Синтез и исследование А, В-индольных аналогов стероидных агликонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Получение и синтетическое использование

А-норсекокетокислот

1Д. Методы получения А-норсекокетокислот.

1.1.1. Окисление перманганатом калия, перхлоратом калия и высшими оксидами осмия и рутения

1.1.2. Озонирование .II

1.1.3. Методы с применением межфазного катализа

1.1.4. Перманганат-перйодатное окисление

1.2. Использование А-норсекокетокислот в синтезе модифицированных стероидов.

1.2.1. Введение гетероа.тома в кольцо А.

1.2.2. Введение в кольцо А углеродной изотопной метки

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1, Синтез А-нор-З-аза.-/^-спиростанов и -спиросо-лаяов - индольных а,налогов стероидных аглико

2.1.1. Получение полупродуктов синтеза - А-норсеко-кетокислот

2.2.2. Построение пятичленного азотсодержащего кольца. А.

2.2. Изучение превращений А,В-индольных аналогов стероидных агликонов, содержащих пирролиновое кольцо А.

2.2.1. Синтез насыщенных А ,В-индольных аналогов стероидных агликонов

2.2.2. Введение заместителей при атоме азота в кольце А

2.2.3. Превращения в кольцах Е и Г

2.3. Биологическая активность А,В-индольных аналогов стероидных агликонов

2.3.1. Противоопухолевая активность А,В-индольных аналогов стероидных агликонов .••••.•

2.3.2. Гормональная активность А,В-индольных аналогов стероидных агликонов

2.3.3. Антимикробная активность А,В-индольных аналогов стероидных агликонов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРЖШТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Агликон стероидных алкалоидов соласодин и агликон сапонинов диосгенин являются типичными представителями природных стероидов растительного происхождения.

Соласодин, выделенный из растений семейства пасленовых, в частности из видов, культивируемых на территории СССР, представляет собой удобное сырье для промышленного синтеза стероидных гормонов, используемых в медицине. Имеются данные о биологической активности соласодина /I/.

Диосгенин также проявляет биологическую активность - он понижает уровень холестерина в крови животных при гиперхолестерине-мии /2/, а среди его гликозидов имеются вещества с противоопухолевой, кардиотонической и антисклеротической активностью /3/. Для диосгенина и его гликозидов характерна низкая токсичность. Диосгенин применяется для синтеза стероидных препаратов, его мировое производство составило в 1979 г. около 1000 тонн в год /3/.

Широкое промышленное использование этих соединений повлекло за собой интенсивное изучение их строения и свойств, при этом основным направлением исследований оставался поиск наиболее техно

НО

Соласодин

Диосгенин логичных путей деградации спироструктуры колец Е и F с целью получения производных прегнана, и андростана,. Вместе с тем данные о зависимости биологической активности стероидных агликонов от их строения, в частности, при различных модификациях их структуры до настоящего времени весьма скудны. Накопление и осмысливание такого рода, фактического материала является актуальной проблемой химии стероидов.

Широко известна высокая биологическая активность производных лндола, к которым относятся многие синтетические лекарственные зещества. и природные соединения, в том числе и содержащие гидрированный индольный фрагмент - например, алкалоиды семейств strych-ius, Vinca, Аросупасее и другие /4/. Представлялось интересным звести в молекулу стероидного агликона гидрированный индольный фрагмент и исследовать влияние талой модификации на свойства соединения.

Таким образом, в настоящей работе была, поставлена цель -зинтез А,В-индольных аналогов стероидных агликонов ряда спиростаза и спиросолана и изучение их биологической активности. Для ее дестиженпя необходимо было выбрать путь синтеза, при котором со-сранялась бы сложная структура агликонов с аутентичным природному тбором хиральных центров, и реализовать его на препаративном гровне для получения индолостероидов в количествах, необходимых щя. проведения биологических испытаний.

Такой способ был разработан на первом этапе данного исследо-?а,нш; в соответствии с ним синтезирован ряд ранее неизвестных шалогов стероидных агликонов, содержащих гидрированный индольный ")рагмент (кольца А и В стероидного ядра), и получены новые данные ) химических свойствах генинов. На. втором этапе работы изучены :имические свойства новых гетероциклических стероидов и получены различные их производные. Наконец, на. третьем этапе исследована биологическая активность вновь синтезированных соединений и сделаны выводы о характере влияния изменений в строении агликонов на их активность.

При изучении гетероаналогов диосгенина выявлены соединения, обладающие выраженной туберкулостатической активностью, а также производные, тормозящие рост злокачественных опухолей.

Настоящая диссертационная работа, состоит из "Введения", обзора литературы по методам синтеза. А-норсекокетокислот - промежуточных соединений при синтезе гетероциклических стероидов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка, литературы. В литературном обзоре дала, отдельная нумерация упоминаемых соединений, в остальных главах нумерация сквозная.

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод частичного синтеза гетероциклических аналогов стероидных агликонов ряда спиростана и спиросолаяа, кольца А и В в молекулах которых представлены гидрированным ядром индола. Метод включает окислительное ра,сщеплеяие кольца А и последующее замыкание гетероцикла.

2. Синтезированы А,В-иядольные аналоги сапогенина диосгени-на и агликона стероидных алкалоидов соласодина, а также их производные, содержащие при атомах N^ и N2® нитрозо-, ацильные и галогенацильные, алкиламинокарбонильные и галогеналкиламинокар-бонильные группы.

3. Исследованы химические свойства, новых гексациклических стероидных систем: стереохимия восстановления пирролинового кольца А, реакции нитрозирования и ацилирования в положения 3 и 28, устойчивость спирокетальной и спироаминокетальной структур в кольцах Е и F.

4. Изучена биологическая активность синтезированных соединений ряда А-нор-3-а.заспиростана и -спиросолаяа, показано, что а) производные насыщенного индольного аналога диосгенина, содержащие N-нитрозо- со-хлоралкиламинокарбонилъные заместители при атоме азота, обладают заметной противоопухолевой активностью, б) гормональная активность не характерна для индольных аналогов стероидных агликонов, так же как и для их карбоциклических прототипов, в) гексагидро- и пергидроиндольные аналоги агликонов спиро-станового ряда обладают выраженной антими1фобной активностью.

1. Рындин С.Е., Шашкова. Л.Ф., Старков М.В. Исследования токсичности диосгенина и соласодина,. - Хим.-фарм. ж., 1977, № 8,с. 82-87.

2. Cayen M.N., Dvornik D. Effect of diosgenin on lipid metabolism in rats. -J. Lipid Res., 1979, vol. 20, N 2, p. 162-174.

3. Кинтя H.K., Лазурьевский Г.В. Стероидные гликозиды ряда спиростана. Кишинев: "Штиинца", 1979, 146 с.

4. Negwer М. Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Syno-nima. 5 Auflage. Berlin: Akademie-Yerlag, 1978, Ш 4239» 4241, 4882, 4980, 6072, 6087, 6088, 6099, 6482, 6509, 6642, 6648, 6650.

5. Tokes L., Djerassi C. Insertion of hetегоatoms in the steroid Nucleus. In 'Steroid Reactions* ed. C. Djerassi. San Francisko: Holden Day, 1963, P« 457-535.

6. Chinn L.J., Dryden H.L. Studies in the total synthesis of steroids and their analogs. I. Synthesis of I9-nortestosterone. -J. Org. Chem., 1961, vol. 26, N 10, р. 3904-39Ю.

7. Woodward R.B., Sonderheimer F., Taub D., Heusler K., McLamore W.M. The total synthesis of steroids. J. Am. Chem. Soc., 1952, vol. 74, N 17, p. 4223-4251.

8. Windaus A. Ueber Cholesterin. VI. Mitt. Ber., 1906, Jg. 39, Bd. 2, S. 2008-2014.

9. Caspi E., Schmid W., Khan B.T. Degradation of corticosteroids. V. Preparation and certain reactions of II-oxygenated -3,5-seco-4-nor-5p-hydroxy-3-oic acid 3,5-lactones. J. Org. Chem., 1961, vol. 26, N 10, p. 3898-3903.

10. Pappo R., Jung C.J. 2-0xasteroids: a new class of biologically active steroids, Tetrahedron Lett,, 1962, N 9» P* 365371.

11. Hirschmann R., Bailey G.A., Walker R., Chemerda J.M.

12. A partial synthesis of IIji,I7oC,2I-trihydroxy-A~nor-3(5)-pregne-ne-2,20~dione. J. Am. Ghem. Soc., 1959, vol. 81, N II, p. 28222826.

13. Piatak D.M., Bhat H.B., Caspi E. Oxidation of steroidal ketones. VII. Cleavage of steroidal conjugated ketones with RuO^.- J. Org. Chem., 1969, vol. 34, N I, p. II2-II5.

14. Doree C., Gardner J.A. CXXVII. Cholestenone. J. Chem. Soc., 1908, vol. 93, part.I, p. 1328-1332.

15. Pelc В., KodicekE. Synthesis of |V-I4c. -ergosterol and iJ^c] -ergocalciferol. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1972,1. N 23, p. 2980-2981.

16. Wildi B.S. 5-Oxo-4-aza-^-steroids. Пат. США 2 897 202; СA 54:646b (I960).

17. Steinberg N.G., Hirschmann R., Chemerda J.M. Partial synthesis of 4-methylhydrocortisone acetate: a suggested route to hydrocortisone. Chem. and Ind., 1958, N 31, p. 975-976.

18. Soloway A.H., Fukushima D.K. The preparation and properties of 4-oxa-I7oC-hydroxy-2I-acetoxy-^-pregnene-3,H,20-trione.- J. Am. Chem. Soc., 1953, vol. 75, N 21, p. 5442-5445.

19. Cella J.A. A convenient procedure for preparative scaleoxidation of enones. Synth. Commun., 1933» vol. 13» N 2, p. 9398.

20. Bolt C.C. O-Heteroanalogues of steroids. Rec. Trav. Chim., 1951» vol. 70, N II, p. 940-948.

21. Bolt C.C. Darstellung von Steroidderivaten mit kernsub-stituirtem Stickstoff. -Rec. Trav. Chim., 1938, vol. 57, p. 905910.

22. Gut M., Uskokovic M. Azasteroids. II. 4-Aza-I7 -methyl147^-hydroxyandrost-5-en-3-one and methyltestosterone 4- C. J. Org. Chem., 1961, vol. 26, N 6, p. 1943-1944.

23. Turner R.B. Steroids labeled with isotopic carbon: cho-lestenone and testosterone. J. Am. Chem. Soc., 1950, vol. 72, N I, p. 579-585.

24. Turner R.B. Radioactive testosterone. Science, 1947, vol. 106, N 2750, p. 248.

25. Turner R.B. Radioactive Cholestenone. J. Am. Chem. Soc., 1947, vol. 69, N 3, p. 726-727.

26. Davis B.R., Rewcastle G.W., Woodgate P.D. Dienone-phenol type rearrangements. Part 5. Confirmation of a rearrangement pathway carbon-^C labeling. J. Chem. Soc., Perkin Trans., I, 1978, N 7, P. 735-738.

27. Ferdinand! E.F. Synthesis of 4-I4C~J-diosgenin. J.1.beled. Compd. Radiopharm., 1979» vol. 16, N 2, p. 345-350.

28. Fujimoto G.J., Prager J. A synthesis of progesterone labeled in position 4. J. Am. Chem. Soc., 1953» vol. 75, N 13,1. P. 3259-3261.

29. Reichstein Т., Fuchs H.G. Nachweis der Lage der Doppel-bindung im Cortikosteron. Helv. Chim. Acta, 1954» vol. 23, N 2, p. 676-683.

30. Uskokovic M., Dorfman R.I., Gut M. A preparation of143jj-hydroxypregn-5-en~20-one-4- C. J. Org. Chem., 1958, vol. 23»1. N 12, p. IW-I95I.33» Atwater N.W., Ralls J.W. 4-Oxasteroid analogs. J. Am.

31. Chem. Soc., I960, vol. 82, N 8, p. 20II-20I4.

32. Thompson L.M., Yates C.H., Odell A.D. A preparation of 14.progesterone 4- G. J. Am. Chem. Soc., 1954, vol. 76, N 4, p. II94-II96.35» Frimer A.A., Gilinsky-Sharon P., Hameiri J., Aljadeheff.

33. Superoxide, tert-butoxide and hydroxid-mediated autooxidation of 43.oxo-д-steroids in aprotic media. J. Org. Chem., 1982, vol. 47, N 14, p. 2818-2819.

34. Alvarez E., Betancour C., Freire R., Martin A., Suarez E. Reaction of 5o(,- and 5^-3-ketosteroids with potassium superoxide,- Tetrahedron Lett., 1981, vol. 22, N 43, p. 4335-4-338.

35. Rudloff B. Periodate-permanganate oxidations. V. Oxidation of lipids in media containing organic solvents. Can. J, Chem., 1956, vol. 34, N 10, p. I4I3-I4I8.

36. Edward J.Т., Holder D., Lunn W.H., Puskas I. Oxidation of cholest-4~en-3~one with periodate-permanganate. Can. J. Chem., 1961, vol. 39, N 3, p. 599-600.

37. Singh H., Sharma P.P., Mathur R.B. Some 4-azaspirostan analogues and related studies. Ind. J. Chem., 1973» vol. II, N 12, p. 1254--1256.

38. Рулин B.A., Шнер В.Ф., Суворов H.H. Перйодатное окисление стероидных д4-3-кетонов. ХПС, 1974, Л,5, с. 676-677.

39. Рулин В.А., Шнер В.Ф., Суворов Н.Н. А,В-Индолостероиды. УП. Общий метод получения А-нор-3,5-секо-5-кетокислот полупродуктов частичного синтеза индолостероидов. - ЖОрХ, 1976, т. 12, вып. II, с. 2341-2343.

40. Fatiadi A.J. New applications of periodic acid and peri-odates in organic and bioorganic chemistry. Synthesis, 1974,1. N 4, p. 229-272.

41. Fujimoto G.J. Labeling of the steroids in the 4 position. J. Am. Chem. Soc., 1951, vol. 73, N 4, p. 1856.

42. Ромаченко Г.Н., Ирисметов М.П., Горяев М.И, Модифицированные стероиды. ХП. Исследование условий лактонизации кетокислот в ряду.производных соласодана ипиперидинопрегнала. Изв. АН КазССР. Сер. хим., 1973, 4, с. 76-78.

43. Fujimoto G.J., Jacobson А.Е. A preparation of ^-sitosterol. J. Org. Chem., 1964, vol. 29, N II, p. 3377-3381.

44. Ashmore J., Elliot W.H., Doisy E.A. Excretion of themmetabolites of testosterone- С in the rat. J. Biol. Chem., 1953, vol. 200, N 2, p. 661-668.

45. Hartman J.A., Tomaszewski A.J., Dreiding А.Б. The partial degradation and reconstitution of ring A of estradiol. J. Org. Chem., 1956, vol. 78, N 21, p. 5662-5666.

46. Edwards B.B., Bao P.N. Perchloric acid catalyzed acyla-tions. Enol-lactonization and enol acetylation of steroids. J. Org. Chem., 1966, vol. $1, N I, p. 1856.

47. Juan S.S. Synthesis of 3,4-"^C2-steroids. Steroids, 1982, vol. ?9, N 3, P. 279-289.14

48. Rao P.N., Axelrod L.R. Synthesis of 19- С -testosterone. J. Chem. Soc., 1965» p. 1356-1359»

49. Pettit G.R., Kasturi T.R, Steroids and related natural products. Till. Synthesis of oxasteroids. J. Org. Chem., 1961, vol. 26, N II, p. 4557-4563.

50. Uskokovic M., Toome V., Gut M. Azasteroids. III. J. Org. Chem., 1962, vol. 27, N 2, p. 643-645.

51. Uskokovic M., Gut M. Eine neue methode zur Einfuhrung von Stickstoff in das Steroid-Ringsystem: I7^-0-Acetyl~4-aza-oestradiol. Helv. Chim. Acta, 1959» vol. 42, N 6, p. 2258-2261.

52. Aboul-Enein, Doorenbos N.J. Synthesis and antimicrobial activity of 4-aza-5jj-sitostane and the 4-methyl derivative. J. Heterocycl. Chem., 1974, vol. II, N 4, p. 557-561.

53. Doorenbos N.J., Huang C.L. Steroids. VII. Synthesis of some 4-azaspirostanes. J. Org. Chem., 1961, vol. 26, N 10, p. 4106-4108.

54. Norman P.P., Doorenbos N.J. The 4-(^-hydroxyethyl)-4-aza-5oe-cholestane an antimicrobial agent. - J. Miss. Acad. Sci.,1976, vol. 21, p. 23-26.

55. Franzmair H. Nitrogen-containing steroids. 2. Reaction of 5-oxo-A-nor-3,5-secocholestan-3-oic acid with simple hydrazine derivatives. Monatsh. Chem., 1976, vol. 107, N 2, p. 5И-520.

56. Schoppee C.W.S., Killlck R.W., Kruger G. Azasteroids. IV. 3-aza-5ot- and 5^-cholestane and related compounds. J. Chem. Soc., 1962, N 6, p. 2275-2285.

57. McKenna J., luley A. Stereochemical investigation on cyclic bases. Part V. Exhaustive methylation of N-methyl-4-aza-5od and 5^-cholestane. - J. Chem. Soc., I960, N 3, p. 945-952.

58. Heard R.D.H., Ziegler P. The preparation of radioactive progesterone and desoxycorticosterone labelled in ring A. J. Am. Chem. Soc., 1950, vol. 72, N 9, p. 4238.

59. Weisenborn F.L., Remy D.C., Jacobs T.L. Steroid homologs containing pyridazinone and related nuclei. J. Am. Chem. Soc., 1954, vol. 76, N 2, p. 552-555.

60. Milewich L., Axelrod L.R. I^-hydroxy-5oxo-3,5-seco-4-noiv androstane-3-carboxylic acid. Org. Synth., 1976, vol. 55, p. 6770.

61. Ирисметов М.П., Горяев М.И., Цепочкин Г.Д. Модифицированные стероиды. Ш. Изучение условий синтеза еноллактона и.еноллакта-ма в ряду производных диосгенина. Изв. АН КазССР. Сер. хим.,1979, №4, с. 72-73.

62. Cross A.D, 4-0xa-I9-norpregnan-I7j3-ol-3»20-dione progestational agents. Пат. США 3 351 633 (1967)? СА 68:II4856t (1968).

63. Ringold H.J., Rosenkranz G. Steroids. LXXXV. Synthesis of 4—methyl- and 4,4-dimethyl hormone analogs. J. Org. Chem., 1957, vol. 22, N 6, p. 602-605.

64. Ирисметов.М.П., Горяев М.И., Ривкияа. Т.В. Синтез индоло-диосгенинов. Изв. АН КазССР. Сер. хим., № 3, с. 60-62.

65. З^лин В.А. Частичный.синтез А,В-индолостероидов.: Авто-реф. дис. . каяд. хим. наук. М., 1976. - 16 с.

66. Sato Y., Katz A., Mosettig E. Degradation of tomatidine.- J. Am. Chem. Soc., 1951» vol. 73» N 2, p. 880.

67. Marker R.F., Wagner R.B., Ulshafer P.R., Wittbecker E.L., Goldsmith P.J., Ruoff C.H. Steroidal sapogenins. J. Am. Chem. Soc., 1947, vol. 69, N 9, P. 2167-2230.

68. Cambie R.C., Potter G.J., Rutledge P.S., Woodgate P.D. Solanum Alkaloids. XIX. Reaction of Solasodine U,0-ditosylate. -Austral. J. Chem., 1981, vol. 34, N 4, p. 829-832.

69. Schreiber K., Ronisch H. Solanum Alkaloide. XXXI. Mitt.- Tetrahedron Lett., 1963, N 15, p. 937-941.

70. Sato Y., Latham H.G., Briggs I.H., Seelye R.N. Conversionof tomatidine and solasodine into neotigogenin and diosgenin. -J. Am. Chem. Soc., 1957, vol. 79, N 22, p. 6089-6090.

71. Kuhn R., Low T. Abbau von Tomatidin zum Tigogeninlakton. Chem. Ber., 1952, Jg. 85, N 5, S. 416-424.

72. Sato Y., Ikekawa N. The chemistry of the spiroaminoketal side chain of solasodine and tomatidine. J. Org. Chem., I960, vol. 25, N 5, p. 786-789.

73. Толстяков Г.А., Юрьев В.П., Поталов B.M., Горяев М.И. Трансформированные стероиды. Ш. Получение А,В-цис-соединений в. ряду соласодина.-.Биол. акт.соединения, Л., 1968, с. 100-108.

74. Рулин В.А., Шнер В.Ф., Суворов Н.Н., Терехина. А.И., Лисица Л.И. А,В-Индолостероиды. УШ. Синтез гидрированных А,В-индольных аналогов стероидов андроста,нового. и прегнанового рядов. ЖОрХ, 1977, т. 13, вып. 3, с. 1763-1766.

75. Marker R.E. Па.т. США 2 420 489 (1947); СА 4Ii5689f (1947).

76. Rochelmeyer Н. Ueber das Solasodin. Arch. Pharm., 1939, vol. 277, p. 329-339.

77. Adam G., Huong H.T., Lischewski M., Khoi N.H. A new steroidal alkaloid from solanum Hainanense. Phytochemistry, 1978, vol. 17, N 6, p. I070-I07I.

78. Pfister R., Wymann I.E. A usefull variant of Curtius reaction. Synthesis, 1983, N I, p. 38-40.

79. Armarego W.L. Stereochemistry of heterocyclic compounds.- New York: Wiley and Sons, 1977, vol. I» Р» 85. . .

80. Ирисметов М.П., Горяев М.И., Курильская В.В. Исследование реакции Кижнера,-Вольфа, в ряду стероидного алкалоида сола.соди-на. Изв. АН КазССР,.Сер. хим., 1979, J& 3, с. 58-60.

81. Чернов В.А. Изучение противоопухолевой активности химио-тералевтических препаратов. В кн.: Методы экспериментальной хи-миотералии. Под ред. Першина. Г.Н. - М.: Медицина, 1971, с. 357-382.

82. Johnston Т.P., McCaleb G.S., Opliger P.S., Montgomery J.A. The synthesis of potential anticancer agents. XXXVI. N-Nit-rosoureas. J. Med. Chem., 1966, vol. 9» p. 892-911.

83. Chavis C., DeCourcy C., Boryna J.L., Imbach J.L. New steroidal nitrosoureas. Steroids, 1982, vol. 39, N 2, p. 129147.

84. Терехина. А.И., Михайловская Л.М., Ганина И.В., Перфильева Е.А., Рудзит Э.А. Комплексный метод отбора гормональных стероидов. Хим.-фарм. ж., 1977, №2, с. 75-78.

85. Randall L.O., Selito J.J. Antiandrogenic activity of a synthetic phenantrene. Endocrinol., 1958, vol. 62, N 5, p. 693695.

86. Nakamura К., Masuda Т., Hatano N., Nakatsujji К, Studies n orally active anabolic steroid PS-I79 in experimental animals. . Arzneim. -Forsch., 1968, Jg. 18, N 8, S. 909-917.

87. Singer F.M., Bormon A. Anti-inflammatory activities of ieveral 9bHialoderivatives of animal steroids. Proc. Soc. Exp. Uol. Med., 1956, vol. 92, N I, p. 23-26.

88. McPhail M.C. Assay of progestin. J, Physiol., 1934, rol. 83, p. 10-17.- ф

89. Stephenson N.R. The relative evolution of adrenal cor-;icoids by the thymus involution method. Can. J. Biochem. a. 'hysiol., 1956, vol. 34, N 2, p. 253-258.