Стереоконтролируемый синтез ненасыщенных полигидроксикислот и О-гликозидов из гликалей тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

¡■: С ; П Я * —

российская л к л д е м к я н а у к уралъсксе отделение институт оггаяйческоп жнет

Ка правах рукотгися

ПГ ОКОГГЕШС О Слог Федорович

стереоконтролйруежп синтез ншсошеншх полшщюксшшслот

и о-гликозмдов из глжалея

02.00.03-Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфэ-1992

Paoota вшолнеиа в Мстатут» органической хгаши Уральского . ' отделений Российской Академии наук.

Научные руководится;: доктор химических наук, профессор академик РАН Г.А. Толетиков

кандидат химических наук старший научный сотрудник А.Г. Толстшсов

Официальные ошоненты: доктор химических наук

старший научный сотрудаа:-: A.B. Куч:'.-л

КЭНДИДаЧ' Х1ШИЧ6СКИХ. тун старвай научшй сотрудник и,С. Кукоы'л:ьа

Ведущая öprsiüiüü.'ybi: Иксщгуг орг--агюсг/ч1 х;': м ¡V.l. н:-''.-КО;-о РАН

СОСТОИТСЯ ^ ! 3:'2

ДИСС-ЗртаГуШ СОС'ГСЙГСН '*, liü'Ä ГОГГ, г-j ЗЧС^ДгДК!! СПеЦ;1аЛКЗИООВЭ:ЩОГО COfirV-i К 002. ¡.¡.i"11 ^.статуте органической. хклш Рро РАН по удаоу: -ipooci, г, к:.. ¡Троемкт Октября, •?(.

с мозию дояакошгься а недчн':? г<зч*«::-,г*1.-'

Е;ГЦ УОО РАН

Аг-тор^^-Р^т p'ioO/'Jian iOPi года

УЧ^А'-'Л CcciDfT.'.pu ск^киализироБадгного oo;>"ra

Х;МГЧУС!1ГХ ü'V/i- . г.,!. Г--н>..и-_„1.рг1 \1 - ..... "

БЙБЛНОТ^ЛЛ

, . • 'Л-Ч ! 1 "

ОБЩШ ХАРАКГЕРКСХ1 ЛКА РАБОТУ

Актуальность темы. Среди производных углеводов, пстталигуе;.та в энантиоспецифическом синтезе заметное место занимают глпкали. Рож-ции этих соединений послужил! основой для разработки схем полного синтеза многих природных соединений, таких в частности, кчк морские токсины, ионофорше антибиотики, эйкозанокди, фероконы и до. Тем не менее ряд аспектов химии гликалей остается . мало изученным. Речь идет о недостаточном использовании гликалей б синтезе ациклических полигидроксисоединений и некоторых гетероциклических метаболитов жирных кислот. Развитие этого направления является актуальным.

Цель работа - изучение трансформаций 1,2-ненасыщенных Сахаров (гликалей) и получение новых хиральных строительных блоков для , энантиоспецифичаского синтеза. Работа выполнялась как плановая по теме "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью" (номер Государственной регистрации 01.90.0 011565).

Научная новизна На основе трансформаций модифицированных гликалей получены многоцелевые хирэльные синтокн и показана перспективность их использования в сгереоселективном синтезе оптически активных соединений. Синтезированы б-дезокси-б-замещенные производные В-галакталя, дециклизацией которых с последующим олефишрованиом образующихся а,0-неггредельных альдегидов получены хиральные алифатические гидрокси- и кетогидроксинепределыще кислоты. Впервые осуществлена дециклизация гликалей из дисахаридов в О-гликозилирован-ше а,(3-ненасыщенные альдегиды, послужившие ключевыми соединениями в стереоконтролируемом синтезе 0-гликозидов алифатических 1,2,3-три-олов - хиральных предшественников глиносфинголипвдов и других гли-козилировзнных систем. Показано, что сочетание модифицированных га-лакталей с аллилтриметшеиланом в присутствии ¡Ид* (Ш2 протекает 'стереоспецифично и приводит к соответствующим а-С-гжкозидэм. На основе этой реакции предложена схема синтеза оптически активных С15-С1а-кислот с дигидропирановым фрагментом. Стереоселективное сочетание три-О-ац&тал- Б-глюкаля с аллилтриметилсиланом положено в основу схемы синтеза метилового эфира (вИ.ЭЕИ 1Б,1211,1511,Б,5г,13Е)-8,12-окси-9,11,15- тригидрокси-5,13-эйкозадиеновой кислоты, стерео-изомерной природному метаболиту арахидоновой кислоты.

Практическая значимость работа. На основе реакции дециклизации гликалей из дисахаридов найден подход к синтезу О-гликозидов непредельных алифатических триолов - хиральных предшественников мембран-

ш глпкос&пггодппядсв н их структурных аналогов. Разработаны схемы синтеза вяла С,-гидроксикепредельных кислот с да- и тетрагид-ропираноым фрагментом. Среди С15-С13 -кислот с дигидропирановым Фрагментом обнаружены Ееаестза проявляющие противовоспалительную и фийркнолитическую активность в концентрациях на порядок меньших, чем известные препараты группы ортофена. Показано, что (вН,7Н,2Е, 4Е)-зт1ьт-С-ацетокск-7-гидрокси-2,4-декадибноат является высокоактивным иммунорогулятором, повышающим устойчивость картофеля против вирусов и ггабковых заболеваний.

Апробация работы. Результаты работы били представлен на XIV Менделеевском съезде по оодей и прикладной химии (Ташкент, 1990 г.), Всесоюзной конференция природных низкомолекуляршх биорегуляторов .(Ереван, 1990 г.), XXVI конференции молодых ученых и специалистов ИОХ АН УССР (Киев, 1990 г.)

Пубжкэши. По материалам диссертации опубликовано 11 статей к тезисы 3 докладов ка конференциях.

Структура и оСъем диссертации. Работа изложена на /^Страницах к вклмчаот введение, литературный обзор на тему "Природные непредельные кислоты с кислородными функциями", обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и приложения. Список цитируемой ЖЯОЭЗТУРВ ЕКЛ<0Ча5Т^Заа""8НОЕан5Й1

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ !. Синтез и детализация модифицированных гликалей.

Е последше десятилетие глккали все более широко используются в ете^хгскснтролнруексм синтезе природних соединений и их аналогов. Ло сегждкки 80-х годов преобладающим направлением использования гликалей являлся синтез соединений, в которых сохранялся исходный гетероциклический фрагмент. Значительно меньшее внимание обращалось на такую характерную реакции гликалей, как дзциклизация с образованием а,б-ненаош»нвах гидроксиальдегидов. Следует подчеркнуть, что дидеытсасал проводилась на примере эфиров гликалей приготовленных только иг. нагиьних моносахаридов. В связи с этим представлялось цело соооаазаам исследование децнклизации модифицированиях гликалей белое слсгаого строения, кок перспективного пути пзлучешш хиралъ-НЫ;: строкгблкткх едоков, предносначзшш. для энантпоспецифического синтеза ¡к/яяэьэ.чътя полиимрокевсоолдаэннй.

1.1. Синтез гликалей из б-дезокси-б-замещенных галактопнранозадоз.

Мы осуществили синтез четырех: модифицированных б-дезонси-6-замещенных галакталей (5,7,10,13), содержащих алкильнкй, алкенлль-ный и гидроксиалкильный заместители. Гликали (5), (7) полутали согласно схеме 1.

схема 1

«Г?

SO« -Vkl_J>/ 93% * JhJ yj

| 0 i l^o | О

1 50% AcOH , ÄCL^V„a 1 НВг, Дс,0 , AC°

2 Ac30, Py \L__y/ 2Zn, 50 Й AcOH

78!« ' 30%

OAc

4

1. 50% AcOH 1-HBr« Ae»° AC°

г. Ao,0, Py ' NJ 2. Zn, 50% AcOH '

78% ' 35%

OAc

Взаимодействие известной б-дезокси-б-оксо-ди-О-изопротлиден-а-О-га-лактопиранозы П) с Оутилиденгрифэнилфосфэраном, генерированным из соотвествующей бромфосфониевой соли действием н-ВиЫ, привело с выходом 64% к соединению (2), в то время как использование в этой реакции в качестве основания ВигОК позволило повысить выход галакто-пиранозн (2) до 90%. Согласно данным ВЭЖХ* соединение (2), полученное в опыте с Ви'ОК, представляет собой практически индивидуальный 6(г)-стереоизомер, что подтверждается величиной КССВ протонов при Сь- и С'-атомах ит^ 7= 11.0 Гц). Гидрирование соединения (2) на

*ВЭЖХ проведена сотрудниками K0I УрО РАН к.х.н. A.A. Бергом и В.Р. Султанмурэтовой, за что автор внражает им свою признательность.

платиновой черни дало с выходом 98% б-дезокси-6-бутил-1,2;3,4-ди-0-изопропилиден-а-В-галактошранозу (3). Кислотный гидролиз ацетонид-ных груш в соединениях (2) и (3) и ацетилирование привели с выходом 78S к тетраацетатам (4) и (6), превращенным действием НВг в уксусном ангидриде в промежуточные бромацетогенозы, восстановленные цинковой пылью в 5GS АсОН в соответствующие гликали (5) и (7). Выход 1,2-непредельных Сахаров (5), (7) после хроматографической очистки составил 30-35S. Аналогично был приготовлен непредельный сахар (10) (схема 2 ), что предусматривало превращение альдегида (1_) в алкен (8) и получение тетраацетата (9). Выход гликаля (10) составил 32% в расчете на соединение (8).

схема 2

Ph3P 1.50>S АсОН

eü'í ' ~р<л /\ г.Асао, ру

1

АсО

ЗАс

О Ас

OJ 77% ОАс

1,НВг, Ас 2 О 2.2п, АсОН '

32% __

• Известно, что реакция альдегида (1_) с алкил- и алкенилмагний-Орокидами дает преимущественно трео-изоморные спирты.

Взаимодействие альдегида (1_) с гексилмагнийбромидом, в стандартных условиях (ТГФ, 0°С), привело с выходом 80% к смеси диасте-реоизо:лос;их спиртов (Л) в соотношении (2:1) (схема 3), которую без раоц4.%вкя по описанному' выше пути перевели через ¡шнтаацетат (_|.Ч) ъ смеоь диастереоизоаерных глтсапой (13а : 136 = 2:1) с выходом 407. Разделение смеси изомеров осуществили с помощью препаративной ЬЭТК. Поскольку при синтезе гликалев <13а) и ЦЗЗ) из'

схема 3

но

1 ¡и, ь_5ож_лср11._н> _____.

" ^ 4 2,Ас20, Ру Х| /

а о Л '0Дс

1 г

1, НВг, Ас20 г. гп, дсон

40%

Ас О,

Ас О I -• ^

1за

13б

диастереоизомерных спиртов (1_1_) не затрагивается асимметрический центр при С6-атоме, можно предположить для (13а) 6(К)-ковфигурациы

(трео-изомер), соответственно для (130) ро-изомер).

6 ^-конфигурацию (эрит-

1.2. Дециклизация модифицированных гликалей в а,(3-ненасыщенные альдегиды. Синтез ациклических полигидроксикислот.

Наилучшие выходы а,(3-ненасншензшх альдегидов (1_4) (68%) и (15) (65%) наблюдались при обработке гликалей (5) и (^3) (смесь изомеров) 0.1 н Н.БОд в присутствии №£0. в растворе диоксана в течение-6-7 часов при 20 С. Дешшщзация гликалей (7>12) завершалась в стандартных условиях (О.ОШ Н^БО^, даоксан, 20°С) за 20 мин, с образованием ацетоксидкеновых альдегйдов (16, 17) (схема 4).

схема 4

он . он

НзО^НдгОц

АсО Ас(

0 Ас 13

О Ас

Ч/Ч/^Ч?* сно он

14

1,Н30УН350Ц

2,Ас20, Ру 65%

АсО ОАс

сно

ОАс 15

,со2н

Н30 /Ндго,,

10 ->

70%

1, Н30 /Нд20„ - гТдс,о, Ру 73&

ОАс

■ СНО

ОН

10

ОАс

' СНО

ОАс 17

<

н**'

б

а,($-Некаскзенны2 альдегид (14) рассматривается нами как удобный синтон для получения ряда гидроксинепредельных кислот, в частности (1411, 15Н)-липоксша В. Хиральный альдегид (16) послужил в качестве ключевого блока при построении молекулы (-)-цис- диспарлура. Олефи-нкроазние альдегида (14) кэрбэтоксиметилидентрифенилфосфораном при кипячении в растворе ТГФ привело с выходом 76% к этиловому эфиру непредельной кислоты (18), гидрирование которой на платиновой черни дало с выходом 98% касацекный эфир <19) (схема 5).

схема 5

РЬ3Р.<*СОа ЕС |Ас Н,/Р1

14 ^ •^^у^Р^СО, Е1 93% '

- °Н 18

ОДс

'СОаЕ1

ОН

1£

Взаимодействие триацетоксиальдегида (15) с диметил-2-оксо-6-этокси-карбонкягексилфосфонатом в С^СХо в присутствии КОН привело с выходом 755 к эфиру диеновой кислоты (20) в виде смеси (2:1) эшшеров по С^-атому. Реакция упомянутого фосфоната с альдегидом (17) позволила получить триеновую кетокислоту (21_) с выходом 75% (схема 6). Е,Е-Койфигурация кратных связей полученных кетокислот подтверждает-

О*

ся значением КССВ протонов при С'- («7= 15.3 Гц) и при С — 15.5 Гц)-атомах. Эфиры (20) и (21_) представляют собой структурные аналоги известных природных кетогидроксикислот, обладающих иммунозащит-ной а ростостамулирувщей активностью.

. схема 6

15

о О

11 и АсО ОАс

<Ме0 )2РСНаС^^С02ЕС ^ ? ! I 7

4 <° I о

О Ас

70

ТГ"

§0

О О О Ас -

!1 П 1

17 < НеО ЬРСНаС-ч^СО^ЕЬ

~77% * 3

Ойс

2. Дециклизация гликалей из дисахаридов. Синтез 0-глихозидов с полифункционалышми алифатическими агликонахи.

Дециклизация гликалей из олигосахаридов ранее не была известна. В данной главе обсуздаются трансформации ацетатов .лакталя, цел-лобиаля и генцшбиаля, приводящие к 0-гликозилированным а, б-ненасыщенным альдегидам. Такое превращение гликалей из дисахарвдов предопределило принципиально новый подход к стереоконтроляруемому синтезу 0-гликозидав. Олефанирование гликозидальдетадав различными фосфоранами и фосфонатами открыло путь к синтезу О-гликсзидов с алифатическими агликонами, в частности, к синтезу структурных аналогов мембранных гликосфинголипидов.

2.1. Дециклизация ацетатов лакталя, целлобиаяя и генциобиаля.

Дециклизация сполна ацетилированных Б-лакталя (22) и Б-целло-биаля (24) действием 0.01 н в присутствии Н^БО^ в раствора диоксана при 20°С проходит с сохранением (1->4)-0-глккозидной связи и дает после ацетиляровашш р-О-гдикозилированные ацегоксиальдегиди (23) и (25) с выходом 70Ж и 55% соответственно (схема 7).

схема 7

,ОАс

,0Ас

ОАс

.ОДс

АсО

1. Н3о"/НдЗОц

г,Ас20, Ру

552

В условиях, в которых ацетаты лакталя и целлобиаля раскрывались с удовлетворительными выходами, в гекса-О-ацетил-Б-генциобиале (26) (схема 8). помимо раскрытия цикла происходит частичный гидролиз (Ьб)-О-гликозидной связи, что подтверждается выделением из реакционной смеси пентаацетата глюкозы. Тем не менее, ожидаемый альдегид (27) удалось получить с выходом 402. Подбор условий реакции, связанный с использованием 0.001 к Н^О^, заменой диоксзна на ТГФ, не привели к существенному увеличению выхода соединения (27).

АсО

| ОАС О Ас

Е6

схема 8

1, НзО^/НдЗОи,

ОДс

2, Ас20, Ру С40ЙЭ

АсО

0 Ас

/чД^

О Ас

СНО

ОАс 1—О.

АсО

<Е>

ОАс

О Ас

ОАс

£7

2.2. Олефинированпе а.р-аенаскщешшх г дико зила льде гидое. ' Синтез 0-гликозидов с полпфункционалышми агликонами.

Олефикирование альдегида (27) фосфораном (28) и альдегида (23) фосфоранами (29-34) позволило получить соответствующе О-глнкозили-рованные 1,2,3-триоды (35-41_) с выходами 30-35% (схема 9). При конденсации альдегида (23) с фосфораном (29) мы обратили внимание на мягкие условия, в которых она протекает (ТГФ, 20°С, 5-10 мин, 66%). Быстрое завершение реакции мы объясняем активирующим влиянием углеводного фрагмента, расположенного в непосредственной близости от реагирующей альдегидной группыЛ Не исключена возможность активирования илида фосфора в пространстве, образуемом ацетилированным углеводны и заместителем и четырехуглеродной группировкой сопряженного альдегида.

схема 9

(?= СОаМо С05Е1 к= п-С6Н13 ¡?= Мо .

£9

30

31

РЬ3Р=СНР! га-34

^ н,с

33

34

3

га

Е 7

70 «

[ТО

ОДс.

ОАс 35

со2м» ; 23

ся"

29 ®

~ АсО-^/^М^

С02Е1.

ОАс

гз

гэ

ОК

32

"згЖ * Ас°

31

гз.

31 я»

33

ОГ?

Ас О

У

; гз

ОАс

39

34

гз

32*

АсО

ОДс

41

ОАс

37

ОП'

4 ? ->" ♦ДсО'М^-^"^

зай а' ' ¿~7 />-л «

ОДс

-10

ок"

.ОАс

I?" =

АсО |

ОАо

,ОДс

АсО

I

ОДс

Диеновые О-гликозидц (38-41) представляли собой смеси геометрических изомеров, в которых преобладающим являлся б(г)-изомер (> 903, данные ВЭЖХ). Строение вновь полученных О-гликозидов подтверждается данными № 1Н и 13С спектров.

С целью синтеза 0-гликозилированных алифатических кетотриолов - хиральных предшественников структурн их аналогов мембранных цере-брозвдов, альдегиды (23, 25, 27) вовлекались в реакцию с ?,-оксофосфонатами (46-49), в свои очередь полученными взаимодействием диметилметилфосфоната с метиловыми эфирами ундекановой (42), олеиновой (43), 12(Н)-рицинолевой (44) и 3(й)-цитронелловой (45) кислот. (схема 10). Фосфонаты (47-49) получены впервые.

схема 10

о

и

Ме-О-С-К

42-45

СМеОЭзРСНз.Вии

С НеО

40-49

О II

„СМ*

В

42,46 И= Н, 44,48

43 ,47 45,49

Сочетание альдегида (23) с фосфонатами (46-49) в СБ^С]^ в ирисутст-

2

еии КОН при 20и С протекает гладко и дает О-гликозиды (50-53) с выходами до 7Ь% (схема 11).

£3

гз

23

46

75«

схема 11

ОЙ ¥

АС

ОАс 0

ез

49

65 %

ОЯ

ОАс

53

=

ВАс

ОАс

Реакция альдегида (25) с диметил 2-окоофосфонатами (46, . 49) в тех же условиях протекает за 15-20 мин и дает соотьь-1 ^хвувщие (З-О-гдикозида (54, 55, 56), выхода которых в среднем составили 70^ (схема 12).'

схема 12

40

25

70%

47

70%

О«

АсО'

I

ОАс

64

АсО

01? -0Лс

. . пЛАЛЛАЛА

.'У

~ 70* ОАс - " АсО

— ОАс

Олефинирование альдегида (27) фосфоватами (46-49) привело к 0-гликозидам (57-60)^выходы которых колебались в пределах 54-65% (схема 13).

схема 13

« ?Ас

ОАс 0

57

27

с-7

27

47

СЗЙ

13.

12.

' Дл_ О а п = нси э

ео 0Ао

(' ОАс АсО з'

Таким образом олефшшрованием' альдегидов (23,25,27) диметил-2-оксофосфонатами (46-49) осуществлен синтез- 0-гликозидов, (3-конфи-гурация которых определяется строением исходных дисахаридов и под-твергадается значением КССВ (</= 7.9 Гц) протонов при с' - и С2 -атомах углеводного фрагмента.

1

3. Синтез гидроксинзпрэдольшх кислот с гидропирановым фрагментом.

Известно, что непредельные гидроксикислогы,'содержащие гидро-пирановый фрагмент обладают широким спектром биологического действия. Нэие внимание привлек метаболит арахидоновой кислоты (АК) 8,12-окси-Э, 11,1 Б-три- гидрокси-5,13-эЯкозадивновая кислота, конфигурация хлральннх центров которого достоверно не установлена. Одна-

ко, исходя из известных представлений об энзимагическом пути превращения АК в просгагландиш Е2 и высказано предположение о 9(2), 11 (Я)-стереохимии и Ъ{1), 13(Е)-конфигурации двойных связей. Быбкраа подходы' к синтезу этой кислоты, -ш приняли решение сначала получить некоторые ее структурные аналоги.

3.1. Модифицированные гликали в сттезе гидроксикислот с дигидропираноБьгл циклом.

3 синтезе кислот (65, 66, 69), в качестве клзочевого превращения ш выбрали стереоселективную реакцию гликалей с аллилтриметил-силаном, протекающую под действием кислот Льюиса. Модифицированные галанталп (5) и (13 а) взаимодействуют с алдилтриметилсиланом в хгрксутствни БРо- ОЕи в растворе СЕ^Ио стереоспецкфитао, что позволило получить в обоих случаях исключительно а-аномеры С-гликозидов (§1) (742) и (62) (70Я) (схема 14).

схема 14

Ас о.

71Л

13в.

74,Ъ

ед

(63

ъж 9.0

ОАс

_ ег

:<зйоркрованш соединения (§1_) дало с выходом 63% ацетат диола , окисление которого действием РСС в 011,012 привело с выходом к альдегиду (§4). Конденсация последнего с фэсфораном (28) поз-ыа получить эфир (65) с выходом 45% (схема 15). В спектре ЯМР дс еледнего в области 4.25 м.д. наблюдается сигнзл протона при атоме, имеющий вид дублет-дублет-дублета вследствие взаимодейст-с дхастереотохшыми протонами при С5-атоме 5= 2.9 Гц, ^5= Гц) и с протоном при С'-атоме (<76 7= 1.0 Гц).'

схема 15

Э-ОЙ.М.Н^Оз рсс

63Й

80*

о

63

„он

64

сно

А=<\

64

64

га

45 л

рк3р

П. .

'О' у>^С02Но

05

£1 %

63

Олефинирование альдегида (64) натриевым производным 4-карбоксибу-тилидентрифенилфосфорана дало с выходом 21 % практически индивидуальный (> 95%) 5(г)-изомер (66), конфигурация которого подтверждается величиной КССВ винильннх протонов («75 б= 10.2 Гц).

Синтез диацетоксикислоты (69) мы осуществили из диацетата (62) с использованием описанной выше последовательности превращений. Гидроборирование дало с выходом 68% диацетат триода (67), окисленный действием РСС в С1£,С1? в диацетоксиальдегид (68) (70%). Его конденсация с натриевым производным 4-карбоксибутилидеигрифенилфос-форана заверпшла синтез эйкозаноида (69) с выходом 40Й (схема 16). В спектре ЯМР 1Н кислоты (69) два резонансных сигнала в виде дублет-триплета в области 5'.42 м.д. и 5.47 м.д. соответствуют протонам. А5-связи, ¿^-конфигурация которой подтверждается величиной КССВ равной 9.1 Гц.

схема 1 б

62

9-ВВМ,Нг03 68% '

УЧ^ч/у! -д.

О Ас . 67

РСС

,он

•70»

О Ас

сн0

68

РЬ3Р

" 40%

Р V

"""а А ' ♦ 1 У

0Дс 69

3.2. Синтез метилового эфира (SR,9R,11S,12R,15R,S,5Z,13E)-8,12-окси-9,11,15-тригидрокси-5,13-эйкозадиеновой кислоты.

Разработанная методология была использована нами в' синтезе стереоизомеров природной 8,12-окси-9,11,15-тригидрокси-5,13-эйкозадиеновой кислоты. В качестве базового соединения мы избрали три-0-ацетил-Б-глнжаль, превращенный в две стадии в известный диол (70). Защита первичной гидроксильной группы действием TBS-C1 в пиридине при 0°С дала с выходом 98% моносилиловый эфир (71). Его эгоксидиро-вание гидроперекисью трет-Оутила при катализе V0(acac)2 привело к единственному эритро-эпоксиду (72), конфигурация которого определяется хорощо разработанными принципами регулирования стереохимии гидроперекисного окисления аллилызых спиртов и подтверждается величиной КССВ соответствующих протонов (J4 3= 2.1, J4 5= 3.9, 6= 3.3 Гц). При эпоксидировании соединения (71_) м-хлорнадбензойной кислотой получен продукт аутентичный по своим характеристикам эпок-сиду (72). В опытах с гидроперекисью трет-бутила конверсия алкена (71_) составила 50-56%, а в случае с м-хлорнадбензойной кислотой она ' не превышала 45%. Восстановление эпоксида (72) ЫАШ4 'в эфире при 20°С протекает стерео- и региоспецифично и дает 1,3-диол (73) (схема 17), строение которого подтверждено с помощью спектров ЯМР 1Н и COSY Н-Н (45°), записанных для диацэтата (74). Попытки использовать даацетат (74) в дальнейших превращениях были неудачными,' поскольку, ацетоксигруппы в альдегиде (75), полученном ' озонолизом соединения (74), гидролизовались в условиях реакции олефинирования натриевым призводным 4-карбоксибутилидентрифонклфосфорана.

схема 17

ОДс

, Ас

НО

И

TB3-CI

•НСК/

08й

TBSCM"

AcO-si*

ГО

71

Li Al Ни

H

AcaO,Py

АсО

72 50% '

90S

tdscn/

ТЭБСЫ"'

73

s

"Ac -n Ac

Ph3P<^-C0=No

Ac О. 6

,C02NO

,CHO ^ ' TBSO^'1

,C02H

75

Реализовать запланированную схему синтеза удалось после блокирования 1 ,3-диолыюго фрагмента в соединении (73) действием МЕМ-С1. Полученный с выходом 75" бис-МЕМ-эфир (76) озонировали в альдегид (77) (75%) Его сочетание с натриевым производным 4-карбоксибутилтрифенилфосфорана в ТГФ (0° С) протекает с высокой сте-реоселективностью, давая после этерификащш диазометаном практически индивидуалышй 5(2)-изомер эфира "(78) (60%). Обработка-последнего Bu4NT в ТГФ привела с выходом 85% к первичному спирту (79), окисленному по Сверну в ключевой альдегид (80) с выходом 75% (схема 18). Стереоселективное олефинирование альдегида (80) действием диметил-2-оксогептилфосфоыатом в присутствии КОН дало с выходом 80% метило-, вый эфир кегокислоты (81_), Е-конфигурация д'^-связи которого подтверждается значением КССВ вшшльных протонов равной 15.8 Гц. Восстановление кетоофира (81_) действием NaBH^ в метаноле привело с выходом 90% к эфиру тригидроксинислоты (82) в виде смеси С15-эпимеров (1:1). Деблокирование МЕМ-эфира (82) удалось осуществить с помощью бромкатехолборана. Эта стадия завершила синтез метилового эфира (8R,9R,11S,12R,5Z,1ЗЕ)-8,12-окси-9,11,15-тригидрокси-5,13-эйкозади-еновой кислоты (83) (45%), в Еиде ома си (1:1) эпимеров по

С -центру (схема 18).

15

схема18

70

77

MEMCL л .OMEM MEMCL J3MEM

„p^WO, N- YY BijuNF TT

2,CHJN2

60Й

78 Z£

(CQ.. ) MEMCU jn. jflHEH ft f}

4 | ССНзОаРСНаСЛ^

dmso o^a a _ co me 00%

SOS

80

[ I ,r ^ 90s ' 1 I '

О <3 ? OH

SI 82

<^Hu0,S3r

i (i Iu " ? * *

где TBS - lBuMe,Si, НЕИ - СН70СН7СНгССН3

4. Спектры ЯМР 1Н, COSY Н-Н 45° модифицированных гликалей и их- производных.

При изучении спектров ЯМР 1Н углеводов и их производных часто возникают сложности в корректном отнесении сигналов протонов. Так при интерпретации спектров ЯМР 1Н синтезированных наш! 0-гликозидов (50-60) наиболее узкий местом является дифференциация протонов при хиралышх центрах агликоновой части и протонов углеводного фрагмента. При рассмотрении спектров ЯМР 1Н- (5, 1_0, 51, 55, 59, 21) в качестве дополнительной информации мы использовали двумерную спектроскопию C0SF Н-Н (45°). В автореферата приводятся два примера сов-

*Автор выражает искреннюю благодарность сотрудникам ИОХ УрО РАН 'к.х.н. Л.В. Спирихину и д.х.н. Л.М.Халилову за помощь в интерпретации спектров ЯМР 1Н и ЯМР 13С.

?î ci

CL «

с) С

О

р • •

1 е 'Ту е - «

0 0 а о ✓ -Мг-к «

- \ На-г

О? & \ 4и-е а «в

т О. ■О» в С1 о

V 8

_ 1.0

г. о

- з.о

и +.о

5.0

в,, о

6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 -1.0 Рис. 2

Спектр 21) С05У Н-Н соединения (74)

el о о

ö о-

ё ff> с о

д H о

••: О

0 :J 0 0 0 i

<ù • "JÍ gTT G

« . y О tí

- о 0 • ' f> ea О " t ¡ -Pgi V/ ■ » -

/ /W \ M •

с» & / я-í" H-£Q

d о 1 ©s

1. о

2.0

3. 0

4-0

5.0

6.0

. 7.0

В. 0

6.0 ?.0 8.0 S.0 4.0 3.0 2. 0 1.0

РРМ

РРИ-

' Рис. 4

Спэктр 2D cosy II-H (45°) соединения (5Í)

' » JL ¿ >

AcO^tty^

ОАС

S 7 H 13 '5 ¿o Jï

io te il fe 17 19 ¿i Z3 ¿s

местного применения спектров ЯМР 'н и COSY Н-Н.(45°) для подтверждения строения соединений (74) и (51.) .В спектре лМР 1Н диацетата (74) (рис. 1) в области 4,88 м.д. наблюдаются сигналы двух протонов при С3 и С5 атомах. Из двумерного рпектра COSY Н-Н (рис. 2) становится ясным, что прогон при С3 взаимодействует с диастереотопными протонами при С4 (б 2,07 м.д., б 2,25 м.д.) и протоном при С2 (3 3,8 м.д.). Протон при С5 взаимодействует с протонами при С4 , а также с протоном при С®, который резонирует в области 4.05 м.д. .в виде дублет-дублет-дублета (Jg 5= 3,3, Jg 7= 8,8, J6 7= 5,5 Гц). Такой характер мульгиплетности сигнала может иметь место только в случае 1,3-расположения ацетоксигрупп в тетрагидропирановом цикле алкена (74).

В спектре ЯМР 1Н соединения (51) (рис. 3) к числу даагностич-ных относится сигнал протона при С~^-атоме, расположенный в области 6.1 м.д. (Ji 3= 6.6, J4 5= 15.4 Гц). Из карты взаимодействия двумерного спектра (рис. 4)' легко обнаружить протон при С3, который в спектре ЯМР 'н наблюдается в виде мультиллета в области 4.39 м.д. С

о

помощью кросс-пиков принадлежащих протону при С , легко определить, что сигнал в области 5.11 м.д. принадлежит протону при С2, который, в свою очередь, взаимодействует с диастереотопными протонами при С1. Сигнал одного из них наблюдается в виде дублет-дублета при 4.3 м.д. (JreM= 12.2, J", '2.9'Гц), а сигнал второго протона расположен в области 4.1 м.д. и перекрывается сигналами углеводного фрагмента. Характерный дублет в области 4.53 м.д. (J=7.81) принадлежит протону при аномерном центре С1 . Из двумерного спектра видно, что он взаимодействует с протоном при С2 , а готлв свою очередное протоном при С3 . Эти взаимодействия хорошо подтверждаются характером мультиплетносги сигналов и КССВ соответствующих протонов:' 5.0 м.д. (С3'н, д.д, J3,>2,=10.4,J3, 4,=3.4,), 5.2 м.д. (С2'н, д.д, J9( ^,=7.8, Jg! 3i=10.4).

5. Результаты биологических испытаний.

Сотрудниками отдела биохимии и цитохимии БНЦ УрО РАН в полевых условиях совхоза "Надеждинский" Благовещенского района Башкортостана испытан препарат, приготовленный на основе соединения (]_8)_? на иммунорегуляторную активность против вирусов пасленовых культур. Испытания. проводились на картофеле сорта

"Лорх". Показано что, обработка картофеля в период вегетации препаратом (18) в концентрации 10~7 г/л приводит к

'Tl

¿-С.

повышению урожайности на 31%.

Сотрудниками лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УрО РАН была изучена противовоспалительная и агоегационная активность соединений (1_8, 65, 66, 69). Противовоспалительное действие (ПВД) указанных соединений изучалось на двух моделях воспаления, вызванного кэррагенином и формалином. Сравнивалось ПВД изучаемых соединений с эффектами ортофэна - актифлогистика, широко применимого б медицине. Установлено, что' ВД50 ппотивовоспалительного действия исследуемых соединешй в 5-29 раз меньше £ДР0 ортофена (8 мг/кг). Исследование соединений на агрегационную активность по методу Борна показало, что соединения (65, 69) в конечной концентрации 1СГ5 .М проявляют проагрегантную активность, т.е. увеличивают амлитуду агрегации тромбоцитов на 24.7% и 34.1% соответственно. В то же время соединения (J_8, 66) оказывают слабое антиагрегантное действие.

вывода

1. На основе трансформаций модифицированных гликалей получены многоцелевые хиральные синтоны. Показана перспективность их использования при реализации схем синтеза линейных гидрокси- и кетогид-роксинепред&льных-кислот, О-гликозвдов непредельных полиолов - предшественников гликосфинголипидов, а также метаболита арахидоновой кислоты с твтрагидропирановым фрагментом и его аналогов.

2. Синтезированы б-дезокси-б-замещенные производные D-галак-■галя, дециклизацией которых с последующим олефинированием образую-псгася а, (3-непредельных альдегидов получены хиральные алифатические гидрокси- и кетогидроксинепредельные кислоты.

3. Впервые осуществлена детализация гликалей из дисахаридов в О-гликозилированше а,р-ненасыщенные альдегиды, послужившие ключевыми соединениями в стереоконтролируемом синтезе О-гликозидов 1,2,3-триолов - : хиральных предшественников . гликосфинголипидов.

4. Разработан общий подход к синтезу хиральных ненасыщенных гидроксикислот, содержащих гидропирановый фрагмент. Реализована схема синтеза метилового эфира (8R,9R,11S,12R,15R,S,5Z,13E)-8, '12-окси-Э, 11,15-тригидрокси-5,13-эйкозадиеновой кислоты, стереоизо-мэрной-природному метаболиту арахидоновой кислоты. Синтезированы С15-С,о-кислогы с дигидропирановнм фрагментом. -

5. С применением метода двумерной спектроскопзяг COSY Н-Н (45°) проведено отнесение сигналов ггоотонов хиральных производных

si- и тетрагидропярана, а также 0-гликозидов алифатических [епредельшх оксополиолов.

6. Показано, что отил-(6Н17Н,2Е,4Е)-6-ацетокси-7-гидрокси-;,4-докадиеноаг (13) является высокоактивным ишуномодулятором, юздействушим на процесс биосинтеза фитоалекскнов картофеля. Среда :ислот с дигидрошгрансЕым фрагментом обнаружены вещества с Еыражен-toit противовоспалительной и фиОринолитическоа активностью.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах.

1. Толстяков А.Г., Прокопенко О.Ф., Халилов Л.М., Одиноков ¡.Н., Толстиков Г.А. Эффект ускорения реакции олефинировашя угде-¡одным заместителем. Новые хиральные синтоны из D-лакталя. // Ж. ipr. хим. - 1988. - Т. 24. - вып. 6. - С. 1341-1342.

2. Tolstlkov А.С. .Tolstlkov G.A., Prokopenko O.F.; Xhalllov jAI., Odinokov V.N. Acidic opening of the dihldronyran rins of iexa-0-acetyl-D-lactal and subsequentchain elongation. Novel appro-ich to the synthesis of low molecular weight O-glycoslce containing i diacetoxypoliene aglycone moiety. // Synthesis. - 1990. - Ho. 6. ■ P. 533-534.

3. Tolstlkov A.G., Prokopenko 0.?., Khalilov L.M., SplriMiin ,.V., Berg A.A., Sultaniiuratova V.R., Tolstlkov C. A. Synthesis of msaturated polyhydroxycarboxyllc acids as structural analogues of in arachidonic acid metabolite. // Mendeleev Coramuns. - 1991. - No. !. - P. 52-53.

4. Tolstlkov A.G., Prokopenko O.F., Khalilov L.M., Splrikhln Tolstlkov G.A. Synthesis and acid-induced ring opening of mo-

lified glycals. Synthons for (14R,15R)-Llpoxin В and (7S.8R)- (-i-lisoarlure. // Mendeleev Conmms- - 1991. - No. 2. - P. 51.

5. Tolstlkov A.G., Prokopenko O.F., Yamllov R.Kh., Tolstlkov ;.A. A convenient approach to the synthesis of glycosphinpplipids ;o the acidic decyclication of hexo-O-acetyl-D-gentiobial. // Men-leleev Communs. - 1991. - Ко. 2. - P. 64-65.

6. Толстяков А.Г., Прокопенко О.Ф., Халилов Л.М., Одшюков !.Н., Толстиков Г.А. Гликали в стереоспецдфическом синтезе. III. Сислотное раскрытие дигидропиранового кольца гекса-О-ацетил-Б-лак-?аля. Новый подход к синтезу низкомолекулярных 0-гликозидов с ди-щетокешолибновими агликопами. // Ж. опг. хим. - 1991. - т. 27. -ЗЫП. 4. - С. 733-791 .

7. Толстяков А.Г., Прокопенко О.Ф., Панасенко A.A., Сшпдшш Л.В., Одиноков В.Н., Толстиков Г.А. Хиральные синтоны для 14(R), 15№)-лшгоксина В и (-)-цис-диспарлура из б-замещенных-б-дезокси-D-галакгозы. // Ж. орг. хим. - 199).- Г. 27 - вып. 4. - С. 793-802.

8. Толстиков А.Г., Прокопенко О.Ф., Спирихин Л.В., Султанмура-това В.Р., Одиноков В.Н., Толстиков Г.А. Знантиоспепифический синтез (9R,12R, 13R,5Z,10Z)-12-ацетокси-9,13-окса-5,10-октадекадиено-вой кислоты. // Ж. орг. хим. - 1991. - Т. 28. - вып. 4. - С. 879880.

.9. Толстяков А.Г., Прокопенко О.Ф., Яшлов Р.Х., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А. Кислотная децшслизация гекса-О-ацетил-О-ген-циобиаля как удобный подход к синтезу гликосфинголилидов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1991. - №. 7. - С. 1705-1706.

10. Толстиков А.Т., Прокопенко О.Ф., Спирихин Л.В., Толстиков

' Г.А. Стереоконтролируемый синтез (3-0-гликозвдов на основе продуктов дециклизашш сполна ацилированных гликалей из олигосахаридов. // Кзв. АН СССР. Сер. хим. - 1992. - №. 5. - С. 1176-1181.

11. Прокопенко О.Ф., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. Удобный подход к синтезу изомеров нативной 8,12-окса-9,11,15-тригидрокси-5, 13-эйкозадаеновой кислоты. // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1992. - №. 5. - С. 1284.

12. Прокопенко О.Ф., Толстиков А.Г. Синтез и кислотное раскрытие гликалей. Хиральные синтоны для (-)-диспарлура и 14(R),• 15 (Ю-липоксина В. // В кн. Тезисы докладов XXVI конференции молодых ученых и специалистов ИОХ АН УССР. - Киев. - 1990. - С. 20.

13. Толстиков А.Г., Хахалина Н.В., Прокопенко О.Ф., Саватеева Е.Е., Одиноков В.Н., Толстиков Г.А.-Синтез оптически чистых феромонов на основе гликалей. // Тез. докл. Междунар. Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Ташкент. - 1990. - т. 1. - С. 295.

14. Толстиков Г.А., Одиноков В.Н., Толстиков А.Г., Хахалина Н.В., Саватеева Е.Е., Прокопенко О.Ф., Ямилов Р.Х. Производные углеводов в стереоконтролируемом синтезе энантиомерно чистых феромонов. // Тез. докл. Всесоюз. конф. природных низкомолекулярных биорегуляторов. - Ереван. -'1990. - С. 5.

Соискатель Прокопенко О.Ф.

VC