Дитерпеноиды в реакциях присоединения-замещения на алюмосиликатных катализаторах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

На правах рукописи

ДИТЕРПЕНОИДЫ В РЕАКЦИЯХ ПРИСОЕДИНЕНИЯ-ЗАМЕЩЕНИЯ НА АЛЮМОСИЛИКАТНЫХ КАТАЛИЗАТОРАХ

(02.00.10 - биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 1997

Работа выполнена в Новосибирском kuctutyte органической химии СО РАН

Научные руководители:

кандидат химических udyx Шмидт Э. № доиор химических наук Ралдупш В. А.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук Шульа Э. Э. кандидат химических наук Сльшько И. М.

Ведущая оргаттцке

Иркутский институт органической зишйн СО РАН

Защита состоится Шов* 1997 г. а .¿^чзеов rta мседгшии Дйсйерициониого

совета К 003.S2.01 а Новосибирском йнсгитутс биойрганичсскйй Яншш СО РАН fio Щхху. 630090, Ио(юсибирс*-90, проспект акад. Лаврентьева, 8.

С диссертацией можно ознакомиться А библиотеке Новосибирского «ticnrtytá' биоорганической химии СО РАН.

Автореферат разослан « нал 1937 г. •

^Чеиый ccKperapKituccqtTaitBaHíioM сове» каилндагхимнмескнхнаук . . . f^f , , Федорова О. С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Терпеноиды - один ю самых распространенных классов природных соединений. В настоящий момент, в связи с интенсивным развитием химии этих соединений, на них все больше обращают внимание не только как на интересные структурные типы и носители информации в хемотаксономических исследованиях, но и как не синтоны для получения многих ценных продуктов. Причинами являются доступность, уникальность строения, и во многих случаях - выраженная биологическая активность, проявляемая соединениями этого класса. В последние годы интенсивно развивается исследование синтетических возможностей терпеноидных субстратов, поиск новых путей и необычных продуктов реакций с их участием. В частности, это связано с использованием гетерогенных катализаторов - алюмосиликатов, позволяющих: а) осуществлять превращения по новым направлениям, неизвестным для гомогенных процессов; б) проводить многие процессы экологически чистыми способами, без сточных вод. Однако, в настоящее время систематические данные по превращениям терпеноидов на алюмосиликатных катализаторах отсутствуют, а синтетическое применение высших классов терпеноидов для построения более сложных объектов исследовано как область химии в незначительной степени.

Цель работы. Целью настоящей работы явилось изучение взаимодействия би- и трициклических дитерпеяоидов с низкомолекулярными ненасыщенными соединениями в присутствии алюмосиликатов - цеолитов и природных глин, выяснение регио- и стереонаправленносги, а также установление закономерностей и механизмов протекающих при этом процессов; проверка степени влияния изомерии и гомологии на ход катализируемых алюмосиликатами реакций. При этом не исключалось, что двойные связи молекул дитерпеновых субстратов будут проявлять как нуклеофнльные, так и элепрофильные свойства. В качестве практически значимого результата предполагали получение полифункциональных, потенциально биологически активных дитерпеновых производных.

Научная новизна ц практическая ценность. В результате настоящей работы проведено исследование в малоизученной для химии дитерпеноидов области - еновых реакциях с участием этих соединений.

На примере некоторых пимаровых дитерпеноидов с использованием глины асканит-бентоинт обнаружен новый вариант реакции Принса и получен ряд простых эфиров с новым тетрвгилропирановым или теграгндрофурановым циклом.

Взаимодействием метшшзопнмарата с непредельными альдегидами на цеолитах синтезированы продукты с новыми остовами - тетрацикличесхие спирты и лентациклнческие оксолаиы.

В случае диенового субстрата - метилового эфира абдетнвоаов Кислоты - установлена зависим ость соотношения конкурирующих процессов: евоваа реакция / даеиовый синтез от строения (ди)енофила.

Исследована циклокондеясация некоторых бициклических днтеряевоадов лабдаиового ряда с фенолами в присутствии алюмосиликатов; ш основе полученных результатов разработав подход к синтезу циклических аналогов токоферола и синтезированы некоторые представители этого ряда.

Апробация работы. Два раздела настоящей работ была представлены на международных конференциях: 16-ой Конференции по яэопраюидам (Прага, 1995 г.) и 2-ом Симпозиуме по химки природных соединений (Эскяшехир, Турция, 1996 г.)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи, 1 краткое сообщение и 2 тезисов докладов.

Объем и структур» работы. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (155 шшжвоваявб). Работа содержит 4 рисунка а 8 приложения, в которых в вале таблиц приведены данные спектров ЯМР ПС и координаты атомов по результатам реятгсаооручурыых анализов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Ввиду небольшого количества литературных димд по сшпеяпеасому использованию дитераенондов для построения более сш>» пых объектов, рйшо как ш по трансформациям дигерпеиоидов на адюмоендякатних кягахиздццых, % хшерлуриом обзоре приведены данные по гомогевщди превращениям боа» низхомазскуяяриых лреяпаипежв ряда изопреноидов - моиотерпеновдов, а также ролстаеяяыя соеамкшА азтдж-апцднов природы. С синтетической точки зрения основное тмяиг ■ дЯ1Срд|у|1вом обзоре уделаю: а) еиовым реакциям крюинпм, б) кпошмавйо мтсрошою ш жмешме I для алкиляроваиш фенолов и. как слеасте. иаиучеяяю ряда терпенофеншюв, обладающих пшроаим спектрам бмшискпгалскяв.

I. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОВЕДЕНИЯ МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ СМОЛЯНЫХ КИСЛОТ | В УСЛОВИЯХ ЕНОВОЙ КОНДЕНСАЦИИ

В качестве исходных соединений для еноиой реакции использовали доступные метиловые эфиры природных трицикпических кислот: с изолированной эндоциклической двойной связью - метилизопимарат (1) и метилпимарат (2), с сопряженными двойными связями - метилабиетагг (3).

Катализаторами для еновой реакции служили, в зависимости от степени их эффективности в конкретных условиях, синтетические цеолиты "Р" или глина асканит-бентонит (Асканская группа месторождений).

1.1. Взаимодействие олефинов пимарового ряда с параформом на глине асканит-бентонит - новый вариант реакции Принса.

Одним из первых направлений настоящей работы явилось изучение взаимодействия изомерных олефинов (1) и (2) на алюмосиликатах с параформом (СНзО)„, мономер которого, формальдегид, является простейшим карбонильным енофилом (реакция Принса). Максимальные степень конверсии олефина (I) и выход продуктов взаимодействия его с параформом были достигнуты в системе толуол / глина асканит-бентонит. Из реакционной смеси, полученной в результате кипячения толуольного раствора олефина (1) и параформа в присутствии глины, выделены 3 продукта конденсации (4) - (6) с соотношением 1 : 1.5 : 0.6, ГЖХ. Строение двух главных изомеров (4) и (5) установлены по спектрам ЯМР с использованием двумерных корреляций ВС-'Н (COSY) и ,3C-IJC (2D-rNADEQUATE), а также дифференциальных спектров, модулированных дальним спин-спиновым взаимодействием (LRJMD). Один из изомеров, (4), имеет структуру изопимарана, аннелироваиного трехточечным образом к тетрагидропирану. Соединение ($) является, по данным спектров, результатом 1,2-метильного сдвига в катионе (8). Структура минорного изомера (б) установлена с помощью данных РСА, согласно которым он представляет собой пример двухточечного конденсирования эпирозадиена и тетрагидрофуранового цикла. Для

образования оксоланов (4) - (б) предложена следующая схема:

Предполагаемой атакующей частицей является прсггонированная молекула +

формальдегида (СНгОН), образующаяся из параформа на поверхности алюмосиликата. Присоединение первого эквивалента Н+-формальдегида к атому С7 приводит, после выброса

протона, к гипотетическим спиртам (7а) и (76), первичным продуктам реакции. Спирты, в

+

свою очередь, могут подвергаться дальнейшей атаке второй частицей [CH2OHJ по атомам С14 и С8 соответственно с образованием ионов (8) и (9). Депротонирование я дегидратация первого из них приводят к продукту (4); те же процессы в сочетании с предварительным 1Д-сдвигом водорода и ангулярного метила дают соединение (5). Ион (9) претерпевает только 1,2-метильный сдвиг, далее превращаясь в оксолан (6). Соединения (4) и (5), как показано нами, не переходят друг в друга в условиях реакции, и поэтому их соотношение, вероятно, определяется кинетическим контролем.

A priori нами не исключалась ситуация, что различное положение эидоцислической С-С-связи могло повлиять кардинальным образом на ход реакции, поскольку известно, "по в присутствии цеолитов близкие изомеры иди гомологи могут проявлять совершенно различные свойства. Как было показано далее, метиятшарагг (2) также сравнительно легко

реагирует в выбранных условиях с параформом (конверсия около 70%), превращаясь в смесь 4 продуктов - соединений (10) - (13) с соотношением 1 : 1.2 : 0.1 : 0.2, ГЖХ. Два главных продукта обнаруживают хроматографическое сходство с оксоланами (4) и (5), полученными из олефина (2). Отнесение сигналов в спектрах ЯМР ,3С главных изомеров - соединений (10) и (11) проведено с помощью двумерных спектров (COSY) 13С-'Н и спектров LRJMD. Один из минорных продуктов содержит тетрагидрофурановый цикл, и его структура (12) региоизомерна таковой для оксолана (6). Спектр 4-го продукта отличается присутствием сигнала олефинового протона Н' Спектральные данные свидетельствуют в пользу структуры (13), которая, кроме того, также была подтверждена спектрами LRJMD и |3С-'н -корреляцией.

В нашем случае для олефина (3) наблюдается в целом аналогичный ход реакции по сравнению с олефином (2), за исключении присоединения второй молекулы протонированного формальдегида к олефиновому атому С9.

Необходимо отметить следующие особенности обнаруженных превращений. Взаимодействие второй молекулы формальдегида с предполагаемыми первичными продуктами (7а) и (76) или (14а) и (146) в обоих случаях приводит не к 1,3-диоксанам, как описано в литературе по реакции Принса, а осуществляется по еновому механизму

(присоединение-отщепление, сопровождающееся аллильной перегруппировкой), с сохранением двойной связи. Отсутствие 1,3-диоксанов обусловлено, по всей вероятности, координированием реагента с катализатором с образованием поляризованного комплекса

СН 2-ОН [катализатор]", что подавляет нуклеофильные свойства формальдегида. Очевидны причины "двойного" присоединения енофила: легкая возможность аллильной перегруппировки для соединений пимарового ряда и небольшая стерическая затрудненность для реагента, что и способствует дальнейшему присоединению второй его молекулы. В процессе изученных превращений наблюдается процесс гетероциклизации, который можно рассматривать как новый вариант реакции Принса. Образование перегрупированных продуктов (5), (6) или (11) в данном случае осуществляется за счет 1,2-сдвига метальной группы в соответствующих пимарановых предшественниках.

Соотношение продуктов (4) и (5) (см. выше) качественно согласуется с расчетами теплот их образования методами ММХ и РМЗ. Отсутствие взаимной перегруппировки олефинов (4) и (5) или (10) и (11) можно объяснить создаваемыми катализатором стерическими затруднениями в присоединении протона к атому С8 в соединении (4) и к С5 в соединении (5). В согласии с этим находился факт частичного превращения соединения (4) в соединение (5) в среде СРзСООН, являющейся более сильной кислотой, чем глина; изомер (5) в этих условиях не переходил в оксолан (4). Орбитальные факторы (величины торсионных углов между мигрирующей связью С-СНз и вакантной р-орбиталью катионного

поэтому отсутствие перегруппировки нельзя объяснить более высокими барьерами в тетрациклических ионах.

Кроме того, из расчетных данных следует, что катализатор изменяет стерическую затрудненность при атаке на эр2-атом двойной связи. Так, стерическая доступность при атаке электрофила на атом С8 в соединении (76) явно в пользу р-стороны, но из относительной

конфигурации атома С8 оксолана (6) (данные РСА) следует, что атака частицы [СНгОН] по атому С8 в олефине (76) происходит с сильно затрудненной а-стороны. Суммируя вышесказанное, можно сделать вывод, что расчетные данные для газовой фазы не могут быть корректно применены для установления закономерностей процессов, протекающих в условиях гетерогенного катализа.

+

центра) и барьеры для 1,2 -сдвигов метальной группы в газовой фазе одинаково благоприятны как для трициклических (15), так и для тетрациклических ионов (16),

+

Соединения (4) - (6), (10) - (13) ранее не были описаны. Реакции их образования не протекали в отсутствии глины, а также в уксусной кислоте.

В дальнейшем, важньм моментом в наших исследованиях явилось выяснение того факта, что присутствие объемного катализатора вносит существенные стерические ограничения в процесс; круг потенциальных реагентов при этом сужается. Так, типичные С=0-енофилы, замещенные при карбонильном углероде, практически не вступали в присутствии различных алюмосиликатов в еновую конденсацию с олефинами (1) и (2). Поэтому далее в качестве енофилов мы использовали а,(3-непредельные альдегиды с терминальной двойной связью, проявляющие свойства С=С-енофилов.

1.2. Конденсация метилизопимарата с а,(5-нснасыщс1шыми альдегидами

на цеолитах.

В отличие от взаимодействия с параформом, хорошо идущего в присутствии глины и практически не протекающего на цеолитах, оптимальные выходы продуктов конденсации метилизопимарата (1) были достигнуты при проведении реакций на щирокопористом цеолите типа "(3". Из реакционной смеси, полученной в результате кипячения олефина (1) с а-метилакролеином в бензоле на цеолите марки НВ-2, колоночной хроматографией выделили два основных продукта конденсации - тетрациклический непредельный спирт (176) и пентациклический оксолан (186). Структура полученных соединений установлена на основании данных спектров ЯМР *Н и "С, относительная конфигурация -рентгеноструктурным анализом образцов монокристаллов обоих соединений.

Строение соединения (176) позволяет предположить, что его образование является результатом, по крайней мере, двух процессов. Первоначально, как и в случае реакции с параформом, происходит, по-видимому, присоединение енофила по атому С7 олефина (1), сопровождающееся миграцией олефиновой связи в 8(14)-положение и приводящее к предполагаемому промежуточному аддукту (196). Последний претерпевает далее внутримолекулярную 6-(2,4) циклизацию по классической схеме: образование заряженного комплекса альдегид-катализатор (206) и присоединение катионного фрагмента по двойной, связи. Циклический ион (216) стабилизируется посредством элиминирования протона, превращаясь в ненасыщенный спирт (176) с остовом пергидробенз[<1е]антрацена, неизвестного для природных терпеноидов.

1 +

а) Я"Н; б, в) 11=СНз

Комплекс протекающих ' процессов является достаточно сгереоселективным, поскольку образуется только один из возможных диастереомеров. Такая селективность обеспечивается, на наш взгляд, стереохимическими особенностями влияния обьемиого катализатора, поскольку подход енофила осуществляется, как и в случае параформа, с менее затрудненной стерически а-стороны молекулы олефина (1). Образование комплекса альдегидной группы с алюмосиликатом (206) происходит, когда связь С=0 формильной группы ориентирована в направлении менее затрудненной а-стороны, чем определяются конфигурации у атомов С23 и С в молекуле продукта циклизации (176).

Нами показано также, что индивидуальный спирт (176) в условиях реакции переходит в другой продукт, обнаруженный в смеси - в оксолан (186). Формально схема образования оксолана соответствует кислотно-катализируемому присоединению вторичной гидроксильной группы к двойной связи, однако, в нашем случае протонного катализа было недостаточно, поскольку спирт (176) в ледяной уксусной кислоте не изменялся, а в присутствии 85%-ной НСООН превращался в формиат. При кипячении же раствора спирта (176) в бензоле на цеолите «р» (ДВ-2) спирт (176) полностью переходил в оксолан (186). Роль катализатора заключается, во-видимому, не только в осуществлении бренстедовского катализа, но и в дополнительной стабилизации промежуточных ионов за счет их координирования с льюисовскипи центрами. Факторами, влияющими на соотношение

спирта (176) и оксолана (186) в смеси, являются время реакции и тип катализатора, однако, основной продукт реакции во всех случаях - спирт (176), что свидетельствует о более высокой скорости его образования по сравнению с циклизацией в оксолан.

В смеси в следовых количествах присутствовали другие продукты еновой конденсации - эпимерные альдегидоэфиры (226, в), возникающие вследствие отщепления аллильного протона Н9 на первоначальной стадии процесса. Варьирование условий реакции практически не влияло на выход аддуктов (226, в)..

Роль катализатора в первичной еновой конденсации не сводится только к кислотному катализу, так как при кипячении олефина (1) с метилакролеином в уксусной кислоте аддукты не образуются. Очевидно, еновая конденсация является лимитирующей стадией; катализатор здесь служит, в основном, "организованной средой", обеспечивающей определенную взаимную ориентацию реагентов. Дальнейшую циклизацию предполагаемого промежуточного аддукта (196) можно объяснить, исходя только из бренстедовской и льюисовской активности алюмосиликата.

Различное поведение гомологов и изомеров в реакциях на алюмосиликатах побудило нас исследовать ход взаимодействия олефина (1) также с кретоновым альдегидом (изомер метилакролеина) и с акролеином (гомолог), С первым из них олефин (1) не дает продуктов конденсации, что обусловлено, как и в случае карбонильных енофилов, замещением при вр2-гибридном углероде енофила, атакующем 7,8-двойную связь.

Из смеси продуктов реакции с акролеином, полученной в тех же условиях, выделили 3 соединения, гомологичные описанным выше адцуктам (226, в), (176), (186) - альдегидоэфир (22а), спирт (17а) и оксолан (18а). В отличие от реакции с метилакролеином, альдегидоэфир (22а) присутствует в смеси в гораздо больших количествах (8-10%, ТЖХ). Структура и стереохимия соединений (17а) и (18а) доказаны, помимо данных спектров ЯМР 'Н и 13С, также сравнением их спектральных характеристик с таковыми для их гомологов (176) и (186), строение которых однозначно установлено методом РСА.

Дальнейшее варьирование структуры потенциальных енофилов в случае метилизопимарата не дало положительных результатов, поскольку замещение при обоих олефиновых атомах енофила фатальным образом влияло на скорость бимолекулярной реакции. Поэтому нами далее была предпринята тактика варьирования не реагента, а субстрата. В частности, перспективным представлялось исследование взаимодействия тех же реагентов с метнлабиегатом (3) - с целью проверки влияния сопряжения 7,8-двойной связи на соотношение еновой реакции и возможных конкурирующих процессов.

2.3. Метиловый эфир абиетиновой кислоты в реакциях с различными енофиламн на

алюмосиликатах.

В результате исследования взаимодействия метилабиетата (3) с несколькими а,р-непредельными карбонильными соединениями нами было выяснено, что структура реагента оказывает существенное влияние на соотношение конкурирующих процессов еновой реакции и диенового синтеза.

Основным продуктом (20%) конденсации диена (3) с акролеином на цеолите НВ-2 «р» является, согласно спектральным данным, 7-(2-формилэтил)-абиета-7,13-диен-18-оат (23а). Образование его согласуется со схемой енового синтеза через промежуточный замещенный метилпалюстрат (24а) или со схемой "псевдоеновой" реакции.

В пользу вторичного образования аддукта (23а) из (24а) свидетельствовало соотношение изомера (23а) с его изомерами по двойной связи, которое близко к наблюдаемому для равновесной смеси смоляных кислот, получаемой при нагревании или кислотной изомеризации какой-либо из них.

В реакции диена (3) с метилакролеином в тех же условиях нами получена смесь 4 главных продуктов конденсации (суммарное содержание в смеси 35-40%, ГЖХ). Два из них (1:1), судя по спектрам ЯМР *Н и 13С, представляли собой аддукты енового синтеза (236, в), эпимерные по атому С22. Для доказательства существования асимметрического центра при атоме С22 этот хиральный центр был превращен в в ахиральный.

а) К=Н; I-

б) й^СНз 24а-в

3

23а-в

236, в

№ВН4 / Ме

25

246, в

До восстановления тозилатов (246, в) мы имели смеси изомеров (1 : 1), а после восстановления этих диэфиров получили индивидуальное соединение - 7-изобутилабиетинол (25).

В отличие от взаимодействия метилабиетата (3) с акролеином, где еновый синтез -практически единственный путь конденсации, в реакции с метилакролеином образуется значительное количество аддуктов реакции Дильса-Альдера. Так, другая пара соединений, выделенная из смеси продуктов конденсации диена (3) с метилакролеином, представляла собой также смесь изомеров, но в соотношении (4 : 1). Со спектральными данными обоих изомеров (ЯМДР, ЬГи\ГО, сильнопольный сдвиг ангулярной метальной группы С20Нз в спектре ПМР) согласовалась атизановая структура (26).

С целью доказательства структуры и стереохимии каждого из изомеров мы превратили трудноразделимую хроматографически смесь альдегидов (26а, б) в смесь хорошо разделяющихся диолов и получили монокристалл диола, соответствующего главному изомеру. По данным РСА этого диола, последний является эн&ъ13-изопропил-15-гидроксиметил-15-метил-Д,3-17-норатиз-18-олом (27). Таким образом, в реакции Дильса-Альдера диена (3) с метилакролеином на цеолите НВ-2 основной продукт, как и в гомогенных реакциях - наиболее предпочтительный по правилам Альдера изомер. Данные спектров ЯМР минорного диола соответствовали экзо-13-изопропил-15-гидроксиметил-15-метил-Д13-17-норатиз-18-олу (28) - эпимеру диола (27).

Общее соотношение аддуктов енового / диенового синтезов в реакционной смеси составляло, по данным ПМР, 1.7 : 1. При проведении реакции в присутствии асканита-бентонита соотношение между аддуктами различного типа несколько больше в пользу продуктов еновой конденсации,

В реакции диена (3) с малеиновым ангидридом (МА) в присутствии алюмосиликатов селективно образовывался известный аддукт реакции Дильса-Альдера - метиловый эфир

энйо-малеопимаровой кислоты (29). Максимальный выход последнего (примерно 90%) наблюдали при использовании цеолитов <ф» в качестве катализаторов. Аддукт (29)

более стабильный эндо-аддукт цисоидного диена мегиллевопимарата с малеиновым ангидридом (29).

Таким образом, в результате проведенного исследования нами показано, что диен (3) в присутствии цеолитов и других твердых катализаторов сравнительно легко взаимодействует не только с терминальными, но и с замещенными при обоих олефиновых атомах (МА) непредельными соединениями, активированными карбонильной группой; структура последних влияет на соотношение происходящих в выбранных условиях процессов енового и диенового синтезов.

с

2. ПРЕВРАЩЕНИЯ ЛАБДАНОВЫХ ДИТЕРПЕНОИДОВ В ПРИСУТСТВИИ АЛЮМОСИЛИКАТОВ

Дальнейшее расширение круга потенциальных дитерпеновых субстратов, легко выделяемых из природных источников, привело нас к необходимости использования бициклических дитерпеноидов в качестве исходных соединений. Соединения этого ряда, в частности, лабданоиды, легко выделяемые из живиц хвойных, недостаточно широко использовались в качестве объектов для каких-либо конструктивных трансформаций.

В процессе выбора среди лабдановых дитерпеноидов потенциальных реагентов для взаимодействия с енофилами было установлено следующее. Доступные третичные спирты лабданового ряда - 13-эпиманоол (30а) или ларшссол (306), содержащие эаомггаленовую двойную связь, в присутствии как цеолитов, так в глины асканит-бентонит, претерпевают быструю циклизацию в производные пимараднена (31 а) или (316):

"сооме 29

;о

образовывался также при проведении реакции на глине асканит-бентонит, а также на активированных ЭЮг или АЬОз со значительно более низкими выходами. При кипячении смеси в отсутствие катализаторов выход соединения (29) составлял не более 15%, что свидетельствовало об ускорении алюмосиликатами образования равновесной смеси метиловых эфиров смоляных кислот, из которой удаляется кинетически

Лабдановые производные с той же -связью и карбонильной группой в боковой цепи, также очень быстро превращаются в трициклические продукты. Так, метилкетон (32), получаемый окислением 13-эпиманоола, при выдержке на цеолите в течение всего нескольких минут цшслизовался в третичный спирт 13-метилподокарпанового ряда (33) с дальнейшей дегидратацией последнего:

Таким образом, положение имеющейся двойной связи (экзо- или эндоциклическое) оказывает драматическое влияние на соотношение процессов межмолекулярная конденсация / внутримолекулярная циклизация, на которое практически не влияло изменение реакционных условий. Поэтому в дальнейшем в качестве субстратов мы использовали б-оксолабданоиды с эндоциклической Д'-связью, не склонные к вышеупомянутой циклизации.

Д7-Связь в 6-оксолабданоидах, в отличие от таковой в трициклических соединениях, очень слабо проявляет нуклеофильные свойства: реакции енофилов с третичным б-оксо-Д7-лабдановым спиртом (34) протекали только с участием системы сопряженных двойных связей боковой цепи, образующихся в выбранных условиях в результате элиминирования тидроксильной группы третичного спирта (34).

Каждый из непредельных кетонов (35) реагировал с енофилом с образованием смесей

изомерных продуктов, что затрудняло их выделение и идентификацию. В случае отсутствия боковой цепи (в некоторых продуктах деградации лабданоидов) взаимодействия с енофилами не наблюдалось.

2.1. Циклоконденеация лабданоидов с фенолами на глине асканит-бентонит: подход к синтезу циклических аналогов токоферола.

В связи с вышесказанным, нами был сделан следующий вывод: лабданоиды с Д7-связью, в частности, кетоспирт (34), в реакциях на алюмосиликатах целесообразнее использовать как электрофильные агенты, в чем убеждали данные, косвенно свидетельствующие о легкости образования ионных интермедиатов (36) из третичных спиртов. Наиболее перспективным с этой точки зрения представлялось исследование поведения кетона (34) как алкилирующего агента для ароматических соединений и, в частности, фенолов, склонных к образованию гетероциклических систем в подобных превращениях. Продукты алкилирования фенолов бициклическими дитерпеноидами могут представлять немалый интерес для изучения их физиологической активности. Известно, что ряд аналогичных соединений, выделяемых из морских организмов, обладает широким спектром действия на теплокровные организмы.

Ниже приведены наши результаты по выяснению особенностей хода исследуемой реакции в присутствии алюмосиликатов. Наилучшие выходы целевых продуктов хроманового типа наблюдались в присутствии глины асканит-бентонит, которая и применялась далее в качестве катализатора.

В мягких условиях (25 °С, СНгС12), как показано нами на примере алкилирования о-крезола кетоспиртом (34), образуются, в основном, первичные орто- (39а) и другие (37а), (38а) продукты электрофильного замещения в ароматическом ядре фенола. При ужесточении условий (кипячение реагентов в дихлорэтане или нагревание первичных аддуктов алкилирования в присутствии глины) наблюдали количественную циклизацию ортио-аддукта (39а) в хромановое соединение (40а) - циклический аналог токоферола.

Варьирование структуры фенола не влечет за собой существенных изменений в направлении процесса, а влияет только на выход хромановых соединений. Величина выхода хроманов определяется количеством образующегося орто-продукта, которое, в свою очередь, зависит от ориентирующего влияния заместителей в феноле и стерических факторов. Ниже в таблице представлены результаты взаимодействия кетоспирга (34) с

различными фенолами в присутствии асканита-бентонита.

34

К =

18 ¡9 О

416, е

а) = Ме, 1*2 = Из = Н4 = Н;

б)К1 = ИЗ = Ш = Н, Я2 = Ме

в) Л1 = Я2 = Я4 = Ме, Из = Н;

г) Их = ОМе, аз = аллнл;

е)К1 = ЯЗ = «Ч = Н, Я2 = ОН;

ж) = = 1»4 = Н, Яз = ОН; з)т = КЗ =Н, 1*2 = Ш = ОН

Таблица

Результаты взаимодействия кетоспирта (34) с некоторыми фенолами на глине асканит-бентонит (эквимолярные соотношения реагентов)

Название фенола 1*2 ъ Содержание продуктов в смеем <%, ГЖХ)

37 38 40 41

Орто-крезол (а) Ме н н н 30* 20" 25

Л/г/па-крезол (б) Н Ме н н - - 50 10

2,3,5-Триметилфенол (в) Ме Ме н Ме 3* - 10

Эвгенол (г) ОМе Н аллил Н - Т следы

Салициловый альдегид (д) СНО н н Н - - -

Резорцин (е) Н ОН н Н _ - 78" 8"

Гидрохинон (ж) Н н ОН н - - -20й

Флороглюцин (з) Н ОН н ОН - - <5а-ь

Примечания: °В вцж метиловых эфиров фа юта 'Частич» ю окислялся в прея весе хромакхрафии.

Из полученных данных (табл.) можно сделать некоторые выводы. В реакцию практически не вступают фенолы, содержащие электроноакцепторные группы, в частности, салициловый альдегид. Атака предполагаемого иона по ароматическому атому углерода, имеющему два отличных от водорода заместителя в о/отго-положениях, сильно затруднена (по-видимому, по стерическим причинам), даже при благоприятном ориентирующем влиянии заместителей. Так, в случае флорогтошша и 2,3,5-тримегилфенола возможно алкилирование только по затрудненным ароматическим атомам углерода, что приводит к низким выходам продуктов. В случае резорцина и мета-крезола соотношение продуктов (40)/(41) преобладает в пользу продукта (40). Скорость реакции при различном ориентирующем влиянии заместителей (т. е., в случае атаки по ароматическому атому, имеющему менее нуклеофильный характер), значительно ниже (гидрохинон по сравнению с резорцином), при незначительной разнице в пространственных затруднениях. При альтернативной возможности алкилирования в орто- или лд/га-положения к фенольному гидроксилу имеется тенденция к образованию орто-изомеров (39), приводящих к продуктам циклизации типа (40) («-крезол, 2,3,5-триметилфенол).

По данным спектров-13С, в случае о-крезола и резорцина соответствующие продукты со структурой (40а, е) представляют собой смеси 13Л- и 135- стереоизомеров, находящихся в соотношении 1 : 1. По данным молекулярно-механических и кванто во химических расчетов, проделанных для геометрически оптимизированных молекул 13 Л- и 13Б- эпимеров продукта (40е), последние обладают практически одинаковыми величинами стандартных теплот Образования (ДН^, барьер вращения вокруг связи См-С15 в случае предшественника -соединения (39е) составляет в среднем 1.75 ххал/моль, и, таким образом, оба эпимера имеют одинаковые термодинамическую и ккнетическую стабильности, что согласуется с таким соотношением эпимеров продукта {40е).

34 + 2

Реакцию жетпспирта (34) с резорцином можно использовать в качестве селективного метода получения продуктов «двойной» цшаюкояденсации. Так, в случае двукратного

избытка соединения (34), равно как н при взаимодействии аддукта (40е) с кетоспиртом (34), практически количественно образуется «димерный» продукт цикггоконденсации (42). Соединение (42), по данным спектров ЯМР "С, является смесью трех диастереомеров: (131*,13"11), (13Я,13"5) и (т,13"8).

Вовлечение непредельных кетонов (35) в реакции с фенолами приводит к тем же наборам продуктов, что и в случае кетоспирта (34), при этом возникает необходимость в увеличении времени реакции и большем количестве катализатора.

Таким образом, третичный 6-оксолабдановый спирт с Ат-связью (34) сравнительно легко вступает в присутствии ппгаы во взаимодействие с фенолами, содержащими электронодонорные заместители; промежуточные орото-продуггы (39) при этом претерпевают циклизацию в хромановые производные (40). Как и в случае еновых реакций трициклических дитерпеноидов, присутствие объемного катализатора вносит существенные ограничения в стерический контроль реакции. Получен ряд соединений, являющихся циклическими аналогами токоферолов; некоторые из методик могут бьггь использованы как препаративные. При благоприятном сочетании факторов, перечисленных при обсуждении данных таблицы (стр. 17), возможно селективное образование неизвестных ранее продуктов «двойной» цшиоконденсации.

20 ВЫВОДЫ

1. Впервые исследованы еновая конденсация с участием метиловых эфиров природных трициклических смоляных кислот и алкилирование фенолов бицшслнческими дитерпеноидами в присутствии алюмосиликатных катализаторов. Установлены регио- и стереохимические особенности и предложены механизмы для изученных превращений. В результате получено 7 новых структурных типов соединений: поли циклических производных и дитерпеноидов с модифицированной боковой цепью.

2. Установлено, что взаимодействие дитерпеновых олефинов метилизопимарата или метилпимарата с параформом на глине асканит-бентонит протекает как последовательное еноподобное присоединение двух эквивалентов формальдегида, приводящее в каждом случае к простым эфирам с новым тетрагидропирановым или тетрагидрофурановым циклом. Среди продуктов реакции присутствуют перегруппированные соединения, образующиеся в результате 1,2-сдвига метальной группы.

3. Показано, что метшшзопимарат реагирует с терминальными непредельными альдегидами на цеолитах преимущественно по направлению Д^'-еновой конденсации. В выбранных условиях продукты последней подвергаются дальнейшей циклизации в спирты с пергидробенз[<1е]антраценовым остовом и далее в оксоланы с новым типом циклической системы. Структура енофила и тип катализатора практически не влияют на направление процесса.

4. Установлено, что метиловый эфир абиетиновой кислоты в присутствии цеолитов и других твердых катализаторов сравнительно легко взаимодействует как с терминальными непредельными альдегидами, так и с малеиновым ангидридом. Структура реагента оказывает существенное влияние на соотношение происходящих в выбранных условиях процессов енового и диенового синтезов.

5. Показано, что 6-оксолабданоиды с Д7-связью, в отличие от лабдановых производных с несопряженной А8" "-связью, являются алкилирукмцими агентами для фенолов в условиях катализа алюмосиликатами. Выяснено, что в ходе реакции промежуточные орто-аддукты замещения в ароматическое ядро легко циклизуются в хромановые производные - циклические аналоги токоферола. С использованием различных фенолов синтезированы отдельные представители ряда 2-(6'-оксо-Д7-тетранорлабд-12,-ил)-х романов.

Основные результаты диссертация опубликованы в следующах работах:

1. Кузаков Е. В., Шмидт Э. Н., Корчагина Д. В., Багрянская И. Ю-, Гатилов Ю. В_, Бархаш

В. А. Взаимодействие метлизошшарепа с параформом ва глине аасанят-бентопит// ЖОрХ. -1996. -Т. ЗХ - Вып. 1. - С. 137 -13*.

2. Кузаков Е.В., Шмидт Э. И, КорчаишаД. В., Бд11иямИ. Ю-, Гагнаои Ю. В- Бархаш

В. А. Взаимодействие шомерпых оаефшюв пимарояого ряда с параформом ваппте аскашгг-бсигоняг // ЖОрХ - 1997. - Т. 33. - Вып. 6.

3. Кузахов Е. В., Шмидт Э. Н_, Багрянасая И. Ю., МшяаТ.В, ГтаовЮ.В, Еарош

13 А. Конденсация метилового эфира нзошмароеой кислоты ссф-веваовценшаш альдегидами па цеолитах // ЖОрХ. - 1995. - Т. 31. - Вып. 2. - С. 196-203,

4. Кузагоп Е. В., Шмидт Э. IЦ Корчагина Д В., Багрлистая И. Ю, Гатяэоя Ю В., Кэрош

В. А. Взаимодействие метилового эфяра абиетиновой квеэоты с ршитаии дненофмами па цеомгтах // ЖОрХ. -1993. - Т. 29. - Вкл. 11.-С. 2198 - 2210.

5. КшяЬОУ Е. V., ЯштаН Г_ КогсЬа^са Ваететккзуа ЯуЫоча Т V., кчк К.О.,

ОзЬ1ог Уо. V., ВагИизЬ V. Л. СускмсИйоп оГ 5ппр!е слЬичу! согпроишЬ ЮтсАгу! керваоде ижг^ а1ст051]1са{е саЫузк Н АЬзвжй оп 16*йд1ад«дов1я|рввик-Ргадие, 1995. - Р. 109.

6. Кшакоу Е. V., 5>Ь1шЛЕ.Н. А&уЪИст оГ о-сгсзо! жйЬ 6чш>-Ат-13-срцнашо1 сзп£

мгдшЫхяйопйе //АЬкЬх&оа ^ ЪйсшзЬав! Бупроаяш ов тНс СЪвиьЬу оГ Ханоя! ОхпрошхЬ. - ЕзкЁЛеЫг. Тшкгу. 1996_ - Р. 13*