 (2013), стр. 2738-2751.

Тезисы докладов:

1. Я.С. Антонов, М.А. Щетинина, И.В. Заварзин, Е.И. Чернобурова, Н.Г. Колотыркина, «Реакция 17-хлор-16-формил производных андростана с тиогидразидами карбоновых кислот и тиогидразидами оксаминовых кислот». Материалы «V молодежной конференции ИОХ РАН» // Москва, 23 - 24 марта 2012, Сборник тезисов, стр. 67-68.

2. I.V. Zavarzin, J.S. Antonov, М.М. Kraushkin, V.N. Yarovenko, N.G. Kolotirkina and E.I. Chernoburova, «Reactions of 17-chloro-16-formylandrostene with carboxylic acid hydrazides and oxamic acid thiohydrazides». // The 25th International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Czestochowa, Poland, 24 - 29 June 2012, Abstarcts, p. 114.

3. Антонов Я.С., Заварзин И.В., Чернобурова Е.И., Колотыркина Н.Г., Щетинина М.А., Назаров Г.В. «Взаимодействие циклических а-хлоральдегидов с тиогидразидами оксаминовой кислоты». Международная междисциплинарная научная конференция «Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» // Новый Свет, Крым, Украина, 27 мая - 1 июня 2013, Сборник тезисов с. 9, 10.

4. Ya. S. Antonov, I.V. Zavarzin, E.I. Chernoburova, M.A. Shchetinina, L.G. Menchikov, M.M. Kraushkin and V.N. Yarovenko, «Synthesis of Androstene Hydrazones and their Cyclization to Pyridazines». // The 14th European Symposium on Organic Reactivity (ESOR 2013). Prague, Czech Republic, 1-6 September 2013, Abstarcts, p. 64.

Подписано в печать: 26.11.13

Объем: 1,0 п.л. Тираж: 120 экз. Заказ № 178 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинский проспект, д.2 (495) 978-66-63, www.reglet.ru

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

04201451898

АНТОНОВ Ярослав Сергеевич

СИНТЕЗ СТЕРОИДНЫХ СТРУКТУР, СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ

02.00.03 — органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д.х.н. И.В. Заварзин

Москва —2013

Содержание

Содержание...................................................................................................2

Введение.......................................................................................................7

Глава I Синтез стероидов, конденсированных с гетероциклами по кольцу А

(Литературный обзор).......................................................................................8

Введение........................................................................................................8

1.1 Пятичленные гетероциклические системы конденсированные со стероидной молекулой по кольцу А. (пирролы, пирролидины, пирролины, пиразолы, имидазолы,

триазолы, оксазолы, фуразаны, фуроксаны, тиазолы, тиазолины, изотиазолы)................8

1.1.1 Синтез стероидных пирролов и пирролидинов.................................................8

1.1.1.1 Циклизация 3-аминопроизводных эстрона в условиях реакции Бишлера. Синтез эстратриено[2,3-с!]пиррола и эстратриено [4,3-с1]пиррола...........................................9

1.1.1.2 Циклизация 3-аминоэстрона в условиях реакции Гассамана. Синтез эстра-1,3,5(10)-триено-17-оно[4,3-с1]пиррола.............................................................................10

1.1.1.3 Циклизация стероидных броменамидов с бромидом меди (I)............................11

1.1.1.4 Циклизация 2-(2-оксопропил)- и 3-(2-оксопропил)производных кетостероидов с аминами..................................................................................11

1.1.1.5 Взаимодействие 2а-пропаргил- и 2а-аллил-3-кетопроизводных андростана с аминами.......................................................................................................12

1.1.1.6 Синтез 17Р-гидрокси-17а-метил-5а-андростано[2,3-с]пирролов из 2-формил-З-кетоандростана..............................................................................................13

1.1.1.7 Циклизация гидроксиэтилоксимов 3-кетоандростана с иодидом метилтрифенилфосфония..................................................................................14

1.1.1.8 Циклизация 2-ацетокси-2-винил-5а-холестан-3-она и 3-ацетокси 3-винил-5а-холестан-2-она с бензиламином в присутствии палладиевого катализатора...................15

1.1.1.9 Циклизация 2-(2-кетопропил)- и 2-пропаргил-З-кетохолановой кислоты с бензиламином................................................................................................16

1.1.1.10 Циклизация метилового эфира 2-формил-3-хлорхол-2-еновой кислоты и метилового эфира 2-диметиламинометилен-З-кетокислоты с метиловым эфиром

сар козина.....................................................................................................17

1.1.1.11 Циклизация а-оксокетентиоацеталей с метиловым эфиром саркозина...............17

1.1.1.12 Циклизация метилового эфира 2-бензилиден-3-кето-5Р-холан-24-овой кислоты с метиловым эфиром саркозина............................................................................18

1.1.1.13 Циклизация метилового эфира 3-кетохолановой кислоты с фенил гидразином. Синтез метилового эфира 5(ЗН-(2-холено)[3,2-Ь]индол-24-овой кислоты......................19

1.1.1.14 Перегруппировка Бекмана оксима 5а-спиро[холестан-3,1 -циклобутан]-3'-она. Синтез 5'(3-хлор-2'-оксопирролидино[3',4': 2,3](211)-3|3-метил-5а-холестана.................¡9

1.1.2 Синтез пиразолов.....................................................................................20

1.1.2.1 Циклизация 2-формил-3-кето-4,17|3-дигидроксиандростена с гидразином...........21

1.1.2.2 Циклизация 2-формил-17а-метил-5а-андростан-6а,17(3-диол-3-она с гидразином...................................................................................................22

1.1.2.3 Циклизация 2-гидроксиметилен-З-кето-стероидов с гидразинами. Получение эфиров 5(ЗН-(2-холено)[3,2-с]пиразол-24-овой кислоты из эфиров 3-кето-5(3-холан-24-овой кислоты.......................................................................................................22

1.1.2.4 Синтез К-замещенных прегн-4-ено[2,3-с1]пиразолов.......................................23

1.1.2.5 Циклизация 2-ацил-17(3-метокси-5а-андростан-3-она с гидразинами..................24

1.1.2.6 Циклизация 2-этоксиметилен- и 2-бис(метилтио)метилен-3-кетостероидов с гидразином...................................................................................................24

1.1.2.7 Циклизация 2-бензилиден-3-кето-5|3-холан-24-овой кислоты с гидразингидратом. Синтез метилового эфира 3'-фенил-5рН-(2-холено)[3,2-с]пиразол-24-овой кислоты из эфиров 3-оксо-5р-холан-24-овой кислоты.............................................................25

1.1.2.8 Циклизация 2-формил-3-хлор-4-аза-5а-холест-2-ена с фенилгидразином.............26

1.1.2.9 Циклизация 2-формил-3-хлор-5|3-хол-2-ен-24-овой кислоты с гидразингидратом Синтез трет-бутилового эфира 5(ЗН-(2-холено)[2,3-с1]пиразол-24-овой кислоты.............26

1.1.2.10 Циклизация (3-формиленамидопроизводных холестана с гидроксиламином в присутствии монофосфата калия (КН2РО4)...........................................................27

1.1.3 Синтез имидазолов..................................................................................28

1.1.3.1 Реакция 17Р-метокси-2а-ацетамидо-5а-андростан-3-она с ацетатом аммония.......28

1.1.3.2 Циклизация метил-]\[-[(1а)холест-2-ен-1-ил]имидокарбамата с фенилселенилхлоридом. Синтез холестано[2,1-с1]- и [3,2-<1]-4,5-дигидроимидазолов........28

1.1.4 Синтез триазолов.....................................................................................29

1.1.4.1 Циклизация 2,3-бисфенилгидразона 5а-холестана с бромидом меди (II).............29

1.1.4.2 Циклизация метилового эфира 3-триметилсилилокси-5(3-хол-2-ен-24-овой кислоты с фенилгидразином.........................................................................................29

1.1.5 Синтез оксазолов.....................................................................................30

1.1.5.1 Циклизация а-гидроксиметиленкетоандростан-4-ола с гидроксиламином...........30

1.1.5.2 Циклизация метилового эфира 2-формил-3-кето-5(3-холановой кислоты с гидроксиламином. Синтез метилового эфира 5(ЗН-(2-холено)[2,3-ё]изоксазол-24-овой кислоты.......................................................................................................31

1.1.5.3 Циклизация 2а-ацетамидо-3-кетостероидов в кислых условиях. Синтез 17(3-метокси-5а-андростано[2,3-(1]2,-метилоксазола......................................................31

1.1.5.4 Циклизация 2-этоксиметилен- и 2-бис(метилтио)метилен-3-кетостероидов с гидроксиламином...........................................................................................32

1.1.5.5 Циклизация 2-бром-З-кетоандростана с цианатом калия..................................32

1.1.5.6 Конденсация 2-формил-3-хлор-5[3-хол-2-ен-24-овой кислоты с гидроксиламином...........................................................................................33

1.1.6 Синтез фуразанов и фуроксанов..................................................................33

1.1.6.1 Циклизация 2,3-диоксима 5а-холестана в присутствии гипохлорита натрия.........34

1.1.6.2 Циклизация 2,3-диоксима 5а-андростан-17(3-ола в щелочных условиях..............34

1.1.6.3 Циклизация З-ацетиламинохолест-2-ена с ацетилнитратом..............................35

1.1.7 Синтез тиазолов и тиазолинов....................................................................35

1.1.7.1 Циклизация 17|3-гидрокси-5а-андростан-3-она в присутствии 1,3-дизамещенной мочевиной....................................................................................................35

1.1.7.2 Взаимодействие 2а-бром-17Р-метокси-5а-андростан-3-она с тиоацетамидом.......36

1.1.7.3 Конденсация 2а-бром-3-кетостероидов с тиомочевинной и

тиосемикарбазонами.......................................................................................36

1.1.7.4 Циклизация З-кето-2-тиоцианатандростана в кислой среде (НС1-газ).................37

1.1.8 Синтез изотиазолов..................................................................................38

1.1.8.1 Внутримолекулярная циклизация 3-(этилтио)холест-2-ен-2-

карбальдегидоксима.......................................................................................38

1.2 Шестичленные гетероциклы аннелированные по кольцу А стероидной молекулы, (пиридины, хинолинов, пиримидины, пиразины, хиноксалины, пиридазины,оксазины,

оксатиазины).................................................................................................39

1.2.1 Синтез пиридинов и хинолинов...................................................................39

1.2.1.1 Синтез стероидных 4,6-диарилпиридинов циклизацией 1,5-дикарбонильных стероидных соединений с мочевиной в присутствии эфирата бора при микроволновом облучении.....................................................................................................39

1.2.1.2 Циклизация 3-бром-2-формил-5а-холест-2-ена с аминами под действием микроволнового излучения...............................................................................41

1.2.1.3 Циклизация стероидных Ы-ацетиленамидов в условиях реакции Вильсмайера.....42

1.2.1.4 Циклизация 3-кетостероидов с пропаргиламином в присутствии солей золота и меди (ЫаАиСЦ 2Н20, [Си(Ш3)2 ЗН20])...............................................................42

1.2.1.5 Циклизация 2-арилметилен-17Р-ацетоксиандрост-4-ен-3-она с циано(тио)ацетамидом.....................................................................................43

1.2.1.6 Циклизация 3-дицианометиленстероидов с фенилизоцианатом и фенилизотиоцианатом.....................................................................................44

1.2.2 Синтез пиримидинов................................................................................44

1.2.2.1 Реакция 2-гидроксиметилен-17Р-метокси- 5а-андростан-3-она с амидами...........45

1.2.2.2 Циклизация гидроксиметиленхолестанонов с солями амидинов........................45

1.2.2.3 Циклизация метилового эфира 2-формил-3-кето-5Р-холановой кислоты с тиомочевиной. Синтез метилового эфира 5(ЗН-(2-холено)[3,2-с1]2'-меркаптопиримидин-24-овой кислоты.................................................................................................46

1.2.2.4 Циклизация 17(3-ацетата 2-арилметилен-3-кетоандрост-4-ен-17-ола с тиомочевиной и гуанидином................................................................................................47

1.2.2.5 Циклизация 2-этоксиметилен- и 2-бис(метилтио)метилен-3-кетостероидов с гуанидином...................................................................................................47

1.2.2.6 Циклизация а-оксокетенов дитиоацеталя с тиомочевинной. Синтез метилового эфира 5(ЗН-(2-холено)[2,3-е]2'-меркапто-4'-метилтиопиримидин-24-овой кислоты.........48

1.2.2.7 Циклизация 2-гидроксиметилен-З-кетостероидов в условиях трехкомпонентной системы (стероид-арилальдегид-ацетат аммония) под действием микроволнового излучения.....................................................................................................48

1.2.2.8 Циклизация стероидных (3-формиленамидов с мочевиной в присутствии хлорида самария под действием микроволнового облучения................................................49

1.2.2.9 Циклизация производных 3-кетостероидов в условиях трехкомпонентной системы (стероид-тиомочевина-бензальдегид)..................................................................50

1.2.2.10 Циклизация 2-бензилокси-З-кетопроизводного прегнана с 2-метил-2-тиопсевдомочевиной.......................................................................................51

1.2.2.11 Циклизация метилового эфира 2-бензилиден-3-кето-5Р-холановой кислоты с мочевиной. Синтез метилового эфира 5(ЗН-(2-холено)[2,3-е]2'-оксо-6'-фенилпиримидин-24-овой кислоты.............................................................................................51

1.2.3 Синтез пиразинов....................................................................................52

1.2.3.1 Циклизация 17|3-ацетоксиандрост-1-ен-2-амина с азирином.............................52

1.2.3.2 Циклизация 5а-холеста-2.3-диона с глицинамидом. Синтез 5аН-холест-2-ено[2,3-Ь]пиразина....................................................................................................52

1.2.4 Синтез хиноксалинов................................................................................53

1.2.4.1 Циклизация трет-бутилового эфира 2,3-дикето-5(3-холановой кислоты с фенилендиамином. Синтез трет-бутилового эфира 5(ЗН-(2-холено)[2,3-Ь]хиноксалин-24-

овой кислоты................................................................................................53

1.2.5 Синтез пиридазинов.................................................................................54

1.2.5.1 Циклизация енаминов холестана с диметиловым эфиром 1,2,4,5 -тетразин-3,6-карбоновой кислоты.......................................................................................54

1.2.5.2 Циклизация 3-дицианометиленстероидов с хлоридом бензолдиазония................55

1.2.6 Синтез оксазинов.....................................................................................55

1.2.7 Синтез оксатиазинов................................................................................56

1.2.7.1 Циклизация 2-формил-2-гидроксистероидов с хлорсульфамидом......................56

1.2.7.2 Циклизация 4-формилэстрадиола с хлорсульфамидом. Синтез 1,3,5-эстратриен[4,3-е]2',2'-диоксо-Г,2',3'-оксатиазина........................................................................57

1.3 Биологическая активность стероидов, аннелированных гетероциклами по кольцу А..58

1.4 Заключение...............................................................................................60

Глава II. Синтез стероидных структур содержащих гетероциклические фрагменты.

(Обсуждение результатов)................................................................................61

II. 1 Взаимодействие 16-гидроксиметилиден производных андростана и эстрона с

тиогидразидами оксаминовой кислоты.................................................................61

II. 2 Взаимодействие 17-хлор-16-формил- производных андростена и эстрона с

тиогидразидами оксаминовой кислоты................................................................65

II. 2.1 Взаимодействие 17-хлор-16-формиландростена с тиогидразидами оксаминовой

кислоты.......................................................................................................65

И. 2.2 Взаимодействие 17-хлор-16-формилэстрона с тиогидразидами оксаминовой кислоты........................................................................................................70

11.2.3 Взаимодействие 2-хлор-З-формиландростана с тиогидразидами оксаминовой кислоты.......................................................................................................75

11.2.4 Взаимодействие алициклических и гетороароматических а-хлорформиленов

с тиогидразидами оксаминовой кислоты..............................................................79

II.3 Взаимодействие 17-хлор-16-формилгидразонов тиогидразидов оксаминовой кислоты

с солями меркаптанов......................................................................................81

И. 4 Модификация стероидных пиридазинов........................................................81

Экспериментальная часть.................................................................................84

Выводы......................................................................................................125

Список используемой литературы.....................................................................126

Приложение...............................................................................................136

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время широко проводятся исследования по разработке методов синтеза и изучению биологической активности стероидов с гетероциклическими фрагментами, конденсированными со стероидными циклами или находящимися в боковой цепи.1 Интерес к аналогам стероидных гормонов, содержащих азотистые гетероциклы, вызван не только тем, что эти соединения применяются в клинической практике, но и возможностью изучения влияния пространственной структуры стероидной молекулы на биологические свойства .

Немногочисленные известные представители этого ряда обладают сочетанием

свойств, нехарактерных для нативных гормонов - не подавляя иммунитет, они в то же

время обладают противоспалительным действием, высокой антимикробной активностью,

1 2

нормализуют давление и уменьшают уровень холестерина1 . Получен целый ряд стероидных [17,16-с1]пиразолинов, обладающих антипаразитарной активностью на уровне лучших современных лекарственных препартов3 4.

Необходимость развития химии этих соединений не вызывает сомнения. Это побудило нас изучить взаимодействие формилпроизводных андростана и эстрона с тиогидразидами оксаминовых кислот с целью синтеза стероидов, содержащих гетероциклические фрагменты. Можно было предположить, что объединение в одной молекуле тиогидразидов оксаминовых кислот и хирального стероидного скелета открывает широкие синтетические возможности для получения гетероциклостероидов, которые обладают ценными биологическими свойствами.

Целью настоящей работы является разработка удобных общих методов синтеза стероидных соединений, содержащих гетероциклы - производных 2-формил- и 16-формиландростана, а также 16-формилэстрона, изучение их реакционной способности и создание на их основе новых структур, среди которых возможны вещества с высокой биологической активностью

Глава I. Синтез стероидов, конденсированных с гетероциклами по кольцу А

(Литературный обзор)

Введение

Стероиды, анкетированные гетероциклами, обладают уникальными биологическими свойствами и представляют большой интерес для медицинской химии2' 1. Соединениям, содержащим гетероциклические фрагменты, сочлененным с кольцом посвящен подробный обзор, вышедший в 2011 г2. Однако последний обзор по синтезу стероидов, конденсированных с гетероциклами по кольцу А, был опубликован в 1977г.8 и сравнительно недавно обобщен материал по синтезу изоксазолов9. В настоящем обзоре приведены литературные данные за последние годы.

Синтетические стероиды, конденсированные с гетероциклами по кольцу А стероидной молекулы, обладают потенциальной биологической активностью: Известно,

что они проявляют антиэстрогенное действие10, понижают кровяное давление,

11 12 способствуют снижению холестерина , улучшают сердечную деятельность , некоторые

13

из них являются анаболиками . Отмечено также проявление противомикробной активности14'13 и противовоспалительной активности16. В последние 15-20 лет интерес к этим соединениям значительно вырос, на что указывает большое количество публикаций в этой области.

В данном обзоре рассмотрены только методы получения стероидных систем, конденсированных с гетероциклами по кольцу А. Биологическая активность рассмотрена кратко для того, чтобы показать перспективность развития химии этого типа соединений. Для удобства восприятия материала наряду с систематической номенклатурой использованы принятые в литературе тривиальные названия некоторых соединений.

1.1 Пятичленные гетероциклические системы, конденсированные со стероидной молекулой по кольцу А. (пирролы, пирролидины, пирролины, пиразолы, имидазолы, триазолы, оксазолы, фуразаны, фуроксаны, тиазолы, тиазолины,

изотиазолы).

1.1.1 Синтез стероидных пирролов и пирролидинов.

Среди стероидов, аннелированных пятичленными гетероциклами по �