Производственные углеводов в синтезе азотсодержащих липидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ргв 0д РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

' У О ЦТ 1п УФШСКИИ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

'994 ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ химии

На правах рукописи

ШИЛОВ РАДИК ХАЛЯФОВИЧ ПРОИЗВОДНЫЙ УГЛЕВОДОВ В СИНТЕЗЕ АЗОТСОДЕРХАПРХ ЛШВДОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа - 1994

Работа выполнена в Институте органической хямии Уфимского научного центра РАН.

Научше руководители:

Официальные оппонента:

академик РАН То. зтиков Г.А.

доктор химических наук, Толстиков А.Г.

доктор химических наук,

профессор

¡«ифтахов М.С.

кандидат химических наук

доцент

Галеева Р.И.

Ведущая организация; Башкирский государственный

университет

Защита диссертации состоится % % 1ЛЮХЯ 1994 ГОда в часов на аасэдании специализированного совета К 002.14.01 при Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054 г. Уфа, Проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией кокно ознакомится в научной библас текэ УНЦ РАН.

Автореферат разослан 2 2 ^& $ 1994 года

УчошГ. секретарь спэццаазяроаанного совета

доктор зкьшчвсках наук Лерман БЛ!.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сфинголипиды играют важную роль в процессе жизнедеятельности растительных и животных организмов. Механизмы мокклеточных взаимодействий, передача и преобразование сигналов, адаптация, онкогенезис - далеко не полный перечень процессов, связанных со сфинголипидами. В последние годы публикуется все больше данных о разработке на их основе препаратов для практической медицины. Если задачи биохимического плана реализуются преимущественно в процессе установления химического строения и биологических функций природных сфш1Голшшдов, то решение медицинских проблем все в большей степени зависит от развития полного агатеза как нативных сфинголипидов, т&к и их аналогов.

Цель работы. Разработка ноеых рациональных путей синтеза природных сфинголквдза и кх аналогов на основе 1.^-ненасыщенных Сахаров (гликалэй) и производных аскорбиновой кислоты. Работа выполнялась как плановая по теме "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью" (номер Государственной регистрации 01.90.011555).

Научная новизна и практическая значимость работы. Исходя из продуктов дециклизащш гликалэй из моносахаридов разработан путь синтеза З-амино-1,2-диолов, являющихся региоизомерами природного дигидросфингоЬина. Предложен новый метод синтеза гликосфинголипи-дов„ базирующийся на использовании О-гликозшшрованннх <х,0-ненасы-щенных альдегидов - продуктов дециклизации гликалей из дисахари-дов. На основе (43,5Я,2Е>-6-ацетокси-5-гидрокси-4-0-(2,3,4,6-тетра--0-ац9тил-р-1)-галактспиранозил)-2-гексеналя синтезированы три новых модифицированных галактоцереброзида. Исходя из производных Ь-аскор-оиновой кислоты получен ряд игральных синтонов, перспективных для построения молекул различных оптически активных соединений. На их основе синтезированы дабэнзоат 6-гидроксисфингенина - удобный предшественник при получении различных структурных аналогов гликосфин-голипидов, антоплёурин - феромон тревоги морского анемона АМ!юр1е-ига еХедзпИааИт, Ь-фактор - (43,Ь5)~5-гщюксв-4-дехшолид.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на Всесоюзной конференции природных шзяомолекуляряых биорегуляторов (Ереван, 1990 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 12 статей и тезис 1 доклада на конференцийо

Структура и объем диссертации. Работа изложена на /^страницах и включает введение, литературный обзор на тему "Синтез сфингозино-вых оснований", обсуадение результатов, экспериментальную часть и вывода. Список цитируемой литературы включает Ш" наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕИШИЕ РАБОТЫ

1. Синтез регио- и стереоизомэрнах дигвдросфгагозинов на основе гликалей из моносахаров

Исходя из (4Й,5Н)-4„5,6-три-0-ацетил~2Е-гексеналя (8), продукта раскрытия три-О-вцетап-Б-галакталя (7), нами разработана схема синтеза (28,35)-3-еющо-1,2-дигидроксиоктадекана (13), региоизомера С18-дагидросфингозина. С целью отыскания оптимальных путей синтеза (13) мы провели предварительные превращения более доступного (4Б,5И)-4,5о6-три-0-ацетил-2Е-гексоналя (2), полученного из три-О-ецегал-ХМглшаля (I).

г.д.е

84зГ*

ОАе

3

Pi р; уо/чЛ^Ч^^ч^Ч' -f—» Pj

s 99» •/ 85« I

99» i/ 85»

CM О OH

5 6

Реагенты и условия: a. HgJ304, 0.005 M H2304, 1,4-даоксан, 20°C,.

3 4î б. Ac20. Py 20°0, 0.5 V, B„ C^gPPhgBr, n-BuLi0 THF, -78°C, 2.5 ч; V. Hg, 5%-?<VG0 EtOH, 20°0, 8 45 Д. KgCQ^ MeOH, 20°C, 3 4J e. FlvGl, Py„ 0°C0 12 4J a. S0C12, Et2N, CHgClg, 0°C, 15 мин, затей Naî04„ йи013°%0» GEgCH-HgO-CCl^, Q°C, 3 ч; з. NaN3, ШР, 20°C, 4 ч, затем 20$ HgSQ^ Et^O, 20°C, 12 S

Олефшировашэ альдегида (2) гептапвдентрифенилфосфораном да-' ло дкен (3), гидрирование коюрогс sa 5%~?ù/Q, гидролиз ацетатам? групп и селэктакая защита первичной гидрохсильной группы действие^ швалоилхлорида привели х пнваяоату (4). Для введения азотной функ-

ции мы использовали реакцию нуклеофилыюго раскрытия циклических сульфатов азидсм натрия. С этой целью, пивапоат (4) вводили в реакцию с хлористым тиоьилом и окисляли промежуточный сульфит периода-том натрия в сульфат (5). Нами показано,. что реакция последнего с КаЛ3 протекав'' регио- и стереоспецифично и приводит, после кислотной обработки, к азиду (6).

Данная стратегия была использована и в синтезе региоизомэра дигидросфингозина (13). Сочетанием по Виттагу альдегида (8)' с доде-цялидентрифенилфосфораном получили диен (9). Его исчерпывающее гидрирование на 10%-?б/С и гидролиз ацетатных групп дали (211,311)--1,2,3-октадекантриол (10), ацилирование которого пивалоилхлоридом в контролируемых условиях привело к монопивалоату (II), далее превращенному в азид (12). Целевой аминодиол (13) был получили обработкой соединения (12) метилатом натрия и гидрированием на 10» М/С. В заключение был получен триацетат дигидросфингозина (14).

од«

^ I ^ ОАо ОАв

¿До 428 $Ао

14 Й*Аа

Реагенты в условия: а. ЦВ504, 0.005 М Н^О^. 1,4-диоксан, 20°0, 3

ч; б. АС20, Ру, 20°С, 0.5 ч; в. С^Н^РРМг, п-ВиЫ, ТНР, -78°-0°С; 2.Б ч; г. Н^ 10*-Р<1/С, ЕЮН. 20°С, 8 ч; д. ^С03, МеОН, 20°С, 3 ч, е. Р1Т01, Ру, 0°С, 12 ч; *. 30012, Е^Я, С^С^, 0°0, 15 мин, затем На104, №С1^*Но0, СН3СН-^0-СС14, 0°С, 3 ч: 3. КаЯ3, Ш?, 20°С, 4 ч, затем 20» 4Б04' Е*2°» 20°г» 12 а» ИеОКа, МеОН, 20°0, 20 ч; к. Н^ 10»-Р(1/С, ЕЬОН, 20°0, б ч; л. А^О, Ру, СВ^С!^, 20°С, 2 ч

2. Стереоконтролируемый синтез модифицированных галакто-цереброзидов на основе гликалей из дисахаридов

Классические метода синтеза цереброзидов и более сложных гли-косфинголипидов, включают в себя стадию присоединения углеводного фрагмента к церамидной части молекулы. Разработанный наш метод синтеза модифицированных галактоцвреброзидов, базирующийся на кислотной дециклизации сполна ацетилированных гликалей из дисахаридов, позволяет избежать трудоемкой и не всегда воспроизводимой стадии гликозилирования церамидов. Основным достоинством этого подхода является то, что при дециклизации гликалей из олигосахаридсв образуются 0-гликозиды с функционализированной боковой цепью, позволяющей свободно варьировать строение липофильной части молекул аналогов цереброзидов.

В запланированных нами синтезах в качестве исходных соединений служили (4Б,5И,2Е)-6-ацетокси-5-гидрокси-4-0-(2,3,4,6-тетра-О-аце-тил-р-В-галактопмранозш!)гекс-2-ен8Лъ (16) - продукт кислотной дециклизации гекса-О-ацетил-В-лакталя (15), а также диметил-2-оксодо-децилфосфонат (17), (4Н)-диметил-2-оксо-4,8-диметилнон-7-енилфосфо-нат (18) и (7ЗЯ0102>-даматил-2-оксо-13-0-ацетаянонадец-1О-еналфос-фонат (19). На первом этапе мы столкнулись с проблемой, связано» с олефшшрованием гидроксиальдегида (16) в условиях реакции Эммонса-Хорнара„ Так, сочетание альдегида (16) с фосфонатом (17) в СН2С12 в присутствии КОН привело к смеси соединений, из которой хроматогра-фичвски были выделены даенон (20) (49%) и продукт его циклизации -замещенный тетрагидрофуран (21) (4216). Кинетический контроль за ходом реакции, осуществленный методом ТСХ, показал, чтс практически полная конверсия исходного альдегида (16) достигается за 15-18 мин, причем накопление в реакционной смеси тетрагидрофурана (21) происходит по море образования соединения (20). С другой стороны, взаимодействие тех ке реагентов в тетрагидрофурана в присутствии КаН при 0°С приводит преимущественно к циклическому продукту (21).

15

16

оя сн 0

20 (485)

Ас0у_Уж

21 (42*)

Ас*

ЭАо ОАо

Реагенты и условия: а. 0.01 N Н^Од, Н#304, диоксан, 20°С, 6 ч; б. Ше0)2Р(0)СН2С(0)С15Н31 (17), КОН, СН^, 20°С, 15 мин

Обойти возникшие слонности удалось переводом гидроксиальдегида (16) в силиловый эфир (22), который без очистки вовлекали в даль-иейше превращения. Так. олефинировение альдегида (22) фосфонатвми (17,18,19) в СН2С12 (КОН, 20°С) и последующая обработка реакционной смеси 102&-НС1 привели к даенонам (20), (23) и (24), соответственно.

от?

16 -► Ас

99%

п -

ог^^сно сз;пв3

22

/¡Ас АеО I ^

СДе

88$

а

ее.".

г

745

сгс

ОН 0

20

оя

ОН 0

£2

оя

АсС

СН ° ОАо

24

Реагенты и усл-вий: а. (СН3)381С1, СН^С!^, Ру, 0°С; б. >17), КОН, СН^^, 20°С, 1.5 ч. затем 10Я-НС1, 20°С, 3 ч; б. КОН, С%С12, 20°0' заТ6М 1056 НС1» 20°С; г. КШ,

^^».р^^^ч^у^«^ (19), 20°С, затем 10% НС1, 20°С

ОАо

Обработка гидроксидиеяона (20) ангидридом трифторметансульф©-кислоты в пиридине и взаимодействие продукта реакции с азидом натрия в присутствии ИЗ', протекающее с инверсией асимметрического центра С-2, привели к азиду (25). Мягкое восстановление азидо-группы трифенилфосфшом в бензоле дало амин (26), являющийся структурным аналогом лизо-цереброзидов. Ацилирование амина (26) с помощью гексадеканоилхлорида в присутствии Е^Я и каталитических количеств 4-И,?Г-диметаяаминогшридю1а дало модифицированный галактоцере-брозвд (27).

ОЙ ок

3 25 а 26

Р.О -► ДсС

СЯ

^ АсСГУ4^^^^4^4^4 ЛвО

СЯ

"^ЛАЛЛЛАЛ —|

О 27 ОАс

Реагенты и условия: а. О^С^, Ру, -15°С, 30 шш, затем

ЕМ?0 20°С, 4 ч; б. РИдР, РПН, 45°0, 1 затем Н20, 45°С, 4 чг в.

н-С1БН31С0С1» СН2С12* ЕгЗН- НШ>» °°С- 1 Ч

Аналогичным образом, из даенонов (23) и (24) были получены модифицированные церебрознда (28) и (29), соответственно.

23

61*

МСч/ч/Ч/Ч-Ч/Ч/Ч/Ч

28

он

24 ^егу^^Г^^^^^ Ас0

-- а п 6 к =

57% I ОАе

¿1 ОАе

■ 22

Таким образом, разработанный нами шдход является перспективным для построения хиральдах молекул гликос^бнголепидов и родственных вы 0-гликозилированных састем. •

3. Ь-Аскорбиновая кислота и ее производные в синтезе сфингозиновых оснований и родственных соединений

Планируя работы по синтезу азотсодержащих липидов на основе Ь-аскорбшювоЯ кислоты и ее производных мы выбрали в качестве исходного соединения метал-3,4-0-изопрошш1ден-Ь-треонат (31). Этот хиральный, полифункционалишй С1готон шке'1 бить получен в мульти граммовых количествах при окислительном расщеплении 5,6-0-изопро-пилиден-Ь-аскорбиновой кислота (30). В данной глава мы продемонстрируем некоторые перспективы использования указанного соединения в синтезе сфингозиновых оснований и других низкомолекулярных биорегуляторов.

С целью получения эпоксида (38), который далее предполагалось использовать в синтезе насыщенных сфингозиновых оснований типа сфинганина, ацетоштднув защиту в треоната (31) удаляли действием 0.67 п. КС1 в ацвтонитриле. Наряду с триалом (32) в небольшом коли-чес.ве (~10%) был выделен треонолактон (33), легко отделяемый хроматографией на 3102. Селективная защита первичной гидроксильной группы в (32) дала монопивалоат (34). который был превращен в циклический сульфат (35). Раскрытие последнего азидом натрия происходит регио- и стореоспецифпчно и после кислотной обработки дает (¡&,ЗН)-млтил~2-азидо-3-гидрокси-4-0-пивалоилбутанот (36).

При обработке соединения (36) тозилхлоридом в стаццартных условиях (Ру, 20°С, 24 ч) вместо ожидаемого тозилата (37) получили йсключительно продукт р-эж.лнирования - мвтял-2-азидо-4-0-пииало-ий-2-бутеноат (39), на 95$ состоящий из Е-изомера (данные ВЭЖХ, ЯМР 13С, 1Н).

он

нс^и. +

32(90«) 33(10%)

он Ч^ ма

33 -► Р1 уО^ГЪООН* -► Р| уОУУсООМв ---р; уО'уХООИв

- 558 ¡ы 42Х

34 35 36

36

' Jt 1

PivffV^COOM

от»

37

. 90%

о/

ООН»

Pi vi

38

Na

Mo

39

Реагенты и условия: HCl, CHgCN-HgO, 25°0, 3 ч; 6. PivCl, Py, CHgClg, 0-»25°C, б n; в. S0C12, EtgN, CHgClg. 0°C, 10 мин., затем HaI04, RuCl3, CC14-CH3CN-H20, 0°0, 1 ч; г. NaNg, DM?,

затем 20« Н^О^, Е^О, 20°0, 12 ч; Д. Т8С1, Ру, 20°С,

20°С, 24 Ч

1 ч.

Следующим направлением применения треоната (31) явилась пошт-кь синтеза аминоальдегида (50). Соединения подобной структуры неоднократно использовались в синтезе сфпггозиновых оснований.

Для введения азотной функции в молекулу соединения (31) мы запланировали реакцию нуклеофильного замещения различных производных треоната (31) с азидом натрия. С этой цельв были получены тозилат (40), мвзилат (41) и бромид (43). Эти соединения вступали в реакция с рейдом натрия только р апротонных растворителях и при высоких температурах, что приводило к значительному осмолена» продуктов. Проведение реакции в присутствии кеЕфазшх катализаторов (гриатшг-краук-зфары) таккв на увенчалось успехом.

2L-

а.б еж в

84-S5S&

да

о

31

62S»

Bf

40 Й^Тв

Ж R»1f

43

Реагенты и условия: a» 2s01, Ру, 20°С, 1 ч; б. Ms01„ Ру, СНС13, 0°С, 1 ч; в. и20, ру, С%С-15°С, 5 шш; г- ЫВг, ШЗТД. 20Рс. 48 Ч ,

Положительные результата - были достигнута при введении в реакцию с пзидом натрия трифторметансульфопроизводного (42). Несмотря на ого лабильность (что не позволило выделить трифлат (42) в индивидуальном состоянии), реакция с азидом натрия протекала стереоспе-цифично и с высоким выходом привела к азиду (44).

09ЛЯКТИВНО9 восстановление сложноэфирной групги в (44) удалось осуществить действием борогидридв лития в метаноле. После защиты первичной гидроксильисй группы в соединении (45) переводом в бензо-ат (46) и кислотного гидролиза ацетонидаой группы был получен диол (47), гидроксилъные группы в котором селективно зэщищитили сначала реакцией с ТЕЗ-С1, а затем бензоилированием. Гидролиз силильной защип в полученном соединении (48) привел к (2Н,ЗН)-2-азидо-1,3-ди--0-бензоил-1,3,4-бутантриолу (49). К сокаленля, попытки восстановления азидо-грушп; в соединении (49) гидрированием на 10% р&/С либо РШ2 или действием РЬ^Р сказались неудачными, что по позволило нем заверит, синтез альдегида (50).

31

"з Ma

a ?

огА»ОНв —» о^Хем —, о^ХоЗ' исгХ033

I â ао% I S сочг i а ом 4

92% |Д 8SÎ5 1» 99% 1 Д 99%

——о "т-® —р-о сн

44 45 Ъ 47

Д.е

М3 i;K3i

м ï s

tdscTV^33--♦ HOV^033 - - - с^оА/яз

4 йта û L

L 67S „

CDs ODx CDi:

48 49 50

Речгенты и условия: a. Tf20, Py, CHgClg, -15°C, 5 мин, затем DMF. îialig, 25°C, 24 ч; б. ЫВН4, МеОН, -15-»0°C, 30 мин; в. BzCl, Py. CHgCL,, 20°C, 30 мин; r. HCl, CHgCN-I^O, 20°C, 3 ч; д. TBS-C1, Py, 20°C,"~2 ч; e. BzCl, Py, 20°C, 6 ч; a. Bu^KF, THF, 20°C, 3 ч

2-Оксофосфонат (52), перспективный для построения молекул различных толигидроксилированных соединений, был получен кон-энсацие^ кетокеиэтоксиметильного производного (51) с литиевым производным диметилметилфорфоната в растворе THF. Реакция полученного фосфоната с гексяцеканалем в растворе С1^С12 в присутствии КОН дала с выходом 203 защищенный кетотриол (53). Повысить выход до 72% удалось при проведении реакции в присутствии gs go . В обоих случаях реакция

протекает с высокой стереоселекмшностыо (содержание Е-изомера > 98%). Полученный таким образом кетотриол (ЕЗ) мы рассматриваем в качество исходного соединения, перспективного для синтеза нативных 4-кетосфингоБиков (54).

омгм онем

31

в

а А. 6 А

-Лг-О о о

51 52

ОИЕМ ОН

-^-0 О №¡2 О

53 54

Реагенты и условия: а. МЕЫС1, (1-Рг)2ЕШ, 20°С, СН2С12, 24 ч; б/ (Ме0)2Р(0)Мее п-ВиЫ, -78°С, б ч; в. п-С15Н31СН0, (^СОд,

1-РгОН, 25°С, 2 Ч

Изучив реакционную способность различных производных Ь-кжор-бшовой кислоты и подготовив базу новых хиральныт синтонов, мы продолжили работы по етереоконтролируемому синтезу модификантов натив-ных церэброзвдов. В качестве неходкого соединения использовали тре-онат (31). В данном случае, функционализац-ю и наращдаание углеродной цени осуществили со сторозш сдокноэфарной груши» С этой целы сшшюзый вфяр (55), полученный с количественным выходом из трвона-та (31), восстановили с помощью диизобутпалшинийгидрвда ь альдегид (66). Его сочетание по Зммонсу-Хорнеру с даметил-2-оксо-10-во-надеценилфосфонатом (57) в присутствии КОН дало кетон (58).

б -И в о

°^с13зН*ш

5н отез оыз отвз

31 55 56 58

Реагенты и условия: а. ТВ5-С1» иавда80Л, ШР, 20 О, -4 ч; б. ВШВ, гаксав, -80°С0 1 КОН,

СН^Ир, 20°С, 0.5 Ч

'функциональная насыщенность поученного соединения (58) создает определенные трудности в дальнейших превращениях, связанных с дифференциацией гидроксильных хрутт. Так, попытка селективного удаления ацетонидяой группн действием разбавленной КС], в ацетонитрила привала к образования в качестве основного продукта •гетрагидрофура-на (59). Циклизация протекает стэреоспецкф гко, что подтверждается данными спектров ЯМР % и * "'С, а таете результатами ВЭЖХ. .

5И

Реагента vi условия: а. HCl, Н20, ö^CN, 20°С

Замена зенитной груши в положения 0-3 в соодаония (50) была Бшолпопа ггутом селективного гидролиза трвт-бутгмди^тапсилшяоЛ груоты действием тетрабутшшшонийфторзда и обрабопш образугдагосз сйирта (60) Сензоилхлорэдом в стаздар'яшж условиях. Мсчерпыгавдэо гидрирование полученного бензоата (61) на i0Z~Pd/0 дало квтстрхоя (62). Его обработка разбавленной HCl в здотопнтриле, с целью снятия ацвтощдной защита, привела к образованию циклического когаш? (63) В данном случае также не было замечено образование аззмерного продукта.

а s | о о

- ТеГ

GH

60

в -Ц о

тх

Ш.

Реагенты и уотш.я: а. Bu^KP-SHgö, ТЫ?, 0-»2G°C, 2 б. BsGi, Ру, 0-.20°С, 3 ч; в. Н5. 1Ш-Р0/С, iäSQH, 20°0, 8 ч; г= HCl, SgO, GH3®,

20°е, и

видно из изложенного шаэ материала, работа с кенаенвдянкми ио'го-гргол&га еопрягвЕа с енрбдеяеншщ хрудЕостегк. goesasosEB 6-

кетогруппу в соединении (58), мы существенно понизили реакционную спосбность субстрата, что позволило провести дальнейшие превращения по селоктивтВ защите гвдрохсильных групп. Еосстановление енона (58) борогвдрвдом натрия привело к аноду (64) в виде смеси двух диастереомаров в соотношении 1:1. После удаления трег-С"тидциметил-силильной группы и • бензоилировштя свободах гидроксильных групп был получен дабекзоат (65). Гидролиз ацетонидкой группы в (65) с последушей защитой первичной гидроксильной группы действием пивз-лоилхлорида привели к монопивалоату (66). Обработка (66) ангидридом трифгорметансульфокислоты дала нестабильный трифлат, который без выделения вводили в реакцию с азидом натрия. Б результате был получен (2К,33.,4Е,142)-2-азидо-3,6-ди-0-бензоил-1-0-пивалоилтрикоза--4,14-даен <67).

Реагенты я условия: а. КаВН4, МеОН, 0°0, 1 ч; б. Bu^KF'SBgO, ТНР, 20°С, 4 ч; в. BzCl. Ру, 20°С, 2 ч; г. HCl. MeCN-HgO, 20°С, 3 ч; д. PirCl, Ру, 0°С, 2 ч; е. Tf20, Ру, CHgClg. -15°С, 0.5 ч, затем NaN3, DMF, 20°С. 24 ч

Используя опыт работы с хиральными кетотриолами ш реализовав схему синтеза неприродаого б-гадроксисф&шгозинового основания (79), Сочетание по Хорнеру-Эммонсу альдегида (56) с дадатил-2-оксогепта-децалфоофонатом (68), аналогично описанному выше для соединения (64), дало енон (69) восстановление которого борогвдрвдом натрия ® метаноле привело к смеси впимерных по С-6 спиртов (70) и (71). Выделенные методом ВЭ2Х индивидуальные вхшмеры (70) и (71) имели оптическое вращение -24.3° в -6.1°, соответственно.

Отнесение стереохимии асимметрического центрг с-6 в обоих эвд-ыерах осуществили с помощыо хши эского перехода, согласно котором}

бензоилоксипроизводаое (72), приготовленное из спирта (71;, озонировали с последующей обработкой порекисных продуктов ЗО^-^Од в растворе ледяной уксусной кислоты в присутствии каталитических количеств Эе02. В результате этаж трансформаций с выходом 32% получили оптически активную 2-бензоилоксигэптядекаяовую кислоту (73) (Са1д +1,49°), Б-конфигурация которой еле} зт из корреляции о известной (23)-бензсилоксидокозвновой кислотой (1а)в +1,39°). Исходя из этого астаматрнческому цэнтру С-6 в эгамэро (ТТ) приписана З-ксгфгурация, соответственно в (70) - й-конфигурация.

-|-о ш

• о 0

а "Н| о б

§й — л^А^^ч^

ОГК

69

ОН

OÏ0S

?1

71

в -U Г' Г . ""

80% - р- - - - - - 3?% g OTBS

72 73

Реагенты и условия: a. (MeO^PWJCHgQiOJCjgHg, (68), КОН, CE^Clg» 20°0; б. NaEH4, йеШ. 0°С„ затем ВЭОТ в. BzCl, Sy. 2'0°0; г. 0^/0^, CHgClp, -78°С„ затем 30S-Î^02, Se02, AcOH-ACgQ, 20°C

В дальнейших превращениях ш использовали (2S,3S,6Rt4E)-3-0~ тра^уталдоетадсилил-6-гщ»йсз-1,2-0-азоярошщдзкгзнэйкоз-4-ез (70)„ дифференциаций гидроксшшшЕ груш в котором, необходимую для ввадагоя в шлоеошю 0-2 азотсодержащей фуккщж„ осдеетв&ш cjsssf-щкм образом, Обработкой соединения СТО) тетрябутшшшоян^горздом s растворе THF шлучша еотгал {74 ), бензоялированкэ и ацэтавадаоЗ груша з катером гзрнв&ет ж дабвнзоату (75). еаяззгтавпоа зазэгоЗ цэрипноз тдроксидъЕоЗ гррш в коайэднем дейегшза трэг-бутадашташюреалаяа валэ^зшз шаосашюзый зфзр (7§). Его обработка аяйвдз®?гаа тр^гздргэ^снсульфожсйзга s шрнданэ и взакиодайз-

тви0 продукта реакции с азидом натрия в присутствии М\ протекающее с обращенном конфигурации центра с-2, привело к азиду (77). восстановленному действием трифенилфосфиив в ключевой амин (78). Ацилированио амина (78) с помощью гекейдекапошгхл зрида в присутствии триотиламкда и каталитических количеств 2-дтлтлгнтопиридина и гидролиз трет-бутилдамотилсилилъной защитной труппы завершит синтез целевого (?Р.,33,6В,4Е)-3,6-ди-0- бМ130и.ч-1 -.тидрокси-2!1-гекса-деканоилгенэйкоз-4-енз (79), удобного предшег.тветгаика для полученля различиях структурных аналогов гликосф/нголгошдоз.

а -j—<з он с в он га« 29 ^ ^«Далчлллла н®Д^АЛЛЛЛАЛЛ

ОН ^ ОВг 75

р ОН OBz д Ы3 00z

СВх OB* Yl

76

о

hn'Wwwva

82«

NH3 CS, Z.a I f*

tB%YyWVVVVV4 ^ W^WwWNA

08z

__79

Реагенты и условия: а. ВидЫУЗ^О, ТНР, 20°С; б. BzCl, Ру, 20°С; в. HCl, MeCN-HgO, 20°С; г. TBS-C1, Ру, 0°С; д. • Tf20, Ру, С^С12, -15°С, затем NaN3. DKP, 20°С; е. PPh3, бензол, 50°С; ж. С1С0С,5Н31, Et3N, ШАР. СН2С12, 0°С

4. Синтез антоплеурина, феромона тревоги

морского анемона Anthnpleura elegant isalm

Днтоплеурш, идентифицированный как (2R,3S)-(3-KapöoKca-~,3-да-гидрокси-N. К.N-триметил) -1 -пропаламмонийхлорид (95) является феромоном тревоги морского анемона Anthopleura elegantlselma. Соединения подобной структуры, такие как карнитин (витамин Вт) - (3-кар-бокси-г-гидрскси-И,N,N-триметил)-1-пропанаммонийхлорид 0 GAB0B -(3-карбокси-2-гидрокси)-1-пропаяячмонийхлорид являются высокоактив-шми природными биорегуляторами.

На основании ретросинтетического анализа нами предложена схема синтеза алломона (80), согласно которой выход к ключевой (2П.ЗЗ)--4-амино-2,3-дигидрокси<Зутаново.; кислоте (81) можно осуществить либо через терминальный эпоксид (82) (путь А), либо циклический сульфат (83) (путь В), Оба указанных интврмедиата могут быть получены из общего предшественника - треоната ( т_).

он он

01 «.3\Д^С0аК« на1<^ояи

он он

80 81 О

II

& а

сн ш 82 ^ . ¡¿У ет

-н

ез^ео,«® к

сн 21

При практической реализаций схемы сннтеза по пути А (2Н„33)--н9тал-203„4-тригидроксибутеноат (32) вводом з рэакшш с тозилхло-ридом в условиях, гарантирувдих избирательное тозюгировакда горгам-ной гадроксильной группы» В результата была получена смэеь продуктов,, из которой необходимый монотозилат (84) выделили о выходом 139. С целью отыскания более селективного прзвраиэшя треснат (31) перевели в а-пивалоилоксипроизводяое (85), кислотный гидролиз которого дал смесь соединений (88) и (87) в соотношении 9:1. Вчделешыа методом колоночной хромвтографии швалоат (§6) прэвраташ с выходом 688 в тозилат (88). Его обработка 1, Б-кратякм нзбнтшм шжшгата натрия дала с выходом 558 эпоксид (82). Последний получается с выходом 60% при анслопгшоЗ реакции тозилата (84).

К сотленюо, попытка синтезировать (2й,33)-4-ашшо-2,3-довд-роксибутаыовув кислоту (81) прямым ашнолизом шюксвда (82) правела к трудноразделимо® смеси продуктов. Неудовлетворительные результаты Ошш получены в. при взаимодействий шококда (22) с азадш аатрюз,, В среда полярных растворителей (двметвлформемвд, вода) гшслео^альное рескрнткэ оксйранового кольца азад-коном протекает с частичным гвд-ро.Екзом слоеноэфнрной груши г дает с выходом 15-18% аздошелоту

8

21

-- ТлО^ЛуШаИ*

24» А ОН

84

б

-- не^ДуСОзМ* *

ОР1V НОГ

85 §6(9СЯ) 8Т(105Б)

я 5й г р

й6 -> т»аА£©аИ® ----82 --- 84

68$ 4 55$ ~~ 60» ~

О

88

ш. -

в

?5$

он

он

89

Реагенты и условия: а. ТаС1, Ру, 0°С, 3 ч; б. Р1уС1, Ру, 20°С, 3 ч; в. ЕС1, СН3СЛ-Н20, 20°С, 2 ч; г. МеОЛа, ИеОН, 20°С; д. Щ, ЫеОЯ, 20°С; в. Ш3, Не^СО-^О, 20°С

Альтернативный путь Б базировался ча превращении (211,33)-ме-тил-3,4-дигидрокси-2-шшалойяоксибутаноата (86) ч промежуточный циклический сульфат (90), нуклеофильная реакция которого с азидом натрия приводит исключительно к (2И,ЗЭ)-ыетил-4-азидо-3-гидракси-2-пиволаилоксибутаноату (§1) с выходом 77% в расчете на три стадии превращений. Щелочным гидролизом соединение (91) превратили а ази-докислоту (89), гидрированную на 10$-ном Рй/С в ключевую (2Я.ЗЗ)-- 4-амяно-2,3-дигидроксибутановую'отслоту (81). Завершающую кватер-кизащш кислоты (81) в целевой феромон (80 > осуществили действием О-ыэтил-Н.К'-длизопропшшзомочевины. Общий выход антоплеурина в расчете на исходный (2Я.ЗЗ)-ыетил -2-гидрокси-3,4-0-изопрошлиденбу-

таноат (¡¿I) составил

86

°Tf

0jLc0atfa.

OPi V

90

77%

ОН

В

ОН

-Me -. NajLcOjH

86% НГ

OPi V ОН

91

89

Г

60%

OH

он

НаН^5уСОаН CI НдаМ^ДуС0яНв

ОН

81 .

ОН

80

затем

Реагенты и условия: a. S0C12, TEA, CH^Clj, 0°0, 10 мин, NaJG4, RuCl3, 0H3CN-CC14-H20, 0°C, 3 ч; 6. MaN3, DMP, 20°0, 3 4, затем H2S04, эфф, 20°C, 12 ч; в. КОН, MeOH. ?0°C, 4 ч; г. 10« Pd/C, МеШ, 20°C, 4 ч. д. Pr^CiOMe^N-Pr1, МеОН, 64°С, 4 ч

5. Синтез (<3,5Б)-5-гидрокси-4-деканолада (Ь-фактора)

1,-факгорн, выделенные из культуры ."Нгергспусее дг1зеиэ я идентифицирование как . (4Б,5й) -5-гидрокси-4-декаколид (107а) н его (43,53)-изомер (107б)с являются авторегуляторами биосинтеза актра-циклинового антибиотика яейкемошцнна.

о

В^Н, -^ОН (45.5Ю-(Э2а) Л1«ОН, Й^Н (45,55)-(9261

Ш разрешали достаточно простую схему энянтиосгтацйфэтеского синтеза <45,55)-5-гидронси-4-двкаколидй (926), согласно которой выход к целевому продукту осуществили из доступного (21?,33)-2,3-да-гидроксибутанолада (33).

Реакцией лактона (33) о трег-Оугаадиметилсилилслоридом в растворе ГМР в присутствии имидазола подучили силиловый эфир (93). Его обработка ДОНАН в растворе С^СЗ^ дай с лактол (94), нарбометокси-олефишроватв которого привело к (45.55)-4.&-диО-трет-бутидяиме-тилсилил-6-гидрокси-?0Е-гексеноату (95). Ключевой альдегид (96) подучили с выходом 80? при обработке соединения (95) комплексом Сг03-2Ру, иммобилизованном на силикателе. Его реакция с бутаявден-трифенилфоофораном протекала с высокой (до 98%) 2-стереоселектез-востыо и привела к диеноату (92), количественно гидрированному до (43, ЬБ) - 4.5-ди-0-трет-бутилциштюкжяиддекавоат8 (§6). Обработка соединения (98) тетрабугилашюшйфторидом в растворе ЮР а одну стадию завершила синтез (43,5Э)-5-гндрокси-4-декаволида (926). 00-кий выход целевого продукта в расчете на исходный лахтон (3§) составил 22%.

о о он

&3* \_( 85* \_I 658

Т980г ТЗасГ

23 а М

0ТВ8 ©ТВ» ОТВ8

отвз отвз отаз

95 96 21

шва

от ее

а

со,м* --

70» отю

о

•"--"Ч/ЧАХ нЛзн

22 925

Реагенты г условия : а. ТВе-Са.ШР, имвдазол. 25°С, 5 ч; б. ИВАН,

О^а^.^С. 2ч; в. РЬ^Р^ЧОО^Ме, ОТ. 65°С. 12ч; Г. Сг0д«21у/5102.

СН2С12, 2б°0, 2 ч; д. п-О^^РРЬдВг, н-ВиЫ, Ш, -60°С. 1 ч; е. 10%-Рй/С, ивОН, 25°0, 3 41 «. Ви4К?. ТН?. 25°0, 3 Ч

ВЫВОДЫ

1 о На основе продуктов, полученных из гликалей и Ь-аскорбино-вой кислоты» разработаны новые знантиоспэцифичкые схемы синтеза аналогов нативных сфшголипидов и природных биорегуляторов ацетогэ-нккового типа.

2. Разработан знантноспоцифтеный путь синтеза З-амино-1,2-дао-лов, являищихся регмоизомврами природного дигидросфннгозина.

3. Предложен принципиально новый подход к синтезу гликосфинго-липидов, базируюпщйся на кислотной децинлизацяи гликалей из дисеха-ридов. Осуществлен синтез трех модифицированных галактоцереброзидов

- структурных аналогов природных гликосфшголипидов.

4<, Исходя из производных Ь-аскорбгшовой кислоты получены новые игральные синтош, перспективные для построения молекул сфшголига-дов ш родственных соединений.

5. Разработана схема синтеза дабензоата 6-гидроксисфингегоша -удобного предшественника для получения аналогов нативных сфинголи-пидов.

6„ Исходя из метил-Ь-треоната, продукта расщепления L-аскор-биновой кислоты, синтезированы оптически активные природаье биорегуляторы - антоплеурин, феромон тревоги морского анемона Mthcpleu-ra elegantlesltna, и (43,53)-5-гидрокси-4-деканолид (L-фактор).

Материалы диссертации изложены в следувдих публикациях:

t. Толстиков А.Г., Ямияов Р.Х., Спйршт JLB., Ояиноков В.Й., Толстикоз Г.А. Сиитээ (2Н5ЗЕ)-3-ашшо-102-дагвдроксиоктадзкайа, рэгиоизомера дигидросфингозина // Биоорг. химия. - 1991. - Т. 17.

- Л.5. - С.714-715.

2. Толстикоз А.Г,„ Ямилов Р.Х., Одааоков В.Н., Толстшов ГЛ. Нэожвданная трансформация (25,ЗН)-штш1-2-азвдо-3-гидрокет-4-шва-лоилоксибутаноата в штл-2-азвдо-4-пивайоилокси-2-бутвноат. // Изв. АН СССР. Сер. хим.. - 1991. - Д 1 „ - G.253 - 254.

3. Tolstlto? A.G., Protoopenko 0.?.. YaailoT В.Юц, TolstlScov G.Ao Л convenient approach to the synthesis of glycoaphin/pllplda to the acidic decycllzatoa of hsxa-O-acetyl-D-gentlobial. // teöa-leev Com. - 199t. - H.2. - ?.64-€5.

4. Толстиков А.Г., Прокопенко О.Ф. ч Якшоа РД„ Кислотаая де-цшитааадя гекса-О-ацэтал-В-геншобиаяя,, жш удобный подход к сан-тезу гликосфинголишадов. // Изв. АН СССР. Сер. хин. - 1991. - * 7.

- С. 1705-1706.

5. Толстиков А.Г., Ямилов Р.Х., Спирихин Л.В., Халилов Л.М., Толстиков Г.Д. Синтез антоплеурина, феромона тревоги морского анемона Anthopleura elegantlsslma. // Биоорг. хим. - 1991. - Т.17. -J8.7. - С. 988-993.

6. Tolstlkov A.G., Yamllov R.Kh., Prokopenko 0.F, Tolstlkov G.A. Stereocontrolled synthesis or modified galactocerebroside. // Mendeleev Coramun. - 1992. - N.3. - P.96-97.

7. Толстиков А.Г., Ямилов P.X., Прокопенко О.Ф., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А. Синтез пентаацетата (2S,3S,4E,6E)-3-0-p-D-ra-лактопиранозил-2-Н-гексадеканоил-8-оксо-4,6-сфингадиенина // Изв. АН СССР. Сер..хим. - 1992. - #.5. - С.1226-1227.

8. Tolstlkov A.G., Yamllov R.Kh., Splrlkhln L.V., Toletlkov G.A. Synthesis of C2J-(2R,3S,6R,4E)-2-N-hexadecanoyl-6-hydroxy-splngenlne dlbenzoate. // Mendeleev Conavun. - 1992. - N.3. -P. 108-110.

9. Толстиков А.Г., Ямилов P.X., Хахалина H.B., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А. Синтез дибензоата С2)-(2R,3S,SR,4Е)-2-К-гексадекано-ил-6-гидроксисфингенина. // Биоорг. химия. - 1992. - Т.18. - JM2.

- С.1535-1543.

10. Toletlkov A.G., Yamllov R.Kh., Khakhallna N.V., Savateeva E.E., Splrlkhln L.V. Enantlospeclflc Bynthesls of (4S,5S)-5-hydro-xydecan-4-ollde (L-Pactor). // Mendeleev Conrnun. -1992. - N.2.

- P.53-54.

11. Толстиков А.Г., Хахалина H.B., Саватеева E.E., Ямилов Р.Х., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А. Энантиоспецифический синтез (4S,5S)-5-гидрокси-4-деканолида (L-фактора). // Биоорг. химия. -1992. - Т.18. - *.7. - С.981-984.

12. Толстиков А.Г., Ямилов F.X., Куковинец И.А., Толстиков Г.А. Стереоконтролируемый синтез модифицированных галактоцеребрози-дов. // Биоорг. ХИМИЯ. - 1993. - Т.19. - *.3. - С.337-346.

13. Толстиков А.Г., Одиноков В.Н. Саватеева Е.Е., Прокопенко О.Ф., Ямилов Р.Х., Хахалина Н.В., Толстиков Г.А. Производные углеводов в стереоконтролируемом синтезе энантиомерно чистых феромонов. // Тезисы докладов Всесоюзной конференции природных низкомолекулярных биорегуляторов - Ереван, 1990. - С.5.

Соискатель Suw4- /Р.Х. Ямилов