Синтез природных биорегуляторов ацетогенинового типа и их аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Толстиков, Александр Генрихович
АВТОР
|
||||
|
доктора химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1993
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
российская академия наук уфимский научный центр институт органической химии
На правах рукописи
толстиков александр генрихович
синтез природных биорегуляторов ацетогенинового типа
и их аналогов
Сй.СО.Се - Органическая химия
автореферат
диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук
Уфа - 1993
забота выполнена, в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской Академии Наук
Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
член-корреспондент РАИ ТОРГОВ И.В.
доктор химических наук
профессор
ЧАРУШИН В.Н.
доктр химических тук старший тучный сотрудник КАСАТКИН А.Н.
Институт органической химии им.Н.Д.Зелинского РАН
Защита диссертации состоится " "_199-3 г
в _ часов на заседании специализированного'совета Д 002 Л4.Щ
при Институте органической химии УНЦ РАН ( 450054, Уфа-54, проспект Октября, 71)
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ
РАН.
Автореферат разослан " "_ 1993 г.
Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук ЛЕРМАН Б.М.
ИТРОЛЬНЫЙ
„ИР I
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ
Актуальность проблемы. Синтез природных ацетогенинов, равно эк и синтез биорегуляторов иных структурных +ипов, является акту-яьной проблемой по следующим соображениям. Во-первых, синтез ра-I синтеза как фактор развития органической химии и школы экспери-энталъного искусства был, есть, и, вероятно, долго не перестанет эивлекать внимание исследователей. Во-вторых, опыт изучения отводов, феромонов, простагландинов показывает, что высокоэффектав-¡е биорегуляторы становятся доступными для практики только после ;воения полного синтеза з технологическом варианте. Следователь-разработку экономичных методов получения природных веществ с [ределенной биоактивностью нельзя не признать актуальной. В-'втьих, в ходе планирования схем синтеза нативных соединений не-оекншл является изменение маршрута синтеза в сторону получения алогсв. необходимых для проведения расширенных биологических йс-таний. В-че73ертнх, пополнение арсенала химиков-органиков новыми лифушодюнальныш йяок-сявтонамп, содержащими несколько хираль-х центров заданной конфигурации, воспринимается специалистами к сложная и остро необходимая работа.
Цель работы. Поиск и разработка новых общих подходов к синте-хиральных и ахиральных природных ацетогенинов и их структурных алогов, представляющих практический интерес в качестве биорегу-горов и веществ, потенциально ценных- для химиотерапии, защиты чтений и других важных областей.
Исследование проводилось с учетом постановки слэдукщих задач: ^пользование реакций гликалей и Ь-аскорбиновой кислоты как обще-подхода к получению оптически активных блок-синтонов, содержа-[. группировки, удобные для образования новых связей углерод-шрод, углерод-кислород, углерод-азот и углерод-сера; ¡анировзние и реализация схем энантиоспецифического синтеза низ-юлекулярных биорегуляторов ацетогенинового типа с нспользовани-новых хиральных блоков;
>зраоотка экономичных методов синтеза практически ваших опти-'ки активных феромонов и функционально замещенных непредельных лот;
искание новых подходов к синтезу модифицированных гликосфлнго-вдое и их предшественников;
нтез алкалоидов растения Щ1Ь,усТюсагриз этИегиЗ в рацемической
форме и их аналогов с целью проведения разносторонних биологических и физико-химических испытания. Работа• Ешюлнена в соответствии с планами НИР Института оргашческой химии УНЦ РАН по темам "Синтез феромонов и гормональных препаратов насекомых" (регистрационный Л 01. 86. 0110537) и " Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью" (регистрационный $ 01. '90, 011565).
Научная новизна. На основе соединений, образукдахся при катализированной детализации гликалей, а также их кросс-сочетании с аллилтримэтилсиланом и енолсилиловыми ьфирами, получена большая груша оптически активных блок-синтонов, содержащих от одного до четырех хиральннх центров. На их основе синтезированы энантиомерно чистые феромоны насекомых-вредителей, метиловые эфиры R-(+)-а- ц 3-(-)-а-лш1оевых кислот, L-фяктор, стереоизомеры нативной 9,11,15-тригидрокси-8,12-окса-5,13-эйкозадкековой кислоты, непредельные ациклические гидрокси- и гидроксккетокислотн, модифицированные гликосфинголипиды. Разработан новый метод синтеза оптически активных метилразветвленных соединений, базирующийся на ключевой, реакции взаимодействия эфиров оптически активных 6,7-эпокси-2,4-гептадиековых кислот с ацетиленидами лития. Предложен эффективный подход к синтезу гликосфинголипидов, базирующиеся на применении реакции детализации гликалей из дисахаридов и позволяющий исключить обязательную во всех известных схемах стадии гликозилирования церамидов. Показана перспективность использования L-аскорбиновоЯ кислоты и ее производных для энантиоспецифического синтеза оптически активных ацетогенинов, в том числе с азотсодержащими функциями. Осуществлен полный синтез семи алкалоидов растения Dipthycho-carpua atrictus в рацемической форме и большой группы их аналогов Практическая ценность. Разработаны перспективные для укруп ненной реализации метода получения хиралышх. блок-синтоиов на основе гликалей из моно- и дисахаридов и I-аскорбиновой кислоты Синтезированы энантиомерно чистые феромоны непарного шелкопряд (Porthetria diepar L.), американской белой бабочки (Hyphantrla си пеа árury), кадрового жука рода Trogoderma. Показано, что приняты схемы синтеза могут бить .использованы. для организации опытног производства оптически активных' феромонов. На основе алифатически гидроксинегфедельных киинот' получены препараты иммунизирующег действия, предназначенные'для защиты картофеля от грибных болег
ней. Обнаружена новая группа мощных антифлогистиков, превосходящих по активности известный препарат ортофен. Среди синтетических алкалоидов растения ¡НрШусНосагриз згпс^мз и их аналогов найдены эффективные антиггагоксанты, регуляторы роста растений, ювеноидн, синергисты пиретроидов и высокоселектиЕние комплексссорасоБЭтели для извлечения и разделения редкоземельных металлов и трансплутониевых элементоЕ.
Апробация работы. Результата работы докладывались и обсуждались на IX Советско-Индийском симпозиуме по химии природных соединений (Рига, 1989 г./, XIV Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Ташкент, 1990 г.), XVII Международном симпозиуме по химии природных соединений (Кью-Дели, 1990 г). Всесоюзной конференции природных низкомелекулярных биорегуляторов (Креван, 1990 г), XVII Всесоюзной конференции "Синтез и реакционная способность органических соединений серы (Тбилиси, 1989 г) и др.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 обзора, 43 статьи и представлено 9 докладов на всесоюных, международных конвенциях и совещаниях.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы. В главе I проведен анализ литературных данных, посвященных аспектам химии гликалей и проблемам их использования в энангиоспэцифическом синтезе природных биорегулятсров различных структурных типов. В главе 2 приводятся результаты собственных исследований и их обсуждение. Глава 3 _ представляет экспериментальную часть. Работа изложена на страницах машинописного текста, содержит таблиц, рисунков, список цитируемой литературы (змцрит* и приложение.
0иДЕШ-1МЕ РАБОТЫ 1.1. Получение ациклических хирэльных синтоноз из гликалей
Дециклизация, катализирояминая солями Н{Г+. представляет собой превращение гликалей, мало -спользовачное в энантиоспецифичэс-ком синтезе. До наших работ былJ описана дециклизация сполна аце-тилированнну гликалей, полученных в основном из гексоз. Ун осуществили кислотную дециклизациы бензоатов к бензиловых глфиров г.такз-лэй из Ь- и Б-арабинозы, подобрав для этой реакции соответствующие условия. В качестве ключевого превращения образующихся
дельных альдегидов (1,2,5,6) была запланирована реакция Виттига. Так, сочетание указанных соединений с карбо&токсиметшшдентрифв-нилфосфораном привело к диеновым эфирам (3,4,7,8), представлявхцим собой смеси 2Е,4Е- и 22,4Е-изс>моров с содержанием Е,Е-изомера не менее 80% (данные ВЗЖХ, ЯМР % и 13С). 0Я
Б ок
• V в^ НОчЛ^СНО -^щ- Н0чл^с02£1
И.2) (3>1|) (Л
уЦ а Б ОЯ
Ц) 60-76% НОчЛ~^СН0 во-85%'
(5.6) {7.8}
Я=Вя (1,3,5,7); Я=Вп (2,4,6,8)
Реагенты и условия: а. 0.01 К К^Од, Нё£04, диоксан, 20°С; б. Р11зР=СНС02Е1;, ТНР, С0°С
Олефинирование. неетабилиаированннш фосфоранами а,р-ненасы-щенных альдегидов из эфиров гликалей ранее не проводилось. Мы показали достаточно гладкое протекание этой реакции, получив диены (9-12) с содержанием Е^-изомеров на уровне 95-98% (данные ВЭЗКХ, . ЯМР ХН и 13С).
ОАс ОАс
АсО^Л^СНО ЛсО'У^*^—'« •
ОАс 60"62%
ОДс
(г),(ь)
5$-60%
Н=н-С6Н13 (9); Н-н-СтН,5 (10); н'=0Вп, Н2=Н (11); И^Н, Н2=0Вп (12)
6 © ' ► Г, Реа^ентЫфИ условия: а. ВгРЬзРСН2Н, Ви'ОК, ТОТ, -35иС; О.
б. ВгРЬзРСН2СН2СН3, п-ВиЫ; ОТ, -78°С •
пыли синтезированы мо.пи'£«цированные 6-дезокси-6-замещенные галяктяли (14-16) путем тряноТлрмаций известной 6-дезокси-в-оксо-ди-О-изопропилидев-а-В-галяктопирянозн (73).
сно /й
, 0 45-90%
ÇjMd Л^
S Л
А О "АС H
а=СНз (U); R=CH(CH3)2 (15)
09 t o
Реагенты и условия: a. BrPhgPíCHg^R, Bu ОК, THF, -ЗСгС; 0. 50%
AcOH, 100°C, ACoO, Py, 20°C; B. HBr, ACjO, 0°C, Zn, 50% AcOH, 0°C;
r. Hg, Pt, EtOH^ 20°C
Стереоизомерные гликали (17,13) получили по следующей схеме.
80%
гл .
32%
Реагенты и уело»ил: а. THF, О 'С: с. 50% АсСН, Ю0°С,
Ас20, Ру, 20°С; в. HBr, Ао-О, G'-'C, Zn, 5GS АоОН, 0°С
' Дециклизация гликалей (I4-IS) и изомерной смеси (17:13=2:1) привела к а,р-ненасыщетшм альдегидам (19-22).
ОАс
№),(«> -55^5- ц-^У^сно (и). (2(0
Об) —^
ОАс
664 0«
а 5 *Ас
(17 + 18) а4п„ * (22)
70%
ОАс
В=С1Ц (19); Я=СН(СН~М (20)
О о С.
Реагенты и условия: а. 0.01 н Я^ЗО^, Н^Од, диоксан, 20°С; б. АС£0 Ру, 20°С
Нами впервые показана возможность осуществлении дециклл^йции гликалей из дисахярилов лактоян, ц>мло''*к>зы, генлыобиозы. Получен-
ий
АсО^Ад
ОАс
Л)
ОДс
АсОг^Ао А
.^оо
Ас1
Ок Ой
7оУ АсО'/\А^СНО АсО^^лсОгЕ»-
ок2
АсО/у^ч^СНО (25) ОАс
557.
ОАс ОАс
ОАс ОАС
(20 (27)
ОАс пАс
кОАс
Я2 «•
ОАс
АсО
'АС
Реагента и условия: а. 0.01 н диоксан, Ас,0,Ру 20°С; б.
Р25з?=СЕС02Е1;, либо РЬдР=СНС02Ие, ТЕР, 25°С.
ные при этом О-гликооилиооваинне альдегида (23,25) легко вступают в реакцию с карОометокси- и кчрОоэтокс™етгатдентрифенилфосфоранэ-ми давая эфиры (24,27).
Конденсация альдегида '25) с нестабилизированными илидами приводит преимущественно (до Э5~.) к С2-изомерам гликозилированннх триолов (28-32) о выходами 32-Я2Д.
(25)
оч'
а > ЛсО'^г^4--^^
¿Ас (28-32)
Н2=С.Й3 (28); Я2=Г.6К13 (29); Я2=(СЯ2)2СН(СН3)2 (30);' Нг=-СНг /Х^ С5Н, 1 (31 );
В.' // о- (СН2 )3СН3 (32)
Реагенты и условия: а. БгРЦРСНЛ^, п-ВиЫ, ТКР, -78е
'С
2-0ксофосфонатн типа й-0(0)СН^Р(0)(ОМе)2 реагируют с 0-глико-зилальдегидами (23,25,26), давая соответствующие кетодиены (33-43) с выходами 50-75%.
ОН*
(23)
(25)
(26)
,0Ас АсО}~ (К
Ас Оу^К^^у^} (33-36) ¿>Ас О ОК2
Ас(37-39) ОАс О
ОАс О
(ЦСМЗ)
бАс
Мг.
ОАс
АсО
ОАс
П:>С10Н21 (33,37,40); Я"=-(СН2)7^' С,,Н|7 (34,38,41);
я°=-(сн2)7 ч=
ОН
0,-12); П-О^у^А (36,39,4.3)
Реагенты и условия:.а. а^-СНОСН^ОНОМе^, КОЯ, СН2С12, 20°С
1.2. Знантиоспецифический синтез половых феромонов • ' насекомых-вредителей
Высокая оптическая чистота природных Сахаров служит залогом получения на их основе энантиомерно индивидуальных Феромонов, имеющих значение удельного угла вращения идентичное природным образцам. Продукты дециклизации гликалей, до наших работ, в синтезе феромонов не использовались. Мы осуществили синтез шести оптически активных феромонов, применив синтоны, приготовленные из эфиров L-и D-арабиналей и D-галакталя.
1.2.I. Синтез (7R.8S)- и (73,8Н)-цис-2-метил-7,8-эпоксиоктадеканов ((+)-цис- и (-)-цис-диспарлуров)
Для синтеза (+)-цис-даспарлура . (50) (íaJ^0 +0.8° (СС14)) в качестве исходного соединения был использован триацетоксидиен (9), подвергнутый превращениям по следующей схеме.
a Г I * а-
(9) ~85%" R°/^4C«0H2< ~5Í%~ VX"0'0424 90%
СЧ.Ч5) "Т(ц6 iM?)
OTs л
— но^Лс10н21 R^-VC,<,H21 Ж
ОН н н
(48,49)
(50) Н
R=Ac (44); Н (45,46); Ts (47); CH¿0H (48); ОНО (49)
Реагенты и условия: а. Hg, 5%'Pd/C, EtOH, 20°С; б. К2С03, МеОН, 25°С; в. Ломе, Me2C0, p-TSA, 0°С; г. TsCl, Еу, |0°С; д. Н30+, THF,60oC; е. Cr0g'2Py/S10g, CHgClg, -10°С; к. BrPh^PCHg(СН2)2СН(СН3 n-BuLi, ТНР, -78 С; з. R¿, 5% Pd/C, CgH14> 25°С
Оптический антипод - (-)-цис-диспарлур (53) с Са]^0 ЗС14) был синтезирован на основе альдегида (20) согласно энной ниже<*схеме.
ОАс
а и _ 5, & ,
ОН
-0.45° приве-
(Z0)
32%
72%
0R
(51.51) 0Дс 3 /
(53)
=Н (51); Ts (52)
О
загенты и условия: a. BrPhgPCEjlCH^gCHg, n-BuLi; THF, -78 С; б. ,, Ю% Pd/C, EtOH, 20°С; в. TsCl, Ру, -10°-20°С; г. К,СО,, МеОН,
5°с 3
.2.2. Синтез (93,10н,3г,б2)-цис-9,10-&покси-3,б-генэйкозадиена -сновного компонента полового феромона американской белой бабочки Hyphcmtrta cunea drvry
Американская белая бабочка после проникновения на территорию осточной Европы, в-том числе России, стала одним из опасных насе-омых-врвдителей. Контроль популяции с помощью феромонных ловушек редставляет важную задачу лесоохраны. В связи с этим, мы разрабо-али и реализовали схему синтеза феромона (60) ([al|° +5.90° СС14))на основе стратегии C7+Cjj. В качестве исходного соединения ослукило производное галакталя (10), превращения которого предс-авлены на схеме.
■ 0R ОН
(Ю) ro^C,,H2i -¿Р ъоуу*спн1Ъ -^Фг
0 R * ОН
(5Ц,55)
■ОН ОК
= e.-w: # I с и 2- ,
60% ' ^ ^Yc«h21 (58,59) 0&z
м
и о. и , 0'.
(60)
а=Ас (54); Н (55,56,58); Bz (5Т); Та (59)
Реагенты и условия: а. Н2, 5« Р1/С, ЕгОН, 20°0; б. Е«Жа, ЕМН, 20°С; в. ТбС1, Ру, 0°С; г. ^СОд, МеОН, 20°С; д. БгС1, Ру, 20°С; е. СН3СН2С=ССН2СнСН., п-ВиЫ, ВР3'0Е1;2, -78°С; ж. ТзС1, Ру, 20°С; з. Н2, Рб/БаБОд, хинолии,
В ходе синтеза соединения (60) была замечена частичная миграция бензоильной группы в промежуточном гидроксибензоате (58), что привело к образованию (до 15%) региоизомера (61). Превращения последнего в качестве примеси к бензоату (58) привели к снижению оптической чистоты Целевого феромона (60) (85%) +5.0° (СС14)) из-за образования оптического антипода (63).
R=H (61); Ts (62)
Реагенты и условия: а. ТэС1, Ру, 5°С; 6. Н2, Pd/iv.tSO^, хинолин, С6Н14
1.2.3. Синтез (5Е,бН)-б-ацетокси-5-гексэд9канолидз - стереоизомера феромона яйцекладки комара Culex piptena fattgana
Мы показали перспективность применения синтезов из гликалей для построения молекул феромонов с 5-лактонным Фрагментом, проде..— понстрировав это на примере синтеза стереоизомера феромона яйцекладки желтолихорадочного комара (67) +14° (СНС13)). Разработанная нами схема предусматривала следующие трансформации 1,2,3-триола (45).
- т Ш»20^'*»" тйг а^ЧоНг* -щ
он
он
.ou о
он "t-o
56%
OR (66,67)
R=CHQ (64); СО.лН (65); H (66): Ac (67)
вагенты и условия:-а. MzCl, Py, -10°C; 0. MeONa, MeOH, 20°C; . Ctt£=CH(CH2)2MgBr, Ca2Br2, THF, -3Q°C; r. AoKe, Me2C0, -TSA, 10°C; л. 03/02, MeOH, -78°, затем Ho, Pd/CaC03, 20°C; . (С5Н5Ш)2Сг207, Ш, 20°C; я. 50% Ac0H,"°80oC, затем И, p-TSA,
8Ô°C; 3. Ac.jO, Py, 20°C
1.2.4. Синтез (14Н,8г)-14-метйл-8-гексадеценаля (цис-трогодер-маля) и его (143)-энанткомера из ди-О-бензонл-D- и L-арабивалей
В последнее время, для синтеза оптически активных метилраз-этвленных соединений, в том числе феромонов, сироко используют жотерпеновые источники хирального углерода: а-пинен, Ь-ментол, -пулегон. Нами предлагается новый подход, основанный на регио- и гереоспецифнческой реакции оптически активных эфиров 6,7-эпокси-,4-диеновых кислот (68,74) с ацетилешдом лития. Перспективность гого подхода демонстрируется синтезами (1ДЮ-цис-трогодормаля /3) (Са]д° -5.6° №НС13)) и его (148)-энантиомера (75) ((а]ц° 5.76° (СНС13)).
ОЗг
727,
TsO
СОгЕЬ
г
НОч^^гц сОгМе 38%
(69,70)
г. а 72%
С68)
Ж чхС'ч/ч
60%
J2i
C02Ma
(71,75)
(74)
ТстаЪий
(75)
R=CR,OH (69); ОНО (70,73,75); СН(0Ме)2 (72)
Реагенты и условия: a.'TsCl, Ру, 20°С; б. К2С63, МеОН, 20°С; в. CHeCH, п-BuIjI, BF3'0Et2, THF, -78°С; г. H2J(K Pd/C, МеОН, 20°С; д. ЫА1Н4, Et20, 20°С; е. РуНСг03С1, СН2С12, 0°С; ж. (71), ВигОК, THF, -60°С; з. Н30+, Ме2СО, 60°С
Получение ахирального блока - бромфосфониевой соли (71), ис пользуемой в синтезе обоих стереоизомеров (73,75), построено t превращениях известного 8-бромоктанола.
Реагенты и условия: а. РуНСг03С1, СН2С12, 0°С-20°С; б. МеОН, Ш4С1, 20°С; в. Р1г3Р, МеСМ, 65°С
1.3. Синтез метиловых эфиров (6Ю-(+)- и (63)-(-)-а-липоевых кислот из ди-О-бензоил-Б- и 1-арабиналей
Продукты дециклизации полных Оензоатов Б- и Ь-арабиналей бЫJ использованы также в синтезе метилового эфира (6Н)-(+)-а-липоевс кислоты (80) (Са1р° +63.5° (СНС13)). Разработанный маршрут синтег предусматривает следующие превращения диенового эфира (7).
Ьг(СН2)7СН20Н Вг(СНг)7СН0
р © ©
- Вг(СЙ2)?СН(ОСН3)г ВгРИ3РСН2(СН2)6СН(0СН3)г
W)
а
i
M ^ ко.
5-S H
(78,7-у)
R=H (76,78); Ts (77); Ms (7'
Реагенты и условия: а. Н2, 10% Рб/О, МеОН, 20°С; б. ТйС1, Ру, 20°С; в. К2С03, МеОН, ЗО'^С; г. СН2=СШ%Вг, С^В^, ТН?, -30°С; д. 03/02, МеОнТ -78°С, ПаБНд, 20°С; е. МзС1, Ру, 0°С; ж. Ка23'9Н20, Ш, 90°С
По аналогичной схеме из диенового эфира (3) синтезирован (бБЬстереоизомер липоевой кислоты в виде метилового эфира (81) (ГаЗ§3 -62.7° (СНС13)).
? стадий /"!.,« (81)
1.4. Гликали и Ь-аскорбиновая кислота в синтезе природных гидроксикислот, их производных и аналогов
1.4.1. Синтез непредельных гидроксикислот с гидропирановым
Фрагментом
ГидропираноЕнй (чаще тетрагидропирановый) фрагмент входит составным элементом в структуру целового ряда природных соединений с ценной биологической активностью. Среди кислот этого типа следует отметить псевдомоновые кислоты, амбрутищшы, цинкофорин и другие метаболиты, проявляющие антибиотическую, ионофорную и противогрибковую активность. Наш осуществлен синтез оптически активных кислот с дигидро- и тетрагидропирановым фрагментом. С целью получения исходных хиральннх блоков необходимых для синтеза указанных|эоеди-нений было исследовано взаимодействие гликэлей с триметилаллилси-ланом и енолсилиловуш эфирами. Производные Б-галакталя (16,17) реагируют с АНИе^Э! а-стереоспецифично, давая соединения (82,83).-
АсО
К* I? (82.83) *
н'=н2=н, П3=н-С4Н9 (82); й'=0Ас, Я2=Н, й3=н-С6Н13 (83)
Реагенты и условия: а. ЛШе351, ВР3-0Ег2, СН2С12, -60°-0°С
Была показана возможность использования стереоселективяой'ре-
акции полных ацетатов гликалей с енолсилиловыми эфирами для получения кетокислот дигидропиранового ряда. Так, три-О-ацетил-В-глю-каль (84) взаимодействует с енолсилиловыми эфирами (85,86) с образованием смесей а- и (3-аномеров кетокислот (37,88).
ОАс дс0
Ас0уЧ 05!Мвз - яо
АсО^ + Л(снг) С02нв б3"65% ^^(сн^согне
(8S.11 0Ас ш.т
(Вк) п=3 (85,87) (а:р=4:1) (87)
п=4 (86,88) (а:(3=3:2) (83)
Реагенты и условия: а. В?3'0Ег2, МеСН, -30°—0°С
Аномерные кислоты с арильным фрагментом (89,90) получены по схеме:
yOSiMe^ АсО^^ О ОЙ
т + ¿уть, -fr «РУ^)
Ч0Ас
. (a:|i=4:1)
АсО*
рС02Ие и W 0 рс02Ис
\ — Г1 + С0 Л^
АсО (S3) АсО (30) v
(89), [a]|4 +36.9° (CHClg); (90), Ca]|4 +S0.6°(CHClg)
Реагенты и условия: а. BF-^OEtg, СН2С12, -50о-»0°С; б. К,2С03, ВгС^С02Ме, MeC(0)Et, 80°С, , .
Установлено, «что гекса-О-ацэтл-Б-лакталь реагирует о AllMe^Sl и 1-тршетилсилоксистиролом с высокой а-стереонзбиратель-ностью, давая соответствующие стервоизомерные смеси продуктов. сочетания . ' - . . •
НО
40.
ОАс
«Л
плл
ЛсО 3—Оч, й- КОАс
♦ Т>
(а : Р = 20 : I)
НО,
80% ДсОчХДЛрК+ АсОчХ^чЛрЬ
(а : р = 5 : 1)
ОАс
Реагенты и условия: а, А11Ме331, ВР3'0Е^, -50°— 0°С; б. РК-^031Ме3,
вР3-0Ег2, сн2с12, -зо°-о°с '
Новые типы хиральных синтонов были получены при взаимодействии 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-В-глюкаля с А11Ме331, тиолами и гидро-ксилсодержащими соединениями.
(а:р=7:2)
С02Ме
ОАс
АсОуД/О Ас
I,
АсО ч.оС^Хд/уЮНг^СОгЕЬ 08х
(а: 1^5:2)
а
(а: (3=3:1)
(а:р=5:2)
Реагенты и условия: а. Н0СН2С02Ме, ЕР^ОЕХ?, СН2С12, -10°-20°С; б. (6Н)-Н0СН20Н(0Б2)(СН2)4С02Е1. ВР3'0Ег2, СН2С12,11-100- 20°С; в. . А1Ше331, ВР3'ОЕг2, СН2С12, -30°-0°С; г. НЗ(СЬ'2)?С02Ке, В?3*0Е*;2. РШ, 5°~20°С
Для получения кислот дигидропирэнового ряда i91,92), родственных циклометаболитам эндогенной аравдшовой кислоты, осуществлены превращения интермедиата (82).
U0* 63%'
S
H
АсО,((
''Си
-и Лс0"'Си
45% ^^••'Nj^^COaMc А л (9i)
щГ С02Я
(92)
-,0Л
Реагенты и условия: a. 9-BBN, THF, 0°-20°С Н;02, АсОНа, 20°0; б. gyHCiggCl, NaOAc, СН2С12, 20°С; в. Ph3P=CKCûJe, THF, 65°С; г. BrPhgP(СН2)дС02Н, (Me)6Si2NNa, THî, -до0-Ю°С
С2^-Кислота (9S), структурно близкая тетрагидропирановому метаболиту арахидоновой кислоты, получена из С-гликозида (83).
Мс ОАс 2
И=СН20Н; СНО (93)
Реагенты и условия: а. 9-ВВН,еТНР,@0°—20°С, Н202, АсОНа, 20°С: п. РуНСг03С1, са2012, 20°С; в. ВгР&зР(СН2)4С02Н, (Ме)6312Ша, ТНК, -40°- -20°С
Метиловый эфир (8Н,9й,11Э,12И,1БИ.Б, 13Е)-9,11,15-тригид-рокси-8,12-окса-5,13-эйкозадаеновой кислоты (104), являющейся сте-реоизоывром метаболита арахидоновой кислоты, синтезировали исходя из три-О-ацутил-и-глюкаля (84) согласно-приведенной ниже схемы.
Й
(81.) ^Y^ Уу*
W ЛпА^ 56% ЛпЛ^Ч 37%
н0* - - нуф*
fft' OR4
fgv,P5) (96)
_ tfOy^/OR* ñyyOR2 ж
OR* OR1
[97, т (99)
^ ^ .OR2 . R2(L ^ .OR2
YY YY
OR*
(wo) ({Of, 10Z)
R20. M¿ Л* „ R?0. OS?
—VY VY
v^s^N^AgA^ss^^^/CO^Me ч/^ч^. AQ С 0¿ И e
0 OH (W3, iOii)
r'=H (94); a' =But!ie£Si (95,96); R^E^lie^Si, b.2=h (97); R1=ButMe2Sl, R2=MEM (93-100); R3=CH2OH, R2=MEM (101); R3=CH0, R2=MEM (102); R2= MEM (103); R2=R (104), "где MEM = MeOCH^CHgOCH,"
Реагенты и условия: a. AllMe^Sl, BF3'0Et2, CH¿012, 20°C, затем KgCOg, MeOH; 6. BuxMe2SiCl, Py, 0°C; B.Bu4)2Ht V0(acac)2, PhH, 80°C; p. L1A1H4, Et20, 20°C; д. СН30(ОНг)2ОСН2С1, Pr^EtN,-CH2012> 20°C; е. 03/02, CH2C12, -78°C, затем PhgP, 20°0; x. IrPhgPfCH^COgH, (Me)6Sl2Mia, THE, -40°- -20°C, затем CH2W2, Et20, 20°C; з. Bu4NF-3H20, TKP, 20°C; и. (C0C1)2, Ke2S0, CH2C12, -78°C; к. (IfeO^PíOJCí^CíOCgH^, КОН, СН2С12, 20°С; л. КаВНд. КеОН, 0°0: >,<.
Л СН2С12' 20°с
1.4.2. Синтез (43,53)-5-гидрокси-4-деканолида (L-фактора) из Ь-аскорбиновой кислоты
L-Аскорбиновая кислота и ее производные довольно слабо изучены в качестве исходных соединений в энантиоспецифическом синтезе. Наше внимание привлек продукт окислительного расщепления L-аскор-биновой кислоты - ацетонид (105). Рассматривая это соединение в качестве базового для получения реакционноспособных хиральных С4-блоков, мы использовала его в ряде синтезов. Так, L-фактор (IOS) (Са1д5 -54.4° (CHClg)), являющийся авторегулятором биосинтеза ' антрациклинового антибиотика лейкемомицина, мы синтезировали по следующей схеме.
О
оя но
OR - °>CH20«,CH0
OR OR
'ОН (106) ^BuSi^S*«
Реагенты .и условия: a. F^O4", MeCN, 20°С; б. ВитМе231С1, Luldazole, DMF, 20°С; в. Bu|a1H, CHgClg, -78°-»--50С; г. Phg^CHCOjMe, THF, 65?C; д. Cr03'2Py/S102, CH2C12, -10°-«-20oC; e. îrPt^fc^.^Hj, n-BuLl, THF, -60°Cï ж. H2, 10% Pd/C, МеОН, 20°C; з.Ви41р-ЗН20, THF, 20°C
1.4.3. Синтез непредельных алифатических гидрокси- и гидроксикетокислот
Природные непредельные алифатические С^-С20-гидрокси- и гид-роксикетокислоты в последнее время привлекли внимание разнообразной биологической активностью.• Выделены соединения, обнаружившие протиьогрибковоепротивопаразитарное и простй~лендиноподобное действие. Особый интерес представляет способность ^которых нопре-
дельных гидроксикислот выступать в качестве элиситоров, что делает потенциально возможным разработку принципиально новых методов защиты растений от грибковых болезней.
Мы осуществили синтез новых эфиров оптически активных непредельных гидрокси- и гидроксикетокислот с целью поиска иыыунизато-ров растений. Ацетиленовые кислоты (108-110) были подучены регио-и стереоспецифической реакцией эпоксиэфиров (107,74) с соответствующими ацетиленидами лития.
0...
Ц07)
95%
R/' ОН W)
(п)
65%
пЧ
60%
R=h-C6H|3
Реагенты и условия: a. h-C6H13C»CH, n-BuLl, BF3'0Et2, TKF, -78°C; 6. C6H13CsCHCH2CeCH, n-Bubl, BF3-0Et2, THF, -78°C
Диеновые и триеновые гидрокси- и гидроксикетокислоты (111,113,114) синтезированы путем олефинирования альдегидов (19,21,22). Так, реакция альдегида (21) со стабилизированным фос-фораном протекает с образованием С12~кисло,га (ill), которую исчерпывающе гидрировали в насыщенную кислоту (112).
ff ОДс
'он он
(HI) (HZ)
(20
Реагенты и условиям. PhP=CHC02Et, ТНР, 65°С; б. Н2, Pt, EtOH, 20'JC
Дигидрокси- и тригидроксикетокислоты (113,114) получены взаимодействием альдегидов (19,22) с диглетил-2-оксо-б-этоксикарбонил-гексилфосфонатом.
ÇAc
(СН2\С02Н
«9)
о.
(22)
AcO OAc
77%~ ^^^Mv^^iC Н2\ COjEl
OAC 0
Реагенты и условия: а.(йе0)2?(0)СН2С(0)(Г,Н2)дС02Ег, КОН, СН2С12, 20°|
Для синтеза кислот, содержащих семь метиленовых звеньев между карбоксильной группой и следующей кислородсодержащей Функцией, был разработан метод получения необходимого диметил-2-оксо-9-этокси-карбонилдецилфосфоната (116), заключающийся в озонолитическом расщеплении кратной связи в молекуле 2-оксофосфоната (115), приготовленного в свою очередь реакцией литиевого производного диметилме-тилфосфоната с метиловым эфиром рицинолевой кислоты. Взаимодействие (116) с (43,5Н,2Е)-три-0-ацвтил-2-гексеналем, приготовленным дециклизацией три-О-ацетил-Б-глюкаля (34), дало &Фир кислоты
Реагенты и условия: а. (CHgO^PtOiCrij, n-BaLI, THF, -78°С; б. 03/02, ИеОН, СН2С12, -73°с" Ас20, Et3N, О0- 20°С; В.(4S,5R)-АсОСН2СН(ОАс)СН(ОАс)СН=СНСН0, ХОН, СН2С12, 20°С
1.5. Сштез природных азотсодержащих ацетогенинов и iîx аналогов,
Открытоцепные азотсодержащие ацетогенины природного происхождения, наряду с таким важным классом соединений, как сфинголипиды, включают полиамины, поллгидроксиаминокислоты, производные мочевины, тиомочбВ1шы и гуанилина.
Наше внимание привлек та производные мочевины, гликосфинголи-' пиди и ПОЛИ1ТОфОКОИЗ^.ьэ!с!олб5ы.
1.5.1. Синтез алкалоидов растения Dipthycliacarpua strlctua (двоякоплодник прямой)
Согласно данным С.Ю.Юнусова с сотрудниками, наземная часть и <орни двоякоплодника прямого содержат алкалоида мочевинного типа: цштокаргашш (121), диптокарпидин (122', дезоксидиптокарпаин (123), диптокарпаин (124), диптокарпамин (125) и дипталин (128). Троизводным диптокарпаина (124) является диптокарпилидин (130). Мы разработали препаративные метода синтеза всех названных алкалоидов з рацемической форме, шея в виду получение их к количествах, достаточных для проведения биологических испытаний. Ключевые синтоны щя построения молекул (+)-дшттокарпидина (122) и (+)-днптонарпили-ja (121) - амин (118) и изоционат (119), приготовлены согласю зледующим схемам.
'еагентн и условия: а. Бг(СН2)6Вг, (C4Hg)3C13H36PBr, PhH, 80СГ б. föSJte, DMF, 20°C; в. (NÏÏ2)2CS, EtOH, KaOH, H20, 1C0°C; r. fiel, iu4MBr, PhH, 20°C; д. N^-i^O, MeOH, 64°C, H30+, 100°C
Более удачной оказалась cxer.:a, предусматривающая трансформации 6-гептеновой кислоты.
z\cozw СВДСН^С^
Х=0Н,С1
— ch3s(ch2)s!Jco -¿¡£lcn3$(cn2)6im)zco (НЭ) (m)
а
C^SiCH^COaMe-^ CH3S(CH2)6C0NHNH2 (120)
(ш) + («0)
(iZO) -Й.
55Г" CH3S(CH2\HHCNH(CH2)6SCH3 0 0 (Ш)
(CH3S(CH2) NH)aCO
W 0 022)
Реагенты и условия: a. MeSH, hv, -20°C; 6. S0C12, PhH, 80°C; в.
NaN3, PhH, 80°C; r. HgO*. PhH, 80°C; д. С12СО,- EtgN, CH2C12, -20°C;
e. W2H4'H20, Et OH, 70°C; ж. H3o\ H20, 0°C; NaNOg, 10°C, Me2C0,
50°C; 3. PhH, 80°C; и. 30% H202, AcOH, 20°C
Синтез следующей пары алкалоидов - дезоксидиптокарпаина (123) и Ч+Ьдиптокарпаина (124), ввиду подготовленности базы синтонов, представлял особой сложности.
О
1!.
О
И
Ш CH3S(CH2)6NHC-NH2-g|-CH3S(CH2)6NHC-WH2
025)
(124)
Реагенты и условия: а. NH3, PhH, 20°С; б. NaI04, MeCN, 20°С
Рацемический диптокарпамин (125) мы получили, разработав более экономичный подход к синтезу 7-тиаоктиламина (118), заменив 6-гептеновую кислоту на доступную 5-гексеновую кислоту.
^(сн2)3со2н CH3S(CH2)5CO2X •
Х = Н, Ме .
C«3S(CH2)5CH2X Ш)
X = ОН, Ъг, N3
0-!с
— СН35(0Н2)^Н^НСН(СНз)2^СН35-(СНг) ННСМНСН(СН3)2
о 0 0
(-125)
Реагенты и условия: а. МеЗН, 1ту, -10'С; б. НеОН, 20°С; в.
ЬШН4, Е1;20, 20°С; г. РБГт, Ру, Е^О, -30°сТ д. КаН3, Ег0(СН2)20Н,
*2о2,
90°С; е. (Ме)9СННС0, РШ, 20°С; ж. АсОН, 20°0
В синтезе (+)-дипталина (123) Сила использована 10-ундеценовая кислота.
^(сн2)8с02н снз5(сн2)ш<0х
'о
Х = 0Н, ОНе, М2
— си2в(си2)юсн2Щ-^ сн^снг^^Ц-о-О-Щ-^ (126) (т)
о ° , °
(12В)
Реагенты и условия: а. МеЗН, 1и\ -10°С; б. Н30+, МеОН, 20°С; В. ГИд, МеОН, 5°С; г. ЫА1НД, ЕиО, 30°С; Д. (р-Ш2Р110)2СО, СН2С12> -10°С, е. Ш3, СН2С12, 0°С; ж. 30% Н202, АсОН, Ме2С0,"20°С
Гомолог (129) алкалоида даптокарпидина (122) получен взаимодействием карбамата (127) с амином (126) с последующим окислением продукта реакции.
(Ш) + (Ш) (СН35(СН2)нМН)2СО -^
-Щ— (СН3$1СН2)н11Н)гС0 о
(129)
Реагенты и услоеия: а. СН2С12, 20°С; б. Н^, АсОН, 20°С
Синтез (+)-дилтокар1Шлидина (130) представляет собой трехста-дийное превращение известного 7-тиаоктанола.
CH3S(CH2)60H CH«Ï(LH2}6X •
/= OTs, СИ
->-CU3St(CU2\CN
о (ш?)
Реагенты и условия: а. ТзС1, Ру, 20°С; б. NaCN, DM?, 70°С; в. Н202, АсОН, 20°С
Подтверждение строения синтетических алкалоидов проведено с помощью спектров ЯМР H и I3C, а также масс-спектрометрически, включая масс-спектрометрию отрицательных ионов.
1.5.2. Синтез структурных аналогов алкалоидов Dlpthychocarpus sirictus
Выявление у растительных алкалоидов, равно как и синтетических, высокой антигипоксической активности стамулировало работы по синтезу аналогов с целью проведения биоскршинга. Первая ' группа соединений представляла собой производные тиомочэвины, структурно соответствующие молекулам дезоксипредаественников алкалоидов дип-токаргшдина (122), диптокарпаина (124), диптокарпамина (125) и ди-пталина (123).
CH3S(CH2^NH2 CH3S(CH2)nNCS (m (126) cirf; ^
СН3$(СН2)пМСЫН2 $
сй3 s (сн2)пнис m(cH2)nscHt s
CH3s(CH2)6mcwcH(cH})
s .
П=6,Н
¿агенты и условия: а: С32, дшиклокарбодшлид, THF, -10°С; б. Ш3, "F, 20°С; в. (CH3)2CKIÎH2t THF, 20°0; г. (ИЗ), тСо (126), THF,'
Другие аналоги природных алкалоидов были, синтезированы согласно лредставленным ниже схемам. Так, получение Ы,М'-бис(3-тиа-гексил)мочевины (131) начиналось реакцией акриловой кислоты с про-пантиолом.
^со2н C3H7S(CH2)гС0Х C3H7S(CH2)2X
Л-OH.Ct X*NC0, NH^
-- (CjH7S(CH2)zNU)2C0
изо
Реагенты и условия: a. PrSH, hv, 20°С; б. S0C12, PhH, 80°С; в. NaN3, PhH, 80°С; г. Н3о\ PhH, 80°С; д. CgHjS(СН2)2NCC, PhH, 80°С
Аналоги алкалоида диптокарпидина (132,133) были синтезированы следующим образом.
^(СН2)пС02Н CjH7SÎCH2)mC0X
"•3,8 лг»он,а
— (C3H?S(CH2)mM)2C0
0 (Ш) m*5 ; im)m*10
Реагенты и условия: a. PrSH, hv, 20°C; 6. S0C12, PhH, 80°C; в. NaN3, PhH, 80°C; r. H30+, PhH, 30°C; д. HS(CH2yJC0, PhH, 80°C; e, H202, AcOH, 20°C
Гомологи дезоксидиптокарпаина (134) и дзштокйрпанна (135)
легко получаются из 6-тианонщшзоцианата. >
W7S(CH2)5Î1C0 C3HpS(CHs)sNHpiHz .
(W) 0
C3H7g(CH2)5NHCNH2 о ИЗ5) О
Реагенты и условия: а. КН3, PhH, 20 С; б. NaI04, MeCN, 20°0
Арилзамещ~;:гг-п* ек^г дшггокарпидина (136) получен по схеме, предусматривал'*: использование бензилмеркаптана в реакции с 5-гексеновой kiv -л-.;
^ÍCH2)3C02H *S(CU2)SC0X -j^
X*0H,Cl
' — rsích2)5x -fap- (rs{ch2)5nh)2co
x*nco,mh2
—- (и§(сн2ШШ
n R= PhCHj-
■ (#6) 2
Реагенты и условия: a. PhCH^SH, hv, 20°C; 6. S0C12, PhH, 80°C; в. NaN3, PhH, 80°C; r. H30+, PhH, 80°C; д. RS(CH2)5KC0, PhH, 80°C; 0. HgOg, AcOH, 20°C
1.5.3. Синтез антоплеурина - алломона (феромона тревоги) морского анемона Anthopleura elegantisaima из L-аскорбиновой кислоты
Антоплеурин, имеющий строение (2й,33)-(3-карбокси-2,3-дигид-рокси-К,11,Ы-тр1метил)-1-пропанашонийхлорида (142), является алло-моном морского анемона Anthopleura elegantisatma. Для синтеза алломона мы использовали трансформации известного ацетонида (105). Первая попытка, включающая стадию аминолиза эпокси&фира (137), била неудачна.
он ди
«os) -Л^м^с^доч JLf мео2с*доп
ОН
Ме02С^ПН2 f/37; 0И
Реагенты и условия: а. Я30+, MeCN, 20°С; б. TsCl, Ру, 0°С; в. МеОКа, МеОН, 20°С. ' '
Низким выходом язидокислотн (133), являющейся ключевым полупродуктом, к сожалению отмечена вторая схема.'
О P"'v CPiv
(«5)
94%
Ott
HOjC'V4^ «38)
ОН
№
ОН
R=H, Ts
Plv= (СН3)3СС2
Реагенты и условия: а. PivCl, Ру, 20°С; б. Н30+, MeCN, 20°С; в. ГвС1, Ру, 20°С; г. NaN3, DMP, 20°С
К успеху привела схема, включающая получение промежуточного . даклооульфата (139), который через азид (140) был превращен в ази-юкислоту (133) с высоким выходом (86%). Восстановление последней н ключевую аминокислоту (141), и ее кватернизация с помощью 0--атил-М,И'-диизопропилмочевщш привел! к целевому алломону (142) !Ctti|° -15.3° (HgO).
OPiv
MeCfeCV^OH ОН
йг («а) ноас wir
QU он
(М) ин (442)
'еагенты и условия: а. S0C12, EtgN, СН2С12, 0°С, затем КаЮ4, :иС13'Н20, МеСМ, 0°С, затем NaN3, DM?, -20° С; б. КСН, МеОН, 20°С; :. ili, 10% ?<1/С, МеОН} HCl, 20°CJ Г. Pr-N=C(OMe)lfflPr , МеОН,
72%
ОН
OPiv
Ms OaCY^o
if33j £
OPiv
-<> MeOjCV4N3
ОН (MO)
OH
1.5.4. Синтез модифицированных сфинголипидов и их предшественников на основе гликэлей и 1-аскорбиновой кислоты
Синтез сф'пголкпидов, отличающихся по строению от природных
представителей этого класса соединений, в последние годы привлекает внимание в плане поиска веществ перспективных для химиотерапии различных заболеваний, в том числе таких, как иммунодефицит тип. ВИЧ. Для получения азидопредшественников регио- и стереоизомеро; мембранных сфингозинов была реализована следующая схема превраще ний триацетоксигексенэля (143) - продукта дециклизации глюкал (84).
ОАс ОАс
Ас
О Ас
т)
ОАс
Ой
г г
Р ЫО
ОН
-Л
он
С«>%
$а%
он
0-5=0
В
о
он
RвAc1 Н
8*% '
Реагенты и условия 5% Р(1/С, Е«Я,
е
©
20°С;
30С1;, Е^, СН2012, ТШ, 20°С
ЫаИо
а. БгР1г3РСН2СеН13, п-ВиЫ, ТНР, -78°С; б. Н2 в. К2С03, МеОН, 20°С; г. Р1уС1, Ру, С°С; д. затем НаЮд, ИиС13-Н20, МеСН, 0°С, затем
Разработанная стратегия легла в основу энантиоспецифическо! синтеза (23,33)-3-амино-1,2-дигидроксиоктадекана (144) - регио-стереоизомера природного дигидросфингозина, охарактеризованного виде триацетата (145).
ОАс 0Я
7Ь%
ОН
ОН
Рп
II
о
он
МИг NUАс
ОАс
(<йИ) (W5)
еагентн и условия: a. IrPhgPC^Hjg. n-Bul TH?, -78°С; б. ïUCOg, еОН; в. Н,, 10« Pd/C, EtOH, 20°С; г. PivCl, Ру, 0°С; д. S0C12, t3íí, 20°с', затем NaI04, RuC^'H^O, MeCN, затем NaN3, DMF, 20°C; . MeONa, MeOH, затем H2. 10% Pd/C, EtOH; ж. Àc2o, Ру, 20°C
2-Оксофоо|юнат. (146), приготовленный из ацетонида (105), рас-адтривается нами в качестве перспективного синтона для получения элективно защищенных кетотриолов, пригодных для построения моло-/л 4-кетосфингозинов, недавно выделенных из морфий губки Ircínía iríabllts.
QMÉN О ОМЕМ
U05) Ж-
Ш)
ОМЕМ ОИ
-=Ф C^ÍCH^-^jV^OH
О 0-f- О
п з; m « О, \5
'агенты и условия: а. MFMC1, ?r|zt!í, 20°С; б. (!íe0)2P(0)!íe, ВиЫ, THF, -78°С; в. п-С15Н31СН0, либо n-CjgH^CHO, Cs2C03,
^ОН. 20°С
дцето.чид L-метилтреоната (105) послужил в качестве хирального решительного блока в синтезе 6-гидроксисфингозинов и их предвестников типа (147*). ^
«05> йг- ~тГ
OR 0R
4-о о
(№?) R=Butfíe2Sl
■ Реагенты и условии: a. Bur'!fe-SICl, imidazole, DMF, 20°С; б. Bu|aU .'C6HU,--60°C; ь: ute0)2P(0)СН;С(0)(CH2)7СН-СНС3Н17, КОН, СН2С12, 20°С •
. Приведен?«« ниже схемы характеризуют направления превращений определившие методологию работы с ¡.етотриолом (147). Как оказа .. дось, кислотный гидролиз ацетонидной группировки приводит к обра-дованиюдтетрагидрофурана (148). В аналогичных условиях насыщенны! моаобвнзоат (I4S) претерпевает внутримолекулярную кетолизацию, давая даоксабициклопроизводное (150) в качестве единственного продукта.
НО, .ОЫШг&и*
№') ~ЩГ ОЛснг)7-чс„н,?
«évX^h» ilr ÇkCi7ti35
Obi OBi
Реагенты и условия: а. Н30+, MeCH, 20,JC; б. Н.-,, 5% Pd/C, EtOH, 20°С; в. BzCi, ?у, 20°С
Избежать нежелательную циклизацию удалось путем трансформаций, включающих.'стадию восстановления кетотриола (147) в селективно защищенный тетрол <151 ) (смесь С°-этшеров, 1:1), который чере; 1,2-ацетонвд (152) и далее 3,б-дибензоат (153) превратили в моно-пивалоат (154). Последний, действием ангидрида трифторметансульфо-шслоты и реакции промежуточного трифлата с NaN3 (one pot), протекающей с инверсией асимметрического центра С2, легко перевели i (2Б)-азидопроизЁодчое (155).
-/-О ОН
(ft?)
OSiMe-jBu1 "
U51)
-/-О он ОН Обх
ОН 56% nftï *
OH OBz , е
-dir Pîv04'V*aîch2)7'=^C8H.i? -то% —
■ °йг (,«) Nj Ойх
-- Piv0sX^A(CH2)7^CaH17
ÔBx н55)
агенты и условия: а. КаВН4, МеОН, 0,!>0; б. ВидКг'ЗН^О. THF, 20°С; BzCl, Ру, 20°С; г. Н3О1", KeCN, 20°С; д. PIvCl, Pyt 0°С; е. F3S02)20. СН2С12,"У-15°С, затем КаЫ3, КС, 20°С
Опыт описанных выше превращений позволил осуществить синт. з бензоа'та С21-(2Н,33,6Н,4Е)-2-М-гексадеканоил-в-гидроксисфингени-(160).
•/•о а о g
k ÔR
Чо ой ~/-о он
ОучЛс^н^ +
OR 0R
<<56> «57)
Отнесение стереохимии асимметрического центра С* а эпимерных (динешях (156,157), выделенных методом ВЗЖС в индивидуальном ¡тоянии, осуществили химическим переходом, согласно которому [зоат (153) озонировали в оптически активную 2-бензоилоксигепта-.ановую кислоту (159) (falg0 +1.49° (СНС13)), З-кснфигурэция ко-юй следует из корреляции с известной (23)-бензоилоксидокозано-: кислотой (lalp0 .39° (СКС1д)). На основании этой корреляции »метрическому центру С*3 в спирте (157) приписана 5-конфигура-, в эпимере (I5S) R-конфигурация.
(158) (159)
Дальнейшие превращения проводили с .(бЮ-эпимером (156).
-/-О ОЬг
о z. г с, ж
Obi
N3 -ОВх Obz
41%
п%
ОН ОВх 6bi
NH, ОВх
rovAXa
ОВх
К
Ас15Н31 Hoi
5Bz- (/60)
Re &U Me^Si
Реагенты и условия: a. (МЕ0).,Р(0)СН2С(0)С15Н31, КОН, CH2Cig; 20иС <3.NaBH4, МбОН, 0°С; в. BsCl/py, 0°С; г.'03/02, СН7С12, -Т8°С, затем 30$ Н202, ЗеО~, АсОН, 20°С; д. Ви^'З^О, THI, ?0°С; е. НзО"1", MeCN, 20°С; к. Bu^SlCl, Ру, 0°0; 3. (CP3S02)20, Ру, СН2С12, затем NaN3, DMF, 20°С; и. PPhg, PhH, 50°С; к. С1С(О)С0Н3, Et3N, 4-диметиламинопиридин (DMAP), СН2С12
На основе гекса-О-ацетил-В-лакталя была разработана и реали зована схема стереоконтролируемого синтеза модифицированных галак тоцереброзидов (165-167). Так, олефинирование продукта дециклизе
OA с
R0vS f
AcoJv '¡к ^0-V^CHO
OR
Ас О
АсО
R® К?^
он о
(UZ), 11%
ПА*
'С,0Н24
ОН
W) Ас О, ,0 ft
К 0
(«з), «56
ОАс.
Реагенты и условия: а. 0.01 н H2S04, HgS04, даоксан, 20°С; б. (Ме0)2Р(0)СН2С<а)С10Н21, КОН, СН2С12, 20°С.
ции лакталя - гликозилал'ьдчгида (151) действием диметил-2-оксододецилфооБоната привело к образованию ддонона (Т62) и стерео-лзомерного тетрагидрофурана (163) в соотношении 1:1.
Обойти возникшие трудности, связанные с достаточно легкой цик-циклизацией диенона (162) в тетрагидрофуран (163), удалось путем получения силилового эфира (164), дальнейшие превращения которого ясны из схемы.
Ой' 011
99 /0 ?к'т 'он 0 66-72%
Ой1
4с о/^Л^Ч^К2
Г^А ({65,16?) О
Час " 1 0лс
Реагенты и условия: а. Ме33101, Ру, СН2С12, 0°С; б.
Я~-С(0)СН2Р(0) (0Ме)2," КОН, СН2С12, 20°С; в. (СР3302)20, Ру, СН2«2,
-15°С, затем ЫаЫ3, ВИР, 20°С; г/р^р, РШ, 45°С; д. С1С(0)С15Н31, Е^М, БМАР, СН^СЬ,, 0°С
>_> с! С.
Т.6. Результаты испытаний биологической активности синтезированных
^цетогенинов о
Сотрудниками Башкирской лесной опытной станции Всесоюзного научно-исследовательского института лесного хозяйства в сезоне 1989 г. проводились испытания аттрактивной активности синтезированного нами образца (+)-цис-диспарлура. Параллельно проводилиЬь опыты с рацемическим феромоном и (+)-цис-диспарлуром, предоставленным американскими энтомологами. Ловушечные опыты показав, что синтезированный нами феромон в дозах 50-500 мкг/дасшнсер в 3-8 раз
превосходит по активности рацемический цис-диспарлур и (+)-цис-диспарлур, предлсз:енш& специалистами США.
Сотрудникам отдела- биохимии и цитохимии УНЦ РАН в полевых условиях на площадях совхоза "Надеждинский" Благовещенского района Башкортостана испытывался препарат ОП-141 (приготовлен на основе (6Е,7К,2Е,4Е)-этил-6-0-ацетил-7-гидрс>'0*-г,4-декади9Ноата (IÏÎ) ) на на иммуноре гуля торную активность против вирусов пасленовых культур. Установлено, что двухкратная обработка наземной части растения картофеля водным раствором препарата в концентрации 10_7моль/л из расчета 400л/га позволяет поеысить урожайность картофеля сорта "Лорх" в среднем на 31Ж по сравнению с контролем.
В лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН изучена противовоспалительная и агрегационпая активность натриевых солей (9R,12R,13R,5Z, 10Z)-12-гидрокси-9,1З-окса-5,10-октадекадиеновой -кисло гы (РОР-28), (6R,9R. 10R,2Е,7Z)-9-гвдрокси-6,10-окс?-2,7-пента-декадиеновой кислоты (РОР-29), (9R,12R,13R,14R,5Z,10Z)-12,14-.№-гадрокси-9,13-окса-5,10-эйкозадиеновой кислоты (Р0Р-49) и (6R.7R, 2Е,4Е)-6,7-ди-гидрокси-2,4-декадиеновой кислоты (P0P-I4Î)*.
Противовоспалительное действие (ПВД) указашшх соединений изучалось на двух моделях воспаления индуцированных каррагенкном и формалином. В качестве препарата сравнения использовали ортофен. Показано, что эффективная доза (ED5Q) ПВД всех препаратов в 5-29 раз меньше ЕВ^ ортофена. ПВД, определяемая по среднему проценту увеличения отека на формалиновом воспалении не уступает ПВД ортофена. Соединения (РОР-28) и (РОР-29) проявляют выраженную проагре-гантную активность.
В этой же лаборатории изучена антигипоксичоская активность синтетического алкалоида (+)-дипталина (128) и симметричной мочевину (129). Опыты проводились на белых беспородных мышах. Алкалоид (128) и мочевину (129) вводили внутрибрюшинно в видо водных растворов в дозе 100 мг/кг за 30 мин до гипоксического воздействия. Эффект действия сравнивали с эффектом известного антигипоксанта гути-мина. Критерием оценки активности служило изменение продолжительности жизни животных. Как видно из таблицы, ¡эффективность действия мочевины (129) почти в 2 раза превышает активность гутимина при ге-мической гипоксии.
» Натриевые соли получены щелочным гидролизом ацетоксикислот (91,92,93,111).
Соединение •Увеличение продолжительности жизни (&)
к контролю при гипоксии
гемическая нормобарическая
(128) 48+9.9 43+7.1
(129) 99+8.0 55+6.3
гутимин . 57+3.7 43.1+4.0
Сотрудниками Всероссийского института Защиты растений (ЕГОР) изучена ювенилизирующая активность мочевины (132). Показано, что это соединение, проявляя овицвднов и стерилизу^ее действие, является высокоактивным гормональным препаратом для капустной совки, а такке для большого мучного хрущака и зерновой моли.
1.7. Сульфидо- и сульфоксвдомочевины в качестве экстрагентов
металлов
Сотрудниками лаборатории координационной химии ИОХ УНЦ РАН ус-тановлено.что при использовании комбинации Н,И'-бис(5-праш1лсульфа-титентал)мочевины 132) с трибутиламином при селективной экстракции пара. Ат/Еи из растворов азотнокислых солей коэффициент разделения достигает 50^Ю2 в зависимости от кислотности водной фазы (0.1-0.5 моль/л ЕчО^). Полученные данные позволяют рассматривать сульфокси-домочевину (132) в качестве эффективного и селективного акстрагента лантанидов и актинидов.
ВЫВОЖ
I. Разработана стратегия энантиоспецифического синтеза природных ацетогенинов, их производных и структурных аналогов, основанная на использовании оптически активных полифункщюналышх синтонов, полученных из гликалей и Ь-аскорбиновой кислоты. Осуществлен полный сштез оптически активных феромонов насекомых-вредителей, аллсмо-аа антоплеурина, биорегуляторов типа Ь-фактора и Н-(+)-а-липоевой кислоты. Синтезированы алифатические гидрокси- и кетогидрокси-кислоты, циклометаболиты арахидоновой кислоты и их структурные аналоги. Найдены подходы к стереоконтролируемому синтезу гликосфинго-лтсшдов и их предшественников.
2. Показано, что катализированную дециклизацию гликалей следует рассматривать как весьма перспективный путь к синтезу реакционо-' способных ациклических соединений с oj м, двумя , и гремя хиральны-ми центрами. Разработан метод стероаконтролируемого синтеза О-гли-козилированных 4,5,б-триацетокси-2Е-гексеналей, базирующийся на реакции дециклизащш гликалей из (1->4)- и (1->6)-дисахаридов.
3. Предложен имеющий общее значение метод синтеза хиральных метил-разветвленных соединений на основе регио- и стереоспецифической реакции эфкров оптически активных ¿,7-эпокси-2,4-диеновых кислот с ацетиленидами лития.
4. Осуществлен энантиоспецифический синтез феромонов насекомых-вредителей: (7Н,83)-7,8-эпокси-2-метилоктадекана, или (+)-цис-дис-парлура - полового феромона непарного шелкопряда (Porthetrta dispar Di (73,811).-7,8-эпокси-2-метилоктадекана - (-)-цис-диспарлура; (9S,10R,3Z,6Z)-9,10-UHC-3noKcii-3,6-reH9tlKO3a№eHa - компонента полового феромона американской белой бабочки (Hyphantria uunea dru-гу); (5Н,611)-6-ацетокси-5-гексадеканолида - стереоизомера феромона яйцекладки комара (Culex ptplena fatigaos)', агрегационного феромона .жуков-кожеедов рода Trogoderma - (14И,8г)-14-метил-8-гекседеце-наля, или (Ю-цис-трогодермаля и его (143)-энантиомера; феромона тревоги морского анемона Anthopleura elegantísima - (2R,3S)-'(3-карбокси-2,3-дипщрокси-11,К,К-трим9Тил)-1 -пропанаммонийхлорида, или антоплеурина.
5. Сштез1фоваш энантиомерно индивидуальные биорегуляторы: (4S, 53)-5-гидрокси-4-деканолид, или L-фактор; метиловые эфиры (6R)-(+)-а-липоевой кислоты и ее (63)-(-)-а-антипода.
6. Получены оптически активные ациклические непредельные гидрокси-и кетогидроксикислоты, структурно подобные выделенным из природных источников.
7. Исследованы реакции полных ацетатов гликалей из моно- и дисаха-ридов, а также 2,3,4,б-тетра-0-ацотил-0-глкжаля с триметилаллилси-ланом, енолсилиловыми эфирами, тиолами и гидроксилсодержаидами соединениями. Предложены удобные методы получения полифункциональных производных ди- и тетрагидропиранов.
8. Разработаны схемы синтеза оптически активных непредельных гид-роксикислот дигидро- и тетрагидропиранового ряда, в том числе (8R, 9R, 11S,12R,15R,S,5Z и ЗЕ)-метил-9,11,15-тригидрокси-8,12-окса-5,13-эйкозадиеноата - стереоизомера циклометаболита эрахидоновой кислоты. . „ »
. Реализована программа исследовании гго синтезу рацемических серо-одержащих алкалоидов мочевинного типа, продуцируемых растением DI-thychocarpu3 3trlatu3. Предложены экономичные методы синтеза про-зводных мочевины и тиомочевины - структурных аналогов алкалои-ов.
0. Выполнен цикл исследований, направленпых на разработку новых :одходов к энантиоспецифическому синтезу гликосфинголипидов, их редшественников, стерео- и региоизомеров. С использованием хи-1альных блок-синтонов, полученных из гликалей и L-аскорбиновой кис-юты синтезированы: (2S,3S)-3-aMiiHo-1,2-дигидроксиоктадекан, регио-[ стереоизомер природного дигидросфингозина; дибензоат C^-j-(2R, 3S, iR,4E) -?.-Н-гексадеканоил-6-гидроксисфингенина.
1. Предложен новый метод построения молекул гликосфинголипидов, ¡азирующийся на применении О-гликозилированик^. а.р-нвнасшценных ■идроксиальдегидов.* Синтезированы модифицирование гэлактоцеребро-¡иды - структурные' аналоги мембранных гликосфинголипидов.
.2. В ряду алифатических непредельных гидроксшшслот обнаружены вещества, являющиеся высокоактивными иммунорегуляторами (элиситора-/и) пасленовых культур (картофель, томаты). Показано, что оптичес-<и активные гидроксикислога дигидропиранового ряда являются новой группой антифлогистиков, превосходящих по активности известный пре-lapaT ортофен. Среди синтетических алкалоидов мочевинного типа и их аналогов обнаружены перспективные антигипоксанты, регуляторы роста растений, ювеноиды и высокоэффективные комплексообразователи для зыделения и разделения благородных металлов, актинидов и лантанидов.
Материалы диссертации изложены в следующих публикациях:
1. Толстиков А.Г., Одиноков В.Н., Толстиков Г.А. Хиральше феромоны насекомых на основе производных Сахаров. // Яурн. Всероссийского хим. о-ва им. Д.И.Менделеева. -I99I. -Т.36. -J4 4. -С.400-411.
2. Толстиков А.Г., Тодстиков Г.А.. Гликали в энантиоспецифическом синтезе. // Успехи химии. -Х9ЭЗ. -Т.62. -вып.6. -С.621-643.
3. Толстиков А.Г., Хахалина Н.В., Одиноков В.Н. Хиральный синтон.из три-ацетокси-Б-галакталя для синтеза (+)-цис-диспарлура, полового Кремона непарного шелкопряда (Portheiria dtapar I). //,Я.орг.хим. -1987. -Т.23. -Вып.11. -С.246Э-2470.
J-. Tolstlkov A.G., Khakhalina N.V., Spirikhln L.V. Benayl Esters oi D- and I-Arabinala as Chirals Syntnona In Organic Synthesis. //
Synthesis. -1988. -N.3. -P.221-222.
5. Tolstikov A.G., Tolstikov C.A., Prokopenko O.F., et. al. Acidic opening of the dihidropyran ring of hexa-O-acetyl-D-lactal and subsequent chain elongation. Novel &prr'*.>e.cli to the bynthesis of low molecular weight O-glucoslde contti; Lng a dlacetoxypoliene aglycone moiety. // Synthesis. -1990. N.6. -P.533-534.
6. Толстяков А.Г., Хахалина H.B., Оданоков B.H. и др. Гликали в стереоспецифическом синтезе. I. Синтез (+)-цис-даспарлура, полового феромона непарного шелкопряда (Porthetrta dlapar' I). // Ж.орг.хим. -1939. -Т.25. -ВЫП.2. -С.296-299.
7. Толстиков А.Г., Хахалина Н.В., Саватеева Е.Е. и др. Гликали в стереоспецифическом синтезе. 2. Ди-0-бензил-Ь-арабиналь и ди-О-бен-зоил-Ь-арабиналь в синтезе предельных и непредельных терминальных эпоксидов. // Ж.орг.хим. -1989. -Т.25. -Вып.4. -С.787-791.
8. Толстиков А.Г., Хахалина Н.В., Саватеева Е.Е. и др. Раскрытие хиральных терминальных эпоксидов из ди-0-бензоил-Ь-арабиналя ацетиленовыми нуклеофилами. // Ж.орг.хим. -1989. -Т.25. -Выи.З. -С.1336-1338.,
9. Толстиков А.Г.., Хахалина Н.В., Спирихин Л.В.и др. Гликали в стереоспецифическом синтезе. 4. Три-О-ацетил-Б-галакталь в синтезе (3Z,SZ, 9S, IOR)-цис-9, Ю-эпокси-3,6-генэйкозадиена, компонента... полового феромона американской белой бабочки (Hyphantrla Cunea Dru-гу). /./ Ж.орг.хим. -1991. -Т.27. -Вып.4. -С.792-798.
10. Толстиков А.Г., Хахалина Н.В., Саватеева Е.Е. и др. Гликали в стереоспецифическом синтезе. Синтез (I4R.8Z)-трогодермаля и era (I4S,8Z)-энантиомера из ди-О-бензоил-D- и L-арабиналой. // Химия природн. соедин. -1991. -Л 5. -С.707-712.
11. Толстиков А.Г., Хахалина Н.В., Саватеева Е.Е. и др. Энантиоспе-цпфический синтез (бЛ.бЮ-б-ацетокси-б-гбксадеканолгча - стереоизо-мера феромона яйцекладки комара Culex pipiena fatlgana. // Биоорг. химия. -1992. -Т. 18. -J& 5. -С.737-739.
12. Толстиков А.Г., Прокопенко О.Ф., Халилов Л.М. и др. Эффект ускорения реакции олефинирования углеводным заместителем. Новые хи-ральные синтоны из D-лакталя. // Ж.орг.хим. -IS38. -Т.24.. -Вып.6. -С.I34I-I342.
13. Толстиков А.Г.г Прокопенко О.Ф., Халилов Л.М. и'др. Гликали в стереоспецифическом синтезе. 3. Кислотное раскрытие дигидропирано-вого кольца гекса-О-ацетил-Б-лакталя. Новый подход к синтезу низкомолекулярных -0-гликозидов с диацетокстюлиеновыми агликонами. //
.орг.ХИМ. -1991. -Т.27. -Вып.4. -С.788-791. ''
4. Толстиков А.Г., Прокопенко О.Ф.. Панасенко А.А. и др. Хиральные интоны для 14(R), 15(Я)-липококна В и (-)-цис-днспарлура из 6-амещенных 6-дезокси-0-галактозы. // Ж.орг.хим. -1991. -Т.27. Вып.4. -С.798-802.
5. Tolstikov A.G., Prokopenko О.Р., Khalll<->v I.И. et. al. Synthe-ia_pf unsaturated polyhydroxycarboxylic acids as structural analo-ues of arahidonlc acid metabolite. // Mendeleev Commun. -1991. N.2. -P.52-53.
6. Tolstikov A.G., Prokopenko O.F., Khalllov L.M. et. al. Synthe-ls and acid-Induced ring opening of modlfied.glycals. Synthons for 14R, 15R)-Llpoxln В and <7S,8R)-(-)-Disparliu-. // Mendele v ommun. -1991. -N.2. -P.51-52."
7. Tolstikov A.G., Prokopenko O.F., Yamilov R.Kh. et. al. A con-enlent approach to the synthesis of glycosphlngollplds to the.acl-,1c decycllsatlon of hexa-O-acetyl-D-gentioblal. // Mendeleev Com-ш. -1991. -N.2. -P.64-65.
3.Tolstlkov A.G., Yamilov R.Kh., Khakhallna N.V. et. al. Enantio-ipeclflc synthesis of <4S,5S)-5-hydroxydecan-4-ollde (L-Factor). // fendeleev Comm. -1992. -N.2. -P.53-54.
9. Tolstikov A.O., Yamilov R.Kh., Prokopenko O.P. et. al. Stereo-»ntrolled synthesis of modified galactocerebroslde. // Mendeleev Jcmnrnn. -1992. -Н.Э. -P.96-97.
ю. Tolstikov a.g., Yamilov R.Kh., Splrlkhln L.V. et. al. Synthesis )t 021 -(?.R,3S , ДК)-2-H-hexadecanoyl-6-hydroxysplnsenine dlbenzo-ite. // Mendeleev Coranun. -1992. -N.3. -P. 108-110.
11. Tolatlkov A.0., Savatecva E.E., Splrlkhln L.V. et. al. New chl-rones prepared from 2-acetoxyglucal. // Mendeleev Соотш. -1991. -N.4. -?.133-134.
12. Tolstikov A.C., Savateeva E.E., Khakhallna N.V-. et. al. A short route to ehlral syrrthons: preparation of ketcelccsamlls with hyd-ropyrane fragments. //.Mendeleev Сощщщ. -1993. -N.I. -P.18-20.
23. Толстиков А.Г., Прокопенко О.Ф., Спирзгош Л.В. и др. Энантио-зпвцифический синтез (9R,I2R,I3R,5Z,I02)~I2-aueiTOKCi!-9,I3-OKC9-^, ГО-октадекадиеновой кислоты. // Ж.орг.хими. -1991. -Т.26. -Вып.4. -С.879-880.
24.Толстиков А.Г., Прокопенко О.Ф., Ямилов Р.Х. и др. Кислотная цпкл-1за!й-т.я гекса-О-ацетил-П-генциобиаля, как удобьтгй подход к синтезу глша->с<^нтч)лиггапов. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1991.
-С.1705-170«.
25. Толстяков А.Г., Прокопенко О.Ф., Спирихин Л.В. и др. Стереокон тролируомый синтез р-0-гликозидов ь основе продуктов дециклизаци сполна ацилировашшх гликалей из олигосахаридов. // Изв. АН СССБ Сер. хим. -1992. -Л 5. -0.1176-1181.
26. Прокопенко О.Ф., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. Удобный подхс к синтезу изомеров нативной 8,12-окса-9,П,15-тригидрокси-5Д2 айкозадиеновой кислоты. // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1992. -Л £ -С.1284.
27. Толстиков А.Г., Хахалина Н.В., Саватеева Е.Е. и др. Энантис специфический синтез (43,53)-5-гидрокси-4-деканолида (Ь-фактора) // Биоорг. химия. -1992. -Т.18. -»Л. -С.981-984.
2С. Толстиков А.Г., Хахалина Н.В., Саватеева Е.Е. и др. Энантиоспе цифичекий синтез метиловых эфиров И-(-»-)-а-липоевой кислоты и ее ог тического антипода. // Биоорг. химия. -1990. -Т.16. -#Л2. -С.167С 1674.
29. Толстиков А.Г., Прокопенко О.Ф., Спирихин Л.В. и др. Три-С ацетил-Б-глюкаль в синтезе стереоизомеров природной 8,12-оксг 9,11,15-тригидроксиэйкоза-5,13-диеновой кислоты. // Биоорг. химш -1993. -Г.19. -К.2. -0.262,-270.
30. Толстиков А.Г., Ямилов Р.Х., Куковинец И.А. и др. Стереоконтрс лируемый синтез модифицированных галактоцереброзидов. // Биоор! химия. -1993. -Т.19. -Л.З. -С.337-346.
31.Толстиков А.Г., Ямилов Р.Х., Хахалина Н.В. и др. Синтез дибензс ата С?1-(2Н,33,6Н,4Е)-2^-гексадеканоил-6-гидроксисфингешша. // Биоорг".' химия.,-1992. -Т.18. -Л. 12. -С.1535-1543.
32. Толстиков А.Г., Ямилов Р.Х., Спирихин * Л. В. и др. Синт< (2й,33)-3-амино-1,2-дигидроксиоктадекана, региоизомера дигидросфш гозина // Биоорг. химия. -1991. -Т.17. -$.5. -С.714-715.
33. Толстиков А.Г.» Саватеева Е.Е., Хахалина Н.В. и др. Коротю путь к хиральным синтонам для зйкозаноидов с гидропирановым фра] ментом. // Изв. РАН. Сер. хим. -1992. -ХБ. -С.1233-1234.
34. Толстиков А.Г., Саватеева Е.Е., Спирихин Л.В. и др. Новые ю ральные синтоны из 2,3,4,6-тетра-0-ацетал-Б-глюкаля. // Изв. А Сер. хим. -1991. -Л9. -С.2165-2166.
35. Толстиков А.Г., Прокопенко О.Ф., Спирихин Л.В. и др. гликозиды из гекса-О-ацетил-О-яакталя. // Изв. АН СССР. Сер. хи -1991. -ЯЗ. -С.1939-1940.
36. Толстикова'О.В.., Толстиков А.Г., Шмаков В.С. и др. Полный си
'83 рацемических диптокярговдшз и дшггокаршшша. // Химия природа, «един. -1988. -» I. -С.76-82.
7. Толстикова О.В., Толст/ков А.Г., Арипова С.Ф. Получение ,Ы -(7-тиаоктил)мочевины - сульфидного предшественника алкалоидов иптокарпидина и диптокарпилина. // Химия природа, соедин. -1987. J6.5. -С.742-744.
8. Толстикова О.В., Толстиков А.Г., Шмаков B.C. и др. Полный син-ез рацемического алкалоида дштокарпамина. // Химия природа, сое-ин. -1989. -Ж?. -С.232-236.
9. Шмаков B.C., Фурлей И.И., Галкин-Е.Г., Вырыпаев В.М., Толстико-а О.В., Толстиков А.Г. Особенности масс-спектрометрической фраг-антации рацемических даптокарпидина и дгаггокарпилина. // Химия рирода. соедин. -1988. -)4.3. -С.390-396.
Э. Шмаков B.C., Фурлей И.И., Галкин Е.Г., Вырыпаев Е.М., Толстико-з О.В., Толстиков -Л.Г. Масс-спектры положительных и отрицательных энов рацемических даптокэрпамина и его сульфидного предшественни-э. // Химия природа, соедин. -1989. -të.I. -С.80-86. [. Толстиков А.Г., Биктимирова Л.А., Толстикова О.В. и др. Синтез зцемического алкалоида диптокарпилидина. // Химия природа, соедаш. [991. -№.2. -С.261-263.
Î. Толстиков А.Г., Биктимирова Л.А., Толстикова О.В. и др. Синтез эцемического алкалоида дипталина. // Химия природа, соедин. -1992. '«.I. -С. 102-105.
J. Шмаков B.C., Фурлей И.И., Толстиков А.Г. и др. Масс-спектры от-щательных ионов синтетического алкалоида диптокарпилидина и его »зоксипредшественника. // Химия природа, соедин. -1992. -й.5. 1.543-546.
L Биктимирова Л.А., Лиховских В.В., Толстикова О.В., Толстикова . Г..Толстиков А.Г. Синтез и антигипоксическая активность рацеми- ! >ского алкалоида дипталина и его структурных аналогов. // Хим. i фм. журнал. -1992* -».10. -С.261-264.
i. Толстикова О.В., Толстиков А.Г., Шмаков B.C. Синтез структурных [алогов алкалоидов даптокарпидина и диптокарпилина// Деп. ШТИ. - 1992. -Jä. 1986-692": -23 с.
1. Одиноков-В.Н., Толстиков А.Г., Хахалина Н.В. и др. Синтез опти-ски активных феромонов с эпоксигруппой на основе м-О-ацетил-В-галакталя -, //Тезисы докл. IX Советско-индийского' мпозиума по химии пр1фодных соединений. -Рига, 1989. -С.42. . Толстиков А.Г., Хахалина Н.В., Прокопенко О.Ф. и др. Синтез оп-
тически активных феромонои нч гликалей. // Тезисы докл. XI
Менделеевского съезда по оглцчй и прикладной химии. -Ташкент, I99C -T.I. -С.295.
48. Odlnokov 7.К., Tolütlkov A.C.. "^khallna N.V. et. al. Regle specific opening of terminal epoxides from glycals. Synthesis с 14(R)-methyl-8Z-hexadlenal bxs the sex pneromone of Khapra beeti (Trogod&rm granarim) and its UiSz-enantl^mer. // Тезисы дою XVII международного симпозиума по химии природных соединений. Нью-Дели, 1990. - С.57.
49. Толстиков А.Г., Оданоков В.Н., Толстиков Г.А. и др. Производи углеводов в стереоспецифическом синтезе энантиомерно чистых фером; нов. // Тезисы докл. Всесоюзн. конф. природных низкомолекулярш биорегуляторов. - Ереван, 1990. -0.5.
50. Толстикова О.В., Толстиков А.Г., Биктимирова JI.'A. и др. Поли синтез алкалоидов растений Dlpthychootrjm airlcîua. // Тезн докл. XVII Всесоюзн. конф. "Синтез и реакционная способность орг нических соединеий серы". - Тбилиси, Т98Э. -C.I20.
51. Шмаков B.C., Фурлей И.И., Галкин Е.Г., Вырыпаев Е.М., Толстик ва О.В., Толстиков А.Г. Особенности строения алкалоидов даптокарп дина, даптокарпшшна и их структурных аналогов. //Тезисы докл. VI Мевдунар. конф. стран-членов СЭВ "ПЕТРОМАСС-88". - Таллин, 158 -С.64.
52. Биктимирова Л.А_, Толстикова О.В.. Толстиков А.Г. Синтез алкф тическшс моно- и дасульфидотиомочевин. // Тезисы докл. 18-ой Koï по химии и технологии органических соединений серы. - Казань, 19= -С.263.
53. Kuvatov Yu.G., Tolstlkova O.V., Tolstlkov A.C. et al. Ext те tlon and separation of actlnoids and lanthanolda, assisted by ml tores of S.N.O-organlc compound and trlalkylamines. // J3EC'< Abstracts of papers. - Kyoto, 1990. -P.90.
54. Толстиков А.Г., Толстиков Г. А. Производные гликалей L-аскорбшювой кислоты в ст&реоконтролируемом синтезе природ биорегуляторов и их структурных аналогов. // Материалы I съезда : миков, нефтехимиков, нефтепереработчиков и работников промышлэн» ти стройматериалов республики Башкортостан "Современные химичес: л биологические средст " да". Уфа, 1992. -C.I6-2I.
