Фосфорилирование природного дитерпеноида изостевиола и исследование его каталитических свойств тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

□03484702

На правах рукописи

НИКИТИНА КРИСТИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ ПРИРОДНОГО ДИТЕРПЕНОИДА ИЗОСТЕВИОЛА И ИССЛЕДОВАНИЕ ЕГО КАТАЛИТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

02.00.03-органическая химия

2 с коя 2609

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань 2009

003484702

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Альфонсов Владимир Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Газизов Мукаттис Бариевич

доктор химических наук, Стойков Иван Иванович

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский государственный технологический университет растительных полимеров.

Защита диссертации состоится 3 декабря 2009 г. в 14.30 на заседании Диссертационного совета Д 212.081.03 по химическим наукам при Казанском государственном университете им. В.И. Ульянова - Ленина по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, Химический институт им. А.М. Бутлерова, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского государственного университета и научной библиотеке Института органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра РАН. С авторефератом можно ознакомиться на сайтах КГУ (\у\у\у:кзи.га) и ИОФХ КазНЦ РАН (\№\у:юрс.кпс.ги).

Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, Кремлевская, 18, Казанский государственный университет, Научная часть, или по электронной почте kazymova@ksu.ru.

Автореферат диссертации разослан "30" октября 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент

Казымова М.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема поиска новых дешевых и доступных природных и синтетических источников хиральности для использования в , органическом и элементоорганическом асимметрическом синтезе в последнее время приобретает все большее значение в связи с востребованностью энантиочистых веществ фармацевтической промышленностью в качестве субстанций лекарственных препаратов. В соответствии с последними фармакопейными требованиями, предъявляемыми к лекарственным средствам в мире,! все субстанции лекарственных препаратов, содержащие хиральные , . молекулы, должны использоваться в энантиочистом виде. Применение энантиочистых веществ также актуально в тонком органическом синтезе для получения лигандов хиральных металлокомплексных катализаторов. В : последние годы, в связи с бурным развитием супрамолекулярной химии, энантиочистые соединения широко применяются и для дизайна хиральных ; I,. молекулярных рецепторов, способных к избирательному распознаванию и связыванию асимметрических молекул.

В качестве хиральных энантиочистых исходных соединений в асимметрическом синтезе широко используются винная кислота, природные и синтетические аминокислоты, хиральные спирты, амины и их производные. Набор этих соединений довольно ограничен, что связано ~со сложностью их получения и, как следствие, высокой стоимостью. В последние годы в ИОФХ им.А.Е. Арбузова КазНЦ РАН проводятся исследования, связанные с изучением возможности использования в органическом синтезе природного дитерпеноида изостевиола (ИС) и его производных, легко получаемых из доступного природного сырья - растения геЬаисИапа ВеПот (стевия).

Привлекательными свойствами этого соединения являются его 100 % энантиомерная чистота, достаточно большое содержание (до 10%) в природном сырье и легкость выделения из него, наличие реакционноспособных группировок, способных к функционализации, конфигурационная устойчивость хиральных центров и высокая стереоселективность при модификации.

Целью работы явилось получение фосфорилированных производных ИС, модифицированных как по карбоксильной, так и по кетонной группе, которые могут послужить в дальнейшем исходными реагентами для синтеза новых типов хиральных энантиочистых фосфорорганических соединений (ФОС), обладающих полезными свойствами, в том числе, биологической активностью; получение соединений включения ИС с реакционноспособными субстратами, в : /том числе фосфорсодержащим, и исследование их свойств; вовлечение ИС в синтез ФОС в качестве катализатора.

Научная новизна работы заключается в том, что до начала наших исследований ИС не был использован в практике элементорганического, в частности, фосфорорганического синтеза. В реакции метил еШ- 16а-

гидроксибейеран-19-оата с РС13 получен метил ent-1 ба-дихлорфосфитобейеран-19-оат (хлорангидрид Меншуткина), гидролиз которого привел к метил-ent-16а-фосфитобейеран-19-оату - первому гидрофосфорильному соединению в ряду терпеноидов, новому исходному реагенту для синтеза разнообразных ФОС. Модификация карбоксильной группы ИС привела к первым представителям ацилфосфонатов в ряду терпеноидов, оказавшихся весьма устойчивыми, что не характерно для ацилфосфонатов вообще.

Получен первый клатрат ИС с фосфорсодержащим «гостем», в качестве которого использован фенилфосфин. Обнаружено, что фенилфосфин в нем устойчивее свободного. Получен большой ряд кристаллических соединений включения ИС с бензальдегидами (ранее в этом ряду был известен лишь один пример с незамещенным бензальдегидом) и первый клатрат ИС с основанием Шиффа, а именно с бензальметиламином. Рентгеноструктурное исследование новых клатратов ИС показало изоструктурность их ранее полученным, но выявило и некоторые особенности, например, разупорядоченность "гостя".

Показана каталитическая активность изостевиола в реакциях Кабачника -Филдса и Пудовика, приводящих к образованию практически важного класса соединений-а-аминофосфонатам.

Практическая значимость предпринятого исследования состоит в разработке простых и удобных методов получения фосфорилированных производных ИС, которые, в свою очередь, могут послужить исходными соединениями в синтезе новых энантиочистых ФОС. Полученные результаты и выявленные закономерности представляют собой основу для дальнейшего изучения реакционной способности ИС в процессах фосфорилирования с целью получения биологически активных соединений, сочетающих в себе фосфорсодержащий и бейерановый (дитерпеноидный) фрагменты. Полученные результаты расширяют представление о химии природного соединения ИС, позволяют вести направленный синтез элементорганических соединений на его основе. Устойчивость фенилфосфина в соединении включения с ИС открывает новые возможности для применения его в фосфорорганическом синтезе. Каталитическая активность ИС может быть использована в других реакциях ФОС.

Апробаиия работы. Диссертационная работа апробирована на Международной конференции, посвященной 50-летию Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова (Москва, 2004), XIV-ой Международной конференции по химии фосфорорганических соединений (Казань, 2005), XV-ой Международной конференции по химии ФОС (Санкт-Петербург, 2008), V-ой Всероссийской школе-конференции "Химия и технология растительных веществ" (Уфа, 2008), П-ой Региональной научно-практической конференции "Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений" (Казань, 2009), научно-практической конференции "Биологически активные вещества: фундаментальные и

прикладные вопросы получения и применения" (Новый Свет, АР Крым, Украина, 2009), итоговых конференциях Казанского научного центра РАН 2004,2007,2008 гг.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 2 статьи в рецензируемых научных журналах, тезисы 6-ти докладов на Российских и Международных научных конференциях.

Объем и структура диссертаиии. Диссертационная работа оформлена на 147 страницах, содержит 5 таблиц, 35 рисунков, 7 схем, библиографию, включающую 155 наименований и состоит из трех глав. Первая глава представляет собой обзор литературных данных о биологической активности, структурных особенностях и реакционной способности дитерпеноида ИС и содержит имеющиеся в литературе сведения о реакциях фосфорилирования терпеноидов. Вторая глава посвящена обсуждению полученных в данной работе результатов. Третья глава содержит описание проведенных экспериментов. ;

Работа поддержана Российским Фондом Фундаментальных Исследований (фанты 07-03-00617, 03-03-33082, Ш-03-32190), Американским Фондом Гражданских Исследований и Развития (CRDF, ; грант RUC2-2638-КЛ-05), Фондом НИОКР Академии наук Республики Татарстан (грант 07-7.2-129/2003).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Фосфорилирование изостевиола и его производных

Среди многочисленных типов ФОС большой интерес в последнее время вызывают фосфорорганические производные природных соединений, являющиеся оптически активными, часто обладающие биологически ценными з ilJ.' 9 и свойствами. Объектом нашего исследования 1явился природный дитерпеноид изостевиол, не /" исследуемый ранее в реакциях , с ФОС. О он 20 —4- Структура этого соединения представлена на

НР ° рис.1.

Рис. 1. Структура ИС.

1.1. Реакции 15-галосенпроизводных изостевиола с соединениями трехвалентного фосфора

а-Галогенкарбонильные соединения в химии ФОС занимают особое место. Именно с использованием этих соединений в ряду производных трехвалентного фосфора (Р(Ш)) немецким ученым Перковым была открыта реакция, приводящая к образованию енолфосфатов, составившая фундамент химии ФОС, и получившая в дальнейшем его имя.

При комнатной температуре 15-хлоризостевиол не взаимодействовал с Р(ОМе)3. При кипячении же его в избытке фосфита в течение 5-и часов происходило образование метилового эфира изостевиола. Ме

Ме

110 с

СООН

Р(ОМе)3

-(Ме0)2Р(0)С1

Ме" МеО

Предположив, что защита карбоксильной группы ИС приведет к предотвращению ее алкилирования и направит реакцию в сторону образования продукта реакции Перкова, мы получили по известной методике метиловый эфир изостевиола и разработали способ бромирования его Вг2 в ледяной уксусной кислоте. В результате с выходом 92% был получен метиловый эфир 15-бромизостевиола 1 исключительно с Б-конфигурацией атома С в положении

Полученный бромкетон 1 был введен в реакцию с Р(ОМе)з. После кипячения в избытке Р(ОМе)з в течение 5-и часов он возвращался из реакции непрореагировавшим. Лишь при более длительном нагревании (36 ч) в реакционной смеси наблюдалось появление небольшого количества продуктов реакций Перкова и Арбузова (5Р 2.36 и 32.97 м.д.). Кроме того по данным ЯМР 'Н и масс-спектров в смеси находился исходный бромкетон 1 и метиловый эфир изостевиола, образование которого можно объяснить, вероятно, восстанавливающим действием Р(ОМе)3.

Было показано, что в реакции 15-бромизостевиола 1 с РРЬ3 при комнатной температуре в сухом бензоле в атмосфере Аг образуется фосфониевая соль 2 со связью Р-С, о чем свидетельствовало наличие в спектре ЯМР 'Н сигнала протона при С15 в виде дд с 5 2,54 м.д. (27нр =18.2, 4/нн =3.5 Гц). Сравнение спектра ЯМР 'Н соединения 2 со спектром ИС позволило предположить, что атом водорода при атоме С!5 в аддукте 2 занимает а-положение, а 4/Нн

Рис. 2. Молекулярная структура соединения 1.

относится к взаимодействию этого атома с аксиальными атомами Н при С7 и С14. Таким образом, замещение атома брома происходит с сохранением конфигурации атома С15.

©

Н РРЬ3 Вг

МеО

Хим. сдвиг ядер Р в спектрах ЯМР Р адцукта 2 в области 30-40 м.д. зависел от природы растворителя и концентраций образца. Такое поведение сигнала, возможно, связано с фосфоний-фосфорановым: равновесием а, характерным для этого типа соединений. Выдерживание аддукта 2 на воздухе приводило к разрыву связи Р-С и образованию метилового эфира изостевиола и трифенилфосфиноксида.

Таким образом, реакции 15-галогенпроизводных ИС с соединениями Р(Ш) либо протекают неоднозначно и в жестких условиях, : либо приводят к неустойчивым продуктам. Возможно, это происходит вследствие затрудненности подхода - фосфорсодержащих нуклеофильных реагентов к электрофйльньм центрам в галогенкарбонильном фрагменте в связи со стерическим эффектом изостевиольного каркаса.

1.2. Гидрофосфорильные соединения на основе изостевиола и их превращения

Базовыми соединениями среди производных Р(Ш), широко применяемыми в синтезе ФОС, являются гидрофосфорильные соединения, однако примеры модификации их хиральными заместителями ограничены.

Нами из метилового эфира изостевиола восстановлением КаВН4 получен соответствующий спирт 3 с Я-конфигурацией атома С16, взаимодействие которого с РС13 в условиях избытка последнего привело к образованию хлорангидрида Меншуткина - метил эн/и-16а-дихлорфосфитобейеран-19-оата 4 с хим. сдвигом в спектре ЯМР 31Р 176.10 м.д. (1/рн =10.5 Гц). Дихлорфосфит 4 гигроскопичен и легко подвергался гидролизу влагой воздуха или при обработке водой с образованием первого гидрофосфорильного соединения в ряду терпеноидов с хиральным бейерановым заместителем у атома Р - метил

энт-1 ба-фосфитобейеран-19-оата 5, имеющего в спектре ЯМР 31Р характерный дд с 6Р 8.01 м.д. (УРН =705.3,37РН=8.0 Гц).

"х'О к

/\ ОН

'н И

'В спектре ЯМР Н соединения 3 сигнал метанового протона при атоме С имеет вид дд с 5 3.87 м.д., мультиплетность которого обусловлена 3Унна=Ю.8 и 3^ннр -4.1 Гц. В соединении 4 метановый протон при атоме С16 проявляется в виде ддд в области 4.60 м.д. (1/цр =10.5,3/нна =14.9, 3^ннр =3.6 Гц). В спектре ЯМР 'Н соединения 5 сигнал метанового протона при атоме С16 также имеет вид ддд с 5 4.47 м.д. (3./Нр =8.0, 1/Ина =13.9, 3./ннр =3.9 Гц). Сигнал протона, непосредственно связанного с атомом Р, имеет хим. сдвиг 6.80 м.д. (Унр =705.3 Гц). Единственный набор сигналов для всех протонов в соединениях 4 и 5 свидетельствует о том, что ни при фосфорилировании спирта 3, ни при гидролизе дихлорфосфита 4, вероятнее всего, не происходит рацемизации углеродного атома С16. Таким образом, фосфит 5 получен нами в энантиочистом виде.

Соединение 5 образует соли с органическими основаниями, в частности, с

триэтиламином и

о

Ъчг0^1 © Л/ Н о • т

пиридином, солей 6,

Строение 7 доказано

спектральными методами

NEt, (6 ),

"О

(ЯМР 31Р состав <7) анализом.

и !Н, ИК), элементным

Взаимодействие хлорфосфита 4. с эквимольным количеством триэтиламина

и метилового спирта приводит к образованию полного фосфита 8 (5р 140.00 м.д., 3JpH =9.2 Гц).

ОМе

ОМе

Силилирование соединения 5 гексаметилдисилазаном в зависимости от условий проведения реакции даёт либо моно- 9 (5р 4.36 м.д., Jm =678.6 Гц), либо ди-10 силилированные (5Р 120.95 м.д.) продукты.

Продукты 8-10 охарактеризованы в сыром виде.

Наиболее важными реакциями гидрофосфорильных соединений являются реакции Пудовика и Абрамова, протекающие с образованием а-гетерозамещенных алкилфосфонатов. В литературе немного работ, посвященных реакция^ монозамещенных производных фосфористой кислоты с непредельными соединениями.

Соединение 5 реагирует с избытком бензальдегида только при нагревании до 120°С, однако выделить из реакции индивидуальные соединения нам не удалось ввиду образования большого количества продуктов неустановленного строения. Из реакционной смеси эквимольных количеств соединения 5 и бензальметиламина. после выдерживания ее при комнатной температуре в течение суток была выделена метиламмониевая соль 11, явившаяся, очевидно, результатом гидролиза имина влагой воздуха в кислой среде.

Продукт 11 в спектре ЯМР 31Р проявляется сигналом с 5Р 2.85 м.д. = 614.3, 3]?н =9.9 Гц). В спектре ЯМР 'Н этого соединения присутствует сигнал метальных протонов метиламмониевого фрагмента в виде синглета в области 2.52 м.д. и сигнал в области 8.68 м.д., соответствующий по интенсивности трем протонам фрагмента К^Нз. В ИК спектре соединения 11 наблюдаются полосы поглощения с частотами 2600, 2670, 2726 см'1, соответствующие колебаниям К^Н, долоса поглощения О-Н отсутствует.

Нагревание соли . 11 в небольшом избытке бензальметиламина при 120°С в течение трех часов приводит к появлению в спектре ЯМР 31Р реакционной смеси двух равных по интенсивности сигналов с 5Р 8.38 и 9.53 м.д. Из реакционной смеси был выделен, твердый продукт, соответствующий по спектральным характеристикам диастереомерной смеси соединения 12.

Ме о -

МН^Ме_РЬСН=ГШе

МеО

11

МеО

12

Таким образом, гидрофосфорильное производное дитерпеноида ИС 5 достаточно реакционноспособно по отношению к соединениям с активированной кратной связью и может рассматриваться как новый исходный реагент для синтеза разнообразных ФОС.

Одним из простейших фосфорилирующих агентов в химии ФОС является треххлористый фосфор. Известно, что карбоновые кислоты реагируют с РСЬ с образованием производных бисфосфонатов. С другой стороны известно, что кетоны в присутствии протонодоноров реагируют с РС1з сложно с образованием а-хлорфосфонатов и ряда непредельных соединений. Поскольку ИС является кетокарбоновой кислотой, можно было ожидать подобного поведения его в реакции с РС13. Однако основным продуктом взаимодействия ИС с избытком РС13 как при комнатной температуре, так и при нагревании оказался хлорангидрид изостевиола. Причиной отличного от других

менее, изучение этой реакции оказалось весьма полезным. Хлорангидрид изостевиола в этой реакции получен нами с хорошим выходом. Обладая реакционноспособной группировкой С(0)С1, он был привлекателен для использования в качестве исходного соединения, например, в реакции с полными фосфитами. Известно, что триалкилфосфиты реагируют с хлорангидридами карбоновых кислот по схеме реакции Арбузова с образованием ацилфосфонатов. Особенностью диалкилтриметил-силилфосфитов в этой реакции является возможность легкого нуклеофильного присоединения второй молекулы фосфита к активированной карбонильной группе ацилфосфоната с образованием бисфосфорилированных а-

1.3. Ацилфосфонаты изостевиола

кМе

>Ме карбоновых кислот и кетонов

"»^о поведения ИС является, по/ видимому, стерический ^ фактор, обусловленный н объемным изостевиольным каркасом, затрудняющим доступ реагентов к реакционным центрам. Тем не

и

силоксипроизводных. В реакции с диалкилфосфитами ацилфосфонаты могут образовывать бисфосфоиаты или фосфатфосфонаты.

В случае хлорангидрида изостевиола независимо от соотношения реагентов и условий проведения реакции (комнатная температура или нагревание при 120°С в течение трех часов) каждый раз из реакционных смесей с триалкилфосфитами или диалкилтриметилсилилфосфитами нами были выделены соответствующие 0,0-диалкил(экт-16-оксобейеран-19-ил) фосфонаты 13,14. Продукты нуклеофильного присоединения второй молекулы фосфита к ацилфосфонатам 13, 14 не удалось получить даже при Нагревании их в атмосфере аргона при 70°С в течение трех часов с пятикратным избытком диалкил- или диалкилсилилфосфитов. Полученные ацилфосфонаты 13, 14 оказались также чрезвычайно устойчивыми по отношению к воде и алифатическим спиртам. Вероятно, изостевиольный каркас существенно экранирует карбонильную группу при атоме Р, что затрудняет подход к ней нуклеофильных реагентов.

Особенности структуры соединений 13, 14 проявились в ЯМР 'Н спектрах. Сигнал экваториального протона при атоме С3 оказался существенно сдвинут в слабое поле относительно того же сигнала в исходном ИС (д при 2.18 м.д. в ИС, д при 2.35 м.д. в хлорангидриде, д при 2.8 м.д. в соединениях 13 и 14). В спектрах соединений 13 и 14 наблюдали появление в качестве отдельного сигнала, в более слабых полях по сравнению с остальными протонами изостевиольного каркаса, мультиплета в области 1.96-2.07 м.д., которьгй можно отнести к аксиальным протонам при атомах С2 или С6, если принять, что карбонильная группа в соединениях 13 и 14 разворачивается в сторону этих

кМе

"^о Р(СЖ)з ог / (1Ю)2Р051Ме3

ме

(!?0)2Р05!Ме3 ог

ОЯ

протонов, оказывая на них трансанулярное дезэкранирующее влияние (см. рис. 1, 3).

Таким образом, нами разработан удобный метод синтеза хлорангидрида изостевиола и получены его устойчивые фосфонатные производные - 0,0-диалкил- Е(С/

(энт-16-оксобейеран-19-ил)фосфонаты и" н7 0

13 14 ' Рис. 3, Структура соединения 14.

2. Кристаллические соединения включения дитерпеноида изостевиола

Одним из примечательных свойств ИС является его способность образовывать соединения включения (клатраты) с ароматическими соединениями состава 2:1. Соединения включения ИС впервые получены в ИОФХ им.Арбузова КазНЦ РАН. К настоящему времени их известно свыше 50. Все ранее исследованные субстраты имели низкореакционноспособные заместители в ароматическом кольце (за исключением бензальдешда). Однако именно соединения включения с субстратами, несущими реакционноспособные двойные связи, представляли для нас интерес.

2.1. Новые клатраты изостевиола

Нами была получена серия клатратов ИС с бензальдегидами, клатрат ИС с бензальметиламином и первый клатрат изостевиола с фосфорсодержащим "гостем", в качестве которого выступил фенилфосфин* (всего 10 клатратов). Факт образования клатратов однозначно был установлен с помощью РСА. Молекулярные структуры некоторых из них представлены на рис. 4. Рис. 5 демонстрирует супрамолекулярную структуру клатрата ИС с фенилфосфином.

Кристаллическая структура вновь полученных клатратов ИС в сущности повторяла описанную ранее. Но при более детальном рассмотрении обнаружилась позиционная разупорядоченность молекул "гостей", связанная с отражением молекулы относительно плоскости, проходящей через кристаллографическую ось второго порядка. Эта разупорядоченность видна на рис. 4г. Разупорядоченность может быть обусловлена либо разным расположением молекул "гостя" в различных доменах кристалла, либо удвоением элементарной кристаллической ячейки/

Вследствие наличия достаточно основного иминного атома N в бензальметиламине следовало учитывать возможность его взаимодействия с карбоксильной группой ИС в условиях клатратообразования.

Выражаю благодарность к.х.и. A.C. Балуевой за предоставление образца фенилфосфина и за помощь в проведении эксперимента по получению клатрата ИС с фенилфосфином.

* Выражаю благодарность специалистам в области РСА д.х.н., профессору И.А. Литвинову и д.х.н. О.Н. Катаевой за участие в обсуждении вопросов о молекулярной структуре клатратов.

Рис. 4. Молекулярная структура клатратов изостевиола с м-хлор- (а), п-хлор- (б), п-бром-(в) бензальдегидами, бензальметиламином (г).

Однако оказалось, что структура клатрата с бензальметиламином аналогична всем ранее полученным. При этом атом азота бензальметиламина не образовывал даже водородных связей с карбоксильной группой ИС. Как и в других соединениях включения изостевиолу оказалось выгоднее образовывать димер по типу "голова к хвосту" посредством межмолекулярного водородного связывания карбоксильной группы и кетонного атома кислорода, но без участия атома N бензальметиламина, что странно, поскольку атом N является более основным, чем кислород кетогруппы ИС.

Фенилфосфин в клатрате оказался устойчивее свободного фенилфосфина, практически не окислялся на воздухе и мог храниться в течение нескольких месяцев без изменения в спектрах ЯМР. Это свойство соединения включения, обеспечивающее сохранность фенилфосфина и возможность введения его в реакции в удобной кристаллической форме, кажется нам привлекательным. По данным РСА протоны РН2 группы в образовании водородных связей не участвуют. Расстояние до ближайшего основного центра (карбонильного атома кислорода группы СООН) составляет 2.92 А. При этом связь Р-С находится под углом примерно 90° по отношению к направлению оси спиралей. Интересно отметить существенное искажение тетраэдра атома Р, которое выражается в сильном различии величин валентных углов СРН] (86,0°) и СРН2 (106,5°). При этом длины связей РН1 и РНг составляют 1,393 и 1,389 А'соответственно, а угол ; НРН равен 116,1°. -, г

Таким образом, получены новые соединения включения ИС с ароматическими субстратами и первое соединение включения ИС с фосфорсодержащим "гостем", а также проанализированы их структурные особенности.

2.2. Бензальметиламин в составе клатрата изостевиола в реакции Пудовика ./

Если молекулы "гостей" в клатратах находятся в асимметрическом окружении, что допускается, несмотря на наблюдаемую разупорядоченность, при предполагаемом удвоении элементарной -кристаллической ячейки,- то можно было ожидать энантиоселективного протекания реакций клатратов с производными Р(Ш). На примере клатрата ИС с анилином при анализе его ИК-спектров в растворе СО4 ранее было показано, что клатраты претерпевают перестройку или разрушение при переходе в раствор. Этот результат снижает . вероятность энантиоселективного протекания реакций, но не исключает её полностью. Мы полагали, что энантиоселективная реакция может проходить на границе раздела фаз в процессе растворения клатрата в реагенте.

При проведении реакции бензальметиламинового клатрата ИС с Р(ОМе)} исходную смесь выдерживали в течение 48-и часов при комнатной температуре. Кислота в реакционную смесь не добавлялась, поскольку сам ИС

обладает кислотной функцией. После удаления избытка Р(ОМе)3 в спектрах ЯМР 3!Р остатка наблюдали сигнал в области 24.74 м.д., соответствующий а-аминофосфонату 15. К сожалению, выделить аминофосфонат 15 из реакции с клатратом нам не удалось ввиду того, что реакционная смесь в весовом отношении состояла в основном из ИС и его метилового эфира.

Рьсн=\Ме

+ Р(ОМе)з~

РЬСН—р-оме + ОМе

Ме '~сО НС)

15

!ЧНМе

МеО

Из реакции свободного бензальметиламина с Р(ОМе)з, проведенной в аналогичных условиях с добавлением уксусной кислоты, был выделен аминофосфонат 15, который при длительном стоянии на воздухе превращался в кристаллическую внутреннюю соль - О-метил метиламино(фенил)метилфосфонат 16. Это соединение впервые . было охарактеризовано методом РСА (рис. 6).

О

РЬСН—Р-ОМе

I ОМе ШМе

15

н,о

-МеОН

О

и

РЬСН—Р-ОМе

©т ъ©

ГШзМе 16

Рис. 6. Молекулярная структура соединения 16.

Реакция бензальметиламинового клатрата ИС с 3-х кратным избытком диэтилфосфита не протекала ни при комнатной температуре, ни при кипячении в дготилфосфите в течение трех часов. В то же время, в реакции свободного бензальметиламина с тройным избытком диэтилфосфита продукт регистрировался в спектре ЯМР 31Р (5Р 22.45 м.д.) при стоянии реакционной смеси при комнатной температуре в течение пяти суток. Конверсия, оцененная по интегральным интенсивностям диэтилфосфита и аминофосфоната, составила при этом ~ 70%.

В связи с трудностями в проведении реакций с клатратами ИС и при выделении продуктов, мы перешли к изучению каталитического влияния ИС на рекции Абрамова, Кабачника-Филдса и Пудовика.

2.3. Каталитическое влияние изостевиода на реакции Кабачника-Филдса и Пудовика

Можно было ожидать, что ИС, имеющий кислотную группу, окажется подходящим катализатором в реакциях Кабачника-Филдса и Пудовика. Мы исследовали влияние ИС на течение реакций Кабачника-Филдса, Пудовика и Абрамова. В качестве реагентов использовали бензальдегиды, анилин и диэтилфосфит (реакция Кабачника-Филдса), или основания Шиффа и диэтилфосфит (реакция Пудовика), или бензальдегид и диэтилфосфит (реакция Абрамова).

_ _ О

+ н-р-ои

Й = Н (17), Р-С1 (18), о-МеО (19), [>МеО (20)

рьсн=м* + н-р

рь-с,

ОИ

_р-ОЕ1

Я= Ме (21), РУ1 (17)

Н-Р

рь-сн-

о

И^СШ

он

Реакции проводились без растворителя с эквимольными количествами реагентов в присутствии 10 мольных % ИС и параллельно без него. Реакционные смеси нагревали до 80°С и снимали спектры ЯМР 31Р через одинаковые промежутки времени. Рис. 7, 8 демонстрируют ускоряющие действие ИС на реакции Кабачника-Филдса и Пудовика. Изостевиол не оказывал ускоряющего влияния на реакцию Абрамова.

Так как ИС, катализируя реакции Кабачника -Филдса и Пудовика, является еще и оптически активным соединением, можно было ожидать энантиоселективности в этих реакциях. В связи с этим необходимо было проанализировать энантиомерный состав образующихся продуктов. а-Аминофосфонаты из реакций, проведенных в присутствии ИС, были выделены перекристаллизацией из этанола и охарактеризованы (табл. 1). Выхода продуктов достигали 70%. Для соединений 17, 18 был выполнен РСА. Соединение 18 охарактеризовано РСА впервые (рис. 9).

Рис. 9. Молекулярная, структура соединения 18.

—Г--' I М ' "I-! I I I I Т!

И 24 20 16 12

28 24 2« 16 12 8 4

т

2« 24

16 12 8 4

28 24 28 К 12

(ррт)

Рис. 7. Спектры ЯМР Р реакционных смесей п-хлорбензальдегида, анилина и диэтилфосфита через 5,10,15, 60 минут а) с изостевиолом,

б) без изостевиола.

35 30 25 20 15 10 5 35 30 25 20 15 10 5

35 30 25 20 15 13 5 35 30 25 20 15 10 5

35 30 25 20 15 10 5 35 30 25 20 15 10 5

(Ррт) а (Ррт) б

Рис. 8. Спектры ЯМР Р реакционных смесей бензальметиламина и диэтилфосфита через 5,10,15 минут а) с изостевиолом, б) без изостевиола.

Таблица 1. Физико-химические характеристики аминофосфонатов, я—^ полученных из реакций Кабачника-Филдса и Пудовика в

\—сн-р^ присутствии ИС

к-К=/ I ОХ

№ R X' X T V 1ПЛ) ЯМР 3,P, б м.д. [ab20

17 Н Ph Et 86-87 23.10 +3 +4*

18 р-С1 Ph Et 63 22.23 -7

19 о-МеО Ph Et 105 23.53 -6

20 р-МеО Ph Et 87 22.90 -

21 Н Me Et Т|СНП 97-98/1 2MM 23.53 +1.3 +0.4**

22 Н Me OH 110 8.42 +0.8

** значение [а]в с образца, выделенного хроматографически.

Маленькие значения углов вращения и отличие их от имеющихся для аминофосфонатов в литературатуре (лит. [a]D20 = +20.5 для PhCH(NHQH4-OMe-p)P(Ó)(OEt)2 с ее 45% ) не позволяли надеяться на существенный энантиомерный избыток в продуктах 17-22. Тем не менее, для соединения 17 методом жидкостной хроматографии на хиральных носителях было проведено определение энантиомерного избытка1. Полученное значение ее (2%) лежало в пределах ошибки эксперимента. К сожалению ИС, оказывая общее каталитическое действие на реакции Кабачника-Филдса и Пудовика, не является энантиоселективным катализатором.

1 Выражаю благодарность к.х.н. A.B. Пашагину за проведенный эксперимент по определению энантиомерного избытка.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые в практику фосфорорганического синтеза введен дитерпеноид изостевиол - доступное энантиочистое соединение, легко получаемое из растения Stevia rebaudiana Bertoni (стевии).

2. В реакции метил энт- 16а-гидроксибейеран-19-оата с треххлористым фосфором получен метил энт-1 ба-дихлорфосфитобейеран-19-оат (хлорангидрид Меншуткина), гидролиз которого привел к метил знм-16«-фосфитобейеран-19-оату - первому гидрофосфорильному соединению в ряду терпеноидов, новому исходному реагенту для синтеза разнообразных ФОС.

3. По реакции триалкил- или триметилсилилфосфитов с хлорангидридом изостевиола получены новые ацилфосфонаты на основе бейерановой кислоты и показана их высокая устойчивость по отношению к нуклеофильным реагентам.

4. Получен широкий ряд клатратов изостевиола с бензальдегидами, а также первый представитель клатратов изостевиола с основаниями Шиффа - клатрат с бензальметияамином,

5. Получен первый клатрат изостевиола с фосфорсодержащим "гостем", в качестве которого использован фенилфосфин. Обнаружено, что фенилфосфин в составе клатрата намного устойчивее свободного.

6. Показана каталитическая активность изостевиола в реакциях Пудовика и Кабачника - Филдса, приводящих к образованию практически важного класса соединений - а-аминофосфонатам.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Mamedova V.L. Methyl ent-16-dichlorophosphitobeyeran-19-oate as the first example of phosphorylated diterpenoide derivatives of the beyerane series / Mamedova V.L., Nikitina K.A.. Mamedov V.A., Kataev V.E., Alfonsov V.A. // Mendeleev Commun.- 2005.- № 15.- P. 98-99.

2. Мамедова В.Л. Ацтфосфонаты изостевиола / Мамедова B.JI., Никитина К.А.. Альфонсов В.А. // Изв. АН. Сер.хим.- 2009.- № 1.. с. 241-244.

3. Mamedova V.L. The reaction of 15-halogenisosteviol derivatives with trimethiphosphite. Modern trends in organoelement and polimer chemistry I Mamedova V.L., Nikitina K.A., Mamedov V.A., Alfonsov V.A., Kataeva O.N., Kataev V.E. // Internathional Conferens dedicated to 50-th anniversary of A.N. Nesmeyanov Institute of organoelement compounds RAN: Abstrakts.- Moscow.-2004.-P. 44.

4. Mamedova V.L. Beyeran containing scaffold is a new chiral inductor for the asymmetric organophosphorus reactions / Mamedova V.L., Nikitina K.A., Mamedov V.F., Kataev V.E., Alfonsov V.A. // XIV Internathional Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds: Abstracts.- Kazan.- 2005.- P. 101.

5. Nikitina К.A. Isosteviol chloroangidrid in the reaction with trialkilphosphites / Nikitina K.A.. Mamedova V.L., Alfonsov V.A. // XV Internathional Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds: Abstracts.- Saint-Petersburg.- 2008.- P. 410.

6. Никитина K.A. Взаимодействие изостевиола с PCl3 и его хлорангидрида с триалкилфосфитами / Никитина К.А., Мамедова B.JL, Альфонсов В.А. // V Всероссийская школа-конференция "Химия и технология растительных веществ": Тез. докл.- Уфа,- 2008,- С. 220.

7. Никитина К.А. Клатраты изостевиола с ароматическими альдегидами в стереоселективном синтезе производных аминофосфоновых кислот I Никитина К.А.. Мамедова В.Л., Катаева О.Н., Альфонсов В.А. // Международная научно-практическая конференция "Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения": Тез. докл,- Новый Свет, АР Крым, Украина.- 25-30 мая 2009. -С. 135-136.

8. Никитина К.А. Дитерпеноид изостевиол в синтезе фосфорорганических соединений / Никитина К.А., Мамедова В.Л., Альфонсов В.А. // II Региональная научно-практическая конференция "Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений", посвященная 80-летию кафедры общей и органической химии КГМУ: Тез. докл.- Казань.- 2627 мая 2009. -С. 63-69.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59,541-76-41,541-76-51. Лицензия Щ№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 28.10.2009 г. Усл. п.л 1,25 Заказ М К-6782. Тираж 100 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать -ризография.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Изостевиол, как представитель тетрациклических дитерпеноидов. Фосфорилирование терпеноидов.

1.1. Изостевиол, как представитель тетрациклических дитерпеноидов.

1.1.1. Биологическая активность.

1.1.2. Структурные особенности.

1.1.3. Структурные перегруппировки.

1.1.4. Рецепторная способность.

1.1.5. Химические превращения.

1.1.6. Асимметрический синтез.

1.2. Фосфорилирование терпеноидов.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. Фосфорилирование природного дитерпеноида изостевиола и исследование его каталитических свойств

2.1. Фосфорилирование изостевиола и его производных.

2.1.1. Реакции 15-галогенпроизводных изостевиола с соединениями трехвалентного фосфора.

2.1.2. Гидрофосфорильные соединения на основе изостевиола и их превращения.

2.1.3. Ацилфосфонаты изостевиола.

2.2. Кристаллические соединения включения дитерпеноида изостевиола.

2.2.1. Новые клатраты изостевиола.

2.2.2. Бензальметиламин в составе клатратов в реакции Пудовика.

2.3. Каталитическое влияние изостевиола на реакции Кабачника-Филдса и Пудовика.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Актуальность темы. Повышенный интерес к природным и синтетическим объектам хиральности для использования в органическом и элементорганическом синтезе в последнее время связан с востребованностью энантиочистых веществ фармацевтической промышленностью в качестве субстанций лекарственных препаратов. Применение энантиочистых веществ также актуально в тонком органическом синтезе для получения лигандов хиральных металлокомплексных катализаторов. В последние годы, в связи с бурным развитием супрамолекулярной химии, энантиочистые соединения широко применяются и для дизайна хиральных молекулярных рецепторов, способных к избирательному распознаванию и связыванию асимметрических молекул.

В качестве хиральных энантиочистых исходных соединений в синтезе широко используется винная кислота, природные и синтетические аминокислоты, хиральные спирты, амины и их производные. Набор этих соединений ограничен, что связано со сложностью их получения и, как следствие, высокой стоимостью. По.этому изучение возможностей использования в органическом, в частности фосфорорганическом, синтезе природного дитерпеноида изостевиола (ИС), легко получаемого из доступного природного сырья — растения Б^'ш геЬансИапа ВеНот (стевия), и его функционализация является важной и актуальной задачей.

Целью настоящей работы являлось получение фосфорилированных производных ИС, модифицированных как по карбоксильной, так и по кетонной группе, которые могли бы послужить в дальнейшем исходными реагентами для синтеза новых типов хиральных энантиочистых фосфорорганических соединений (ФОС), обладающих полезными свойствами, в том числе биологической активностью, а также получение новых клатратов ИС, в том числе с фосфорсодержащими субстратами, и исследование их свойств, вовлечение ИС в синтез ФОС в качестве катализатора.

Научная новизна работы заключается в том, что до начала наших исследований ИС не был использован в элементорганическом, в частности, фосфорорганическом синтезе.

В ходе исследований было получено первое гидрофосфорильное соединение в ряду терпеноидов, являющееся весьма реакционноспособным и открывающее перспективу для синтеза других типов ФОС с бейерановым заместителем, в том числе с новыми хиральными центрами.

Модификация карбоксильной группы ИС привела к чрезвычайно устойчивым ацилфосфонатам бейерановой кислоты, что не характерно для ацилфосфонатов вообще.

Получено первое соединение включения ИС с фосфорсодержащим "гостем", в качестве которого использован фенилфосфин. Обнаружено, что фенилфосфин в нем устойчивее свободного.

Впервые получен клатрат ИС с основанием Шиффа, в качестве "гостя" в котором использован бензальметиламин.

Рентгеноструктурное исследование новых клатратов ИС показало изоструктурность их ранее полученным, но выявило и некоторые особенности, например, разупорядоченность "гостя".

Показана каталитическая активность ИС в реакциях Пудовика и Кабачника-Филдса, приводящих к образованию практически важного класса соединений — а-аминобензилфосфонатам.

Практическая значимость предпринятого исследования состоит в разработке простых и удобных методов получения фосфорилированных производных ИС, которые, в свою очередь, могут послужить исходными соединениями в синтезе новых энантиочистых ФОС. Полученные результаты и выявленные закономерности представляют собой основу для дальнейшего изучения реакционной способности ИС в процессах фосфорилирования с целью получения биологически активных- соединений, сочетающих в себе фосфорсодержащий и бейерановый (дитерпеноидный) фрагменты. Полученные результаты расширяют представление о химии природного соединения ИС, позволяют вести направленный синтез элементоорганических соединений на его основе.

Устойчивость фенилфосфина в соединении включения с ИС открывает широкие перспективы для применения его в фосфорорганическом синтезе.

Каталитическая активность ИС может быть использована в других реакциях ФОС.

Апробация работы. Диссертационная работа апробирована на Международной конференции, посвященной 50-летию Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова (Москва, 2004), XIV-ой Международной конференции по химии фосфорорганических соединений (Казань, 2005), ХУ-ой Международной конференции по химии ФОС (Санкт-Петербург, 2008), У-ой Всероссийской школе-конференции "Химия и технология растительных веществ" (Уфа, 2008), П-ой Региональной научно-практической конференции "Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений" (Казань, 2009), Научно-практической конференции "Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения" (Новый Свет, АР Крым, Украина, 2009), итоговых конференциях Казанского научного центра РАН 2004, 2007, 2008 гг.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 2 статьи в центральных научных журналах, тезисы 6-ти докладов на Российских и Международных научных конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа оформлена на 147 страницах, содержит 5 таблиц, 35 рисунков, 7 схем, библиографию, включающую 155 наименований, и состоит из трех глав. Первая глава представляет собой обзор литературных данных о биологической активности, структурных особенностях и реакционной способности терпеноида ИС и содержит имеющиеся в литературе сведения о реакциях фосфорилирования терпеноидов. Вторая глава посвящена обсуждению полученных в данной работе результатов. Третья глава содержит описание проведенных экспериментов.

Работа выполнялась сначала в лаборатории Стереохимии фосфорорганических соединений, а потом в лаборатории Стереохимии Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН в соответствии с планами НИР по темам "Стереоселективный синтез фосфорорганических соединений. Нерацемические гетерозамещенные алкилфосфонаты как активные компоненты мембран, лиганды для создания металлокомплексных хиральных катализаторов, а также потенциальные антагонисты ферментов и других клеточных рецепторов" (№ гос. регистрации 01.20.0005791), "Разработка новых регио- и стереоселективных методов фосфорилирования синтетических и природных соединений с целью получения фосфорэлементосодержащих кольчатых и каркасных структур" (№ гос. регистрации 0120.0503490), а также в соответствии с программой РАН-08 "Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов" (подпрограмма "Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с полезными свойствами", проект "Новые методы получения и стереоселективной трансформации нерацемических органических и фосфорорганических соединений") и по комплексной программе научных исследований РАН "Новые принципы и методы создания направленного синтеза веществ с заданными свойствами" (проект "Новые принципы получения и целевого использования энантиомерно чистых органических соединений").

Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (гранты 07-03-00617, 03-03-33082, 01-03-32190), Американским фондом гражданских исследований и развития (CRDF, грант RUC2-2638-KA-05), фондом НИОКР Академии наук Республики Татарстан (грант 07-7.2-129/2003), а также получила поддержку вышеперечисленных программ РАН.

Работа выполнена под руководством д.х.н., проф. В.А. Альфонсова и к.х.н. B.JI. Мамедовой, кому автор выражает искреннюю и глубокую благодарность.

Автор благодарит с.н.с., д.х.н. О.Н. Катаеву за проведение рентгеноструктурного анализа (РСА), ведущего инженера-исследователя лаборатории оптической спектроскопии Л.В. Аввакумову за регистрацию ИК спектров и сотрудников лаборатории радиоспектроскопии C.B. Ктомас и А.Ф. Сабирову за регистрацию ЯМР спектров.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые в практику фосфорорганического синтеза введен дитерпеноид изостевиол — доступное энантиочистое соединение, легко получаемое из растения ¿Йеуга геЬаисИапа ВеНот (стевии).

2. В реакции метил энт- 16а-гидроксиб.ейеран-19-оата с треххлористым фосфором получен метил эят-16а-дихлорфосфитобейеран-19-оат (хлорангидрид Меншуткина), гидролиз которого привел к метил-энт-16а-фосфитобейеран-19-оату - первому гидрофосфорильному соединению в ряду терпеноидов, новому исходному реагенту для синтеза разнообразных ФОС.

3. По реакции триалкил- или триметилсилилфосфитов с хлорангидридом изостевиола получены новые ацилфосфонаты на основе бейерановой кислоты и показана их высокая устойчивость по отношению к нуклеофильным реагентам.

4. Получен широкий ряд клатратов изостевиола с бензальдегидами, а также первый представитель клатратов изостевиола с основаниями Шиффа -клатрат с бензальметиламином.

5. Получен первый клатрат изостевиола с фосфорсодержащим "гостем", в качестве которого использован фенилфосфин. Обнаружено, что фенилфосфин в составе клатрата намного устойчивее свободного.

6. Показана каталитическая активность изостевиола в реакциях Пудовика и Кабачника-Филдса, приводящих к образованию практически важного класса соединений - а-аминофосфонатам.

1. Племенков В.В. Изопреноиды.- В кн.: Введение в химию природных соединений Казань.- 2001.- С. 137-193.

2. Mosetting Е. Stevioside II. The structure of aglicon / Mosetting E., Nes W. R // J. Org. Chern.- 1955.- V. 20,- № 7.- P. 884-899.

3. Hanson J. Diterpenoids / Hanson J. // Nat. Prod. Rep.- 2002.- V. 19.- P. 125132.

4. Ghisalberti E. The biological activity of naturally occurring kaurane diterpenes / Ghisalberti E. // Fitoterapia.- 1997.- V. 68.- № 4.- P. 303-325.

5. Ishii E. Glucose release by the liver under conditions of reduced activity of glucose 6-phosphatase / Ishii E., Bracht A. // Braz. J. Med. Biol. Res.- 1987.- V. 20.-№6.-P. 837-843.

6. Ishii E. Inhibition of monosaccharide transport in the intact rat liver by stevioside / Ishii E., Schwab A., Bracht A. // Pharmacol. Biochem.- 1987.- V. 36.- № 9.-P. 1417-1433.

7. Kelmer-Bracht A. Effects of Stevia rebaudiana natural products on rat liver mitochondria / Kelmer-Bracht A., Alvarez M., Bracht A // Pharmacol. Biochem.-1985.- V. 34.- № 6.-P. 873-882.

8. Chen S. Inhibitory effect of isosteviol on endothelin-1-induced hypertrophy of cultured neonatal rat cardiomyocytes / Chen S., Cheng Т., Chan P. // Int. J. Cardiolog.- 2004.- V. 97.- № 2.- P. 1-75.

9. Liu J. The antihypertensive effect of stevioside derivative isosteviol in spontaneously hypertensive rats / Liu J., Kao P., Hsieh M., Chen Y., Chan P // Acta Cardiolog. Sinica.- 2001.- V. 17.-№3.-P. 133-140.

10. Wong K.L. Isosteviol acts on potassium channels to relax isolated aortic strips of Wistar rat / Wong K.L., Chan P., Yang H.Y., Hsu F.L., Liu I.M., Cheng Y.W., Cheng J.T. // Life Sci.- 2004.- V. 74.- № 19.- P. 2379-2387.

11. Hershenhorn J. Plant-grow regulators derived from the sweetener stevioside / Hershenhorn J., Zohar M., Crammer В., Ziv Z., Weinstein V., Kleifeld Y., Lavan Y., Ikan R. // Plant Growth Regul.- 1997.- V. 23.- P. 173-178.

12. Катаев B.E., Милицина О.И. Изостевиол: биогенезис, метаболизм, биологическая активность, химическая трансформация.- В кн.: ИОФХ им. А.Е. Арбузова.-2005.- С. 2-40.

13. Mosetting Е. The absolute configuration of steviol and isosteviol / Mosetting E., Beglinger U., Dolder F. Z. E // J. Amer. Chem. Soc.-1963.- V. 85.- № 15.- P. 2305-2309.

14. Dias Rodriges A.M.G. Structure of (4a, 8|3, 13|3)-13-methyl- 16-okso-17-norkaur-18-oic acid / Dias Rodriges A.M.G., Lechat J.R. // Acta. Cryst. Sec. Cr. Str. Commun.- 1988.- V. 44.- № 1.- p. 1963-1965.

15. Dias Rodriges A.M.G. Structure of (4a])-13-hydroxykaur-16-en-18-oic acid (steviol) methanol solvate / Dias Rodriges A.M.G., Almedia Santos R.M., Lechat J.R. // Acta Cryst. Sec. C. Cryst. Commun.- 1993.- V. 49.- № 4.- P. 729-734.

16. Avent A.G. The influence of a 15-hydroxy group on the rearrangement reactions of steviol and its 16,17-epoxide / Avent A.G., Hanson J.R., Hitchock P.B., Oliveira B.H. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.- 1990.- № 10.- P. 2661-2665.132 *

17. Avent A.G. Hydrolysis of the diterpenoid glycoside, stevioside / Avent A.G., Hanson J.R., Oliveira B.H. // Phytochemistry.- 1990.- V. 29.- № 8.- P. 2712-2715.

18. Oliveira B.H. Biotransformation of isosteviol by fusarium verticilloides / Oliveira B.H., Strapasson R.A. // Phytochemistry.- 1996.- V. 43.- № 2.- P. 393-395.

19. Oliveira B.H. Biotransformation of diterpenoid isosteviol by aspergillus niger, penicillium chrysogenum and rhizopus arrhizus / Oliveira B.H, Santos M.C, Leal P.C. // Phytochemistry.- 1999,- V. 51.- № 2.- P. 737-741.

20. Хайбуллин P.H. Новый метод получения дитерпеноида 16(iS)-дигидростевиола / Хайбуллин Р.Н., Стробыкина И.Ю., Катаев В.Е., Лодочникова О.А., Губайдуллин А.Т., Мусин Р.З. // Ж. общ. химии.- 2009.- Т. 79.- в печати.

21. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концепции и перспективы -Новосибирск: Наука.- 1998.- 333 с.

22. Студ Дж.В., Этвуд Дж.Л. Супрамолекулярная химия. Т.1 М.: ИКЦ Академкнига.- 2007.- 480 с.

23. Hishikawa Y. Extremely specific recognition of ethylene glycol in three-leaved building blocks of N-methyldeoxycholamide / Hishikawa Y., Sada K., Miyata M. // Supramolecular Chem.-V. 11.- № 2.- P.101-108.

24. Hishikawa Y. Water-participation in the formation of a triangular pillar-like assembly in deoxycholamide inclusion crystals-/ Hishikawa Y., Sada K., Miyata M. // J. Chem. Res.-1998.- V.12 .- P. 738-739.

25. Hishikawa Y. Selective inclusion phenomena in lithocholamide crystal lattices; design of bilayered assemblies through ladder-type hydrogen bonding network / Hishikawa Y., Aoki Y., Sada K., Miyata M. // Chem. Lett.- 1998.- V. 12.- P. 12891290.

26. Hishikawa Y. Molecular arrangements in chiral sheets of N-alkylcholamides bilayered crystals / Hishikawa Y., Watanabe R., Sada K., Miyata M. // Chirality.-1998.- V. 10.- № 7.- P. 600-618.

27. Kato K. Interpretation of enantioresolution in nordeoxycholic acid channels based on the four-location model / Kato K., Aoki Y., Sugahara M., Tohnai N., Sada K., Miyata M. // Chirality.- 2003.- V. 15.- № 1.- P. 53-59.

28. Sugahara M. A. Robust structural motif in inclusion crystals of norbile acids / Sugahara M., Sada K., Miyata M. // Chem. Commun.- 1999.- V. 3.- P. 293-294.

29. Sada K. First columnar monolayer structure of bile acids inclusion crystal. Inclusion compounds of 23-nordeoxycholic acid / Sada K., Sugahara M., Nakahata Y., Yasuda Y., Nishio A., Miyata M. // Chem. Lett.- 1998.- V. 1.- P. 31-32.

30. Толстикова Т.Г. Фармакологическая активность комплексов нестероидных противовоспалительных • лекарственных препаратов с глицирризиновой кислотой, полученных синтезом в жидкой и твердой фазе /

31. Толстикова Т.Г., Долгих М.П., Шульц Е.Е., Душкин А.В., Карнатовская JI.M., Чабуева Е.Н., Болдырев В.В. // Хим.-фарм. ж.- 2002.- Т. 36.-№ 1.- С. 11-13.

32. Толстикова Т.Г. Влияние образования клатрата на активность лекарственных препаратов в их комплексах с глицирризиновой кислотой / Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Коваленко И.Л., Толстиков А.Г. // Докл. биол. наук.- 2004.- Т. 394.- С. 31-33.

33. Брызгалов А.О. Антиаритмическая активность алаглицина / Брызгалов А.О., Волкова Е.В., Ганенко Ю.А., Долгих М.П., Жукова Н.А., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г. // Экспер. и клин, фарм.- 2005.- Т. 68.- № 4,- С. 24-27.

34. Malder A. Multivalent cyclodextrin receptors in solution and at surfaces // Enschede: Print Parthers Ipskamp.- 2004.- 191 p.

35. Kenneth D.M. Structural and dynamic properties of urea and thiourea inclusion compounds / Kenneth D.M. // J. Mol. Struct.- 1996.- V. 374.- P. 241-250.

36. Rutherford J.S. A combined structure and symmetry classification of the urea series channel inclusion compounds / Rutherford J.S. // Crystal Engineering.- 2001.-V. 4.-P. 269-281.

37. Гарифуллин Б.Ф. Кристаллические соединения включения дитерпеноида изостевиола с ароматическими соединениями и макроциклы на его основе // Дис. . канд. хим. наук.- Казань.- 2007.

38. Wallimann P. Steroids in molecular recognition / Wallimann P., Marti Т., Furer A., Diederich F. // Chem. Rev.- 1997.- V.97.- № 5.- P. 1567.

39. Johnson P.L. The crystal and molecular structure of an addition compound of cholic acid and ethanol / Johnson P. L., Schaefer J. P. // Acta Cryst.- 1972.- V.28.- № 10.-P. 3083-3088.

40. Sada K. Novel additive effect of inclusion crystal on polymorphs-cholic acid crystals having different hydrogen-bonded networks with the same organic guest / Sada K., Miyata M., Nakano K. // Chem. Commun.- 1996.- № 8.- P. 989-990.

41. Caira M.R. Inclusion compounds of cholic acid with aliphatic esters / Caira M. R, Nassimbeny L. R., Scott J. L. // J. Chem. Soc. Perkin Trans.II.- 1994.- № 3.- P. 623-628.

42. Miyata M. Optical resolution of lactones by an inclusion method using cholic acid as the host / Miyata M., Shibakami M., Takemoto K. // J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 198.- № 10.- P. 655-656.

43. Nowak E. The crystal structure of the 2:1 cholic acid benzophenon clathrate / NowakE., Gdaniec M., Polonski T. // J. Indus. Phenom.- 2000.- № 37.- P. 155-169.

44. Gdaniec M. Generation of hirality in guest Aromatic ketones included in the crystals of steroidal bile acids / Gdaniec M., Polonski T. // J. Amer. Chem. Soc.-1998.- V. 120.- № 29.- P. 7353-7354.

45. Gdaniec M. Inclusion compound of nitrosobenzenes with cholic acid and deoxycholic acid / Gdaniec M., Polonski T., Bytner T., Szyrszyng M. // J. Indus. Phenom.- 2001.- № 40.- P. 243-247.

46. Caira M. Selective inclusion by cholic acid / Caira M., Nassimbeni L., Scott J. //J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 1993.-№7.-P. 612-614.

47. Shibakami M. Crystal structures of cholic acid-aniline and 3-fluoroaniline inclusion compound; fluorine atom effect on channel and hydrogen bonding pattern / Shibakami M., Sekiya A. // J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 1994.- № 4.- P. 429-430.

48. Sada K. Guest-participating reversion of molecular arrangements in asymmetric multibilayers of cholic acid inclusion crystals / Sada K., Miyata M., Nakano K. // J. Chem. Soc. Chem. Commun.- 1995.- №9.- P. 953-954.

49. Gdaniec M. Enantioselective inclusion complexation of N-nitrosopiperidines by steroidal bile acids / Gdaniec M., Milewska M. J., Polonski T. Gdaniec M. // Angew. Chem. Int. Ed.- 1999.-V. 38.- №. 3.- P. 392-395.

50. Альфонсов B.A. Хлорангидрид изостевиола / Альфонсов B.A., Бакалейник Г.А., Катаев В.Е., Ковыляева Г.И., Коновалов А.И., Стробыкина И.Ю., Андреева О.В., Корочкина М.Г. // Ж. общ. химии.- 2000.- Т. 70. Вып. 8.1406 с.

51. Coates R.M. Structural modifications of isosteviol. Partial synthesis of atiserene and isoatiserene / Coates R.M., Bertram E.F. // J.Org.Chem.- 1971.- V. 36.-№ 18.-P. 2625-2631.

52. Minne V. J.Y. Steviol quantification of the picomol level by high performance liquid chromatography / Minne V.J.Y., Compernolle F., Toppet S., Geuns J.M. // J. Agric. Food. Chem.- 2004.- 52.- P. 2445-2449.

53. Милицина О.И. Синтез оснований Шиффа на основе дитерпеноида изостевиола / Милицина О.И., Стробыкина И.Ю., Ковыляева Г.И., Бакалейник Г.А., Катаев В.Е., Губайдуллин А.Т., Мусин Р.З., Толстиков А.Г. // Ж. общ. химии.- 2007.- Т. 77.- Вып. 2.- С. 313-324.

54. Dolder F. The structure and stereochemistry of steviol and isosteviol / Dolder F., Lichti H., Mosetting E., Guitt P. // J. Amer. Chem. Soc.- I960.- V. 82.- № 1.- P. 246-247.

55. Альфонсов В. А. Химия и структура дитерпеновых соединений. Сообщение X. Амиды изостевиола / Альфонсов В.А., Катаев В.Е., Стробыкина И.Ю., Корочкина М.Г., Ковыляева Г. И., Бакалейник Г.А., Бескровный Д.В.,

56. Губайдуллин А.Т., Литвинов И.А., Мусин Р.З. // Ж. общ. химии.- 2005.- Т. 75.-Вып. 2.- С. 276-281.

57. Стробыкина И.Ю. Первые синтетические макроциклы в ряду энт-бейерановых дитерпеноидов / Стробыкина И.Ю., Гарифуллин Б.Ф., Ковыляева Г.И., Мусин Р.З., Губайдуллин А.Т., Катаев В.Е. // Ж. общ. химии.- 2007.- Т. 77.- Вып. 6.- С. 978-980.

58. Моррисон Дж., Мошер Г. Асимметрические органические реакции.- М.: Мир.- 1973.- 375 с.

59. Бакстон Ш., Роберте С. Асимметрический синтез.- В кн.: Введение в стереохимию органических соединений.- М.: Мир,- 2005.- С. 248-277.

60. Nikolova R. Reaction of 3-bromobenzyl and 3-bromoacetyl coumarin with phosphites. Synthesis of some new phosphonates and phosphates in the coumarin series / Nikolova R., Bojilova A. // Tetrahedron.- 1998.- V. 54.- P. 14407-14420.

61. Илиел Э., Вайлен С., Дойл М. Свойства стереоизомеров и стереоизомерная дискриминация.- В кн.: Основы органической стереохимии.-М.: Бином.- 2007.- С. 112-206.

62. Толстиков А.Г. Природные соединения в синтезе хиральных фосфорорганических лигандов / Толстиков А.Г., Хлебникова Т.Б., Толстикова О.В., Толстиков Г.А. // Успехи химии.- 2003.- Т. 72.- № 9.- С. 902-922.

63. Benes J. Synthesis of some phosphines containing chiral substituents / Benes J., Hetflejs J. // Collect. Czech. Chem. Commuij.- 1976.- V. 41.- № 8.- P. 2256-2263.

64. Korpiun O. A new route to the preparation and configurational correlation of optically active phosphine oxides / Korpiun O., Mislow K. // J. Amer. Chem. Soc.-1967.- V. 89.- № 18.- P. 4784-4786.

65. Lewis R.A. Proton magnetic resonance spectra of menthyl phosphinates / Lewis R.A., Korpiun O., Mislow K. // J. Amer. Chem. Soc.- 1968.- V. 90.- № 18.- P. 4847-4853.

66. Morrison J. Asymmetric homogeneous hydrogenation with rhodium(I) complexes of chiral phosphines / Morrison J:, Burnett R., Aguiar A., Morrow C., Phillips C. //J. Amer. Chem. Soc.- 1971.-V. 93.- № 5.- P. 1301-1303.

67. Предводителев Д.А. Синтез диэфироамидных фосфолипидов катионного типа / Предводителев Д.А., Косарев Г.В., Суворкин С.В., Нифантьев Э.Е. // Ж. орг. химии.- 2002.- Т. 38.- Вып. 11.- С. 1671-1675.

68. Fisher C. Asymmetric homogeneous hydrogenation with phosphine-rhodium complexes chiral both at phosphorus and carbon / Fisher C., Mosher M. // Tetrahedron Lett.- 1977.- V. 18.- P. 2487-2490.

69. Hiroi K. Palladium-catalyzed asymmetric Diels-Alder reactions with novel chiral imino-phosphine ligands / Hiroi K.} Watanabe K. // Tetrahedron Asymm.-2001.-V. 12.-P. 3067-3071.

70. Низамов И.С. Реакция 0,0-диизопропилдитиофосфорной кислоты с (+)-лимоненом / Низамов И.С., Софронов А.В., Низамов И.Д., Черкасов Р.А., Никитина Л.Е. // Ж. орг. химии.- 2007.- Т. 43.- Вып. 4.- С. 621-622.

71. Kolesnik V.D. Synthesis of diethyl oxo phosphonates from monoterpene ketones-carvone, pinocarvone and 2-caren-4-one / Kolesnik V.D., Shakirov M.M., Tkachev A.V. // Mend. Commun.- 1997.- № 4.- P. 141-143.

72. Колесник В.Д. Реакция дибензилфорфиноксида с а,Р-ненасыщенными нитрилами: синтез аминофосфоленоксидов / Колесник В.Д., Ткачев А.В. // Изв. АН. Сер. хим.- 2002.- № 4.- С. 620-626.

73. Колесник В.Д. Получение хиральных фосфорорганических соединений реакцией дибензилфосфиноксида с а,(3-непредельными кетонами терпенового ряда / Колесник В.Д., Ткачев А.В. // Изв. АН. Сер. хим.- 2003.- № 3.- С. 603-610.

74. Lauer М. Synthesis of phellanophos, an efficient chiral 1,2-diphosphine for asymmetric catalysis / Lauer M., Samuel O., Kagan H. // J. Organometal. Chem.-1979.- V. 177.- № 3.- P. 309-312.

75. Нифантьев Э.Е. Химия фосфорорганических соединений.- М.: Московский университет.- 1971.-352 с.

76. Chopard P.A. Mechanism of the reaction between trialkyl phosphites and a-halogenated ketones / Chopard P.A., Clark V.M., Hudson R.F., Kirbi A.J // Tetrahedron.- 1965.- V. 21.- № 8.- P. 1961-1970.

77. Хадсон P. Нуклеофильные реакции фосфинов и фосфитов.- В кн.: Структура и механизм реакций фосфорорганических соединений.- М.: Мир.-1967.- С. 159-194.

78. Borowitz I.J. Organophosphorus Chemistry. IV. The reactions of trialkyl phosphites with a-halo ketones / Borowitz I.J., Anschel M., Firstenberg S. // J. Org. Chem.- 1967.- V.32.- № 6,- P. 1723-1729.

79. Chopard P.A. Nucleophilic reactivity. Part VI. The reaction between triphenylphosphine and a-halogenated ketones / Chopard P.A., Hudson R.F., Klopman G. // J. Chem. Soc.- 1965.- P. 1379-1386.

80. Пурдела Д., Вылчану P. Химия органических соединений фосфора.- М.: Химия,- 1972.- 752 с.

81. Нифантьев Э.Е. Химия гидрофосфорильных соединений.- М.: Наука.-1983.- 263 с.

82. Kolodiazhny O.I. Asymmetric synthesis of organophosphorus compounds / Kolodiazhny O.I. // Tetrahedron Asimmetry.- 1998.- V. 9.- № 8.- P. 1279-1332.

83. Беллами JI. Инфракрасные спектры молекул.- М.: ИИЛ.-1957.- 444 с.

84. Чернышев Е.А. Реакция диалкиловых эфиров фосфористой кислоты с силазанами / Чернышев Е.А., Бугеренко Е.Ф., Акатьева А.С., Наумов А.Д. // Ж. общ. химии.- 1975.- Т. 45.- Вып. 1.- С. 242-243.

85. Ласкорин Б.Н. Присоединение солей моноалкилфосфористых кислот к непредельным соединениям / Ласкорин Б.Н., Якшин В.В., Булгакова В.Б. // Ж. общ. химии.- 1976.- Т. 46.- Вьш. 11.- С. 2477-2481.

86. Blaser V.B. Uber 1-hydroxyalkan-l Д-diphosphonsauren / Blaser V.B., Worms K.H., Cremscheid H.G., Wollmann K. // Z. Anorg. Allg. Chem.- 1971.- V. 381.-P 247-259.

87. Conant J.B. Addition reactions of the phosphorus halides. V. The formation of an unsaturated phosphonic acid / Conant J.B., Coyne B.B. // J. Amer. Chem. Soc.-1922.- V. 44.- №11.- P. 2530-2536.

88. Арбузов A.E. Действие хлористого ацетила на диэтилфосфорисфтый натрий и калий / Арбузов А.Е., Азановская.М.М. // Докл. АН СССР.- 1947.- Т. 58.- С. 1961-1964.

89. Пудовик А.Н. О реакции триметилсили л фосфита с 5-бензальбарбитуровой кислотой / Пудовик А.Н., Батыева Э.С., Замалетдинова Г.У. // Ж. общ. химии,- 1973.- Т. 43.- Вып. 3.- С. 947.

90. Manouni D. Synthese D'a, cetophosphonates et D'esters d'hydroxy methylene diphosphonates III / Manouni D., Leroux Y., Burgada R. // Phos., Sulf. and Silicon.-1989.- V. 42.- P. 73-83.

91. Tarakeshwar P. Conformations of dicarboxylic acids. An ab initio study / Tarakeshwar P, Manogaran S. // J. Mol. Struct. Theochem.- 1996.- V. 362.- № 1.- P. 77-99.

92. Wolfs I. Characteristic vibrational pattern for the cyclic dimer carboxylic acid function in the solid state / Wolfs I., Desseyn H. // Appl. Spectr.- 1996.- V. 50.- № 8.-P. 1000-1006.

93. Iogansen A.V. Direct proportionality of the hydrogen bonding energy and the intensification of the stretching v(XH) vibration in infrared spectra / Iogansen A.V. // Spectrochim. Acta.- 1999.- V. 55.- № 8.- P. 1585-1612.

94. И.А., Стробыкина И.Ю., Стробыкин С.И., Андреева О.В., Корочкина М.Г. // Ж. общ. химии.- 2000.- Т. 70.- Вып. 6.- С. 1026-1034.

95. Гордон А., Форд Р. Спутник химика.- М.: Мир.- 1976.- 542 с.

96. Ерастов О.А., Никонов Г.Н. Функционально-замещенные фосфины и их производные.- М: Наука.- 1986.- 326 с.

97. Арбузов Б.А. О диспропорционировании ди(а-оксиалкил)фенилфосфинов и их производных / Арбузов Б.А., Ерастов О.А., Хетагурова С.Ш. // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1979.- № 4.- С. 866-896.

98. Пудовик А.Н. а-Аминобензилфосфины. Синтез и некоторые их свойства / Пудовик А.Н., Романов Г.В., Пожидаев В.М. // Ж. общ. химии.- 1978.- Т. 48.-Вып. 5.- С. 1008-1013.

99. Пудовик А.Н. Синтез а-меркаптобензгидрилдифенилфосфина и некоторые его свойства / Пудовик А.Н., Романов Г.В., Пожидаев В.М. // Изв. АН СССР. Сер. хим.- 1978.- № 12.- С. 2800-2812.

100. Issleib V.K. (2-Nitroalkyl)- and (2-sulfonoalkyl)-organophosphine / Issleib V.K., Malotki P.V. // J. Prakt. Chem.- 1973.- V. 315.- № 3.- P. 463-470.

101. Zefirov N.S. Catalytic Kabachnic-Fields reaction: new horizons for old reaction / Zefirov N.S., Matveeva E.D. // Arkivoc.- 2008,- P. 1-17.

102. Kaboudin B. f3-Cyclodextrines as efficient catalyst for the one-pot synthesis of 1-aminophosphonic esters in water / Kaboudin В., Sorbiun M. // Tetrahedron Lett.-2007.- V. 48.-P. 9015-9017.

103. Qian C. One-pot synthesis of aminophosphonates from aldehydes using lanthanide inflate as a catalyst / Qian C., Huang. T. // J. Org. Chem.- 1998.- V. 63.-№ 12.-P. 4125-4128.

104. Ambica Kumar S. One-pot synthesis of a-aminophosphonates catalyzed by antimony trichloride adsorbed on alumina / Ambica Kumar S., Taneja S.C., Hudal M.S., Kapoor K.K. // Tetrahedron Lett.- 2008.- V. 49.- P. 2208-2212.

105. Кабачник M.M. Взаимодействие альд- и кетиминов с 0,0-диэтилфосфитом в присутствии Cdl2 при микроволновом содействии /

106. Кабачник М.М., Зобнина Е.В., Белецкая И.П. // Ж. орг. химии.- 2005.- Т. 41.-Вып. 4.- С. 517-519.

107. Xu F. Facule one-pot synthesis of a-aminophosphonates using lanthanide chloride as catalyst / Xu F., Luo Y., Wu J., Shen Q., Chen H. // Heteroatom Chem.-2006.- V.17.- № 5.- P. 389-392.

108. Ranu B.C. General procedure for the synthesis of aminophosphonates from aldehydes and ketons using Indium(l 1 l)chlorido as a catalyst / Ranu B.C., Hajra A., Jana U. // Org. Lett.- 1999.- V. l.-№8.-P. 1141-1144.

109. Hosseini-Sarvari M. ТЮ2 as a new and reusable catalyst for one-pot three-component syntheses of a-aminophosphonates in solvent-free conditions / Hosseini-Sarvari M. // Tetrahedron.- 2008.- P. 1-8.

110. Кабачник M.M. Взаимодействие гидрофосфорильных соединений с основаниями Шиффа в присутствии Cdl2 / Кабачник М.М., Терновская Т.М., Зобнина Е.В., Белецкая И.П. // Ж. орг. химии.- 2002.- Т. 38.- Вып. 4.- С. 504-507.

111. Saito В. Synthesis of an optically active A1 (salalen) complex and its application to catalytic hydrophosphonylation of aldehydes and aldimines / Saito В., Egami H., Katsuki T. // J. Amer. Chem. Soc.- 2007.- V. 129.- P. 1978-1986.

112. Кабачник M.M. Синтез а-аминофосфонатов в условиях МФК / Кабачник М.М., Докичев А.Н., Терновская Т.М., Белецкая И.П. // Ж. орг. химии.- 2002.Т. 38.- Вып. 4.- С. 508-510.

113. Joly G.D. Thiourea-Catalyzed enantioselective hydrophosphonylation of imines: practical access to enantiomerically enriched a-amino phosphonic acids / Joly G.D., Jacobsen E.N. // J. Amer. Chem. Soc.- 2004.- V. 126.- P. 4102-4103.

114. Akiyama T. Chiral Bronsted acids catalyzed enantioselective hydrophosphonylation of imines: assymetric synthesis of a-amino phosphonates /-

115. Akiyama T., Morita H., Iton J., FuchibeK. // Org. Lett.- 2005.- V. 7.- № 13.- P. 2583-2585.

116. Zhan Z. Microwave-assisted one-pot synthesis of a-aminophosphonates via three component coupling on a silica gel support / Zhan Z., Yang R., Li. // J. Chem. Lett.-2005.-V. 34.-P. 1042.

117. Kaboudin B. Microwave-assisted synthesis of 1-aminoalkyl phosphonates under solvent-free conditions / Kaboudin В., Nazari R. // Tetrahedron Lett.- 2001.- V. 42.-P. 8211-8213.

118. Mu X. Microwave-assisted solvent-free and catalyst-free Kabachnic-Fields reactions for a-aminophosphonates / Mu X., Lei M-Y., Zou J-P., Zhang W. // Tetrahedron Lett.- 2006.- V. 47.- P. 1125-1127.

119. Петров K.A. Аминоалкильные фосфорорганические соединения / Петров К.А., Чаузов В.А., Ерохина Т.С. // Успехи химии.- 1974.- Т. 43.- Вып. 11.- С. 2045-2087.

120. Zon. J. Asymmetric addition of tris(trimethylsilyl)phosphite to chilar aldimines / Zon. J. // Polish J. Chem.- 1981.- V. 55.- P. 643-646.

121. Вайсберг А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители.- М.: ИИЛ.- 1958.- 520 с.