Химическая трансформация агликона гликозидов растения Stevia rebaudiana Bertoni дитерпеноида стевиола с участием его двойной связи, гидроксильной и карбоксильной групп тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи 16

Хайбуллин Равиль Наильевич

ХИМИЧЕСКАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ АГЛИКОНА ГЛИКОЗИДОВ РАСТЕНИЯ БТЕПА ИЕВАиОМШ ВЕИТОШ ДИТЕРПЕНОИДА СТЕВИОЛА С УЧАСТИЕМ ЕГО ДВОЙНОЙ СВЯЗИ, ГИДРОКСИЛЬНОЙ И КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУПП

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 1 НОЯ 2010

Казань - 2010

004612181

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Катаев Владимир Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Чмутова Галина Алексеевна

доктор химических наук, профессор Казакова Оксана Борисовна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт химии Коми научного центра Уральского отделения РАН

Защита диссертации состоится «10» ноября 2010 г. в 14 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН по адресу: 420088, Татарстан, г. Казань, ул. Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420088, Татарстан, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Автореферат разослан « 6 » октября 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук

Р.Г. Муратова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Современные направления органической химии, такие как биоорганическая и медицинская химия, теснейшим образом связаны с развитием химии природных соединений, в том числе с синтезом новых лекарственных средств на основе метаболитов, выделяемых из воспроизводимого растительного сырья. Широкий спектр биологической активности дитерпеноидов энт-кауранового ряда (противоопухолевая, противовоспалительная,

гипогликемическая, гипотензивная, иммуномодулирующая и др.) делает их привлекательной платформой для создания новых лекарственных препаратов или БАД, однако содержание большинства из них в природных источниках весьма незначительно. С этой точки зрения, привлекательным источником энт-кауреноидов являются гликозиды растения Леу/а геЬаисИапа Вейош, содержание которых в этом растении, в зависимости от зоны его произрастания, достигает небывало большой величины (15 %), а заменители сахара на их основе производятся в количестве сотен килограмм в год. Пожалуй, единственной причиной, по которой их агликон, дитерпеноид стевиол (13-гидрокси-энто-каур-16-ен-19-овая кислота), обладающий антигипергликемической,

противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, не нашел применения в качестве прекурсора новых биологически активных соединений является то, что в кислых средах он претерпевает скелетную перегруппировку Вагнера-Меервейна и превращается в свой изомер, дитерпеноид изостевиол (16-оксо-экти-бейеран-19-овая кислота), принадлежащий уже к группе эн/я-бейеранов. Поэтому настоящая диссертационная работа, посвященная химической трансформации дитерпеноида стевиола с целью получения неизвестных ранее энт-каураноидов, в том числе биологически активных, является актуальной.

Цели работы. Химическая трансформация агликона гликозидов растения 5. геЬашИапа ВеПош дитерпеноида стевиола с целью получения энш-каураноидов и энт-бейераноидов неизвестного ранее строения, в том числе макроциклического.

Научная новизна работы. Впервые стереоселективным восстановлением двойной связи стевиола диимидом получен 16(5)-дигидростевиол, устойчивый в условиях скелетной перегруппировки Вагнера-Меервейна. На его основе впервые синтезированы энт-каураноиды, проявляющие высокую антитуберкулезную и антимикробную активность.

Получены новые данные о скелетной перегруппировке Вагнера-Меервейна энт-кауренового каркаса в эят-бейерановый, а именно - впервые показано, что перегруппировка происходит не только при кислотном, но и при щелочном гидролизе 16,17-окиси стевиола.

На примере реакции стевиола с гипофосфитом натрия в присутствии триэтилборана впервые в ряду эн/я-кауреновых дитерпеноидов показана возможность фосфорилирования двойной связи С16=С17 по гемолитическому

варианту реакции Пудовика, не сопровождающегося перегруппировкой Вагнера-Меервейна и приводящего к эн/и-каураноидам со связью Р-С.

Синтезированы первые представители неизвестной ранее группы синтетических производных природных полициклических дитерпеноидов -макроциклы, содержащие несколько тетрациклических энт-каурановых каркасов, соединенных спейсерами различного строения. Впервые синтезированы неизвестные в литературе полимакроциклические системы, в которых макроциклы с двумя энт-бейерановыми (изостевиольными) каркасами ковалентно связаны окгаметиленовым спейсером или присоединены к фуллерену С«;.

Впервые показано, что изменение геометрии энт-бейранового дитерпеноидного каркаса (изостевиол) на энт-каурановый (стевиол) приводит к изменению антитуберкулезной и антимикробной активности: (а) в отличие от диэфиров на основе 16-гидроксиизостевиола и двухосновных карбоновых кислот, у соответствующих производных стевиола более высокую антитуберкулезную активность проявляют соединения с более коротким спейсером между дитерпеноидными каркасами; (б) у холинсодержащих производных дигидростевиола антимикробная активность выше, чем у аналогичных производных изостевиола.

Практическая значимость работы. Разработан простой и эффективный (выход целевого продукта 90%) способ получения 16(5)-дигидростевиола, перспективного прекурсора новых э/ш-каурановых дитерпеноидов, заключающийся в гидрирования двойной связи стевиола или гликозидов растения 5. ЯеЬаисИапа и заменителей сахара на их основе диимидом.

Разработан эффективный метод синтеза неизвестных ранее макроциклов с двумя эй/я-каурановыми (стевиольными) или э««-бейерановыми (изостевиольными) дитерпеноидными каркасами, которые соединены спейсерами различного строения, в том числе содержащими малонатный фрагмент.

Синтезированные производные стевиола, обладающие антитуберкулезной и антимикробной активностью, демонстрируют принципиальную возможность использования этого дитерпеноида, а точнее его производных, в первую очередь 16(5)-дигидростевиола, в качестве перспективной платформы для дизайна новых, более активных соединений.

Апробация работы. Основные результаты настоящей диссертационной работы докладывались на IV, V и VI Всероссийских конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006 г., Уфа, 2008 г., Санкт-Петербург, 2010 г.), на III Всероссийской конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2007 г.), на IX Научной школе конференции по органической химии (Москва, 2006 г.), на VI Республиканской школе студентов и аспирантов КГТУ (Казань, 2006), на Всероссийской научной конференции «Химия растительных веществ и

органический синтез» (Сыктывкар, 2009 г.), на конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент, 18-19 марта 2009 г.), на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН (Москва, 2009 г.), на итоговых научных конференциях Казанского научного ценггра РАН (Казань 2007, 2008, 2009 г.г.).

Публикации. Основные материалы диссертации изложены в 13 печатных работах: в 4-х статьях в рекомендованных ВАК изданиях и тезисах 9 докладов на российских конференциях.

Работа выполнена в лаборатории химии природных соединений и лаборатории фосфорсодержащих аналогов природных соединений ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН и соответствует научному направлению «Создание биологически активных препаратов, в том числе на основе биополимеров и низкомолекулярных природных соединений, для медицины, пищевой промышленности и сельского хозяйства. Технологические процессы переработки возобнош!яемого сырья, включая получение биотоплив», утвержденному постановлением Президиума РАН от 24.06.2008 г. № 450. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами НИР ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН в рамках следующих гос. бюджетных тем: «Поиск потенциальных высокоэффективных физиологически активных соединений, в том числе лекарственных препаратов, среди новых классов циклических и каркасных соединений, а также биополимеров, изучение их биологической активности, расширение областей применения, связь структуры и активности» (№ гос. регистрации 0120.0503488), «Функционализация клешневидных и макроциклических соединений, содержащих М-гетероароматические и карбоциклические фрагменты с целью придания им практически полезных свойств: растворимости, избирательного связывания, электропроводности, способности реагировать на внешние физико-химические воздействия» (№ госрегистрации 0120.0503489), «Биологически активные вещества на основе циклических и каркасных соединений: корреляция «структура-свойства» (№ гос. регистрации 0120.803974). Диссертационная работа поддержана программой ОХНМ РАН № 10 «Биомолекулярная и медицинская химия. Раздел II. Биомолекулярная химия», программой ОХНМ РАН № 6 «Химия и физикохимия супрамолекулярных систем и атомных кластеров», программой Президиума РАН № 18п «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов», программой Президиума РАН № 21п «Фундаментальные науки - медицине», грантом РФФИ № 10-03-00499-а (тема «Новый класс синтетических производных природных дитериеноидов - макроциклы, содержащие несколько энт-бейерановых (изостевиольных) каркасов и полимакроциклические системы на их основе. Синтез и свойства»).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 179 страницах, содержит 43 схемы, 20 рисунков, 5 таблиц и приложения. Диссертация состоит из 7 глав, выводов и списка цитируемой литературы из 194 наименований. В первой главе приведен обзор литературных данных о соединениях энт-кауранового и энт-кауренового рядов, их химической и биотрансформации. Главы 2-5 посвящены изложению результатов собственных синтетических исследований, в шестой главе приведены результаты биологических исследований, в седьмой - представлены экспериментальные данные о синтезированных соединениях.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Дитерпеноиды энт-кауранового и эмт-кауренового • ряда привлекают внимание химиков и биологов своей биологической активностью и обилием реакционных центров, позволяющих получать на их основе широкий спектр новых полусинтетических терпеноидов разнообразного строения. Одним из известных экт-кауренов является агликон гликозидов растения & геЪаисИат (доминантные гликозиды - стевиозид и ребаудиозид А) стевиол 1 (13-гидрокси-энт-каур-16-ен-19-овая кислота). Несмотря на то, что стевиозид и ребаудиозид А

Н1 Н

р-С1с2-р-С1с

р-С^с2-р-С1с рН31с

производятся в Японии, Китае, Южной Корее и некоторых странах Юго-Восточной Азии в количестве сотен тонн в год, в литературе имеется всего несколько работ, посвященных химической трансформации стевиола 1. Скорее всего, причиной является его лабильность в кислых средах, в которых он претерпевает перегруппировку Вагнера-Меервейна, превращаясь в свой изомер изостевиол 2, принадлежащий уже к группе энт-бейерана и имеющий принципиально иную молекулярную геометрию (транс-сочленение колец В и С). В настоящей работе мы решили провести химическую трансформацию стевиола 1 так, чтобы сохранить уникальную геометрию его каркаса. Стевиол 1 был получен окислительно-щелочным гидролизом коммерческого стевиозида, доступного на пищевом рынке России в качестве низкокалорийного заменителя сахара.

Схема 1. Перегруппировка Вагнера-Меервейна стевиола 1 в изостевиол 2.

1. Химическая трансформация стевиола

Предполагалось, что синтезировать неизвестные ранее производные стевиола с сохранением энте-кауранового каркаса можно либо проводя его химическую трансформацию в щелочной среде, либо устранив причину скелетной перегруппировки, то есть гидроксиаллильную систему или ее составляющие -двойную связь или группу ОН.

1.1 Химическая трансформация стевиола с участием карбоксильной

группы

Химическая трансформация карбоксильной группы стевиола 1 с сохранением энш-кауранового каркаса была проведена реакцией О-алкилирования галоидными алкилами различного строения в среде КОН-ДМСО при 80°С (с СН31 -при 25°С). Соединения 3, 4, 5 были выделены колоночной хроматографией с выходами 38, 35, 8%, соответственно; образование продуктов скелетной перегруппировки не наблюдалось. В этих условиях группа ОН стевиола 1 вступила в реакцию только с СН31. Соединение 6 было выделено с выходом 7%.

3 4 5

Таким образом, на примере алкилирования стевиола 1 галоидными алкилами различного строения в среде КОН-ДМСО была установлена принципиальная возможность его химической трансформации с сохранением эняз-кауранового каркаса. Отметим, что гидроксиаллильная система, являющаяся одним из необходимых фрагментов, обеспечивающих биологическую активность природных эида-кауренов, в продуктах О-алкилирования карбоксильной группы стевиола 1 сохраняется.

1.2 Химическая трансформация стевиола с участием двойной связи

Химическая трансформация стевиола 1, приводящая к его новым производным, имеющим энт-каурановй каркас и лишенным гидроксиаплильной системы, то есть стабильным в кислых средах, была проведена по реакциям эпоксидирования, гидроксилирования, восстановления и радикального фосфорилирования его двойной связи.

1.2.1 Эпоксидирование двойной связи стевиола

Окислением двойной связи стевиола 1 или его 15-ен изомера 7 (выделен в небольшом количестве в смеси со стевиолом 1 при мягком кислотном гидролизе гликозидов 5. геЬаисИапа) .мета-хлорпербензойной кислотой получены соответствующие эпоксиды 8 и 9 с выходами 80%. Реакция протекает стереоселекгивно с образованием а-конфигурации оксиранового цикла; структура эпоксидов 8 и 9 установлена методом РСА.

Оказалось, что 16а,17-эпоксид стевиола 8 еще более склонен к скелетной перегруппировке, чем стевиол 1. Было установлено, что эпоксид 8 превращается в дитерпеноид энти-бейеранового (изостевиольного) строения 10 (17-гидрокси-16-оксо-эиот-бейран-19-овая кислота) не только при кислотном, но и при щелочном гидролизе. Реакция эпоксидов 8 и 9 с кислотой Льюиса ВР3-Е120 также приводит к продуктам энот-бейеранового строения 10 и 11 соответственно (выходы 100%).

ОН

ОН

он

7

8

9

10 11

Перегруппировка 16а,17-эпоксида стевиола 8 в продукт энот-бейранового строения происходит и при нуклеофильном раскрытии оксиранового цикла аминопропанолом, а также смесью Вг2-изониазид (схема 2).

Таким образом, вследствие своей склонности к перегруппировке Вагнера-Меервейна, эпоксиды стевиола 8 и 9, к сожалению, мало перспективны в качестве прекурсоров новых полусинтетических энт-каурановых дитерпеноидов.

1.2.2. Гидроксилирование двойной связи стевиола

Гидроксилирование двойной связи стевиола 1 осуществляли известным методом гидроборирования с последующим окислением образующегося борорганического соединения. Боран генерировали in situ обработкой NaBH4 эфиратом трехфтористого бора в абсолютном ТГФ, борорганическое соединение окисляли Н202 в водно-щелочном растворе. После разработки реакционной смеси колоночной хроматографией, наряду с продуктом гидроксилирования двойной связи 12 (выход 15%) был выделен продукт перегруппировки 10 с энт-бейерановым каркасом.

H2NH(CH2)3OH

СНгВг ¡•wP

COOH

Схема 2. Нуклеофильное раскрытие оксиранового цикла 16а,17-эпоксида стевиола 8.

jw сн 1) NaBH4 BF3-EtzO 5 2 THF

''COOH

СН2ОН

'"5=0

2) Н202 NaOH

1 ~ "СО°Н 12 Схема 3. Гидроксилирование двойной связи стевиола 1.

'соон 10

1.2.3. Восстановление двойной связи стевиола

Восстановление экзоциклической двойной связи стевиола 1 провели диимидом, генерированным in situ разложением гидразина на никеле Ренея или полученным взаимодействием гидроксиламина с этилацетатом в ДМФА. Реакция идет стереоспецифично, с выходом 90% был получен исключительно 16(5)-дигидростевиол 13 (13-гидрокси-энет-кауран-19-овая кислота), представляющий собой перспективный прекурсор новых энт-каураноидов, устойчивых в кислой среде. Молекулярная структура 13 была установлена методом РСА (рис. 2). Было установлено, что диимид стереоселективно восстанавливает и эндоциклическую двойную связь энт-кауренового каркаса 7. Так реакция с этом восстановителем

смеси стевиола 1 с его 15-ен изомером 7, образующейся при мягком кислотном гидролизе гликозидов 5. геЬаисИапа, также приводит с выходом 90% исключительно к 16(8)-дигидростевиолу 13.

Однако описанный выше метод синтеза 16(5)-дигидростевиола 13 не представляет практической ценности, так как основан на использовании стевиола 1, который предварительно должен быть получен ферментативным или окислительно-щелочным гидролизом гликозидов Я. геЬаисНапа. Нами разработан эффективный метод получения 16(5)-дигидростевиола 13 непосредственно из гликозидов 5. геЬаисНапа. Метод заключается в обработке диимидом любого из известных заменителей сахара (подсластителей) на основе как гликозидов 5. геЬаисНапа, так и продуктов их ферментативной модификации, ежегодный объем производства которых составляет несколько сотен тонн. 16(5)-Дигидростевиол 13 получается с выходом 90%.

1.2.4. Фосфорилирование двойной связи стевиола

Представлялось интересным провести химическую трансформацию двойной связи стевиола 1 по реакции радикального присоединения. В качестве таковой была выбрана реакция радикального присоединения пшофосфитов к неактивированным двойным связям (гомолитический вариант реакции Пудовика), которую мы провели с, большим избытком гипофосфита натрия в присутствии триэтилборана. Продукт фосфорилирования 14 был получен с выходом 50%. Его строение установлено методами спектроскопии ЯМР 31Р, 'Н, ИК спектроскопии и масс-спектрометрии. Отметим, что это первый пример синтеза экт-каураноидов со связью Р-С. Продуктов эк/я-бейеранового строения в реакционной смеси не обнаружено.

ОН

:СН2

I, и

соон

СООН

1

14

Схема 4. Радикальное фосфорилирование двойной связи стевиола 1. Реагенты и условия: (ОКаНгРОг-НА Е13В-ТНБ, МеОН, 20°С, 48 ч; (и) Н30\

2. Химическая трансформация 16(^)-дигидростевиола

Среди всех рассмотренных выше производных стевиола, лишенных гидроксиаллильной системы и поэтому устойчивых к скелетной перегруппировке, наиболее доступным является 16(5)-дигидростевиол. Поэтому именно он был далее использован для синтеза неизвестных ранее эн/и-каураноидов.

2.1 13-Галогенопроизводные 16(5)-дигидростевиола

На первом этапе химической трансформации дигидростевиола 13 необходимо было удостовериться в его устойчивости к перегруппировке Вагнера-Меервейна. С этой целью он был вовлечен в реакции с галогеноводородными кислотами, а также с тионилхлоридом. Во всех случаях с выходами 80-85% происходило замещение гидроксильной группы на атом галогена. Продукты энт-бейеранового строения не обнаружены.

С1

С1

17

Схема 5. Синтез 13-галоген производных 16(5)-дигидростевиола

Молекулярная структура соединений 15-17 установлена методом РСА. Вовлечение синтезированных галогенопроизводных в реакции нуклеофильного замещения

позволит в дальнейшем вводить в положение С1'' энт-кауранового каркаса разнообразные заместители.

2,2 Диэфиры на основе 16(.9)-дигидростевиола и двухосновных карбоновых кислот

При химической трансформации дигидростевиола 13 особый интерес представлял синтез диэфиров по группе ОН 18 - 20. Дело в том, что диэфиры аналогичного строения 21 - 23 на основе 16-гидроксиизостевиола 24 проявляют умеренную антитуберкулезную активность. Синтез соединений 18-20 преследовал целью установить, как повлияет на антитуберкулезную активность изменение геометрии дитерпеноидного каркаса с энт-бейерановой на энти-каурановую.

20 (п = 8) 23 (п = 8)

Третичная гидроксильная группа дигидростевиола 13 в реакциях ацшшрования гораздо менее активна по сравнению со вторичной группой ОН 16-гидроксиизостевиола 24. Так кипячение дигидростевиола 13 в ССЦ с хлорангидридами алифатических дикарбоновых кислот привело к диэфиру лишь в случае малоновой кислоты (выход соединения 18 80%). Хлорангидриды других двухосновных карбоновых кислот группу ОН дигидростевиола 13 не ацилировали ни в этих условиях, ни в присутствии ОМАР. Диэфиры дигидростевиола 19, 20 удалось получить с выходами 40 и 25% соответственно лишь при длительном нагревании в хлорбензоле.

2.3 19-О-эфиры 13-хлордигидростевиола, содержащие оииевый атом азота

Продолжая начатое ранее в нашей группе изучение влияния на биологическую активность изостевиола 2 функционализации его холиновым фрагментом* и предполагая зависимость активности от геометрии дитерпеноидного каркаса, в настоящей работе были синтезированы аналогичные производные 16(Л')-дигидростевиола 13. Холиновый фрагмент присоединяли к дигидростевиолу 13 по схеме 6 через хлорангидрид 25. Аминоэтиловый эфир дигидростевиола 27 был получен с выходом 54%, производные дигидростевиола с

ШариповаР.Р. Дис. ... канд. хим. наук: Казань, 2010.

холиновым фрагментом 28 и 29 - с выходами 55 и 34% соответственно. В ходе использованного хлорангидридного метода происходит замещение группы ОН дигидростевиола 13 на атом хлора. Аминоэтиловый эфир 26 со свободной группой ОН был получен с выходом 26% реакцией дигидростевиола 13 с тозилатом диметиламиноэтанола.

Схема 6. Синтез производных стевиола, содержащих ониевый атом азота.

3. Макроциклические соединения на основе изостевиола и стевиола

Макроциклизация является одним из эффективных способов химической модификации полициклических терпеноидов с целью получения новых биологически активных соединений. Макроциклы, полученные ковалентным связыванием двух молекул изостевиола 2, имеющих э/да-бейерановый каркас, в литературе описаны+. В настоящей работе была поставлена цель синтезировать макроциклы на основе стевиола 1, имеющего эн/и-каурановый каркас, ковалентно связав две молекулы дигидростевиола 13 сЛожноэфирным и малонатным спейсерами. Синтетический потенциал последнего было запланировано использовать для синтеза полимакроциклических систем. Метод синтеза малонатного макроцикла был отработан на 16-гидроксиизостевиоле 24.

3.1 Макроцикл с малонатным спенсером на основе изостевиола

Целевой малонатный макроцикл 32 был синтезирован по хлорангидридному пути. В качестве спиртовой компоненты был использован 16-гидроксиизостевиол 24, в качестве хлоангидридной - хлорангидрид себациновой кислоты. Ключевым

* Гарифуллин Б.Ф. Дис. ... канд. хим. наук: Казань, 2007; Стробыкина И.Ю. и др. ЖОХ, 77,978 (2007); Стробыкина И.Ю. и др. ЖОХ, 77,1277 (2007).

полупродуктом в построении макроцикла является диол 31 (схема 7), который предорганизован к замыканию в макроциклическую систему благодаря внутримолекулярной водородной связи между гидроксильными группами (данные ИК спектроскопии). Макроцикл 32 получен реакцией диола 31 с хлорангидридом малоновой кислоты с выходом 61%.

ДОН ^о^Н^о^

I-*1 <1 I 1.** I I I.»» I

О'-ОН О ОН нсгяо

24 23

30

О О

IV

30 —

"он но' 31

о^о

Ч О о г^

Цлл^

32

0^0

Схема 7. Синтез малонатного макроцикла на основе изостевиола 2. Реагенты и условия: (¡) ШВ1и, ЕЮН, 20°С (92%); (и) СЮС(СН2)8СОС1, СН2С12, ОМАР, Ру, 20°С (58%); (Щ) БОСЬ, 40'С (100%); (IV) ОН(СН2)3ОН, СН2С12, 40°С (78%); (V) С1С(0)СН2С(0)С1, ССЦ, 80°С (61%).

Следует отметить, что хлорангидрид, используемый на стадии и и диол, используемый на стадии ¡V (схема 7), определяют размер будущего макроцикла 32. Таким образом, разработанный метод синтеза позволяет варьировать размер внутримолекулярной полости макроцикла и является универсальным, так как может быть использован и для других бифункциональных дитерпеноидов.

3.2 Макроцикл с малонатным спейсером на основе стевиола

Разработанный метод синтеза макроциклов, содержащих два энт-бейерановых каркаса, соединенных сложноэфирным и малонатным спейсерами, был использован для синтеза аналогичного макроцикла на основе стевиола 1 (схема 8). Целевой макроцикл 35 был получен с выходом 47%.

16

о о

НОЛ..Н н.7р-ц^нг^и-о.

О^ОН О^ОН О^ОН Н0"^0

1 13 20 33

0 0 о о

33

Ч„. „У

чон но' 34

0-^0 0^0 0^0

35

Схема 8. Синтез малонатного макроцикла на основе стевиола 1. Реагенты и условия-. (О ИНгОН, ЕЮАс, ДМФА, 100°С (90%); (¡1) С10С(СН2)8С0С1, С6Н5С1, 120'С (25%); (ш) БОСЬ, 40"С (100%); (¡у) ОН(СН2)3ОН избыток, СН2С12, 40°С (78%); (V) С1С(0)СН2С(0)С1, СС14, 80°С (47%).

3.3 Макроциклы с ангидридными спейсерами на основе стевиола

В ходе выполнения данной диссертационной работы из некоторых реакционных смесей было выделено и охарактеризовано в качестве побочных продуктов несколько макроциклов, в которых эиот-каурановые каркасы соединены сложноэфирным и ангидридным спейсерами. Так при получении диэфиров 20 и 19 из реакционной смеси с выходами порядка 15% были выделены макроциклы 36 и 37, а при синтезе днэфира 18 - макроцикл 38 с четырьмя энтя-каурановыми каркасами, соединенными двумя малонатными и двумя ангидридными спейсерами. Молекулярная структура макроциклов 37 и 38 была установлена методом РСА (рис. 3). В дальнейшем нами был разработан метод синтеза макроцикла 38 с выходом 35%, заключающийся в реакции диэфира 18 с тионилхлоридом в присутствии БСС.

О О о^кЛо

Схема 9. Синтез макроцикла 38 с четырьмя энт-каурановыми каркасами, соединенными ангидиридными и малонатными спенсерами. Реагенты и условия: ЭСС, 80С12, СН2С12,40°С (35%).

(а) (б)

Рис. 3. Молекулярная структура макроциклов 37 (а) и 38 (б) согласно данным РСА. Атомы водорода не показаны. На рис. 36 атомы 0,А, 02А, 05А и О18, 02В, О58 относятся к ангидридным спейсерам; атомы 0ЗА, 04А, О38, 04В и 06А, 07А, О68, О70 относятся к малонатным спейсерам.

4. Функционализация малонатного спейсера

Синтетический потенциал малонатного спейсера в соединениях с двумя энт-бейерановыми каркасами развернутого (соединение 21) и макроциклического (соединение 32) строения продемонстрирован на примере; реакций с 1,«о-дибромоктаном (С-алкилирование) и с фуллереном С6о (реакция Бингеля-Хирша).

4.1 С-алкилирование малонатного спейсера в макроцикле на основе

изостевиола

Реакцию С-алкилирования малонатного спейсера в макроцикле 32 провели с 1,8-дибромоктаном в ДМФА в присутствии эквимольного количества СвгСОз (схема 10). Основными продуктами в данной реакции были макроцикл 41 (выход 33%) и полимакроциклическая система 40 (выход 35%). В масс-спектре МА1ЛЭ1-ТОР соединений 40 и 41 имеются характерные интенсивные пики с величинами т/г, соответствующими [М+№]+ и [М+К]+.

Схема 10. С-алкилирование малонатного спейсера в макроцикле 32.

4.2 Синтез аддуктов фуллерена С<ю с биядерными производными изостевиола развернутого и макроциклического строения

Метанофуллерены 42 и 43 были синтезированы по реакции Бингеля-Хирша диэфира 21 и макроцикла 32 с фуллереном С60 с выходами 20 и 52% соответственно (схема 11).

о

о

о о н А А н

0^0 СГЪ

42

43

Схема 11. Синтез метанофуллеренов 42 и 43. Реагенты и условия: (i) С60. CBr4, DBU, о-дихлорбензол, 20°С (20%); (ii) С«,, CBr4, DBU, о-дихлорбензол, 20°С (52%).

Строение всех синтезированных в диссертации продуктов было установлено методами спектроскопии ЯМР 'Н, масс-спектрометрии и ИК спектроскопии. В ряде случаев привлекались данные спектров ЯМР 13С, COSY, DEPT, HSQC, НМВС, TOCSY и ЯЭО. Молекулярная структура восьми соединений была установлена методом РСА.

Подводя итог полученным результатам, можно заключить, что проведенные реакции и полученные производные дитерпеноидов стевиола 1 и изостевиола 2 открывают пути к синтезу неизвестных ранее эя/я-каураноидов и энт-бейераноидов.

5. Биологическая активность синтезированных соединений*

5.1 Антитуберкулезная активность

Проведенные биологические исследования показали, что производные стевиола 18, 20 и 32 проявляют умеренную антитуберкулезную активность, полностью ингибируя рост М. Tuberculosis при минимальных ингибирующих концентрациях (МИК) 5, 20 и 1 мкг/мл (для сравнения: противотуберкулезный препарат пиразинамид имеет МИК = 12.5 мкг/мл). Интересно отметить, что значения МИК для аналогичных производных изостевиола 21, 23 равны 25 и 12.5

* Антитуберкулезная активность была изучена зав. бактериологической лаборатории Республиканского клинического противотуберкулезного диспансера Министерства здравоохранения Республики Татарстан (г. Казань) Р.В.Честновой в опытах in vitro, штамм H37R.V. Антимикробная активность и острая токсичность были изучены в лаборатории химико-биологических исследований ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН проф. В.В.Зобовым, А.В.Ланцовой, А.Д.Волошиной и Н.В.Кулик

мкг/мл5. Таким образом, изменение геометрии энш-бейранового дитерпеноидного каркаса (изостевиол) на энт-каурановый (стевиол) приводит к изменению антитуберкулезной активности - в отличие от диэфиров на основе изостевиола 21 и 23, у соответствующих производных стевиола 19 и 20 антитуберкулезная активность выше у соединения с более коротким спейсером между дитерпеноидными каркасами. Отметим, что максимальную активность в ряду изученных соединений проявил макроцикл 32.

5.2 Антимикробная активность

У производных стевиола с холиновым фрагментом 28, 29 была изучена антимикробная (бактериостатическая и фунгистатичеекая) активность in vitro в отношении Staphylococcus aureus 209-Р, Escherichia coli F-50, Bacillus cereus 8035, Pseudomonas aeruginosa 9027, Aspergillus niger BKMF-1119, Trichophiton mentagrophytes-im, Candida albikans 855-653 (препарат сравнения - линкомицин). Сравнение активности соединений 28, 29 и аналогичных им производных изостевиола 44, 45 (табл. 1) свидетельствует, что изменение геометрии дитерпеноидного каркаса с энт-бейерановой на энт-каурановую увеличивает антимикробную активность. Причем, производное стевиола 29 проявило наибольшую активность как в отношении гралш-положительных бактерий (,Staphylococcus aureus 209-Р и Bacillus cereus 8035) и гршш-отрицательных бактерий (Escherichia coli F-50 и Pseudomonas aeruginosa 9027), так и по отношению к грибам (Aspergillus niger BKMF-1119, Trichophiton mentagrophytes-1773, Candida albikans 855-653), что является довольно редким случаем.

Таблица 1. Антимикробная активность дитерпеноидов с холиновым фрагмеягом на основе стевиола (соединения 28,29) и изостевиола (соединения 44,45).

Соединение Минимальная ингибирующая концентрация (МИК), мкг/мл

Si. aureus 209p ß.cereus 8035 E.coli F 50 /■«.aureus 9027 Trich. gypseum Candida albicans

28 15.6 62.5 >1000 >1000 125 62.5

29 0.97 1.9 31.25 62.5 7.8 3.9

44 250 500 >1000 >1000 >1000 125

45 31.3 250 >1000 >1000 62.5 31.25

Линкомицин 10 500 не актив не актив - -

§ Катаев В.Е. и др., Хим. фарм. журнал, 40, 12 (2006).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Химической трансформацией агликона гликозидов растения S. rebaudiana эит-кауранового дитерпеноида стевиола синтезировано 29 не описанных ранее в литературе энт-каураноидов, а также 8 новых производных изомера стевиола, дитерпеноида эн/я-бейеранового ряда изостевиола. Среди них - первые представители неизвестного ранее класса синтетических производных природных полициклических дитерпеноидов - макроциклы, содержащие несколько тетрациклических эн/и-каурановых каркасов, которые соединены спейсерами различного строения.

2. Разработан простой и эффективный (выход целевого продукта 90%) способ получения 16(5)-дигидростевиола, перспективного прекурсора новых энт-каурановых дитерпеноидов, заключающийся в гидрирования двойной связи стевиола или гликозидов растения S. Rebaudiana и заменителей сахара на их основе диимидом.

3. Функционализацией 16(Х)-дигидростевиола по гидроксильной и карбоксильной группам были получены неизвестные ранее биологически активные энт-каурановые дигерпеноиды:

- взаимодействием гидроксильной группы 16(5)-дигидростевиола с хлорангидридами двухосновных карбоновых кислот впервые получены энт-каураноиды, проявляющие умеренную антитуберкулезную активность (МИК = 5-20 мкг/мл, штамм H37RV, in vitro).

- на основе 16(5)-дигидростевиола синтезированы первые представители эн/«-каурановых дитерпеноидов, содержащие в своем составе холиновый фрагмент, которые, наряду с высокой антибактериальной, проявляют и умеренную фунгиостатическую активность.

4. Перегруппировка Вагнера-Меервейна энт-кауранового (стевиольного) каркаса в энт-бейерановый (изостевиольнь1й) происходит не только при кислотном, но и при щелочном гидролюе 16,17-окиси стевиола.

5. Реакция О-алкилирования карбоксильной группы стевиола галоидными алкилами в среде КОН-ДМСО, а также фосфорилирование двойной связи стевиола по гемолитическому варианту реакции Пудовика не сопровождаются перегруппировкой Вагнера-Меервейна.'

6. Разработан простой способ синтеза макроциклов с двумя стевиольными (или изостевиольными) дитерпеноидными каркасами, которые соединены спейсерами различного строения, одним из которых является малонатный. Синтетический потенциал последнего продемонстрирован на примере реакции макроцикла, содержащего эн/и-бейерановые каркасы, с 1,и-дибромоктаном (С-алкилирование) и с фуллереном С6о (реакция Бингеля-Хирша).

7. Изменение геометрии эн/л-бейранового дитерпеноидного каркаса (изостевиол) на энт-каурановый (стевиол) приводит к изменению биологической активности:

- в отличие от диэфиров на основе изостевиола, у соответствующих производных стевиола антитуберкулезная активность выше у соединений с более коротким спенсером между дитерпеноидными каркасами.

- у холинсодержащих производных дигидростевиола антимикробная активность выше, чем у аналогичных производных изостевиола.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях: Статьи:

1. Хайбуллин, Р.Н. Новый метод получения дитерпеноида 16(5)-дигидростевиола [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев, O.A. Лодочникова, А.Т. Губайдуллин, Р.З. Мусин // ЖОХ. - 2009. - Т.79. -Вып. 5. - С. 795-799.

2. Лодочникова, O.A. Соединения включения на основе 16(5)-дигидро- и 15-ен-стевиолов [Текст] / O.A. Лодочникова, Р.Н. Хайбуллин, Р.З. Мусин, А.Т. Губайдуллин, В.Е. Катаев // Ж. структ. химии. - 2009. - Т. 50. - № 4. - С. 687-692.

3. Хайбуллин, Р.Н. О-алкилирование дитерпеноида стевиола в среде КОН-ДМСО [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев, Р.З. Мусин //ЖОХ.-2009.-Т.79.-Вып. 10.-С. 1703-1706.

4. Хайбуллин, Р.Н. Перегруппировка Вагнера-Меервейна 16а,17- и 15а,16-эпоксидов дитерпеноида стевиола [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев, O.A. Лодочникова, А.Т. Губайдуллин, A.A. Баландина, Ш.К. Латыпов // ЖОрХ. -2010. - Т. 44. -вып. 7. - С. 1010-1015.

Тезисы докладов:

1. Стробыкина, И.Ю. Выделение и некоторые химические превращения агликона сладких гликозидов стевиола [Текст] / И.Ю. Стробыкина, Р.Н. Хайбуллин, Г.И. Ковыляева, Г.А. Бакалейник, Р.З. Мусин, В.Е. Катаев // IV Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. - Сыктывкар - 2006. - С. 182.

2. Мусин, Р.З. Масс-спекгрометрия производных стевиола [Текст] / Р.З. Мусин, В.Е. Катаев, И.Ю. Стробыкина, Г.И. Ковыляева, Р.Н. Хайбуллин, P.P. Мусин // IV Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. - Сыктывкар - 2006. - С. 137.

3. Хайбуллин, Р.Н. Выделения и некоторые химические превращения стевиола

- агликона гликозидов растения Stevia rebaudiana Bertoni [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, Г.И. Ковыляева, В.Е. Катаев, Р.З. Мусин // IX

Научная школа конференция по органической химии: Тез. докл. - Москва. -2006.-С. 382.

4. Хайбуллин, Р.Н. Синтез некоторых производных стевиола [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина // Жить в XXI веке. Материалы конкурса на лучшую студенческую работу VI Республиканской школы студентов и аспирантов: - Казань. - 2006. -С. 86.

5. Хайбуллин, Р.Н. Некоторые производные дитерпеноида стевиола - агликона сладких гликозидов растения Stevia rebaudiana Bertoni [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, Г.И. Ковыляева, В.Е. Катаев, Р.З. Мусин // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: материалы III Всероссийской конференции - Барнаул. - 2007. - : Кн. 2. - С. 32.

6. Хайбуллин, Р.Н. Химическая трансформация агликона гликозидов растения Stevia rebaudiana Bertoni - кауреноида стевиола [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев // V Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. - Уфа. - 2008 - С. 61.

7. Хайбуллин, Р.Н. Общий метод синтеза макроциклов, содержащих энт-бейерановые каркасы, соединенные сложноэфиркыми и малонатным спенсерами [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев // Всероссийская научная конференция «Химия растительных веществ и органический синтез»: Тез. докл. - Сыктывкар. - 2009. - С. 143.

8. Хайбуллин, Р.Н. Синтез первых макроциклических и полимакроциклических систем, содержащих несколько дитерпеноидных энт-бейерановых каркасов [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев, В.П. Губская, Г.М. Фазлеева // Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН: Тез. докл. - Москва. - 2009. - С. 430.

9. Хайбуллин, Р.Н. Агликон гликозидов растения Stevia Rebaudiana Bertoni дитерпеноид стевиол и его синтетические производные [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев // VI Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. -Санкт-Петербург. - 2010. - С. 296.

Отпечатано в ООО «Печатный двор». г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59,541-76-41,541-76-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 01.10.2010 г. Печ.л.1,4 Заказ М К-6939. Тираж 120 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 Дитерпеноиды эн/и-кауранового ряда.

1.1 Введение

1.2 Нативные энт-каурановые дитерпеноиды.

1.3 Химическая трансформация энт-каурановых дитерпеноидов.

1.3.1. Функционализация карбоксильной группы энт-кауранов.

1.3.2. Функционализация связей С=С и С=0.

1.3.3 Скелетные перегруппировки в ряду экт-каурановых дитерпеноидов.

1.4 Биотрансформация экт-каурановых дитерпеноидов.

4.2 Предорганизация, как ключевая стадия в синтезах макроциклических соединений . 103

4.3 Макроциклизация диэфира себациновой кислоты и 16-гидроксиизостевиола . 104

4.4 Макроциклизация диэфира себациновой кислоты и дигидростевиола. 112

4.5 Макроцикл с четырьмя экга-каурановыми каркасами, соединенными ангидридными и малонатными спейсерами. 113

Глава 5 Функционализация малонового фрагмента развернутых и макроциклических производных изостевиола. 114

5.1 Реакция С-алкилирования малонатного спейсера макроцикла на основе изостевиола. 114

5.2 Синтез аддуктов фуллерена Сбо с биядерными производными изостевиола развернутого и макроциклического строения. 118

Глава 6 Биологическая активность синтезированных соединений. 126

6.1 Антитуберкулезная активность диэфиров на основе энту каураноида дигидростевиола . 126

6.2 Острая токсичность и антимикробная активность производных дигидростевиола с холиновым фрагментом . 127

Глава 7 Экспериментальная часть . 130

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ . 148

СПИСОК СОБСТВЕННЫХ ПУБЛИКАЦИЙ . 150 f СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ . 152

Приложения. 173

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность диссертационной работы

Современные направления органической химии, такие как биоорганическая и медицинская химия, теснейшим образом связаны с развитием химии природных соединений, в том числе с синтезом новых лекарственных средств на основе метаболитов, выделяемых из воспроизводимого растительного сырья. Среди последних особое место занимают дитерпеноиды энт-кауранового ряда, которые представляют собой достаточно большое семейство природных соединений. Они проявляют биологическую активность самых разнообразных типов -противоопухолевую, противовоспалительную, гипогликемическую, гипотензивную, антигипертензивную, иммуномодулирующую и др.

Интерес химиков и биохимиков к химической и ферментативной трансформации природных полициклических изопреноидов, в том числе, энт-каурановых дитерпеноидов, обусловлен ярко выраженной зависимостью биологической активности этих метаболитов от их химического и пространственного строения, которая делает их привлекательной синтетической платформой для создания новых лекарственных препаратов или БАД. Пожалуй, единственная причина, по которой производные нативных дитерпеноидов энт-кауранового ряда не находят широкого применения в Фарминдустрии - это их, как правило, низкое (менее 1%) содержание в природных источниках и многостадийность (не технологичность) их полных синтезов.

С этой точки зрения, привлекательным источником эит-кауреноидов являются гликозиды (ребаудиозиды) растения £/еуга геЬаисИапа ВеЛоги, содержание которых в этом растении, в зависимости от зоны его произростания, достигает небывало большой величины (15 %). Более того, гликозиды Я. геЬаисИапа являются сегодня одними из самых коммерчески доступных гликозидов, ибо производятся в тоннажных количествах в Японии, Китае, Южной Корее, некоторых странах Юго-Восточной Азии в качестве низкокалорийных заменителей сахара, превышающих сахарозу по своей сладости в 300-400 раз. Такая доступность делает их уникальным источником одного из энт-кауреноидов, дитерпеноида стевиола (13-гидрокси-энт-каур-16-ен-19-овая кислота), являющегося их агликоном. Стевиол ингибирует транспорт моносахаридов, окислительное фосфорилирование, обладает антигипергликемической, противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью и, таким образом, представляет собой перспективную платформу для поиска новых биологически активных соединений. Однако, за 55 лет, прошедших с его открытия, опубликовано всего несколько работ, посвященных его химической трансформации. В большей степени это обусловлено тем, что в кислых средах стевиол претерпевает скелетную перегруппировку Вагнера-Меервейна и превращается в свой изомер, дитерпеноид изостевиол (16-оксо-э«/и-бейеран-19-овая кислота), принадлежащий уже к группе эит-бейераноидов. Поэтому настоящая диссертационная работа, посвященная химической трансформации дитерпеноида стевиола с целью получения неизвестных ранее энт-каураноидов, в том числе биологически активных, является актуальной.

Цель диссертационной работы

Химическая трансформация агликона гликозидов растения З^тя геЬаисИапа Вейош дитерпеноида стевиола с участием его двойной связи, гидроксильной и карбоксильной групп с целью получения неизвестных ранее эн/и-каураноидов и экт-бейераноидов, в том числе, макроциклического строения.

Научная новизна полученных результатов

Впервые стереоселективным восстановлением двойной связи стевиола диимидом получен 16(<5)-дигидростевиол, устойчивый в условиях скелетной перегруппировки Вагнера-Меервейна. На его основе впервые синтезированы энт-каураноиды, проявляющие высокую антитуберкулезную и антимикробную активность.

Получены новые данные о скелетной перегруппировке Вагнера-Меервейна э«т-кауренового каркаса в энт-бейерановый, а именно - впервые показано, что перегруппировка происходит не только при кислотном, но и при щелочном гидролизе 16,17-окиси стевиола.

На примере реакции стевиола с гипофосфитом натрия в присутствии триэтилборана, впервые в ряду эяга-кауреновых дитерпеноидов, показана возможность фосфорилирования двойной связи С1б=С17 по гомолитическому варианту реакции Пудовика, не сопровождающегося перегруппировкой Вагнера-Меервейна и приводящего к энт-каураноидам со связью Р-С.

Синтезированы первые представители неизвестной ранее группы синтетических производных природных полициклических дитерпеноидов -макроциклы, содержащие несколько тетрациклических энт-каурановых каркасов, соединенных спейсерами различного строения. Впервые синтезированы неизвестные в литературе полимакроциклические системы, в которых макроциклы с двумя эя/я-бейерановыми (изостевиольными) каркасами ковалентно связаны октаметиленовым спейсером или присоединены к фуллерену С60

Впервые показано, что изменение геометрии эят-бейранового дитерпеноидного каркаса (изостевиол) на эят-каурановый (стевиол) приводит к изменению антитуберкулезной и антимикробной активности: (а) в отличие от диэфиров на основе 16-гидроксиизостевиола и двухосновных карбоновых кислот, у соответствующих производных стевиола более высокую антитуберкулезную активность проявляют соединения с более коротким спейсером между дитерпеноидными каркасами; (б) у холинсодержащих производных дигидростевиола антимикробная активность выше, чем у аналогичных производных изостевиола.

Практическая значимость полученных результатов Разработан простой и эффективный (выход целевого продукта 90%) способ получения 16(5)-дигидростевиола, перспективного прекурсора новых энт-каурановых дитерпеноидов, заключающийся в гидрирования двойной связи стевиола или гликозидов растения ЯеЬаиШапа и заменителей сахара на их основе диимидом.

Разработан эффективный метод синтеза неизвестных ранее макроциклов с двумя энт-каурановыми (стевиольными) или эят-бейерановыми изостевиольными) дитерпеноидными каркасами, которые соединены спейсерами различного строения, в том числе, содержащими малонантный фрагмент.

Синтезированные производные стевиола, обладающие антитуберкулезной и антимикробной активностью, демонстрируют принципиальную возможность использования этого дитерпеноида, а точнее, его производных, в первую очередь, 16(5)-дигидростевиола, в качестве перспективной платформы для дизайна новых, более активных соединений.

Публикации

Основные материалы диссертации изложены в 13 печатных работах, среди которых 4 статьи в рекомендованных ВАК РФ изданиях и тезисы 9 докладов на российских конференциях.

Апробация диссертационной работы

Основные результаты настоящей диссертационной работы докладывались на IV, V и VI Всероссийских конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006 г., Уфа, 2008 г., Санкт-Петербург, 2010 г.), на III Всероссийской конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул, 2007 г.), на IX Научной школе конференции по органической химии (Москва, 2006 г.), на VI Республиканской школе студентов и аспирантов КГТУ (Казань, 2006), на Всероссийской научной г конференции «Химия растительных веществ и органический синтез» (Сыктывкар, 2009 г.), на конференции ««Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент, 18-19 марта 2009 г.), на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН (Москва, 2009 г.), на итоговых научных конференциях Казанского научного центра РАН (Казань 2007, 2008, 2009 г.г.).

Соответствие диссертационной работы планам НИР ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН

Диссертационная работа выполнялась в лаборатории химии природных соединений и лаборатории фосфорсодержащих аналогов природных соединений ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН и соответствует научному направлению

Создание биологически активных препаратов, в том числе на основе биополимеров и низкомолекулярных природных соединений, для медицины, пищевой промышленности и сельского хозяйства. Технологические процессы переработки возобновляемого сырья, включая получение биотоплив», утвержденному постановлением Президиума РАН от 24.06.2008 г. № 450.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами НИР ИОФХ им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН в рамках следующих гос. бюджетных тем:

1. Поиск потенциальных высокоэффективных физиологически активных соединений, в том числе лекарственных препаратов, среди новых классов циклических и каркасных соединений, а также биополимеров; изучение их биологической активности, расширение областей применения, связь структуры и активности (№ госрегистрации 0120.0503488) (рук. проф. В.С.Резник)

2. Функционализация клешневидных и макроциклических соединений, содержащих М-гетероароматические и карбоциклические фрагменты с целью придания им практически полезных свойств: растворимости, избирательного связывания, электропроводности, способности реагировать на внешние физико-химические воздействия (№ госрегистрации 0120.0503489) (рук. проф. В.С.Резник)

3. Биологически активные вещества на основе циклических и каркасных соединений: корреляция «структура-свойства» (№ гос. регистрации 0120.803974, рук. проф. В.С.Резник).

Диссертационная работа была поддержана программой ОХНМ РАН № 10-охнм «Биомолекулярная и медицинская химия. Раздел II. Биомолекулярная химия» (тема «Целенаправленная функицонализация клешневидных, каркасных и макроциклических соединений с целью получения высокоэффективных антибактериалльных средств»), программой ОХНМ РАН № 6 «Химия и физикохимия супрамолекулярных систем и атомных кластеров» (тема «Макроциклические и полимакроциклические наноразмерные супрамолекулярные системы на основе дитерпеноида изостевиола - новый тип рецепторов липофильных веществ»), программой Президиума РАН № 18п «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов» (тема «Синтез и изучение трехмерных структур на основе нескольких ковалентносвязанных макроциклов, содержащих в своей структуре гетероароматические, фосфорсодержащие и гидрофобные дитерпеноидные фрагменты»), программой Президиума РАН № 21п «Фундаментальные науки -медицине» (тема «Создание нового класса высокоэффективных и нетоксичных антитуберкулезных агентов на основе высших терпеноидов, их гликозидов и полисахаридов»), грантом РФФИ № 10-03-00499-а (тема «Новый класс синтетических производных природных дитерпеноидов - макроциклы, содержащие несколько энт-бейерановых (изостевиольных) каркасов и полимакроциклические системы на их основе. Синтез и свойства»).

Структура и объем диссертационной работы

Диссертационная работа состоит из литературного обзора, 7 глав, в которых изложены результаты собственного исследования, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 179 страницах, содержит 43 схемы, 20 рисунков, 5 таблиц, список литературы из 194 наименований и приложения.

Благодарности

Автор выражает искреннюю и глубокую благодарность своим научным руководителям - д.х.н., профессору Владимиру Евгеньевичу Катаеву и к.х.н., с.н.с. Ирине Юрьевна Стробыкиной, а также сотрудникам лаборатории ФАПС к.х.н. Ольге Валерьевне Андреевой и к.х.н. Майе Геннадьевне Корочкиной за постоянное внимание, ценные консультации, помощь и поддержку в работе. Диссертант благодарит сотрудников лаборатории дифракционных методов исследования ИОФХ им. А.Е.Арбузова д.х.н. А.Т.Губайдуллина, к.х.н. О.А.Лодочникову, к.х.н. А.Б.Добрынина за проведение рентгеноструктурного анализа синтезированных соединений. Диссертант искренне признателен сотрудникам лаборатории физико-химического анализа к.х.н. Р.З.Мусину и м.н.с. В.М.Бабаеву за кропотливо и безукоризненно выполненное массспектрометрическое сопровождение синтетической части работы. Диссертант благодарен вед. инж. лаборатории молекулярной спектроскопии Л.В.Аввакумовой и сотрудникам лаборатории радиоспектроскопии за регистрацию обзорных ИК и ПМР спектров, соответственно.

Диссертант благодарен заведующему лабораторией химико-биологических исследований проф. В.В.Зобову, и сотрудникам лаборатории н.с. А.В.Ланцовой, м.н.с. А.Д.Волошиной, м.н.с. Н.В.Кулик за изучение антимикробной активности и острой токсичности синтезированных соединений. Антитуберкулезная активность синтезированных соединений была изучена в бактериологической лаборатории ГУЗ Республиканский клинический противотуберкулезный диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан (г. Казань) Р.В.Честновой, которой диссертант выражает искреннюю признательность.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Химической трансформацией агликона гликозидов растения S. rebaudiana энт-кауранового дитерпеноида стевиола синтезировано 29 не описанных ранее в литературе энт-каураноидов, а также 8 новых производных изомера стевиола, дитерпеноида энт-бейеранового ряда изостевиола. Среди них - первые представители неизвестного ранее класса синтетических производных природных полициклических дитерпеноидов - макроциклы, содержащие несколько тетрациклических эк/п-каурановых каркасов, которые соединены спейсерами различного строения.

2. Разработан простой и эффективный (выход целевого продукта 90%) способ получения 16(5)-дигидростевиола, перспективного прекурсора новых энт-каурановых дитерпеноидов, заключающийся в гидрирования двойной связи стевиола или гликозидов растения S. Rebaudiana и заменителей сахара на их основе диимидом.

3. Функционализацией 16(<5)-дигидростевиола по гидроксильной и карбоксильной группам были получены неизвестные ранее биологически активные энт-каурановые дитерпеноиды: взаимодействием гидроксильной группы 16(5)-дигидростевиола с хлорангидридами двухосновных карбоновых кислот впервые получены энт-каураноиды, проявляющие умеренную антитуберкулезную активность (МИК = 5-20 мкг/мл, штамм H37RV, in vitro).

- на основе 16(5)-дигидростевиола синтезированы первые представители энт-каурановых дитерпеноидов, содержащие в своем составе холиновый фрагмент, которые, наряду с высокой антибактериальной, проявляют и умеренную фунгиостатическую активность.

4. Перегруппировка Вагнера-Меервейна энт-кауранового (стевиольного) каркаса в энт-бейерановый (изостевиольный) происходит не только при кислотном, но и при щелочном гидролизе 16,17-окиси стевиола.

5. Реакция О-алкилирования карбоксильной группы стевиола галоидными алкилами в среде КОН-ДМСО, а также фосфорилирование двойной связи стевиола по гемолитическому варианту реакции Пудовика не сопровождаются перегруппировкой Вагнера-Меервейна.

6. Разработан простой способ синтеза макроциклов с двумя стевиольными (или изостевиольными) дитерпеноидными каркасами, которые соединены спейсерами различного строения, одним из которых является малонатный. Синтетический потенциал последнего продемонстрирован на примере реакции макроцикла, содержащего энт-бейерановые каркасы, с 1 ,со-дибромоктаном (С-алкилирование) и с фуллереном С60 (реакция Бингеля-Хирша).

7. Изменение геометрии эят-бейранового дитерпеноидного каркаса (изостевиол) на энт-каурановый (стевиол) приводит к изменению биологической активности:

- в отличие от диэфиров на основе изостевиола, у соответствующих производных стевиола антитуберкулезная активность выше у соединений с более коротким спейсером между дитерпеноидными каркасами. у холинсодержащих производных дигидростевиола антимикробная активность выше, чем у аналогичных производных изостевиола.

СПИСОК СОБСТВЕННЫХ ПУБЛИКАЦИЙ

Статьи:

1.Хайбуллин, Р.Н. Новый метод получения дитерпеноида 16(8)-дигидростевиола [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев, O.A. Лодочникова,

A.Т. Губайдуллин, Р.З. Мусин // ЖОХ. - 2009. - Т.79. -Вып. 5. - С. 795-799.

2. Лодочникова, O.A. Соединения включения на основе 16(8)-дигидро- и 15-ен-стевиолов [Текст] / O.A. Лодочникова, Р.Н. Хайбуллин, Р.З. Мусин, А.Т. Губайдуллин, В.Е. Катаев // Ж. структ. химии. - 2009. - Т. 50. - № 4. - С. 687692.

3.Хайбуллин, Р.Н. О-алкилирование дитерпеноида стевиола в среде КОН-ДМСО [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев, Р.З. Мусин // ЖОХ. -2009. - Т.79. - Вып. 10.-С. 1703-1706.

4. Хайбуллин, Р.Н. Перегруппировка Вагнера-Меервейна 16а, 17- и 15а, 16-эпоксидов дитерпеноида стевиола [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина,

B.Е. Катаев, O.A. Лодочникова, А.Т. Губайдуллин, A.A. Баландина, Ш.К. Латыпов // ЖОрХ. - 2010. - Т. 44. - вып. 7. - С. 1010-1015.

Тезисы докладов:

1. Стробыкина, И.Ю. Выделение и некоторые химические превращения агликона сладких гликозидов стевиола [Текст] / И.Ю. Стробыкина, Р.Н. Хайбуллин, Г.И. Ковыляева, Г.А. Бакалейник, Р.З. Мусин, В.Е. Катаев // IV Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. -Сыктывкар - 2006. - С. 182.

2. Мусин, Р.З. Масс-спектрометрия производных стевиола [Текст] / Р.З. Мусин, В.Е. Катаев, И.Ю. Стробыкина, Г.И. Ковыляева, Р.Н. Хайбуллин, P.P. Мусин // IV Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. - Сыктывкар - 2006. - С. 137.

3.Хайбуллин, Р.Н. Выделения и некоторые химические превращения стевиола -агликона гликозидов растения Stevia rebaudiana Bertoni [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, Г.И. Ковыляева, В.Е. Катаев, Р.З. Мусин // IX

Научная школа конференция по органической химии: Тез. докл. - Москва. -2006.-С. 382.

4. Хайбуллин, Р.Н. Синтез некоторых производных стевиола [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина // Жить в XXI веке. Материалы конкурса на лучшую студенческую работу VI Республиканской школы студнтов и аспирантов: - Казань. - 2006. -С. 86.

5. Хайбуллин, Р.Н. Некоторые производные дитерпеноида стевиола - агликона сладких гликозидов растения 5УеУш геЬаисИапа Вейош [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, Г.И. Ковыляева, В.Е. Катаев, Р.З. Мусин // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: материалы III Всероссийской конференции - Барнаул. - 2007. - : Кн. 2. - С. 32.

6. Хайбуллин, Р.Н. Химическая трансформация агликона гликозидов растения 81еу1а геЬаисНапа ВеЛош - кауреноида стевиола [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев // V Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. - Уфа. - 2008 - С. 61.

7. Хайбуллин, Р.Н. Общий метод синтеза макроциклов, содержащих энт-бейерановые каркасы, соединенные сложноэфирными и малонатным спейсерами [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев // Всероссийская научная конференция «Химия растительных веществ и органический синтез»: Тез. докл. - Сыктывкар. - 2009. - С. 143.

8. Хайбуллин, Р.Н. Синтез первых макроциклических и полимакроциклических систем, содержащих несколько дитерпеноидных энт-бейерановых каркасов [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев, В.П. Губская, Г.М. Фазлеева // Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН: Тез. докл. - Москва. -2009.-С. 430.

9. Хайбуллин, Р.Н. Агликон гликозидов растения 8(еУ1а ЯвЬсшсИапа ВеПот дитерпеноид стевиол и его синтетические производные [Текст] / Р.Н. Хайбуллин, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев // VI Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. докл. -Санкт-Петербург. - 2010. - С. 296.

1. Племенков, В.В. Химия изопреиоидов Текст. / В.В. Племенков. -Калининград-Казань-Барнаул: Изд-во Алтайского ун-та, 2007. 322 с.

2. Hanson, J.R. Diterpenoids Text. / J.R. Hanson // Nat. Prod. Rep. 2004. - V. 21. -N. 6.-P. 785-793.

3. Giles, P.M. Revised section F: natural products and related compounds Text. / P.M. Giles // Pure Appl. Chem. 1999. - V. 71. -N. 4. - P. 587 - 643.

4. Ghisalberti, E.L. The biological activity of naturally occurring kaurane diterpenes Text. / E.L. Ghisalberti // Fitoter. 1997. - V. 68. - N. 4. - P. 303 - 325.

5. Kim, S.-H. Natural high potency sweeteners. In Handbook of Sweeteners Text. / S.-H. Kin, G.E. DuBois; ed. S. Marie, J.R. Piggott Avi. New York: Elseiver, 1991.-P. 116-185.

6. Dieterich, К. The constituents of Eupatorium rebaudianum, 'Kaa-he-e' and their pharmaceutical value Text. / K. Dieterich // Pharmazeutische Zentralhalle 1908. -V. 50.-P. 435-458.

7. Bridel, M. Le principe a saveur sucree du Kaa-he-e (Stevia rebaudiana Bertoni) Text. / M. Bridel, R. Lavieille // J. Pharmacie et de Chimie 1931. - V. 14. - P. 99-113.

8. Mosettig, E. Stevioside. II. The structure of the aglucon Text. / E. Mosettig, W. R. Nes // J. Org. Chem. 1955. - V. 20. - N. 7. - P. 884-899.

9. Wood, H.B. Stevioside. I: the structure of the glucose moieties Text. / H.B. Wood, R. Allerton, H.W. Diehl, H.G. Fletcher // J. Org. Chem. 1955. - V. 20. -N. 7.-P. 875-883.

10. Mosettig, E. The absolute configuration of steviol and isosteviol Text. / E. Mosettig, U. Beglinger, F. Dolder, H. Lichti, P. Quitt, J.A. Waters // J. Am. Chem. Soc. — 1963. — V. 85.-N. 15.-P. 2305-2309.

11. Hosking // Ree. Trav. chim. 1928. - V. 47. - P. 578.

12. Briggs, L.H. Diterpenes. Part I. The Identity of Kaurene with Podocarprene Text. / L.H. Briggs, R.W. Cawley //J. Chem. Soc. -1948.-P. 1888-1889.

13. Sun, H.-D. Diterpenoids from Isodon species and their biological activities Text. / H.-D. Sun, S.-X. Huang, Q.-B. Han // Nat. Prod. Rep. 2006. - V. 23. - N 5. - P. 673-698.

14. Zhao, Y. Two new ent-kaurane diterpenoids from Isodon henryi Text. / Y. Zhao, L.B. Yang, Sh.X. Huang, W.L. Xiao, J.X. Pu, L.M. Li, Q.B. Han, H.D. Sun // Chinese Chemical Letters 2008. - V. 19. - N 9. - P. 1096-1098.

15. Hwang, B.Y. ent-Kaurane Diterpenoids from Isodon japonicus Text. / B.Y. Hwang, S.S. Hong, S.A. Lee, X.H. Han, J.S. Hwang, Ch. Lee, D. Lee, T.J. Hong, Y. Kim, H. Lee // J. Nat. Prod. 2008. - V. 71. - N. 6. - P. 1055-1058

16. Lou, H.-X. ent-Kaurane Diterpenoids from Liverwort Jungermannia atrobrunnea Text. / H.-X. Lou, J.-B. Qu, R.-L. Zhu, Y.-L. Zhang, H.-F. Guo, X.-N. Wang, Ch.-F. Xie, W.-T. Yu, M. Ji // J. Nat. Prod. 2008. - V. 71. - N 8. - P. 14181422.

17. Lopes, M.N. A New ent-Kaurane Diterpene from Stems of Alibertia macrophylla K. Schum. (Rubiaceae) Text. / M.N. Lopes, V.C. Silva, A.F. Oliveira, V. Silva // Helvetica Chimica Acta. 2007. - V. 90. - N 9. - P. 1781-1785.

18. Zhang ,G. Chemical Constituents of Aristolochia constricta: Antispasmodic Effects of Its Constituents in Guinea-Pig Ileum and Isolation of a Diterpeno-Lignan Hybrid Text. / G. Zhang, S. Shimokawa, M. Mochizuki, T. Kumamoto,

19. W. Nakanishi, T. Watanabe, T. Ishikawa, K. Matsumoto, K. Tashima, S. Horie, Y. Higuchi, O. P. Dominguez // J. Nat. Prod. 2008. - V. 71. - N 7. - P. 1167-1172.

20. He, F. Cytotoxic ent-kaurane diterpenoids from Isodon sinuolata Text. / F. He, W.-L. Xiao, J.-X. Pu, Y.-L. Wu, H.-B. Zhang, X.-N. Li, Y. Zhao, L.-B. Yang, G.-Q. Chen, H.-D Sun // Phytochemistry. 2009. - V. 70. - N 12. - P. 1462-1466.

21. Zhang, J.X. Two new ent-kaurane diterpenoids from Isodon excisoides Text. / J.X. Zhang, Y. X. Wang, Z. A. He, F. L. Yan, H. D. Sun // Chinese Chemical Letters. 2009. - V. 20. - N 2. - P. 201-203.

22. Zhao, Y. Two new 19-oxygenatedent-kaurane diterpenoids from Isodon pharicus Text. / Y. Zhao, J. X. Pu, X. Sh. Huang, L.B. Yang, W.L. Xiao, L.M. Li, L.Sh. Ding, H.D. Sun//Chinese Chemical Letters.-2010.-V. 21.-N l.-P. 81-84.

23. Wang, F. New Terpenoids from Isodon sculponeata Text. / F. Wang, X.-M. Li, J.K. Liu // Chem. Pharm. Bull. 2009. - V. 57. - N 5. - P. 525-527

24. Li, L.-M. ent-Kaurane and Cembrane Diterpenoids from Isodon sculponeatus and Their Cytotoxicity Text. / L.-M. Li, G.-Y. Li, J.-X. Pu, W.-L. Xiao, L.-Sh. Ding, H.-D. Sun//J. Nat. P. 2009. - V. 72.-N. 10.-P. 1851

25. Di, X.M. A new ent-kaurane diterpenoid from Isodon japonica Text. / X.M. Di, F.L. Yan, Ch. Feng, R.J. Xie, R.J. Hou, H.D. Sun // Chinese Chemical Letters. -2010. V. 21. - N 2. - P. 200-202.

26. Chen, X.X. Additional ent-Kaurane Diterpenoids from Rubus corchorifolius L. f. Text. / X.X. Chen, Sh.-D. Zhou, Y.-W. Ou, S.-Y. Xiao, W.-H. Lin, Y. Cao, M. Zhang, L.-Ch. Zhao, L.-F. Li // Helvetica Chimica Acta. 2010. - V. 93. - N 1. -P. 84—89.

27. He, S.-l. ent-Abietane and ent-Kaurane from the Roots of Suregada glomerulata Text. / S.-l. He, R.-y. Yan, L. Zuo, R.-y. Chen // Planta Med. 2009. - V. 75. - N 6.-P. 641-646.

28. Xiong, J. Diterpenoids from Siegesbeckia pubescens Text. / J. Xiong, J. Xionga, Y. Maa, Y. Xu // Phytochemistry. 1992. - V. 31. - N 3. - P. 917-921.

29. Wang, R. ent-Kaurane and ent-Pimarane Diterpenoids from Siegesbeckia pubescens Text. / R. Wang, W.-H. Chen, Y.-P. Shi // J. Nat. Prod. 2010. - V. 73.-N. 1. P. 17-21.

30. Saepou, S. Anti-HIV-1 Diterpenoids from Leaves and Twigs of Polyalthia sclerophylla Text. / S.Saepou, M. Pohmakotr, V. Reutrakul, Ch. Yoosook, J. Kasisit, Ch. Napaswad, P. Tuchinda // Planta Med. 2010. - V 76. - N 7. - P. 721-726.

31. Baddeley, G.V. The chemistry of the Euphorbiaceae. Part V. The diterpenes from a beyeria sp. Text. / G.V. Baddeley, M.W. Jarvips, P.R. Jefferies, R.S. Rosich // Aust. J. Chem. 1964. - V. 17. -N 5. - P. 578. 578-586

32. Henrick, C.A.; Jefferies, P.R. The chemistry of the Euphorbiaceae. Part VII. The diterpeses of ricinocarpus stylosus diels Text. / C.A. Henrick, P.R. Jefferies // Austr. J. Chem. 1964 .- V. 17. - N 8. - P. 915-933.

33. Subrahmanyam, C. Diterpenes from the marine mangrove Bruguiera gumnorhiza Text. / C. Subrahmanyam, B.V. Rao, R.S. Ward, M.B. Hursthouse // Phytochemistry 1999. - V. 51. - N 1. - P. 83-90.

34. Lee, J.B. Preparation of Acyl Halides under Very Mild Conditions Text. / J.B. Lee//JACS. 1966.-V. 88.-N 14.-P. 3440-3441.

35. Croft, K.D. Chemical and microbiological syntheses of intermediates in gibberellin biosynthesis Text. / K.D. Croft, E.L. Ghisalberti, P.R. Jefferies, J.R. Knox, T.J. Mahoney, P.N. Sheppard // Tetrahedron. 1974. - V. 30. - N 19. - P. 3663-3667.

36. Boaventura, M.A.D. Preparation and Phytotoxicity of Novel Kaurane Diterpene Amides with Potential Use as Herbicides Text. / M.A.D Boaventura., R.G.

37. Pereira, L.B. Oliveira Freitas, L.A. dos Reis, H. da Silva Vieira // J. Agrie. Food Chem. 2008. - V. 56. - N. 9. - P. 2985-2988.

38. Bohlman, F. Diterpenes from Mikania species Text. / F. Bohlmann , A. Adler , A. Schuster, R.K. Gupta, R.M. King, H. Robinson // Phytochem. 1981. - V. 20. -N. 8.-P. 1899- 1902.

39. Batista, R. New Oxidized ent-Kaurane and ent-Norkaurane Derivatives from Kaurenoic Acid Text. / R. Batista, P.A. Garcia, M.A. Castro, J.M. Miguel del Corral, A. S. Feliciano, A.B de Oliveira // J. Braz. Chem. Soc. 2007. - V. 18. -N. 3.-P. 622-627.

40. Mori, K. Diterpenoid total synthesis-XIX. (+)-Steviol and erythroxydiol A: rearrangements in bicyclooctane compounds Text. / K. Mori, Y. Nakahara, M. Matsui // Tetrahedron 1972. - V. 28. - N. 12. - P. 3217-3226.

41. Terai, T. Huifeng. Mutagenicity of Steviol and its Oxidative Derivatives in Salmonella typhimurium TM67 Text. / T. Terai, H. Ren, G. Mori, Y.

42. Yamaguchi, T.Hayasashi // Chem.Pharm.Bull. 2002. - V. 50. - N 7. - P. 1007-1010.

43. Avent, A.G. The influence of a 15-hydroxy group on the rearrangement reactions of steviol and its 16,17-epoxide Text. / A.G. Avent, J.R. Hanson, P.B. Hitchcock, B.H. Oliveira// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.- 1990. N. 10. - P. 2661-2665.

44. Bellino, A. Some transformations of episideridiol in the synthesis of naturally occurring tetracyclic kaurene diterpenes Text. / A. Bellino, P. Venturella // J. Nat. Prod.- 1988.-V. 51,- N6.-P. 1246-1248.

45. Bruno, M. Semisynthetic derivatives of ent-kauranes and their antifeedant activity Text. / M. Bruno, S. Rosselli, I. Pibiri, F. Piozzi, M.L. Bondi, M.S.J. Simmonds // Phytochem. 2001. - V. - 58. - N 3. - P. 463^174.

46. McMorris, T.C. On the mechanism of toxicity of illudins: the role of glutathione Text. / T.C. McMorris, M.J. Keiner, W. Wang, S. Moon, R. Taetle // Chem. Res. Toxicol. 1990. - V. 3. - N 6. - P. 574-579.

47. Dickinson, D.A. Cellular glutathione and thiols metabolism Text. / D.A. Dickinson, HJ. Forman // Biochem. Pharmacol. 2002. -V. 64. P.1019-1026.

48. Xiang, W. ent-Kaurene diterpenoids from Isodon oresbius Text. / Xiang W., Li R. T., Wang Z. Y., Li S. H., Zhao Q. S., Zhang H. J., Sun H. D. // Phytochem. -2004. V. 65. - N 8. - P. 1173-1177.

49. Hanson, J.R. The chemistry of the tetracyclic diterpenoids V. Stereochemical studies in the stachene series Text. / J.R. Hanson // Tetrahedron 1967. - V. 23. -N2.-P. 793-797.

50. Fujita, E. of ent-17-Norkauran-16-one with Thallium(iii) Nitrate and Synthesis of ent-9(8 15aH)abeo-Kauran Text. / E. Fujita, M. Ochiai // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I - 1977.-N. 10.-P. 1182-1186.

51. Nakano, T. Rearrangements of derivatives of methyl 9,ll-dihydroxy-(-)-kauran-19-oate to new skeletal diterpenes Text. / T. Nakano, M.A. Maillo, A. Usubillaga, A.T. McPhail, D.R. McPhail // Natural Product Letters. 1993. - V. 1. - N 4. - P. 257-261.

52. Nakano, T. Molecular rearrangements in derivatives of grandiflorenic acid (-)-kaur-9(l l),16-dien-19- oic acid Text. / T. Nakano, M.A. Maillo, A.C. Spinelli, A. Martina, A. Usubillaga // Pure & Appl. Chem. 1994. - V. 66. - N. 10/11. P. 2357-2360.

53. Nakano, T. Rearrangements of methyl 9ß-hydroxy-ll-oxo-(-)-kauran-19-oate to diterpene skeletons with new ring systems Text. / T. Nakano, M.A. Maillo, A. Usubillaga, A.T. McPhail, D.R. McPhail // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32. - N 52. - P. 7667-7670.

54. Davis, B.G. Biocatalysis and enzymes in organic synthesis Text. / B.G. Davis, V. Boyer // Nat. Prod. Rep. 2001. - V. 18. -P. 618-640.

55. Holland, H.L. Enzymatic hydroxylation reactions Text. / H.L. Holland, H.K. Weber // Curr. Opin. Biotechnol. 2000. - V. 11. - P. 547-553.

56. Swaving, J. Microbial transformation of epoxides Text. / J. Swaving, J.A.M. de Bont // Enzyme Microb. Technol. 1998. - V. 2. - N 21. - P. 19-26.

57. Lehman, L.R., Filamentous fungi: potentially useful catalysts for the hydroxylations. of non-activated carbon centers Text. / L.R. Lehman, J.D. Stewart // Curr. Org. Chem. 2001. - V. 5. - P. 439-470.

58. Ghisalberti, E.L. Microbiological transformations of 19-oxygenated ent-kauranes Text. / E.L. Ghisalberti, P.R. Jefferifa, M.A. Sefton, P.N. Sheppard // Tertrahedron 1977. - V. 33. - P. 2451-2456.

59. Arias, J.M. Microbial transformation of tetracyclic diterpenes: conversion of kauranols and kauranones by Rhizopus nigricans Text. / J.M. Arias, A. GarciaGranados, A. Martinez, and E. Onorato // J. Nat. Prod. 1984. - V. 47. - N. 1. -P. 59-63.

60. Vieira, H.S. Biotransformation of methyl ent-17-hydroxy-16b-kauran-19-oate by Rhizopus stolonifer Text. / H.S. Vieira, J.A. Takahashi, M.A.D. Boaventura // Appl Microbiol Biotechnol. 2000. - V. 53. - N. 11. - P. 601-604.

61. Granados, A.G. Microbial transformation of tetracyclic diterpenes: conversion of kaurenones by Curvularia and Rhizopus strains / A. Garcia-Granados, A. Martinez, A. Ortiz, M.E. Onorato, J.M. Arias // J. Nat. Prod. 1990. - V. 53. - N. 2.-P. 441-450.

62. Boaventura, M.A. The biotransformation of methyl- 15-oxokaur-16-en-19-oate by Rhizopus stolonifer and Mucor plumbeus Text. / M.A. Boaventura, A.B. Oliveira, J.R. Hanson, P.B. Hitchcock, J.A.Takahashi // Phytochem. 1995. - V. 40. -N. 6. -P. 1667-1669.

63. Yang, L.-M. Microbial metabolism of steviol and steviol-16a,17-epoxide Text. / L.-M. Yang, F.-L. Hsu, S.-F. Chang, J.-T. Cheng, J.-Y. Hsu, C.-Y. Hsu, P.-Ch. Liu, S.-J. Lin // Phytochem. 2007. - V. 68. - N.4 . - P. 562-570

64. Chang, S.-F. Transformation of steviol-16a, 17-epoxide by Streptomycesgriseus and Cunninghamella bainieri Text. / S.-F. Chang, L.-M. Yang, F.-L. Hsu, J.-Y. Hsu, J.-H. Liaw, S.-J. Lin // J. Nat. Prod. 2006. - V. 69. - N.10 . - P.1450-1455

65. Fraga, B.M. The Microbiological Transformation of Two 15(3-Hydroxy-ent-kaurene Diterpenes by Gibberella fujikuroi Text. / B.M. Fraga, R. Guillermo, M.G. Hernández // J. Nat. Prod. -2004. V. 67. -N.l . - P.64-69.

66. Fraga, B.M. The biotransformation of two ent-15(3,16p-epoxy-kaurane derivatives by Gibberella fujikuroi Text. / B.M. Fraga, , M.G. Hernández, F. Garcia-Tellado, P. González, A.Perales //Phytochem. 1993.-V. 34.-N.l .-P. 133-138

67. Fraga, B.M. The biotransformation of two 3,15-oxygenate ent-kaurane derivatives by Gibberella fujikuroi Text. / B.M. Fraga, R. Guillermo, M.G. Hernández // Phytochem. 1996. - V. 59. - N.3 . - P. 952-957.

68. Fraga, B.M. Biotransformation of 7-oxo-ent-kaur-16-ene derivatives by Gibberella fujikuroi Text. / B.M. Fraga, M.G. Hernández, P. González, S. Suárez // Tetrahedron 2005. - V. 61. - N.23 . - P. 5623-5632.

69. Monsalve, L.N. Enzyme-catalysed transformations of ent-kaurane diterpenoids Text. / S. Rosselli, M. Bruno, A. Baldessari // Eur. J. Org. Chem. 2005. - V. 10.-P. 2106-2115.

70. Zhang, H. Synthesis of ent-9a,15a-cyclokaurene from grandiflorenic acid Text. / H. Zhang, G. Wynne, L.N. Mander // ARKIVOC. 2001. -V. VIII. - P. 40-58

71. Garcia, P.A. Occurrence, biological activities and synthesis of kaurane diterpenes and their glycosides Text. / P.A. Garcia, A.B. de Oliveira, R. Batista // Molecules 2007. - V. 12. - N. 3. - P. 455-483

72. Ruddat, М. Conversion of steviol to a gibberellin-like compound by Fusarium moniforme / M. Ruddat, E. Heftman, A. Lang // Arch. Biochem. Boiphys. 1965. -V. 111.-P. 187-190.

73. Hajime, M. Enzymatic determination of stevioside in stevia rebaudiana Text. / M. Hajime // Phytochem. 1982.- V.21. - N. 8. -P. 1927-1930.

74. Ogawa, T. Total synthesis of stevioside Text. / T. Ogawa, M. Nozaki, M. Matsui // Tetrahedron 1980. - V. 36. - P. 2641-2648.

75. Minne, V.J.Y. Steviol Quantification at the Picomole Level by High-Performance Liquid Chromatography Text. / V.J.Y. Minne, F. Compernolle, S. Toppet, J.M.C. Geuns // J. Agric. Food Chem. 2004. - V. 52. - N. 9. - P. 2445-2449.

76. Вайсберг, А. Установление структуры органических соединений физическими и химическими методами Текст. / А. Вайсберг М.: Химия, 1967.-Т. II.-С. 307-321

77. Parker, R.E. Mechanisms of epoxide reactions Text. / R.E. Parker, N.S. Isaacs // Chem.Rev. 1959,- V.59. -N. 4. - P. 737-799

78. Smith, J.G. Synthetically usefiill reactions of epoxides Text. / J.G. Smith // Synthesis. 1984. - N. 8. - P. 629-656.

79. Microbial transformation of epoxides Text. / J. Swaving, J.A.M. de Bont. Enzyme Microb. Technol. 1998 - V.22. - N.l. - P. 19-26

80. Ohtani, K. Minor diterpene glycosides from sweet leaves of Rubus suavissimus Text. / K. Ohtani, Y. Aikawa, R. Kasai, W. Chou, K. Yamasaki, O. Tanaka // Phytochem. 1992. -V. 31. -N. 5. - P. 1553-1559.

81. Avent, A.G. Hydrolysis of the diterpenoid glycoside, stevioside Text. / A.G. Avent, J.R. Hanson, B.H. de Oliveira // Phytochem. 1990. - V. 29. - N. 8. - P. 2712-2715

82. Lin, Ch.-L. Novel ent-beyeran-19-oic acids from biotransformations of isosteviol metabolites by Mortierella isabellina Text. / Ch.-L. Lin, Sh.-J. Lin, W.-J. Huang, Y.-L. Ku, T.-H. Tsai, F.-L. Hsu // Planta Med. 2007. - V. 73. - N. 15. - P. 1581-1587.

83. Derome, A.E. Modern NMR Techniques for Chemistry Research Text. / A.E. Derome, Pergamon: Cambridge. 1988. - P. 280.

84. Atta-ur-Rahman. One and Two Dimensional NMR Spectroscopy Text. / Atta-ur-Rahman, Elsevier: Amsterdam. 1989. - P. 578.

85. Rickborn, В. Comprehensive Organic Synthesis. V. 3. Acid-catalyzed Rearrangements of Epoxides Text. / B. Rickborn; ed. B.M. Trost. Oxford, New York, Seoul, Tokyo: Pergamon, 1991. - P.733-776.

86. Ranu, B.C. Indium(III) chloride-promoted rearrangement of epoxides: A selective synthesis of substituted benzylic aldehydes and ketones Text. / B.C. Ranu, U. Jana//J. Org. Chem. 1998,-V. 63.-N. 23.-P. 8212-8216.

87. Guest, I.G. Steroids. Part XVI. Long-range substituent effects on boron trifluoride-catalysed rearrangements of 5,6-Epoxy-steroids Text. / I.G. Guest, B.A.Marples // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1973. - P. 900-907.

88. Majumder, P. Effect of stereochemistry of the B/C ring juncture on the acid-catalyzed reactions of 9a,lla-epoxyfernane and 9a, 1 la-epoxyisoarborinyl'acetate with BF-Et20 in benzene Text. / P. Majumder, S. Majumder // ARKIVOC.2003.-V. IX.-P. 39-46.

89. Brown, Н.С. Hydroboration a powerful synthetic tool Text. / H.C Brown // Tetrahedron-1961.-V. 12.-P. 117-138.

90. Реутов, O.A. Органическая химия. "Классический университетский учебник". Ч. 1. Текст. / O.A. Реутов, А.Л Курц, К.П. Бутин Москва: БИНОМ, Лаборатория знаний, - 2004. -С. 438.

91. David, W.P. Gibberellins in shoots and developing capsules of Populus species Text. / W.P. David, E.H. Oliver, B.R. Stewart, N.M. Lewis // Phytochem. 2002. - V. 59. - N. 12. - P. 679-687

92. Марч, Дж. Органическая химия. Реакции, механизмы и структура Текст. / Дж. Марч М.: Мир, 1988 - Т. 4. - С. 457

93. Репинская, И.Б. Шварцберг М.С. Избранные методы синтеза органических соединений Текст. / И.Б. Репинская, М.С. Шварцберг Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, - 2000. -С. 284

94. Modern Reduction Methods. Part One Alkene Reductions Text. / P.G. Andersson, I.J. Munslow. Weinheim: Wiley-VCH, 2008. - P. 3-108.

95. Pasto, D.J. Organic reactions. V. 40. Reduction with Diimide Text. / D.J. Pasto, R.T. Taylor, ed. R. Afams. New-York: J. Wiley & Sons Inc., 1991. - P.91-155 .

96. Fischer, H. Racemisierung von Chlorophyllderivaten Text. / H. Fischer, H. Gibian // Justus Liebigs Ann. Chem. 1942. - V. 550. - N. 1. - P. 208-251.

97. Corey, E.J. Chemistry of diimide. Some new systems for the hydrogenation of multiple bonds Text. / E.J. Corey, W.L. Mock D.J. Pasto // Tetrahedron Lett. -1961.-N.il. P. 347-352.

98. Hunig, S. Reduktionen mit diimid Text. / S. Hunig, R. Muller, W. Their // Tetrahedron Lett. 1961. - V. 2. -N. 11. - P. 353-357

99. Van Tamelen, E.E., Dewey, R.S., Timmons, R.T. The reduction of olefins by means of azodicarboxylic acid in situ 12. / E.E. Van Tamelen, R.S. Dewey, R.T. Timmons // J. Am. Chem. Soc. 1961. - V. 83. - N.l 7. - P. 3725-3726.

100. Wiberg, N. eis- und trans-Diazen (Diimin) Text. / N. Wiberg, G. Fischer, H. Bachhuber // Angew. Chem. 1977. - V. 89. - N. 11. - P. 828-829.

101. Parsons, C. A. Electron correlation and basis set effects in unimolecular reactions. A study of the model rearrangement system N2H2 Text. / C. A. Parsons, С. E. Dykstra // J. Chem. Phys. 1979. - V. 71. - N. 7. - P. 3025-3033.

102. Spears, L.G. Classical dynamics of trans-diimide: Intramolecular vibrational relaxation involving an active torsion Text. / L.G. Spears, Jr. Hutchinson, J.S. Hutchinson // J. Chem. Phys. 1988. - V. 88. - N. 1. - P. 240-249.

103. Corey, E.J. Chemistry of diimide. II. Stereochemistry of hydrogen transfer to carbon-carbon multiple bonds 8. [Text] / E.J. Corey, D.J. Pasto, W.L. Mock // J. Am. Chem. Soc. 1961. - V. 83. - N. 13. - P. 2957-2958.

104. Tamelen, van E.E. Selectivity in di-imide reductions of aldehydes, ketones, and hetero-substituted olefins Text. / E.E. van Tamelen, M. Davis, and M.F. Deem // Chem. Commun. 1965. - V. 4. - P. 71-72.

105. Hoffman, J.M. Sodium metaperiodate: A mild oxidizing agent for the generation of di-imide from hydrazine Text. / J.M. Hoffman, R.H. Schlessinger // Chem. Commun.- 1971.-V. 20. P. 1245-1245.

106. Aylward, F. Mechanism of reduction of ethylenic bonds by hydrazine Text. / F. Aylward, M. Sawistowska//J. Chem. Soc. (Resumed). 1964. -P. 1430-1435.

107. Appel, R. Hydrierungen mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure Text. / R. Appel, W. Buchner // Justus Liebigs Annalen der Chemie 1962. - V. 654. - N. 1. - P. 1-8.

108. Wade, P.A. Alkene Reductions Employing Ethyl Acetate-Hydroxylahine, a Useful new Source of Diimide Text. / P.A. Wade, N.A. Amin // Synth. Commun. 1982 -V. 12.-N. 4.-P. 287-291.

109. Jana, S. Radical promoted Wagner-Meerwein-type rearrangement of epoxides in camphoric systems using a Ti(III) radical source Text. / S. Jana, С. Guin, S.C. Roy. // J. Org. Chem. 2005. - V. 70. - N. 20. - P. 8252-8254.

110. Berson, J.A. Reactions of the 2-Bornyl Radical. 11. A Free Radical WagnerMeerwein Rearrangement Text. / J.A. Berson, C.J. Olsen, J.S. Walia, J.A. Berson, C.J. Olsen, J.S. Walia // J. Am. Chem. Soc. 1962. - V. 84. - N. 17. - P. 3337-3348.

111. DepreTe, S. Triethylborane-initiated room temperature radical addition of hypophosphites to olefins: synthesis of monosubstituted phosphinic acids and esters Text. / S. DepreTe, J.-L. Montchamp // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. -N. 20.-P. 6745-6755.

112. Hofle G. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts Text. / G. Hofle, W. Steglich, H. Vorbriiggen // Angew. Chem. Int. Ed. 1978. - V. 17. - P.569-583.

113. Newman, D.J. Natural products as leads to potential drugs: an old process or the new hope for drug discovery? Text. / D.J. Newman // J.Med.Chem. 2008. V. 51.-N. 9.-P. 2589-2599.

114. Wei, Y. Synthesis and evaluation of A-seco type triterpenoids for anti-HIV-1 protease activity Text. / Y. Wei, C.-M. Ma, M. Hattori // Europ. J. Med. Chem. -2009. V. 44. - P. 4112 - 4120

115. Feijancic, Z. Synthesis, biology, and modeling of a C-4 carbonyl C, D-seco-taxoid Text. / Z. Feijancic, R. Matovic, Z. Cekovic, Y. Jiang, J.P. Snyder, V. Trajkovic, R.N. Saicic // Tetrahedron 2006. - V. 62. - P. 8503 - 8514.

116. De Clercq, Е. New developments in anti-HIV chemotherapy Text. / Curr. Med. Chem.-2001.-V. 8.-N. 13.-P. 1543- 1572.

117. Butler, M.S. The role of natural product chemistry in drug discovery Text. / M.S. Butler // J. Nat Prod. 2004. V. 67. -N. 12. - P. 2141 - 2153.

118. Rodriguez, A.D. Serrulatane Diterpenes with Antimycobacterial Activity Isolated from the West Indian Sea Whip Pseudopterogorgia elisabethae Text. / A.D. Rodriguez, C. Ramirez // J. Nat. Prod. 2001. - V. 64. - N. 1. - P. 100-110.

119. Thongtan, J. New antimycobacterial and antimalarial 8,9-secokaurane diterpenes from Croton kongensis Text. / J. Thongtan, P.T. Kittakoop, N. Ruangrungsi, J. Saenboonrueng, Y. Thebtaranonth // J. Nat. Prod. 2003. - V. 66. - N. 6. - P. 868-870.

120. Cantrell, C.L. Antimycobacterial triterpenes from Melia volkensii Text. / C.L. Cantrell, M.S. Rajab, S.G. Franzblau, N.H. Fischer // J. Nat. Prod. 1999. - V. 62. -N. 4.-P. 546-548.

121. ElSohly, H.N. New antimycobacterial saponin from Colubrina retusa Text. / H.N. ElSohly, S. Danner, X.-C. Li, A.C. Nimrod, A.M. Clark // J. Nat. Prod. -1999. V. 62. - N. 9. - P. 1341-1342.

122. Rogoza, L.N. Natural and synthetic compounds with an antimycobacterial activity Text. / L.N. Rogoza, N.F. Salakhutdinov, G.A. Tolstikov // J. Org. Chem. 2009. -V. 5.-N.2.- P. 135-151

123. Hoss, R. Template Syntheses Text. / R. Hoss, F. Vogtle // Angew. Chem. Int. Ed. 1994. - V. 33. - P. 375-384

124. Gerbeleu, N.V. Template Synthesis of Macrocyclic Compounds Text. / N.V. Gerbeleu, V.B. Arion, J. Burgess Weinheim: Wiley-VCH, 1999. - P. 578.

125. Li, F. H-bonding directed one-step synthesis of novel macrocyclic peptides from s-aminoquinolinecarboxylic acid Text. / F. Li, Q. Gan, L. Xue , Z.-m. Wang , H. Jiang // Tetrahedron Letters. 2009. - V. 50. - N. 20. - P. 2367-2369

126. Gibb, B.C. Resorcinarenes as Templates Text. / B.C. Gibb. // Chem. Eur. J. -2003. V.9. - P. 5180-5187.

127. Hamuro, Y. Novel Molecular Scaffolds: Formation of Helical Secondary Structure in a Family of Oligoanthranilamides Text. / Y. Hamuro, S.J. Geib, A.D. Hamilton // Angew. Chem. Int. Ed. 1994. - V. 33. - N. 4. - P. 446-448.

128. Hunter, C.A. Self-assembly of a dimeric porphyrin host Text. / C.A. Hunter, L.D. Sarson // Angew. Chem. Int. Ed. 1994. - V. 33. -N. 22. - P. 2313-2316.

129. Cope, A.C. Organic reactions. V. 9. The Alkylation of Esters and Nitriles Text. / A.C. Cope, H.L. Holmes, H.O. House, ed. R. Afams. New-York: J. Wiley & Sons Inc., 1957.-P. 107.

130. Banetty, S. Mastering .beta.-Keto Esters Text. / R. Romagnoli, C. De Risi, G. Spalluto, V. Zanirato // Chem. Rev. 1995. - V. 95. - N. 4. - P. 1065-1114.

131. Bradshaw, S. A new class of macrocyclic ether-ester ligands Text. / S. Bradshaw, L. D. Hansen, S.F. Nielsen, M.D. Thompson, R.A. Reeder, R.M. Izatt, J.J. Christensen // Chem. Commun. 1975. P. 874-875.

132. Hirsch, A.U. A Highly Regioselective Approach to Multiple adducts of C6o Governed by Strain Minimization of Macrocyclic Malonate Addends T. Reuther, W. Brandmuller, F. Donaubauer, F. Hampel, A.U. Hirsch // Chem.Eur.J. 2002. -V. 8.-N. 10. P. 2261-2273.

133. Carano M. Methanofullerenes from macrocyclic malonates Text. / M. Carano, C. Corvaja, L. Garlaschelli, M. Maggini, M Marcaccio, F. Paolucci, D. Pasini, P.P. Righetti, E. Sartori, A. Toffoletti.// Eur.J.Org. Chem.- 2003,- V 2.- P. 374-384

134. Pasini, D. Malonate Crown Ethers as Building Blocks for Novel D-tc-A Chromophores Text. / D. Pasini, P.P. Righetti, V. Rossi. // Org. Lett. 2002. -V.4.-N. l.-P. 23-26.

135. Pasini, D. Design, Synthesis, and Characterization of carbon-Kich cyclopolymers for 193 nm microlithography Text. / D. Pasini, J.M. Klopp, M.J. Frchet // J. Chem. Mater.-2001.-V. 13.-N. 11.-P. 4136-4146.

136. Felder-Flesch, D. Liquid-crystalline cholesterol-based 60.fullerene hexaadducts [Text] / D. Felder-Flesch, L. Rupnicki, C. Bourgogne, B. Donnio, D. Guillon // J. Mater. Chem. 2006. - V. 16. - P. 304-309.

137. Antimicrobial monomelic and dimeric diterpenes from the leaves of Helichrysum tenax var tenax Text. / S.E. Drewes, K.E. Mudau, F.S. van Vuuren, A.M. Viljoen. // Phytochem. 2006. - V. 67. - N. 1. - P. 716-722.

138. Marvel, C.S. Process for producing polycarboxylic acids and esters: US / C.S. Marvel, R.D. Vest // US Patent. N. 3098867. - 1963.

139. Голмов, И.П. О получении этилового эфира у-бромпропилмалоновой кислоты Текст. / И.П. Голмов // Ж. общ. химии. 1949. - Т. 19. - Вып. 9. -С. 1679-1682.

140. Zhao, X.-yang. Kim D. Janda. Syntheses of Alkylated Malonates on a Traceless Linker Derived Soluble Polymer Support Text. / X.-yang. Zhao, K.D. Janda // Tetrahedron Letters 1997. - Vol. 38. - N. 31. P. 5437-5440.

141. Chatsudthipong, V. Stevioside and related compounds: therapeutic benefits beyond sweetness Text. / V. Chatsudthipong, C. Muanprasat // Pharm. Ther. -2009.-V. 121.-N. 1.-P. 41-54.

142. Boonkaewwan, C. Anti-inflammatory and immunomodulatory activities of stevioside and its metabolite steviol on THP-1 cells Text. / C. Boonkaewwan, C. Toskulkao, M. Vongsakul // J. Agric. Food. Chem. 2006. - V.54. - N. 3. - P. 785-789.

143. Шульц, Э.Э. Растительные метаболиты флоры Сибири. Химические превращения и возможности практического использования Текст. / Э.Э. Шульц, В. А. Ралдугин, К.П. Волчо, Н.Ф. Салахутдинов, Г.А. Толстиков // Успехи химии. -2007. -Т. 76. -С. 707-723.

144. Feqancic, Z. Synthesis, biology, and modeling of a C-4 carbonyl C, D-seco-taxoid Text. / Z. Feijancic, R. Matovic, Z. Cekovic, Y. Jiang, J.P. Snyder, V. Trajkovic, R.N. Saicic // Tetrahedron 2006. - V. 62. - P. 8503 - 8514.

145. Yu, Z. Synthesis and cytotoxicity of some new eriocalyxin В derivatives Text. / Z. Yu, X.-M. Niu, L.-P. Qian, Z.-Y. Liu, Q.-S. Zhao, H.-D. Sun // Eur. J. Med. Chem. 2007. - V. 42. - N 4. - P. 494-502.

146. Катаев, B.E. Структура сложных эфиров двухосновных карбоновых кислот на основе 16-гидроксиизостевиола Текст. / В.Е. Катаев, А.П. Тимошева,

147. А.И. Нугманов, И.Ю. Стробыкина, P.P. Шагидуллин, JI.B. Аввакумова, О.И. Милицина // Ж. общ. химии. 2007. - Т. 77. - Вып. 6. - С. 981-989.

148. Ведьмииа, EA. Руководство по микробиологии, клинике и эпидемиологии инфекционных болезней. Т. 1. Текст. / Е.А. Ведьмина, Н.М. Фурер. -Москва: Медицина, 1964. - 675 с.

149. Милованова, С.Н. Методы экспериментальной химиотерапии Текст. / С.Н. Милованова, З.Г. Степанищева. Москва: Медицина, 1971. - 321 с.