Стереохимические особенности структуры и превращение цембрановых дитерпеноидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ НОВОСИБИРСКИЙ ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах руколиси

УДК 547.913.1+541.14+543.422.25

ВОРОБЬЕВ АЛЕКСЕЙ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

СТЕРЕОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ И ПРЕВРАЩЕН!'1! ЦЕМБРАНОВЫХ ЧИТЕРПЕНОИДОВ

(02.00.10 биоорганическая химия, химиг. природных и физиологически активных веществ)

Автореферат диссертации на соисканир ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 1992

Работа выполнена в Новосибирском институте ' " 1 органической'химии СО РАН rJ

Научный руковйдитель - доктор химических наук Ралдугин В.А.

Официальные оппоненты: доктор химических наук Семенов A.A.,

кандидат химических наук Лебедев A.B.

Ведущая организация: '

Институт химии Башкирского филиала РАН

Запдата состоится "_" _1992 г. в _ часов

на заседании Специализированного совета К 003-52.01 в Новосибирском институте биоорганической химии СО РАН по адресу: 630090, Новосибирск-90, проспект Лаврентьева 8.

С диссерта;даей можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института биоорганической химии СО РАН.

Автореферат разослан 11_"_1992 г.

Ученый секретарь Специализированного совета, кандидат химических наук

О.С.Федорова

ОЕЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Акт2альнэсть_щюблеьм. Цембрансиды являются многочисленной структурной группой природных соединения датерпенового ряда. Оли прлглекзвт внимание исследователей благодаря налич1ш нескольких кнтересных свойств и особенностей: цембрановые дитер-пенояди спфоко распространены в природе и часто обладают высокой биологической активностью, их молекул! содержат четырнадца-тичлекний макроцктсл с разнообразным набором и взаимным располо-жзнием функциональных групп, цембраноиды считаются "ключевыми" соединениями в биогенезе тюгпх 1то.к:ц:£кл:гческих дпторггеноидов.

Изучение химических и биологические: свойств цембраноидов затрудняется малой доступностью етих соединений, поскольку их содержа1ше в большинстве природных организмов составляет доли процента, а полный синтез слишком сложен. Наиболее богатым источником цембрановых дитерпеноидов является живица кедра сиб1фского (Pinus sibirica Du Tour), произрастающего на территории России. В связи с этим, химия цембраноидов в нашей стране имеет Достаточную сырьевую базу не только для научных исследований, но и для практического применения их результатов.

Использование доступных природ>шх цембраноидов в качестве исходных соединений открывает бользте возможности для синтеза производных с высокой биологической активностью, а также систематического изучения зависимости структура - свойство. Решение данных задач связано с синтезом определенных серий производных, например, стереоизонерсв цембрановых аллильных спиртов, и подразумевает использование детальных данных о пространственном строении цембраноидов.

Еде одна причина, стимулирующая исследование стереохимии цембраноидов, заключается в том, что эти соединения являются хорошими моделями для развития теш макроцикдкческих соединений. В силу особенностей их строения - наличия полинена тащенного , конформационно подвижного макроцикла, становится возмоаным изучение стереоконтролируемых реакций- Необходимую часть таких работ составляет конформациснный анализ, результаты которого представляют несомненный интерес для дальнейших исследований взаимодействия активных соединений с рецептором.

Цель работы. Целью данной работы явилось изучение стерео-

химических особенностей отроения наиболее доступных природных цеибрановдов, синтез и исследование свойств их стереоизомероз.

Ш2!Ш§2_М°5Ызна_и_дЕактотеокая_1^нндсть. В результате проведенных исследований разработан подход, позволяющий осуществлять селективную изомеризации одной из нескольких двойных связей в

цембрановом макроцихле, и синтезированы цембранов^е аллилъные

2 11

спирты с (г)-конфигурацией А - и А -двойных связей. Установлено, что при обращении кмфггурации двойной связи в фрагменте, обусловливающем ростингибирупцую активность цембрановых аллмьнах спиртов, активность сохраняется на древнем уровне.

Впервые обнаружен процесс стереоселективного внутримолекулярного фотохимического [24-2 3-цшсдоярисоедйиения в це^брадовои дзете. Полученный продукт является бысейм норизопре пологом природных сесквитерпеноидов - ¡З-бурбонена и цнс-карио$иллена.

Проведен кокфэрмациошшй анализ цембрапа и его 10- и 13-гЕдроксипроизЕодаих. Показано, что все ът.1 соединения кмевт одинаковую ор^антацгео двойных связей относительно ь;акро цикла, однако конфэрглацношюз состояние изученных соединений ыоиет изменяться под воздействием такзгх факторов, как наличие к пояогенла пздрокенльпей группы, а такхе образование впутрп-ыолэкулярноЗ 0Н*"!С-БодородаоС связи.

Полученные результата используются в сосиюстноД научпо-прак-•гическо;". деятельности ЩЮХ СО РАИ и ИЦяГ СО РАН по разработке вхологцчесхи чистых биорегуляторов для сельского хозяйства.

¿пробиты! работа. Отдельгше разделы работа были представлен*! на VIII Совзтско-11нди£ском симпозиуме по пашн природных соединен^ (Хайдарабад, Индия, 1936), 1-ом Всесошном совещании по фотозпзгаи (Новосибирск, 1989), 17-оы {¿гздународшм сшаозиуме по химии природных соединений 1Ш1АК (Нь» Доля, Индия, 1930), Всесоюзной конференции "Ул::-;.:п природных кизкегаолекулярпих биорегуляторов" (Ереван, 1990).

0с1»в:шо результата дассертацкп опубликована в десяти печатан* работах.

• Дассертацая кзхоглиа па 107 сурй;;;.т{ах 1:*~;гггот1сиого текста и состоит ьо сгедллхя» обзора «лгбрагура, раоу.'й.т^са, »..»е-силЛ <и.с?л.

ОСКОВНСЗ СОД;ТИШ?;Е РЛПОП;

В jrirepaï'TCï;c:.s обзорэ дроаполкшроозка .'-'отоди кокфэрмзцпэн-кого мзгфоцгаизгчэсккх цембргакячгг дяггеряевокдоз, врпвв-

Л'ига reo П7зггсс1сп,г превратим це-'брпноидоз, дегон-

стркрук^!© завпсяг.»ооть йтр-зосэлектггЕ^гостл рэ^-.ц."."; пр:юса,г~г:е?гдя вяутр:?:олакулярвой цгзглга^зда! от котг^оргацтоеттого сэсгоггкйя пжсроцякла, а такз дзпз :с"£.ормзцпя по бгголопгаескс! готкгггозта цэг/.браио'тдов л ее зав;:с:":эстл от ззг-агческого строзкзя.

1. Отатез ал-тилъгщг: спиртов ценЗранового ряда с ipîc-(Z)-fcciïiTïr:.TaiiJïeiî л;.;оИчс" связи.

Наиболее доступными среда природных цембраполдоз ,твл;пзтся пзоцемброл (1), Д-опотзоцекброл (2), цз-.{брзи (3) и дзоцзибреи (4): они составляя? з сум«о до 5 S от етовгща кедра сибирского. Эти датерпеноиди вкбраии нами в качества походках соедгпепяа.

rr^i f jr /

(3) (4)

a."-'EÍ.'¡LK-iZ СХНфТОВ с цис-(г)" cöp'i-:sHa ка рисунке 1. Ключевой стадией является фо-гок'лппвскзл i рзас-исю-изсьюркзэ!}?«! двойной сзтгзя» сопрягекной с карбояяльдай '-руаггсй. Эта ре&кцяя тзлэ'З?

ОН

Т

(1) (2) 4(S)

Схема сшгееза цэмбр»нор:.:х конЗягурацпэЗ двэПносвязи кг

[Ох],

Ь)

Рисулок 1.

две полезных в синтетическом плане особенности. Первая заключается в том, что транс-цис-изомеризацяя протекает региоселективно, то есть изомеризуегся только сопряженная двойная связь. Вторая особенность состоит в том, что реакция легко осуществима даже в том случае, если образующийся продукт значительно менее стабилен, чем исходное соединение.

(5) (6)

Последнее утверждение подтверждено нами на цршлере кетонов (5) и (6), известны! как продукты окисления изоцемброла (1). По литературным данным, кетон (6) является стерически напряженным и количественно превращается в транс-изомер (5) в присутствии следовых количеств кислоты в растворе четыреххиористого углерода. В то ке время, после облучения кетона (5) УФ-светом ми получили соединения (5) и (6) в равных количества!.

1.1. Частичный синтез {21)-цембраноидов.

В качестве исходного соединения для синтеза 2-цис-цембраноидов мы выбрали известный кетон (7), который получили окислением изоцембрена (4) реагентом Джонса. При облучении пентакового раствора кетона (7) УФ-светом быстро образуется фоторавковесная смесь исходного (7) и цис-нзомера (8) (соотношение 5:3), которые более медленно превращаются в соединения (9), (10) и (11).

(7) (8) (9)

Кетон (11) является продуктом внутримолекулярной реакции [2+2 З-цшслоприсоедннегшя. Установление его строения описало в разделе 1.3..

(10) (11) (12) Соединения (9) и (10) отличаются друг от друга только конфигурацией: образовавшихся двойных связей при С(1 )-С(2). Стэрвохп-А1 -двойной связи в их молекулах определена путем яетягеесисй корреляции! с известними соедкнекгяли - пккаценакги, которое имеют обиую 'формулу (12), и различаются только конфигурацией двойных связей в до*еновой системе.

(13) 4(S), (14.) 4(R) (15) 4(R), (16) 4(S)

Дальнейшие превращения проводились на основе цис-кетона (8). Спирты (13) я (14) получили восстановлением алкшэгидридом лития в дивтиловом офярэ, а соединения (15) и (1в) - присоединением метилмагнийиодида. Абсолютная конфигурация рюлекул спиртов (13) и (14) при атоме С-4 установлена по знаку эффекта Коттона па кривой дисперсии оптического вращения для соответствующих о-нитробекзоатов.

Среда продуктов реакции кетоиа (8) с реактивом Гриньяра били обнаружены в небольшом количестве изоцемброл (1) и его 4-эпкмзр (2). Образование двух последних спиртов оказалось неозкяданньм и кеобъясшашм с точки зрения традиционного механизма иуклео-флльного присоединензш реактива Гриньяра к а-енонам. Изомеризация двойной связи, в соответствии с литературными данными, обусловлена протеканием реакции по механизму с одноолектронкьш переносом и осуществляется на стадии образования кетильного знжш-раднкала. Считается, что такая изомеризация происходит только в той случае, если исходный илс-а-енон стерпческп напрягли. Следовательно, могио предпологжъ, что кетсн (S) гз;эет ете-ричекскэ затруднения. Это вполне согласуется с дашпад КС-спектроь, указкваЕЩЗСТ на наличие я его молекулах только

Б-цис-конформации а-енонового фрагмента, тогда как в кетоне (7) реализуются s-цис- и s-транс-конформации.

Интересно, что несмотря на ограниченную конформационную подвижность а-енонового фрагмента в кетоне (8), стереоселектив-ность реакции присоединения метилмагнийиодида для него значительно меньше, чем в случае транс-кетона (7) (соотношение цис-спиртов (15):(16) = 2:1, а транс-спиртов (1):(2) = 1:8). Таким образом, селективность реакции зависит не только от конфирмационного состояния реакционного центра, но и от его ориентации относительно циклического остова молекулы. Этот вывод необходимо учитывать при планировании стереоконтро-лируемых превращений в макроциклических соединениях.

1.2. ЧАСТИЧНЫЙ СИНТЕЗ (112) -ЦЕМБРАНОЦДОВ.

Следующим объектом синтеза были выбраны цембраноида с гидроксильной группой при атоме С-13 и цис-(г)-конфигурацией А^1-двойной связи. Их получили в соответствии с ранее предложенной схемой по следующей цепочке превращений. При окислении ценбрена (3) диоксидом селена в присутствии т-бутилгидро-перекиси образовались спирты (17), (18) и (19) в соотношении 12:1,5:1 соотве тственно.

,11

R„

(19) Н

ОН

Дальнейшим окислением основного продукта (17) по СЕерну мы получили кегон (20), облучение которого УФ-сьетом дало смесь исходного с его цис-изомером (21) в соотношении 3:5. Кетоны (20) и (21) разделили колоночной хроматографией на силикагеле и восстановили алкмогидридом лития в вфкре. Из первого получили спирты (17) и (18) (соотношение 1:5), а из второго - (19) и (22) (1:8 соответственно).

Абсолютная конфигурация асиыизгргчеокого центра при С-13 в

а

Абсолютная конфигурация асимметрического центра при С-13 в молекулах спиртов (19) и (22) установлена по методу Хоро.

Анализируя стереохкмические аспекты исследованных реакций, мокко отметить, что реакция окисления цембрена диоксидом селена протекает с ексокой степенью регио- и стереоселективности. Восстановление кетонов (20) и (21 ) алюмогидридсм лития также является етереоселективным процессом.

1.3. СТЕРЕ0СЕЛЕХТИВН4Я ФОТОХИМИЧЕСКАЯ ЦИКЛКЗАЦШ Н0РЦЕЖРАК0В0Г0 КЕТОНА.

В разделе 1.1. отмечено, что при облучении смеси кетонов (7) и (8) УФ-светом образуется продукт (11). На основании только спектральных данных однозначно сделать вывод о его строении не представлялось возможным. В связи с этйм мы использовали рентгеноструктурный анализ (РСА). С целью получения подходяща для него кристаллов провели зггоксидировакие соединения (11) надуксусной кислотой в хлороформе и получили эпокеид (22). Его строение и стереохимию установили по результатам РСА.

Кетон (11) является продуктом внутримолекулярного [2+2]-циклопрнсоединешгя, и, судя по его стереохимии, он образуется непосредственно из кетона (7), а не из его цис-изомэра (8). Однако, для изучения детального механизма етой реакции необходимо кзучеш!е кокформацконяого состояния кетонов (7) и (8). Аналогичные данные кокформационного анализа требуются и для понимания причин отсутствия продуктов вкутршдолекулярког о [2+2]-циклоприсоединения при облучении смеси цембра-З-ея-2-онов (5) и (6) (см. стр.б) и смеси цембра-13-оноз (см. стр.8).

Интересно отметить, что кетон (11) стереохгаягеески аналогичен природным сесквитерггенопдам цкс-карио$иллену (23) и р-бур-бопену (24.). Причем последний, по литературным данным, могет быть получен фотохимической циклизацией из гермакрена В (25).

¡0

(11)

(23) (24) (25)

УчитгЕар :-ту аналогию, можно предположить, что природные црмбргdO'.iAU также ыогут претерпевать in vivo подобную циклизацию. .'Iok-i г гкке процессы для цембраноидов не описаны, в отличие от среднец^клических соединений. Превращение кетона (7) в три-циклический продукт (11) является первым призером внутримолекулярного [2+2]-циклоприсоединения в цембрановом соединении.

2. ЗАВИСИМОСТЬ РОСТИНГИБИРУЩНЙ АКТИВНОСТИ ЦЕМБРАНОВЫХ АЛЛЙЛЬНЫХ СПИРТОВ ОТ КОНФИГУРАЦИИ ДИЗАЫКЩЕННОЙ даойной СВЯЗИ.

Для цсмбраловых спиртов, в основе строения молекул которых лехсит струк-уря изоцемброла (1), известна ростклгкбируицая активность. Ранее было исследовано измене;зю отой активности при варьировании числа и положения кислородсодержащих заместителей в молекуле и установлено, что она связана с наличием аллилькоС гидроксшшной группы при атоме С-4, соседней с транс-дизамещекной двойной связь».

(1 ) =0Я, {?2=СП3 (13) R^-OH, I!g--H (15) R¡=OB, I^-C]^

(2) R^CÍ^, R^CU (1¿) R,=H, Rg=0H (16) R¿=03

Ксоцокброл (1), его ¿-епижр (2) н сзштезкровапши)

cos,c38eií¡ (13)—(16) 6ujzj ncrcrraisj i'í Кзстжсутв леса и дрсшоспш СО РЛ1 на crrrX'i>po2aiE:e роох» отрвакоа iw.r.ccntatól Ехоиацч, и по.;;/':зни сходуг j;.;g рззу-ль'хат:.; uto"4- l.oj:¿/jí):

Сс:>:. П?' г.зот Í к г.. . ы-. 1С.!.'

(1) (Я) (15? (¿4) (55/ (1С,4

Основной еывод из этих данных состоит в том, что При обращении конфигурации двойной связи в активном фрагменте роетингибирукцая активность сохраняется без существенных изменений.

Следующим этапом исследования зависимости биологической активности от структуры цембрзновых аллильных сшфтов мозхет быть изучение влияния взаимного пространственного расположения функциональных групп. Необходимым элементом этой работы является конформациошшй анализ цембраноидов.

3. КОШЮШАЦШ ЦЕЯЗРАКОИДОВ В РАСТВОРЕ.

Один из выводов, основанных на анализе экспериментальных данных первого и второго разделов, заключается в том, что для дальнейшего решения химических и биохимических задач в изучении природных соединений цембранового ряда требуются данные конформационного анализа исследуемых соединений.

3.1. ЦНЖРЕН.

Углеводород цембрен (3) является первым известны!.! представителем цембраиовых дитерпеноидов. Его химические превращения достаточно хоропо исследованы. Результаты анализа стереохимии продуктов впсхсидцроваяия, фотооккслеяия цембрена указывают на то5 что во всех этих случаях реагирующая конформация в растворе <1.:"2"г :\.тл тождественна той, з которой .молекула цембрена находятся з кристалле ("¡кристаллическая" конформация).

Т&жгч сссг.с'с!-,. '■:гс'г.т,:.гэс;з в литературе данные позволяли срздполотзть, что молэкули це;.«5рена в растворе находятся в кгсСрреацгз. СетскоЗ к "крастахзгческсй" п ета конформация ггдлогся ссискгсЯ, л."бо едянстаекнсЗ существующей в рг.створах.

С гсяу5 с:;?аггзя;;1.».г!-™а,г:ъ?:ол1 проявгзсгг отсго предположен:*."* к;

-о---;- сгт^строг ЯУУ ':■: н цзггбренс с ^_____ ^ ^ _

т. ; 'Г. ; . с:: :.<тг.\ ЯГ;Г '-"'С с

■ - с г ; 1,-'с' , I, ' £■:•:'..

цошпкешш температуры, иаю объяснить изменением плотеосгп раствора. Полученный результат не противоречит щзедполоЕзшш о конфэрмацконной однородности молекул цембрена в растворе.

На качественном уровне соответствие конфорыацки ислекула цембрена в растворе "кристаллической" коиформащш мы установили на основании наблюдения внутримолекулярных ядерных еф^ктов Оверхаузера (ЯЭО) (рисунок 2).

4 _ Рисунок 2.

Количественная оценка близости конформаций в растворе и в кристалле была осуществлена нами с использованием известных соотношений (типа уравнения Карллуса) меаду диэдральнгши углами, образованными вицинальными протонами, и их константами сплн-спинового взаимодействия ( «Тд н) в спектрах ШР. С этой целью мы провели оптимизацию "кристаллической" конфэрмации по методу молекулярной механики. Полученная геометрия практически не отличается от исходной. Рассчитаные «Т^ ^ для етих двух конформаций с хорошей точностью совпали с експериментальшага, иричем паиз.!8нызее различие наблюдается меяду вксперкаенталь-нля! д и рассчитанными для оптимизированной структуры.

Таким образом, получешше данные согласуются с предположением о том, что молекула цембрена в растворе существует в конформации близкой к "кристаллической", что объясняет полную стереоселектквность химических превращений этого природного макроцкклпческого дитерпеноида. В этой конформаций атака объемной влектроф'лльной частицы на любую трехзамеценыув двойную связь возможна только с одной стороны, поскольку другая акранирована остальной частью молекулы.

3.2. 10- и 13-ПЩР0КСЙПР0ИЗВ0ДНЫЕ ЦКВРННА.

Обнаруженная конфзрмацкснная "хэсткость" молекулы цембрена (в сравнении с известной ггодек.-^иостьв других цембраноидов), стимулировала проведение данной работы по изучении его 10- и 13-гидроксипроизводных. Введение гидроксилышх групп в молекулу цембрена, во-первых, имело целью выяснение их влияния на конформацизо и, следовательно, на конформационную подвижность цикла. Во-вторых, наличие гидроксилышх групп облегчает анализ Я Н в сильносвязанна1 спин-спиновых системах, образованных протона® при С(9)| С(10), С^?3) и С(14) в спектрах ПШ\

Получение спиртов (17) и (13) окислением цембрена (3) двуокисью селена описано в разделе 1.2.. Спирты (26) и (27) синтезировали исходя кз соединения (28), известного в качестве одного из продуктов фэтоокисления цембрена. Окисление спирта (28) хдорхроматом пиридиния привело к кетону (29), который был восстановлен адж&югидридом лития в е«111ре. Соединения (29) и (27) описаны в литературе как компоненты экстрактов мягких кораллов.

(3) Я, =Н2=Й3=И4=Н (26) Кэ=0Н, Н1 =1?2=К4=Н (28)

(17) Й^ОН, К2=Й3=Я4=Н (27) Н4=0Н, Н^^^Н

(18) Н^ОН, (29) Й^Н^О, ^=1

При сравнении и в спектРах ПЯР соединений (3), (17),

(18), (26), (27) оказалось, что значения КССВ для цембрена (3) н спиртов (17) и (27) практически идентичны я заметно отличается от таковых для спкртоз (18) и (26). Эти данные позволяют предположить, что конформации молекул соединений (3), (17) я (27) очень близки друг к другу и отличны от кояЗоргацяоатыз: состоянйй спиртов (18) я (26).

Дадпне спектров П1Р спирта (18) при нормальной п шкзяой 'гзг.гизратурэ одаозначко уккзнзгют на наличие "чцаолнсго

с^г*223 з его ш.'.вкуле, причем при псщкзгта тс? • :-ратур:-1 псзро.сгзот стайгиьность конформера, который «елее устойчив при

кокааткой температур©. Этот процесс, по-видимому, обусловлен

влиянием внутримолекулярной 0Н*К-водородас2 связи иоеду

р

гидраксгишнкм протоком и А -двойной связью.

Дальнейший конфэрглационкый анализ спирта (18) бил выполнен при помощи расчетов по методу молекулярной механика. Его результаты заключаются В следующей: наиболее стабилыааи являются кокформации А^ф.р), соответствующая геометрия

^(Р.Р) (рпс.З).

молекулы цембрена в кристалле, и

Д-ЛР.Р) (0,0 ккал/моль)

А^р.р) (1.61 ккал/моль)

В(Р,а) (4,24 ккал/моль)

С(а,Р) (2,83 ккал/моль)

В(а,а) (6,08 ккая/ноль) '

В скобках указана стерпческая анергия, рассчитанная для соединения (18).

(3) Я

=В2«Нз=114=Н

(17) ^=0Н, К^Р^Р^Н

(18) 1^=03, =Я3=П4=И (26) йуОН, Р«.1-К2=Р-4=Н

(27)

=±^=11

Рисунок 3.

Результаты расчетов по методу молекулярной механики, дли конформеров А1 и А^ соединений (3), (17), (18), (26), (27) согласуются с вкспериментальными данными по ^ этих

соединений в тем, что цеыбрен (3) и спирты (17), (26) (гидроксильная группа в псевдоекваториальном положения) находятся в растворе в конфирмации А1, а спирты (18) и (Й7) (гидроксильная группа в псевдоаксиальном положении) существуют в виде смеси конформеров А1 и А^•

Таким образом, конформационные состояния цембрена и его 10-и 13-гидроксипроизводных характеризуются одинаковой относительной ориентацией двойных связей в макроцикле и зависят от положения гидроксильной группы при атомах С-10 или С-13, а также могут изменяться при наличии внутримолекулярной 0Н*7С-еодородной связи.

вывода.

1. Изучены фотохимические реакции макроциклических а, р-ненасыщенных кетонов цекбранового ряда на примере трех соединений: 18-норцембра-2,7,11-триен-4-она, цембра-2,4,7,11-тетраен-13-она и цембра-3,7,11-триен-2-она. Установлены строение и стереохимия продуктов фотореакций втих соединений: цио-транс-изомеризащш в а-енсновом фрагменте, миграции сопряженной двойной связи в р ,7-гголо;кение и внутримолекулярного [2+2]-цикдоприсоединения.

2. Осуществлена стереоселективнал фотсреакция внутримолекулярного [2+2]-циклсприсоединения в соединении, иолекула которого содер.»с!т цембрановый макроцикл. Образовавшийся продукт изл.чэтея еысгяэд норизопренологом сееквитерпеноидов (3-бурбонена и цис-кариофяллена.

3. Разработана схема и реализованы синтезы цембраноЕых

о 4-1

а,кмь:шх спиртов с (г {-конфигурацией А**- и А -двойных связей. Ключевой огадаэй синтезов является фотохимическая изомеризация ¿8сЗвоЛ связи, сспряг;евно:3 с карбонильной группой. Показано, что изомзрлзуется только одна двойная связь, активированная сспр.тдеггаем. Данная реакция легко осуществило даа», в том случае, если образу?*ч.5йся продукт значительно /-¿нее с.абилен.

4. На примере изоцекброла и близких к неьгу по строеюпо производных показано, что пря изменении конфигурации двойкой связи в фрагменте С(ОН)-СН=СН-СН, который считается ответственным за проявление росткнгибирукхдэГх активности цэмбраноадов, уровень этоГ. активности сохраняется без существенных изменений.

5. Проведен конформационный анализ цембрена и его 10- и 13-гидроксипроизводных - Показало, что кокформациошше еостоящгя этих соединений в растворе характеризуются одинаковой относительной ориентацией двойных связей в макроцшслз и зависят от I положения гпдроксильной группы при атомах С-10 или С-13, а такие могут изменяться при наличии внутримолекулярной 0Н*7!:-водородной связи.

Осцовше результаты__диссертации__опубликованы__в__

работах:

1. Воробьев А.В., Гатилов Ю.В., Ралдугин В.А., Шевцов С.А. Циклизация цембрановхх дитерпеноидов IV. Стерэоселективная фотохимическая циклизация норцембранового кетоиа // Хю/ня природ, соедин. - 1986. - Л 3.-С.235-299.

2. Raldugin У.A., Shewtsov S.A., Gatilov Yu.Y., Vorobjev A.V., Pentegova V.A. Cyciization of cembrane diterpenoids and its derivatives // Abstracts of papers (supplement) of VHI-th. Indo-Soviet Symposium on the chemistry of natural products. - Hyderabad, 1986.

3- Воробьев А.В.; Шевцов С.А., Ралдугин В.А. Фотохимический путь к цембраноидам, содеркадам цис-дизаиещонную двойную связь // Химия природ. соедин. - 1938. -¿3 2. - С.180-186.

4. Воробьев А.В., С1евцов С.А., Ралдугин В.А. Фотохимическая изомеризация макроциклических полиенов - цембрановых дитерпеноидов // Тезисы докладов 1-го Всесоюзного совещания по фотохЕьс-хи, часть 1. - Новосибирск, 1939. - С. 147.

5. Ealdugin Y.A., Shewtsov S.A., Vorobjev A.V. Carbooyclizati-ons of macrocyclic cembrane derivatives // Abstracts of papers of 17-th IUPAC international syraposiuia on the chemistry of natural products. - New Delhi, 1930. - P.296.

6. Воробьев А.В., Ларионова H.A., Ралдугин В.А. Зависимость рострегулирувп;зй активности мзкроциклических аллилышх стс.р-

тов цембрановсго ряда от отереоиз-ста дкзамеценксй двойной связи // Хаая прлрод. соедан. - 1990. - л 5. - С.633-641.

7. Ралдугин В.Л., Шевцов С.А., Воробьев A.B. Некоторые аспекты исследования природных биорегуляторов, выделенных из хвойных растений // Тезисы докладов Всесоюзной конференции "Химия природных низкомодекудярных биорегуляторов". - Ереван, 1990. - С.11-12.

8. Воробьев A.B., Сальников Г.Е., Шакхгров М.М., Ралдугин В.А. Спектры ЯМР и конформация цембрена в растворе // Химия природ. соедин. - 1991. - Ж> 4. - С.445-459.

9. Воробьев A.B., Пакиров М.М», Ралдугин В.А. Синтез и спектра ЯМР 13-гидрскси- и 13-кетопроизводных цембрена // Сиб. хкм, курнал, Вып.6. - 1991. - С.83-88.

БЛАГОДАРНОСТИ

Я хочу выразить благодарность глоему научному руководителю В.А.Ралдугину за неиссякаемый интерес к химии цеглбраноидов и цегегае зме честя, споссбстзозавсие выполнению данной работы.

Та!с--э я признателен всем соавторам - Ю.В.Гатилову, H.A.Ларионове;!, Г. Е.Сальникову, МЛЛ.Пакирову и С.А.Шевцову за прлятнче впечатления о сотрудничестве и творческий вклад в проведякзше исследования.

Я считаю иэсбхсдхэЕМ ответить заслугу многочисленных коллег по лаборатории л институту, общение с которыми вольно или невольно с ?; гму лиро в зло ко» работу.

Наконец, я хочу поблагодарить кою семью, родетвенников и друзей за моральную, финансовую и техническую поддержу в вти слсуаке для научной деятельности годы.

Подписано к печати 13.07.92 г.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л.

Уч.-изд. л. 1 Заказ №16 Тиран 100 вкз.

Ротапринт Новосибирского института органической химик СО РАН, 630090, Новосибирск 90, проспект акал. Лаврентьева 9.