Стереоселективный синтез тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-гликозидов на основе гликалей тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

российская л к а д е у и я наук

УЙ125СКШ! НДУЧНЫЯ Ц2НТР ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКИ ТС2Ш

СТЕРЕОСЕЛЕКТШШ СИНТЕЗ ТРШЖШОШЙ И СТЕРОИДНЫХ З-О-г-ДЕЗОКСП-ГЛЙКОЗНДОВ НА ОСНОВЕ ГЛИИАЛШ

02.00.03 - Органическая Химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук'

На правах рукописи

Уфа-1996

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской Академии Наук.,

академик РАН Г.А. Толстяков

доктор химических наук, . старший научный сотрудник Л.А. Балтина

доктор химических наук, профессор, чл.-корр. АН РБ Одинокое В.Н.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник "Мустафин А.Г.

Ведущая организация: Уфимский государственный

нефтяной технический университет

оо

Защита диссертации состоится 29 марта 1996 года в 14 на заседании диссертационного совета Н 002.14.01 в Институте органической химии УВД РАН, по адресу: 450054, Башкортостан, г.Уфа, проспект-Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН.

Автореферат разослан, лс 1996 года.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат химических наук

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

у1^)- Валеев Ф.А.

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Тритерпеновые и стероидные О-гликозида относятся к числу природных соединений, представляющих большой интерес для медицины. Особое внимание в качестве потенциальных лекарственных препаратов антивирусного, иммунотропного, противоопухолевого и адаптогенного действия привлекают гликозиды лекарственных растений (женьшеня, солодки, аралии, календулы и др.).

В последние годы интенсивно развиваются исследования в области синтеза аналогов природных биологически активных гликозидов и их модифицированных производных. Синтез тритерпеновых и стероидных гликозидов представляет интерес таюке в плане изучения реакции гликозилирования сложных полифункциональных биологически активных спиртов. Известный общий метод гликозилирования сложных спиртов - метод Кенигса-Кнорра и его модификации приводят обычно к смесям а- и р-глинозидов и не гарантируют количественных выходов целевых соединений. Поэтому разработка простых, эффективных и стереоселективных методов получения сложных полифункцкональных 0-гдакозидов является одной из актуальных проблем в современном гликозидном синтезе.

Перспективным в плане стереоспецифичного синтеза комплексных гликозидов оказался метод электрофильного гликозилирования с использованием в качестве гликозильных доноров 1,2-ненасышенных производных углеводов - гликалей, который приводит к образованию 2-дезокси-гликозидов, входящих в состав многих биологически активных веществ.

Цель работы состояла в разработке удобных и стереоселективных методов получения тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-а-гли-козидов из доступного природного сырья (растительных тритерпенои-д'ов и их производных, стероидных спиртов и ацетатов гликалей); в синтезе новых тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-а-гликози-дов с ценными фармакологическими свойствами.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УВД РАН по теме "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью" (* гос. регистрации 01.90.0011565).

Научная новизна. Разработаны стереоселективные метода полу-

чения тритерпеновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов на основе легко доступных ацетатов D- и L-гликалей в присутствии иодсодержащих активаторов: N-иодсукцинимида и ди-(сим-коллидин)-иодоний перхлората . Показано, что выход целевых продуктов зависит от типа активатора.

Методами ЯМР-спектраскопш с использованием экспериментов NOE, НН COSY, СН CORR сделаны отнесения сигналов и найдены их параметра в спектрах новых соединений, определена стереохимия углеводных частей тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-а-гликози-дов D- и L-рядов.

Впервые синтезированы тритерпеновые 3-0-2-дезокси-а-глико-пиранозиды олеананового ряда на основе биологически активных три-терпеноидов экстракта корней: солодки (Glycyrrhlzae glabra и Gl. uralenslsj и коры берез вида Betula pendula, а также 3-0-2-дезок-си-а-гликозиды дезоксихолевой кислоты.

Разработан простой, экономичный, регио- и стереоселективный способ получения тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-<х-гли-

\

козидов в присутствии безводных сульфокислых катеонитов и LiBr, позволяющий синтезировать целевые гликозиды о высоким выходом (до 80%).

Практическая значимость работы. Синтезировано и охарактеризовано 53 новых тритерпеновых и 5 стероидных 3-0-2-дезокси-а-гликозидов, среди которых найдены вещества с высокой противоязвенной (ПЯ) активностью, которая превосходит действие известных препаратов - карбеноксолона и глицирризиновой кислоты. 3-0-2.6-Дидезок-си-а-Ь-арабино-гексопиранозид метилового эфира глицирретовой; кислоты сочетает ПЯ активность с выраженным гепатопротекторным действием и низкой токсичностью. В виде мазей тритерпеновые 2-де-зокси-а-глюсозиды являются эффективными стимуляторами репаратив-ной регенерации кожи.

Предложен эффективный препаративный метод получения тритерпеновых и стероидных 2-дезокси-а-глшсозидов, позволяющий синтезировать целевые соединения по упрощенной схеме и пригодный для на-работочных синтезов.

Апробация работы. Результаты исследований долонены на научно-технической конференции студентов, аспирантов и .молодых ученых (Уфа, 1994 г.), Симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург 1995 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 1 статья и тезисы 2-х докладов на конференциях.

Структура и обьем работы. Диссертационная работа изложена на 185 страницах машинописного текста и включает введение,литературный обзор, посвященный синтезу тритерпеновых и стероидных гликози-дов,обсуждения результатов, фармакологической и экспериментальной частей, выводов, содержит а схем и 18 таблиц. Список цитируемой литературы состоит из 202 наименований. В приложения включены два заключения по фармакологическим свойствам тритерпеновых

НО А

3-0-2-дезокси-а-гликоэвдов, спектры ЯМР С и П.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В работе описан стереоселективный синтез новых тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-а-гликозвдов, полученных путем электрофильного гликозилирования полифункциональных тритерпеновых и стероидных спиртов ацетатами гликалей в присутствии различных активаторов (N-иодсукцинимида, ди-(сим-коллидин)-иодоний перхлората, сульфокислых катионитов и ЫВг).

В качестве спиртовых компонент.ов использовали биологически активные тритерпеноида экстракта корней солодки голой (Glycyrrh.1-zae glabra) и уральской (Gl. uralensis) в виде метиловых эфиров -ieß-глицирретовую кислоту (ГЛК) (1), которую получали гидролизом глицирризиновой кислоты 2.5% раствором Hg.S04 в метаноле, и ее производные (2-4), а также аллобетулин (5), полученный из экстракта коры берез Betula pendula, метиловый эфир дезоксихолевой кислоты (6) и холестерол (7).

В качестве гликозильных доноров были использованы 3.4.6-три-О-ацетил-D- (8) и Ъ-глюкали (9), D-галакталь (10), 3.4-ди-0-аце-тил-1-рамналь (11) и И-ксилаль(12), гексаацетаты D-лакталя (13) и D-мальталя (14), полученные по известным методикам.

1. Синтез тритерпеновш 3-0-2-дезокси-а-гликозидов в присутствии иодсодержащих активаторов.

Реакция гликозилирования тритерпеновых спиртов (1-5) ацетатами Б- и Ь-гликалей (8,10,11) в присутствии иодсодержащих. активаторов - Ы-иодсукцинимвда (N18) и ди-(сим-коллидон)-иодоний перхлора-рата (1ВСР) протекает по схеме 1 при эквимолярном соотношении реагентов с образованием промежуточных 2-дезокси-2-иод-а-гликозидов (I) с 1,2-транс-дааксиальнш расположением атома иода, и агликона.

Схема I

(X) (II) (III)

Реагенты: а.ШБ или ПГСР; 0.1^,10% Рй/С; в. 556 КОН/МеОН Гидридное отщепление иода в,полученных 2-дезокси-2-иод-гликозвдах (I) в присутствии 10% Рй/С и привело к ацилированным 3-0-2-дезокси-а-гликозидам (II), деблокированием которых получены целевые тритерпеновые з-0-2-д9зокси-а-гликозида (III).

1.1. Синтез тритерпеновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов в присутствии

Л-иодсукцинимида

В качестве гликозильных доноров использовали три-О-ацетил-Б-глюкаль(8). Б-галакталь(Ю) и да-0-ацетил-Ь-рамналь(11).

Спиртовыми компонентами служили метиловые зфиры 18р-ГЛК(1), ее 11-дезоксо-аналог (2) и аллобетулин (5). Взаимодействие тритерпеновых спиртов с гликалями (8,10,11) в присутствии небольшого избытка N13 протекает в смеси хлористого метилена-ацетонитрила (1:1) в безводных условиях при комнатной температуре в течении 70 ч с образованием 2-дезокси-2-иод-а-Б-манно-(15-17), Б-тало-(25-27) и 2.6-дидезокси-2-иад-а-1г-манно-гексопиранозидов (35) (выход 52-65% после хроматографической очистки)(схема 2). Снижение выхода 2-де-зокси-2-иод-а-гликозвдов, по-видимому, связано с побочной реакцией образования аддуктов гликалей с ШБ (Л-гликозидов) (8а, 10а, 11а):

(8а) (Юа) (На)

Структура индивидуальных гликозидов была установлена на основании анализа спектров ЯМР 1Н и 13С с использованием экспериментов N0E и гомо-, гетероядерных двумерных спектров ЯМР НН COSY, СН C0RR *. В спектрах ЯМР б3 ацетатов 2-дезокси-2-иод-гликозвдов (15-17,25-27,35) сигналы" карбинольных углеродов СЗ агликонов-смещаются на 5.7-6.4 м.д.(D-ряд) и ~11 м.д. (L-ряд) в слабое поле (эффект гдикозилирования). Аномернне атомы С1' пиранозных циклов резонируют при 98,3-99,8 м.д. в спектрах соединений (15-17, 2527) и 103.5 м.д. (гликозид 35) (а-гликозида). Протоны при аномер-ных центрах Н1' в спектрах ЯМР 1Н 2-дезокси-2-иод-гликоз'идов с а-Б-манно- (15-17) и a-D-тало- (25-27) конфигурацией обнаруживаются при 5,3-5,5 м.д. в виде дублетов с константами сшн-спино-

* Автор выракает благодарность к.х.н. JI.B. Спирихину и к.х.н. Е.В. Васильевой за помощь в интерпретации спектров ЯМР.

АсО

(25-27)

гОН

НО у1" Оч < ОН Н> N ГОИ н

(31-33)

,-ОТ

но /—оч н

(34)

АсО

+МП Д

(11)

Ме, СООСН.

АсО

ЛсО I

й=

' и.

С15.18,21,25,28,31;35-37)Ч16,19,22,26.29.32);(17.20.23.27,30,33) '

е а,N13 или 1ССР

С5.Н2,1С$. РЙ/С : Ме В.5% КОН/МеОЯ

(24,34,38) г' Э^ОН/Е-кОН-Н^о

вого взаимодействия (КССВ) ^, 2,=1,0-1,2. Гц или уширенных син-глетов, что указывает на диэкваториальное расположение протонов Н1' и Н2', а значит, 1,2-транс-диаксиальную ориентации атома иода

9,А с 0Д.С »1 1> п,

ОАс

I

(15-17) (25-27) (35)

а-И-манно- а-Б-тало- а-Ь-манно-

Химические сдвиги сигналов протонов Н1 '-Н5' и их взаимное расположение свидетельствуют об а-конфигурации гликозидных связей аце-тилированных 2-дезокси-2-иод-гликозидов (15-17,25-27), которые ' находятся предпочтительно в ^(Б) - конформации. Аксиальную кон-'

фигурацию 0-гликозидной связи в гликозида (15) подтверждает и кон-

1 ^

станта ЛС1, Н1,=168 Гц в сшктрэ ЯМР С , снятого в рекиме ЛОЕ.

Данныэ'яМР 13С и ^-спектроскопии показывают, что 2.6-диде-зокси-2-иод-Ь-гликозвд (35) имеет а-Ь-маняо-конфигурацсш и существует в виде 1С4 (1)-конформера.

Гидридкое отщепление иода в полученных 2-дезокси-2-иод-гли-козидах (15-17,25-27,35) в присутствии 10% Ра/С и привело к тритерпеновым З-О-г-дезокси-гексолиранозидам с а-Б-арабино (1820) и а-й-ликсо (28-30) конфигурацией, а также 2.6-дадезокси-а-Ъ -арабино-гексопирайозвду (36) о выходом 89-93 %'.

. На ОАс

+1.о

•АоО Ня1

ОАо

ОАс

■ тт _ ЛИ ТЧ-ЧАС АоО,

1е "V-ме

0-И

(18-20)" . (28-30) (36)

а-Б-арабино- а-В-ликсо- а-Ь-арабино-

При этом.не наблюдалось гидрирования в агликояовых частях (С=0 и С=С). Сигналы протонов при аномерных центрах Н1' в спектрах аци-лированных 2-дезокси-гликозидов (18-20, 28-30) такке проявляются

в слабом поле (5.08-5.20 м.д.) в виде уширенных синглетов или дублета с Jj_, 2,=1.4 Гц (гликозид 19). Протон НГ гликоаида (36) (4.91 м.д.) имеет КССВ Ja. 2.е=1.4 Гц и Jlt г-а^'8 1711 (а"конФи-гурация гликозидной связи)!

Мягким дезацетилироввнием гликозидов (18-20,28-30,36) 5% раствором КОН в метаноле были получены тритерпэновые 3-0-2-дезокси-а-гликозиды олеананового ряда (21-23,31-34,37) в ' виде метиловых эфиров с выходом 85-88%.

При нагревании гликозидов (18,28,36) в 5% растворе КОН в водном этаноле получены свободные гликозиды (24,34,38) с выходом 70%, которые являются 2-дезокси-гликозидными аналогами глицир-ризиновой кислоты (ГК.) - основного ингредиента экстракта корней солодки (табл.1) .

1.2. Синтез тритергоновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов с использованием да-(сим-коллидин)-иодоний перхлората

Разработан стереосэлективный способ получения тритерпеновых 2-дезокси-а-гликозидов с использованием в качестве донора ионов иодония'да-(сим-коллидин)-иодоний перхлората (IDCP), который позволил увеличить выход промежуточных вцетилировэнных 2-дезокси-2-иод-гликози^ов до 73-84% и сократить время реакции гликозилирова-ния с 70 до 4-5 ч.

Глинозилирование метиловых эфиров 18)3- (1 ) и 18а- (3),11-де-зоксо- (2), 18,19-дегидро- (4) глицирретовых кислот и аллобетули-на (5)-ацетатами гликалей (8),(10) и (11 ) проводили при комнатной температуре в сухом хлористом метилене при эквимолярном соотношении гликаля и спирта в присутствии молекулярных сит 4А, небольшого избытка IDCP с контролем по ТСХ (схемы 2,3).

Взаимодействие ацетилированных гликалей с тритерпеноидами олеананового ряда (1-5) в присутствии IDCP протекало с высокой стереоселективностью с образованием 2-дезокси-2-иод-производных, соответственно, с a-D-манно- (15-17), a-D-тало- (25-27) и 2.6-ди-дезокси-а-Ь-манно- (35) конфигурацией. Использование IDCP-актива-тора позволило увеличить выход 3-0-2-дезокси-а-гликозидов на 20% по сравнению с NIS-методом. Способ прост в экспериментальном исполнении и пригоден для гликозилирования различных тритерпеновых

Таблица I.

Параметры спектров ЯУ тритериенэшх 3-0-2-дезэкси--гликозидэв (С0'Л3 , $ , п.д., 25°С, ?5.5 ¡,Тц)

С1 24 22 23 34 за 45 47 53 51 55 57 59 63

С2 21 . 45 21 . 7Р - 21 . 26 22. 39 22. 30 20. чЭ 21.79 20.92 21.66 21. 50 20. 89 21.69

сз 81. 74 81. 97 21 . 97 81. 18 88. 58 88. 62 88. 45 81.92 89.00 81.71 81. 83 88. 82 81,69

С9 63. 97 48. 61 82. 01 61. 59 61. 93 48. 37 60. 96 60. аз 48.22 60.75 60. 97 51. 20 47.74

С11 200. 96 23. 54 21. 12 201. 09 200. 67 23. 68 200. 34 199.88 23. 50 199.93 20. 15 21. 04 23.63

С1 2 128. 82 122. 56 26. 37 127. 70 128. 56 122. 64 129. 58 124.26 122.62 124.13 129, 44 25. 24 122.66

С13 171. 30 144. 48 36. 86 170. 86 169. 58 144. 39 162. 80 165.85 144.31 165.88 162, 86 36. 81 144.51

С16 48. 29 47. 64 46. 94 48. 24 . 48. 34 47. 73 142. 83 40.56 47.64 40.49 142. 86 46. 93 48.32

С19 41. 08 42. 88 88. Об 40, 89 41. 03 42. 83 124. 20 36.13 42.90 36.08 124. 36 88. 04 42.96

С27 23. 94 25. 77 13. 58 23. 30 23. 43 25. 24 24. 41 20.86 25.38 20.74' 24. 53 13. 78 26.04

С28 26. 41 28,. 65 71. 37 28. 38 28. 51 28. 28 28. 19 16.11 28.23 16.12 28. 31 71. 32 28.65

сзо 181. 14 177. 85 28. 91 181. 45 181. 33 177. 95 176. 86 178.85 177..78 178.95 176. 87 28. 88 177.78

С31 51. 70 51. 56 52. 20 51.99 51.65 51.93 52. 40 51.64

С1 • 94. 33 93. 36 93, 47 93. 18 100. 17 100. 21 100. 14 93.50 100,50 93-51 93. 47 100. 20 93.50

С2' 37. 83 38. 18 38. 5? 38. 36 39- 28 38. 42 38. 60 38.87 38,10 33.51 34. 95 За. 45 38.00

сз' ?3. 96 71 . 82 71. 93 68. 37 69- 56 69. 47 69. 19 71.97 71,03 65.80 65. 83 69. 53 72.36

С4* 70. 11 69. 28 69. 36 65. 24 78. 48 78, 42 78. 17 69-45 69.21 69.73 69. 50 78. 36 69.87

С5» 73. 9& 72. 70 72. 97 70. 28 67. 89 67. 51 67. 85 73.34 72.50 70.05 70. 16 67. 59 62.85

Сб' 62. 53 62. 31 62. 20 61. 69 17. 35 17. 55 17. 57 62.82 62.36 63-98 64. 18 17. 60 -

Ме СООСН

(42)Я=АС; (45)Я=Н

Ме. СООСН.

Ме Ме

(43Ж=Ас; (4б)К=Н

МеСООСН

п:

^ йе

(44)К=Л-с; (4'7)К-Н

Реагента:. а ЛБСР;. б.^, -1С® Тй/С; в. 5% КОН/МеОН спиртов. Так, на основе ацетата Ь-рамналя (11) были синтезированы ноше г.б-двдазокси-а-Ъ-арабино-гвксолираноэида'мэгидошз; эфаров 11 -дезоксо-1.(39), 18а- ГЛК (40) и 18,19-дегидра-ГЛК (41) с а-Ь-ыанно-конЗигурацией углеводной части. Каталитическое деиодиро-вание и двзацегашрованиа в мягких условиях, как и в методе с ЩБ-активатором, привели к целевым гритерпеновда 3-0-2-дазокси-а-Б-арабино- (21-23), Б-ликсо- (31-33) и 2.6-дидезокси-а-Ь-арабино-

гексопиранозидам (36,45-47), охарактеризованным ИК-, УФ- и ЯМР-спектрами.

4 О

Спектры ЯМР С 18а, р- стереоизомерных 2.6-дидезокси-гликозидов (37,46) отличаются по значениям химических сдвигов атомов С11-С13,С18,С19,С22,С28 и С29 агликона. Сигнал хирального центра С18 в 18а-гликозидах (40,43,46) смещен на 7,9-8,0 м.д. в сильное поле,

2. Прямой синтез тритерпеновых 3-0-2-дэзоксй-а-гликозидов

Недостатками вышеописанных методов гликозилирования в присутствии иодсодераащих активаторов (NIS, IDCP) является их много-стадийность. В связи с этим мы разработали прямой способ получения тритерпеновых 3-0-2-дезокси-а-гликозвдов яа основе гликалей по упрощенной схеме 4, исключающей стадии получения 2-дезокси-2-иод-гликозидов и их даиодирования каталитическим гидрогенолизом:

Реагенты: а. КУ-2Т8, БОГ/ЕХ-БО(Н*-форма)-ИВг; б. 5% КОН/ЫеОН Реакцию проводили в присутствии сульфокислых катионитов КУ-2-8, ЮТО[-50 (Н1--форма) и. ЫБг при эквимолярном соотношении тритерпеновых'спиртов - метиловых эфиров 18р- (1) л 18а- (3), 11-де-зоксо-18р- (2), 18,19-дегидро- (4) глицирретовых кислот, аллобе-тулина (5) и ацетатов гликалей - три-О-ацегилЧ)- (8) и Ь-глюка-лей (9), Б-галакталя (10), ди-О-ацетил-Ь-рамналя (11) и О.-ксилаля (12), гоксазцетатов Б-лакталя (13) и В-мальталя (14).

В результате реакции, как правило, образуется а-гликозида. Выхода защищенных 2-дезокси-гликозидов ( 18, 19, 28, 28, 29, 36, 42, 48, 49, 52, 54, 56, 58) составили 75-85» (схемы 2, 3,5 ). Дезацетилированяе 5% раствором КОН в метаноле привело к полу-, чению целевых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов (21,22,31,32,37, 45, 50, 51,53,55,57,59 ) с выходом 82-90%. Упрощение схемы позволило нам

Схема 4

(но)п н о-ряд /— о ^

С иУ ъ- ряд

^—(/or

н. К1

Не

( 48) =Ас; (50)%Н (бО)К^Ас; (62)1^Н

И=

(б4)\=Ас; (65)К^Н

Ме СООСН,

ОР.

(66)1?., «Ас; (67)1^=Н

I?

(«Ж, «Ас; (51)^Н

(б1)1Ц»А.с; (бЗЖ^Н

Ме

^оосн3

<ж

н.

С^н

.0М1 1 "

ко' -наг Ме "Ме

(52)%Ас;

(53)Д(=Н

V-

(54)И£=Ас;

(55)Г^Н

Ме, СООСН..

3

И

1 ¿У* (59>^Н

расширить ряд новых тритерпеновых 2-дезокси~гликозидов .

Кроме описанных вше 2-дезокси-а-Б-арабшо- (21,22),' Б-лик-со- (31,32) и 2.6-дидезокси-а-Ь-арабино-гексопиранозидов (37,45) были получены гликозида метиловых эфиров 18р-ГЛК и ее 11-дезоксо-аналога с 2-дезокси-а-Ь-арабино-конфигурацией (50,51), 18а-сте-реоизомеры 2-дезокси-а-Б-арабино- и Б-ликсо-гексопиранозидов (53) и (55), 2-дезокси-а-Б-ликсо-гексопиранозид 18,19-дегидро-ГЛК, а также г.б-дидезокси-а-Ъ-арабино-гексопиранозид аллобетулина (59). На основе ди-О-ацетил-Б-ксилаля были получены ацетилированные (60,61) (выход 58,8 и 54,2 %) и целевые 3-0-2-дезокси-а-Б-трео-пентопиранозидо (62, 63) (выход 52,4 и 63,1 %).

Гликозилированием метилглицирретата (I) гексаацетатами Б-лак- • таля и Б-мальталя получены ацетилированные (64,66) и деблокированные 4-0-((3-Б-галактопиранозил)- и 4-0- (а-Б-глюкопиранозил) -2-дезокси-а-Б-арабино-гексопиранозида (65,67), являющиеся новыми 2-

дезокси-дасахаридными аналогами глицирризиновой кислоты.

1 1 ^

На основании данных спектров ЯМР Н и С полностью подтверждены а-конфигурацш гликозидных связей и определены конфигурации и конформации углеводных частей синтезированных соединений.

Для 2-дезокси-гликозидов Ь-ряда (48-51), полученных на основе три-О-ацетил-Ь-глюкаля, характерен сдвиг сигналов аномерных атомов С1*в более слабое поле (99,7-100,5 м. д.), как и в случае ■ 2.6-дидезокси-а-Ь-гликозидов (36-47,58,59).

Новый способ гликозилирования пригоден для проведения нара-боточных синтезов.

3. Синтез стероидных 3-0-2-дезокси-а-гликозидов

Известно, что халестерол и холевые кислоты играют важную биологическую роль в жизнедеятельности организма. Поэтому нам пока- ' залось интересным провести гликозилирование холестерола и дезокси-холевой кислоты (ДХК) в виде метилового эфира. В качестве углеводных субстратов использовали три-О-ацетал-В-глшалъ и да-О-аце-тил-Ъ-рамналь. Гликозилирование метилового эфира ДХК (6) осуществлено двумя способами: в присутствии 1ВСР (с образованием промежуточного 2-дезокси-2-иод-<х-гликознда (68)) и сульфокислого катио-нита (КУ-2-8) - ИВг.

1 1

Методами спектроскопии ЯМР С и Н показано, что гликозили-

рование метилового эфира ДХК ацетатами гликалей в присутствии 1БСР и катионитов (Н^-форма) - Ъ1Вг проходит регио- и стереосе-лективно по СЗ-ОН-группе агликона с образованием 3-0-2-дезокси--а-Б-арабино- (69) и 2.6-двдезокси-а-Ь-арабино- (71) гексопирано-зидов (схема 6).

Схема 6

Реагенты:а. 1БСР;б.й,,10% Рс1/С;в.КУ-2-8(Н )-МВг;г.5Ж КОН/МеОН Гликозилирование холестерола (7) ' ди-О-ацетил-Ь-рамналем в присутствии сульфокислого катионита (БОИЕХ-бО) -ЫВг получен 3-0-2,6-дидезокси-а-Ь-арабино-гексопиранозид холестерола (73) с выходом 81«.

Мягкое дезацетилироваше гликозидов (69,71,73) привело к целевым стероидным З-О-2-дезокси-а-гликозидам (70,72,74) с количественным выходом.

4. О физиологической активности новых тритерпеновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов

Токсичность и фармакологические свойства ряда новых тритер-

неновых 3-0-2-дезокси-а-гликозвдов были изучены в лаборатории новых лекарственных средств института и на кафедре фармакологии N 2 Башкирского ГМУ*. Острая токсичность (Ы>5а) гликозида (37) составила 5500 мг/кг.

Установлено, что тритерпеновые 3-0-2-дезокси-а-гликозида (21,31,37,59) обладают выраженной противоязвенной активностью. В виде 5% мазей исследованные тритерпенавые 2-дезокси-гликозиды являются эффективными стимуляторами репаративной регенерации кожи. Гликозид (37) сочетает высокую ПЯ активность с геиатопротекторны-т свойствами и усиливают желчесекреторную и желчевыводительную-функции печени при CCl^-гепвтите активнеэ силибора и глицирризи-новой кислоты.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы получения тритерпеновых и стероидных 2-дезокси-гликозидов, основанные на электрофильном гликозилирова-нии тритерпеновых и стероидных спиртов доступными ацетилирован-ными D- и L- гликалями с целью получения новых биологически активных веществ, представляющих интерес для медицины и фармакологии.

2. Впервые осуществлен синтез тритерпеновых 3-0-2-дезокси-а-глккопиранозвдов олеананового ряда на основе биологически активных тритерпеноидов экстрактов корней солодки (Glycyrrllza glabra и Gl. uraleusis) и коры берез Befula pendula, в том числе новых 2-дезокси-а-О-арабино-, D-ликсо- , 2.6-дидезокси-а-Ь-арабино-гексо-пиранозильных и 2-дезокси-дисахаридных аналогов глицирризиновой кислоты - основного ингредиента солодкового корня.

3. Разработаны методы.стереоселективного синтеза тритерпеновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов с использованием иодсодержащих активаторов:, N-иодсукцшшмида и да-(сим-коллидин)-иодоний перхлората. Установлено, что гликозилирование тритерпеновых спиртов гликалями

в присутствии этих активаторов протекало с образованием промежуточных 3-0-2-де&окси-2-иод-а-гликоэидов с 1,2-транс-диаксиальным

расположением агликонов и атомов иода._

* Автор выражает благодарность докторам мед. наук Ф.С.Зарудшо и Х.М.Насырову, к.б.н. В.А.Давыдовой, к.в.н. А.Ф.Исмагиловой, к.м.н. Л.С.Громаковой за проведение фармакологических испытаний.

4. Предложен экономичный регио- и стереоселективный способ получения тритерпеновых и стероидных 3-0-2-двзокси-а-гликозидов в присутствии сульфокнслых катионитов и ЫВг в безводных условиях, позволявший синтезировать целевые соединения с высоким выходом по упрощенной схеме, применимой к различным типам гликалей и вглико-нов, а также пригодный для проведения наработочных синтезов.

5. Методами ЯМР-стоктросколии с использованием экспериментов N0E, НН COSY, СН GOHR проведены отнесения сигналов, найдены их параметры в спектрах новых соединений и определена стереохимия угле' водных частей-тритерпеновых и стероидных 3-0-2-дезокси-а-гликози-

дов D- и L-рядов.

6.Фармакологические'испытания ряда новых тритерпеновых 3-0-2-дезокси-а-гликозидов показали, что эти соединения обладают высокой противоязвенной активностью, которая превосходит действие кар-беноксолона и глицирризшовой кислоты, и в виде 5 % мазей являются эффективными стимуляторами репаративной регенерации коки. 3-0-2,6-Дидезокси-а-Ь-арабино-гексопиранозид метилового эфира 180-глици-рретовой кислоты сочетает высокую ПЯ активность с гепатопротектор-ннми свойствами.и низкой токсичностью.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. 0*.Б.Флехтер, А..П. Зиновьев. Синтез 2-дезокси-гликозидов глицирретовой кислоты. // Тезисы докладов научно-технической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых.-Уфа.-1994.-С.146.

2. Л.А.Балтина, О.Б.Флехтер, М.С.Юнусов, Г.А.Толстиков. Синтез тритерпеновых 2-дезоксигликозидов. // Симпозиум по органической химии.-Санкт-Петербург.-1995.-С.264.

3. Л.А.Балтина, О.Б.Флехтер, Е.В.Васильева, Г.А.Толстиков. Синтез тритерпеновых 3-0-(2-дезокси-а-гликозидов). // Известия АН. Сер.хим.-1995.-С.2061-2062.

Соискатель