Стереоселективный синтез тритерценовых и стероидных 3-0-2-дезокси-гликозилов на основе гликален тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

г I О и«

1 1 МЛР .1396 •

российская академия наук

ушйскш научны центр институт органической 3022®

На правах •рукописи

адтвр оксана борксоша

/

СТЕРЕОСКЛЕКтаШШ СИНТЕЗ ТРЗТЕЯЕНОШХ И СТЕРСВДНЫХ

з-о-2-дЕзокси-гликозадое та основе глнкалкя

02.00.03 - Органическая Химия

автореэерат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук'

Уфа-1996

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской Академии Наук.,

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

академик РАН Г.А. Толстяков

доктор химических наук, старший научный сотрудник Л.А. Балтина

доктор химических наук, профессор, чл.-корр. АН РБ Одиноков В.Н.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник * Мустафин А.Г.

Ведущая организация: Уфимский государственный

нефтяной технический университет

оо

Защита диссертации состоится 29 марта 1996 года в 14 на заседании диссертационного совета К 002.14.01 в Институте органической химии УНЦ РАН, по адресу: 450054, Башкортостан, г.Уфа, проспект-Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН.

Автореферат разослан _1996 года.

Ученый се1фвтарь специализированного совета кандидат химических наук

Я«

Валеев Ф.А.

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Тритерпеновые и стероидные О-гликозиды относятся к числу природных соединений, представляющих большой интерес для медицины. Особое внимание в качестве потенциальных лекарственных препаратов антивирусного, иммунотройного, противоопухолевого и адаптогенного действия привлекают гликозиды лекарственных растений (женьшеня, солодки, аралии, календулы и др.).

В последние годы интенсивно развиваются исследования в области синтеза аналогов природных биологически активных гликозидов и их модифицировэнных производных. Синтез тритерпеновых и стероидных гликозидов представляет интерес также в плане изучения реакции гликозилирования сложных полифункциональных биологически активных спиртов. Известный общий метод гликозилирования слокных спиртов - метод Кенигса-Кнорра и его модификации приводят обычно к смесям а- и р-гликозидов и не гарантируют количественных выходов целевых соединений. Поэтому разработка простых, эффективных и стереоселективных методов получения сложных полифункциональных 0-гдакозидов является одной из актуальных проблем в современном глинозвдном синтезе.

Перспективным в плане стереоспецифичного синтеза комплексных гликозидов оказался метод электрофильного гликозилирования с использованием в качестве гликозильных доноров 1,2-ненасышенных производных углеводов - гликалей, который приводит к образованию 2-дезокси-гликозидов, входящих в состав многих биологически активных веществ. .

Цель работы состояла в разработке удобных и стерёоселективных методов получения тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-а-гли-козидов из доступного природного сырья (растительных тритерпенои-дов и их производных, стероидных спиртов и ацетатов гликалей); в синтезе новых тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-а-гликози-дов с ценными фармакологическими свойствами.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью" (а гос. регистрации 01.90.0011565).

Научная новизна. Разработаны стереоселективные методы полу-

»

чения тритергоновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов на основе легко доступных ацетатов D- и L-гликалей в присутствии иодсодержащих активаторов: N-иодсукцинимида и да-(сим-коллидин)-иодоний перхлората . Показано, что выход целевых продуктов зависит от типа активатора.

Методами ЯМР-спектроскопии с использованием экспериментов NOE, НН COSY, СН СORR сделаны отнесения сигналов и найдены их параметры в спектрах новых соединений, определена стереохимия углеводных частей тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-а-гликози-дов D- и L-рядов.

Впервые синтезированы тритерпеновые 3-0-2-дезокси-а-глико-пиранозиды олеананового ряда на основе биологически активных три-терпеноидов экстракта корней солодки (Glycyrrhizae glabra и Gl. uralensls) и коры берез вида Betula pendula, а также 3-0-2-дезок-си-а-гликозиды дезоксихолевой кислоты.

Разработан простой, экономичный, регио- и стереоселективный способ получения тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-а-гли-козидов в присутствии безводных сульфокислых катионитов и ЫВг, позволящий синтезировать целевые гликозиды с высоким выходом (до 80SE).

Практическая значимость работы. Синтезировано и охарактеризовано 53 новых тритерпеновых и 5 стероидных 3-0-2-дезокси-а-гли-козидов, среди которых найдены вещества с высокой противоязвенной (ПЯ) активностью, которая превосходит действие известных препаратов - карбеноксолона и глицирризиновой кислоты. 3-0-2.6-Дидезок-си-<х-Ь-арабино-гексопиранозид метилового эфира глицирретовой кислоты сочетает ПЛ активность с выраженным гепатопротекторным действием и низкой токсичностью. В виде 5% мазей тритерпеновые 2-де-зокси-а-гликозиды являются эффективными стимуляторами репаратив-ной регенерации кожи.

Предложен эффективный препаративный метод получения тритерпеновых и стероидных 2-дезокси-а-гликозидов, позволящий синтезировать целевые соединения по упрощенной схеме и пригодный для на-работочных синтезов.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых (Уфа, 1994 г.), Симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург 1995 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 1 статья и тезисы 2-х докладов на конференциях.

Структура и обьем работы. Диссертационная работа изложена на 185 страницах машинописного текста и включает введение,литературный обзор, посвященный синтезу тритерпеновых и стероидных гликози-дов,обсуждения результатов, фармакологической и экспериментальной частей, выводов, содержи? а схем и 18 таблиц. Список цитируемой литературы состоит из 202 наименований. В приложения включены два заключения по фармакологическим свойствам тритерпеновых

•j О 1

3-0-2-дезокси-а-гликозидов, спектры ЯМР С и Н.

В работе описан стереоселективный синтез новых тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-а-гликозидов, полученных путем электрофильного гликозилирования полифункциональвдх тритерпеновых и стероидных спиртов ацетатами гликалей в присутствии различных активаторов (N-иодсукцинимида, ди-(сим-коллидин)-иодоний перхлората, сульфокислых катионитов и ЫВг).

В качестве спиртовых компонентов использовали биологически активные тритерпеноиды экстракта корнай солодки голой (Glycyrrhi-sae glabra) и уральской (Gl. uralensis) в виде метиловых эфиров -Ieß-глицирретовую кислоту (ГЛК) (1), которую получали гидролизом ллицирризиновой кислоты 2.5% раствором HgSO^j в метаноле, и ее 1роизводные (2-4), а такие аллойетулин (5), полученный из экстрак-:а коры берез Betula pendula, метиловый эфир дезоксихолевой кис-юты (6) и холестерол (7).

' В качестве гликозильных доноров были использованы 3.4.6-три-»-ацетил-D- (8) и Ъ-глюкали (9), D-галакталь (10), 3.4-ди-0-аце-ил-1-рамналь (11) и D-ксилаль(12), гексаацетаты D-лакталя (13) : Б-мальталя (14), полученные по известным методикам.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

" 3» к

Ке. С00СК3 fí»Is

Ме^соесн

Hi

1. Синтез тритерпеновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов в присутствии иодсодеркащих активаторов.

Реакция гликозилирования тритерпеновых спиртов (1-5) ацетатами Б- и Ь-гликалей (8,10,11) в присутствии иодсодержащих активаторов - Ы-иодсукцинимида (Ы1Б) и ди-(сим-коллидин)-иодоний п'ерхлора-рата (1ВСР) протекает по схеме 1 при эквимолярном соотношении реагентов с образованием промежуточных 2-дезокси-2-иод-а-гликозидоВ: (I) с 1,2-транс-диаксиальным расположением атома иода, и агликона.

Схема I

(I) (II) (III)

Реагенты: a.NIS или IDCP; б.Hg,10% РО/С; в. 5% КОН/МеОН Гидридное отщепление иода в.полученных 2-дезокси-2-иод-гликозида (I) в присутствии 1056 Pd/C и Et3N привело к ацшшрованным 3-0-2 дезокси-а-гликозидам (II), деблокированием которых получены целе вые тритерпеновые 3-0-2-дезокси-а-гликозиды(Ш).

1.1. Синтез тритерпеновых 3-0-2-деэокси-а-гликозидов в присутствии

N-иодсукцишшида

В качестве гликозильных доноров использовали три-О-ацетил-D-глюкаль(8), Б-галакталь(Ю) и ди-0-ацетил-Ь-рамналь(11).

Спиртовыми компонентами слуаили метиловые эфиры 18р-ГЛК(1), ее 11-дезоксо-аналог (2) и аллобетулин (5). Взаимодействие три-терпеновых спиртов с гликалями (8,10,11) в присутствии небольшого избытка NIS протекает в смеси хлористого метилена-ацетонитрила (1:1) в безводных условиях при комнатной температуре в течении 70 ч с образованием 2-дезокси-2-иод-а-Б-машо-(15-17), D-тало-(25-27) и 2.6-дидезонси-2-иод-а-1нланно-гексопиранозидов (35)(выход 52-65% после хроматографической очистки)(схема 2). Снижение выхода 2-де-зокси-2-иод-а-гликозидов, по-видимому, связано с побочной реакцией образования адцуктов гликалей с HIS (N-гликозидов) (8а, 10а, 11а):

(8а) (10а) (На)

Структура индивидуальных гликозидов была установлена на осно-1 1 ч

вании анализа спектров ЯМР Ни С с использованием экспериментов N0E и гомо-, гетероядерных двумерных спектров ЯМР НН COSY, СН C0RR *. В спектрах ЯМР б3 ацетатов 2-дезокси-2-иод-гликозидов (15-17,25-27,35) сигналы' карбинольных углэродов СЗ агликонов -смещаются на 5.7-6.4 м.д.(D-ряд) и «11 м.д. (L-ряд) в слабое поле (эффект гликозилирования). Аномерные атомы С1• пиранозных циклов резонируют при 98,3-99,8 м.д. в спектрах соединений (15-17, 2527) и 103.5 м.д. (гликозвд 35) (а-гликозида). Протоны при аномер-ных центрах Н1' в спектрах ЯЫР 1Н 2-дезокси-2-иод-гликозидов с a-D-манно- (15-17) и a-D-тало- (25-27) конфигурацией обнаруживаются при 5,3-5,5 м.д. в виде дублетов с константами спин-спино-

* Автор выражает благодарность к.х.н. Л.В. Спирихину и к.х.н. Е.В. Васильевой за помощь в интерпретации спектров ЯМР.

Схема 2.

АсО

АсО

+КОН (1,2,5)

-¡и

(•10)

АсО

АсО

(25-27)

ДгП

Лс»

Г«Н

но оч <он н> Х_/ок н

(31-33)

НО И—О ОБ

НО /—оч

н

он н

и с-'

Ме Ме Ме

(15,18,21,25,28,31,'35-37) ;(16,19,22,26,29,32);(17,20,23,27,30, 33) ;

Ме^СООН

'Ме Реагенты:

а.N13 ИДИ 1ИСР *

б ,н2,10%. Ра/с

В.5% КОН/МеОН (24,34,38) Г.даоН^МЫЦр

вого взаимодействия (КССВ) J1, 2,=1,0-1,2. Гц или уширенных сингле тов, что указывает на диэкваториальное расположение протонов Н1' и Н2', а значит, 1,2-траис-диаксиальную ориентацию атома иода и агликона.

ОАс оде

(15-17) (25-27) (35)

а-Б-манно- а-Ь-тало- . а-Ъ-манно-

ХИмические сдвиги сигналов протонов К1'-Н5' и их взаимное расположение свидетельствуют об а-конфигурации гликозидных связей аце-тилированных 2-дезокси-2-иод-гликозидов (15-17,25-27), которые ' находятся предпочтительно в 4С1(Б) - конформации. Аксиальную кон-' фигурацию 0-гликозидной связи в гликозиде (15) подтверждает и константа «1С1, Н1,=168 Гц в спектре ЯМР 13С , снятого в режиме 1ГОЕ.

• Данные"ЯМР 13С и ^-спектроскопии показывают, что 2.6-диде-зокси-2-иод-Ь-гликозид (35) имеет а-Ь-манно-конфягурацию и существует в виде 1Сд(Ь)-конформера.

Гидриднов отщепление иода в полученных 2-дезокси-2-иод-гли-козидах (15-17,25-27,35) в присутствии 10% Ра/С и Е^Н привело к тритерпеновым 3-0-2-дезокси-гексопиранозидам с а-Б-арабино (1820) и а-В-ликсо (28-30) конфигурацией, а также 2.6-дидезокси-а-Ь -арабино-гексопирайозиду (36) с выходом 89-93 %:

На ОАс

ОАс

ОАс

• АеО'

1е^Не — — Ас°< 0-И

(18-20)" _ (28-30) (36)

а-Б-арабино- а-Б-ликсо- а-Ь-арабино-

При этом.не наблюдалось гидрирования в агликоновых частях (С=0 и С=С). Сигналы протонов при аномерных центрах Н1' в спектрах аци-лированных 2-дезокси-гликозидов (18-20, 28-30) также проявляются

в слабом поле (5.08-5.20 м.д.) в виде уширенных синглетов или дублета с J1, 2,=1.4 Гц (гликозид 19). Протон Н1'. гликоаида (36) (4.91 м.д.) имеет КССВ Гц и -^.^.гг3-8 ГЦ (а-конфи-

гурация гликозидной связи)!

Мягким дезацетилированием гликозидов (18-20,28-30,36) 5% раствором КОН в метаноле были получены тритерпэновые 3-0-2-дезокси-а-гликозиды олеананового ряда (21-23,31-34,37) в ' виде метиловых эфиров с выходом 85-88%.

При нагревании гликозидов (18,28,36) в 5% растворе КОН в водном этаноле получены свободные гликозиды (24,34,38) с выходом 70%, которые являются 2-дезокси-гликозидными аналогами глицир-ризиновой кислоты (ГК.) - основного ингредиента экстракта корней солодки (табл.1) .

1.2. Синтез тритерпеновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов с использованием ди-(сим-коллидин)-иодоний перхлората

Разработан стереоселективный способ получения тритерпеновых 2-дезокси-а-гликозидов с использованием в качестве донора ионов иодония ди-(сим-коллидин)-иодоний перхлората (ПЮР), который позволил увеличить выход промежуточных ацетилированных 2-деэокси-2-иод-гликози^цов до 73-84% и сократить время реакции гликозилирова-ния с 70 до 4-5 ч.

Гликозилирование метиловых эфиров 18р- (1) и 18а- (3),11-де-зоксо- (2), 18,19-дегидро- (4) глицирретовых кислот и аллобетули-на (5) -ацетатами гликалей (8), (10) и (11 ) проводили при комнатной температуре в сухом хлористом метилене при эквимолярном соотношении гликаля и спирта в присутствии молекулярных сит 4А, небольшого избытка П)СР с контролем по ТСХ (схемы 2,3).

Взаимодействие ацетилированных гликалей с тритерпеноидами олеананового ряда (1-5) в присутствии 1ЮСР протекало с высокой стереоселективностью с образованием 2-дезокси-2-иод-производных, соответственно, с а-Б-манно- (15-17), а-В-тало- (25-27) и 2.6-ди-дезокси-а-Ь-манно- (35) конфигурацией. Использование ЮСР-актива-тора позволило увеличить выход 3-0-2-дезокси-а-гликозидов на 20% по сравнению с ШБ-методом. Способ прост в экспериментальном исполнении и пригоден для гликозилирования различных тритерпеновых

Таблица I.

Параметры спектров ЯГ/.Р тритериенэвых 3-0-2-дезэкси-Я-гликозидов (SO'Jl, , S , м-Д., 25°С, 75.5 1,Тц)

Ci 24 22 23 34 38 45 47 53 51 55 57 59 63

С2 21 . 45 21. IV- - 2" . 26 22. 39 22. 30 20.^9 21. 79 20. 92 21. 66 21. 50 20. 89 21.69

СЗ 81. 74 81 . 97 21. 97 81. 18 88. 58' 88. 62 88.45 81. 92 89. 00 81. 71 81. 83 88. 82 81.69

C9 63. 97 48. 61 82. 01 61. 59 61. 93 46. 37 6О.96 60. 83 48. 22 60. 75 60. 97 51. 20 47.74

Ci 1 200. 96 23. 54 21. 12 201. 09 200. 67 23. 68 200.34 199. 88 23. 50 199. 93 20. 15 21. 04 23.63

Cl 2 128. 82 122. 56 26. 37 127. 70 128. 56 122. 64 129.58 124. 26 122. 62 124. 13 129. 44 25. 24 122.66

C1 3 171. 30 144. 48 36. 86 170. 86 169. 58 144. 39 162.80 165. 85 144. 31 165. 88 162. 86 36. 81 144.51

С18 48. 29 47. 64 46. 94 48. 24, 48. 34 47. 73 142.83 40. 56 47. 64 40. 49 142. 86 46. 93 48.32

Cl 9 41. 08 42. 88 88. 06 40. 89 41. 03 42. 83 124.20 36. 13 42. 90 36. 08 124. 36 88. 04 42.96

C27 23. 94 25. 77 13. 58 23. 30 23. 43 25. 24 24.41 20. 86 25. 38 20. 74' 24. 53 13. 78 26.04

C28 28. 41 28. 65 71. 37 28. 38 28. 51 28. 28 28.19 16. 11 28. 23 16. 12 28. 31 71. 32 28.65

сзо 181 . 14 177. 85 28. 91 181. 45 181. 33 177. 95 176.86 178. 85 177. Л8 178. 95 176. 87 28. 88 177.78

C31 51. 70 51. 56 52.20 51. 99 51- 65 51- 93 52. 40 51.64

C1 • 94- 33 93. 36 93. 47 93. 18 100. 17 100. 21 100.14 93. 50 100. 50 93- 51 93. 47 100. 20 93.50

C2 ' 37. 03 '38. 18 38. 57 38. 36 39. 28 38. 42 38.60 38. 87 38. 10 33. 51 34. 95 38. 45 38.00

СЗ' 73. 96 71 . 82 71. 93 68. 37 69. 56 69. 47 69.19 71. 97 71. 03 65. 80 65. 83 69. 53 72.36

C4' 70. 11 69. 28 69. 36 65. 24 78. 48 78. 42 78.17 69. 45 69. 21 69- 73 69. 50 78. 36 69.87

C5' 73- 96 72. 70 72. 97 70. 28 67. 89 67. 51 67.85 73. 34 72. 50 70. 05 70. 16 67. 59 62.85

С6» 62. 53 62. 31 62. 20 61. 89 17. 35 17. 55 17.57 62. 82 62. 36 63. 98 64. 18 17. 60 -

Схема 3

(45Ж=Н

Ме .Ме

МрСООСН.

(43Ж=Ас

М^ СООСН

К3С/Ч ^Ле Ме

Ме Ме

(44Ж=Лс; (4Г)1ЬН

Реагенты: а.НХЗР; б.^, 10Ж Рй/С; в. 5% КОН/МеОН спиртов. Так, на основе ацетата Ь-рамналя (11) были синтезированы новые 2.б-дидезокси-а-Ь-арабино-гексопиранозиды' метиловых эфиров 11 -дезоксо-1.(39), 18а- ГЛК (40) и 18,19-дегидро-ГЛК (41) с а-Ь-ыанно-конфигурацией углеводной части. Каталитическое деиодиро-вание и дезацетилирование в мягких условиях, как и в методе с ШБ-активатором, привели к целевым тритерпеновым 3-0-2-дезокси-а-Б-арабино- (21-23), Б-ликсо- (31-33) и 2.6-дидезокси-а-Ь-арабино-

гексопиранозидам (36,45-47), охарактеризованным ИК-, УФ- и ЯМР-спектрами. •

Спектры ЯМР 13С 18а,(3- стереоизомерных 2.6-дидезокси-гликозвдов (37,46) отличаются по значениям химических сдвигов атомов С11-С13,С18,С19,С22,С28 и С29 агликона. Сигнал хирального центра С18 в 18а-гликозидах (40,43,46) смещен на 7,9-8,0 м.д. в сильное поле,

2. Прямой синтез тритерпеновых 3-0-2-дезоксй-а-гликозидов

Недостатка',и вышеописанных методов гликозилирования в присутствии иодсодержащих активаторов (NIS, IDCP) является их много-стадийность. В связи с этим мы разработали прямой способ получения тритерпеновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов на основе гликалей по упрощенной схеме 4, зсключавдей стадии получения 2-дезокси-2-иод-гликозидов и их деиодирования каталитическим гидрогенолизом:

Схема 4

Реагенты: а. КУ-2-8, Б0ЯЕХ-50(Н+-форм)-ЫВг; б. 5% КОН/МеОН Реакцию проводили в присутствии сулъфокислых катионитов КУ-2-8, В0??ЕХ-50 (Н+-форма) и. ЫВг при эквамолярном соотношении тритерпеновых'спиртов - метиловых зфиров 18§- (1) и 18а- (3), 11-де-зоксо-18р- (2), 18,19-дегидро- (4) глицирретовых кислот, аллобе-тулина (5) и ацетатов гликалей - три-О-ацетл-Ю- (8) и Ь-глюка-лей (9), В-галакталя (10>, да-О-ацетил-Ь-рамналя (11) и Б-ксилаля (12), гексаацетатов В-лакталя (13) и Б-мальталя (14).

В результате реакции, как правило, образуются а-гликозиды. Выходы защищенных 2-дезокси-гликозидов ( 18, 19, 28, 28, 29, 36, 42, 48, 49, 52, 54, 56, 58) составили 75-85Ж (схемы 2, 3,5 ). Дезацетилирование 5% раствором КОН в( метаноле привело к полу-, чению целевых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов (21,22,31,32,37, 45, 50, 51,53,55,57,59 ) с выходом 82-90%. Упрощение схемы позволило нам

Схема 5.

м^соосн,

и.

Л= Е1

к= К1 н

Не

1п/р7 "е ЩЧш' н

(48Ж1=Ас; (50)ЕрН (бО)Е^Ао; (62)1^.Н

ои

Р^сД/ок,

(64)\=Ас; (65)Е^Н

Ме СООСН.

(66) И.,-Ас; (67)Р^=Н

И,

(49Ж1=Ас;

(51)«гН

(бТЖ^Ас; (бЗЖ^Н

м^роосн3

К= и.

гцо н

№ _ Ме 1Ле

(52)%Ас;

и=

я,О ?>Ч

(54)Н£=Ас;

Ме.СООСН-

ко

Ме 'Йе

И=

И О/0®1

ТЦО-^Н

Мв^Ме

И» и.,0

(58)11., »Ас;

расширить ряд новых тритерпеновых 2-дезокси-гликозидов .

Кроме описанных выше 2-дезокси-а-Б-арабино- (21,22),' В-лик-со- (31,32) и 2.6-дидезокси-а-Ь-арабино-гексопиранозидов (37,45) были получены гликозиды метиловых эфиров 18р-ГЛК и ее 11-дезоксо-аналога с 2-дезокси-а-Ь-арабино-конфигурацией (50,51), 18а-сте-реоизомеры 2-дезокси-а-Б-арабино- и Б-ликсо-гексопиранозидов (53) и (55), 2-дезокси-а-Б-ликсо-гексопиранозид 18,19-дегидро-ГЛК, а также г.б-дидезокси-а-Ъ-арабино-гексопиранозид аллобетулина (59). На основе ди-О-ацетил-Б-ксилаля были получены ацетилированные (60,61) (выход 58,8 и 54,2 %) и целевые 3-0-2-дезокси-а-Б-трео-пентопиранозида (62, 63) (выход 52.4 и 63,1 Ж).

Гликозилированием метилглицирретата (I) гексаацетатами Б-лак-таля и Б-мальталя получены ацетилированные (64,66) и деблокированные 4-0-(р-В-галактопиранозил)- и 4-0-(а-В-глюкошранозил)-2-дезокси-а-Б-арабино-гексопиранозиды (65,67), являющиеся новыми 2-

дезокси-дисахаридными аналогами глицирризиновой кислоты.

1 1

На основании данных спектров ЯМР Н и С полностью подтверждены а-конфигурации гликозидных связей и определены конфигурации и конформации углеводных частей синтезированных соединений.

Для 2-дезокси-гликозидов Ь-ряда (48-51), полученных на основе три-О-ацетил-Ь-глюкаля, характерен сдвиг сигналов аномерных атомов С1 *в более слабое поле (99,7-100,5 м. д.), как и в случае ■ 2.6-дидезокси-а-Ь-гликозидов (36-47,58,59).

Новый способ гликозилирования пригоден для проведения нара-боточных синтезов.

3. Синтез стероидных 3-0-2-дезокси-а-гликозидов

Известно, что холестерол и холевые кислоты играют важную биологическую роль в жизнедеятельности организма. Поэтому нам показалось интересным провести гликозилирование холестерола и дезокси-холевой кислоты (ДХК) в виде метилового эфира. В качестве углеводных субстратов использовали три-О-ацетил-Б-глшаль и ди-О-аце-тил-Ь-рамналь. Гликозилирование метилового эфира ДХК (6) осуществлено двумя способами: в присутствии 1ВСР (с образованием промежуточного 2-дезокси-2-иод-а-гликозида (68)) и сульфокислого катио-нита (КУ-2-8) - ЫВг.

4 О 4

Методами спектроскопии ЯМР С и Н показано, что гликозили-

рование метилового эфира ДХК ацетатами гликалей в присутствии 1БСР и катионитов (Н^-форма) - ЫВг проходит регио- и стереосе-лективно по СЗ-ОН-группе агликона с образованием 3-0-2-дезокси--а-Б-арабино- (69) и 2.6-дидезокси-а-Ь-арабино- (71) гексопирано-зидов (схема 6).

Схема 6

Реагенты:а.IDCP;б.Hg,10% Рс1/С;в.КУ-2-8(Н )-Ъ1Вг;г.5Ж КОН/МеОН Гликозилирование холестерола (7)' ди-О-ацетил-Ь-рамналем в присутствии сульфокислого катионита (DOWEX-50) -LlBr получен 3-0-2.6-дидезокси-а-Ь-арабино-гексогшранозид холестерола (73) с выходом 81%.

Мягкое дезацетилирование гликозидов (69,71,73) привело к целевым стероидным 3-0-2-дезокси-а-гликозидам (70,72,74) с количественным выходом.

4. О физиологической активности новых тритерпеновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов

Токсичность и фармакологические свойства ряда новых тритер-

Ценовых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов были изучены в лаборатории новых лекарственных средств института и на кафедре фармакологии N 2 Башкирского ГМУ*. Острая токсичность (ID5q) гликозида (37) составила 5500 мг/кг.

Установлено, что тритерпеновыа 3-0-2-дезокси-а-гликозиды (21,31,37,59) обладают выраженной противоязвенной активностью. В виде Ъ% мазей исследованные тритерпеновые 2-дезокси-гликозиды являются эффективными стимуляторами репаративной регенерации коки. Гликозид (37) сочетает высокую ПЯ активность с гепатопротекторны-ми свойствами и усиливают желчесекреторную и келчевыводительную-функции печени при СС1д-гепатите активнее силибора и глицирризи-новой кислоты.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы получения тритерпвновых и стероидных 2-дезокси-гликозидов, основанные на электрофильном гликозилирова-нии тритерпвновых и стероидных спиртов доступными ацетилирован-ными D- и L- гдикалями с целью получения новых биологически активных веществ, представляющих интерес для медицины и фармакологии.

2. Впервые осуществлен синтез тритерпвновых 3-0-2-дезокси-а-гликопиранозидов олеананового ряда на основе биологически активных тритерпеноидов экстрактов корней солодки (Glycyrrllza glabra и Gl. uraleusls) и коры берез Befula pendula, в том числе новых 2-дезокси-а-Б-арабино-, D-ликсо- , 2.6-дидезокси-а-Ь-ара0ино-гексо-пиранозильных и 2-дезокси-дисахаридных аналогов глицирризиновой кислоты - основного ингредиента солодкового корня.

3. Разработаны методы .стереоселективного синтеза тритерпвновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов с использованием иодсодержащих активаторов: ,N-иодсукцинимида и ди-(сим-коллидин)-иодоний перхлората. Установлено, что гликозилирование тритерпвновых спиртов гликалями

в присутствии этих активаторов протекало с образованием промежуточных 3-0-2-дезокси-2-иод-а-гликозидов с 1,2-транс-диаксиальшм

расположением агликонов и атомов иода._

* Автор выражает благодарность докторам мед. наук Ф.С.Зарудшо и Х.М.Насырову, к.б.н. В.А.Давыдовай, к.в.н. А.Ф.Исмагиловой, к.м.н. Л.С.Громаковой за проведение фармакологических испытаний.

4. Предложен экономичный регио- и стереоселективный способ получения тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-<х-гликозидав в присутствии сульфокислых катионитов и LiBr в безводных условиях, позволяющий синтезировать целевые соединения с высоким выходом по упрощенной схеме, применимой к различным типам гликалей и аглико-нов, а также пригодный для проведения наработочных синтезов.

Б. Методами ЯМР-спектроскопии с использованием экспериментов NOE, НН COSY, СН CORR проведены отнесения сигналов, найдены их па- • раметры в спектрах новых соединений и определена стереохимия угле' водных частей-тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-а-гликози-дов D- и L-рядов.

6.Фармакологические'испытания ряда новых тритерпеновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов показали, что эти соединения обладают высокой противоязвенной активностью, которая превосходит действие кар-беноксолона и глицирризиновой кислоты, и в виде 5 % мазей являются эффективными стимуляторами репаративной регенерации кожи. 3-0-2,6-Дидезокси-а-Ь-арабино-гексопиранозид метилового эфира 18р-глици-рретовой кислоты сочетает высокую Ш активность с гепатопротектор-ными свойствами.и низкой токсичностью.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. 0*.Б.Флехтер, А.П. Зиновьев. Синтез 2-дезокси-гликозидов глицирретовой кислоты. // Тезисы докладов научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых.-Уфа.-1994.-С.146.

2. Л.А.Балтина. О.Б.Флехтер, Ы.С.Юнусов, Г.А.Толстиков. Синтез тритерпеновых 2-дезоксигликозидов. // Симпозиум по органической химии.-Санкт-Петербург.-1995.-С.264.

3. Л.А.Балтина, О.Б.Флехтер, Е.В.Васильева, Г.А.Толстиков. Синтез тритерпеновых 3-0-(2-дезокси-а-гликозидов). // Известия АН. Сер.хим.-19Э5.-С.2061-2062.

Соискатель