"Пинцетообразные" структуры на основе изостевиола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Химия природных соединений

1.2. Предмет супрамолекулярной химии

1.3. Создание молекулярных рецепторов

1.4. Стероиды и их роль в жизнедеятельности организма

1.5. Синтетические рецепторы на основе стероидов

1.6. Макроциклы на основе стероидов ^

1.7. "Пинцетообразные" структуры на основе стероидов

1.8. Стероиды как темплаты для построения рецепторов

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Растение Stevia Rebaudiana Bertoni (стевия) - как источник дитерпеноидов

2.2. Химические превращения изостевиола

2.3. Хлорангидрид изостевиола

2.4. Взаимодействие хлорангидрида изостевиола со спиртами

2.5. Ангидрид изостевиола

2.6. "Пинцетообразные" структуры типа "голова к голове"

2.6.1. Взаимодействие хлорангидрида изостевиола с диолами

2.6.2. Взаимодействие хлорангидрида изостевиола с 1,3-бис-({3-гидроксиэтил)-6-метил-урацилом

2.6.3. Взаимодействие хлорангидрида изостевиола с аминоспиртами

2.6.4. Взаимодействие хлорангидрида изостевиола с ароматическими диами

2.7. Катионные производные изостевиола

2.8. Диоксимы на основе диэфиров изостевиола

2.9. Взаимодействие хлорангидрида с оксимом метилового эфира изостевиола. "Пинцетообразные" структуры типа "голова к хвосту"

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Актуальность темы. Одним из направлений современной органической химии является создание молекулярных рецепторов, способных избирательно связывать ионные и/или молекулярные субстраты посредством различных молекулярных взаимодействий. К настоящему времени известен обширный круг молекулярных систем, обладающих такого рода свойствами — крау-нэфиры, циклодекстрины, каликсарены, циклофаны, макротрициклические рецепторы. В последние годы привлекают внимание молекулярные рецепторы, v синтезированные на основе стероидов, а именно, холевых кислот. Практический интерес к стероидным рецепторам обусловлен тем, что они проявляют себя в качестве селективных сорбентов, экстрагентов, катализаторов, переносчиков, матриц для разделения энантиомеров, моделей биологических процессов и т.д. Эти свойства обусловлены наличием в стероидных молекулах жесткого углеводородного каркаса определенной геометрии и реакционноспособных заместителей, ориентированных по одну его сторону. Изменение геометрии этого каркаса и природы заместителей в нем неминуемо приведет к изменению свойств, проявляемых этим классом соединений. Поэтому изучение химии природных соединений, близких по своей структуре к стероидам, но имеющих некоторые свои структурные особенности, представляется актуальным. Одним из таких соединений является изостевиол — дитерпеноид, выделяемый нами из растения Stevia rebaudiana Bertoni.

Целью настоящей работы является получение производных изостевио-ла, модифицированных по карбоксильной группе, и, в том числе, синтез "пин-цетообразных" структур, в которых два тетрациклических углеводородных каркаса соединены между собой фрагментами различной длины и природы.

Можно надеяться, что эти соединения послужат в дальнейшем "строительными блоками" для синтеза нового типа молекулярных рецепторов, поскольку при определенном подборе спейсера, соединяющего хиральные изостевиольные фрагменты, могут быть получены дитерпеноиды изостевиольного ряда, способные к связыванию молекул гостей. Специфика этого нового типа дитерпеноидов, имеющих "пинцетообразную" структуру, будет определяться в первую очередь геометрией тетрациклического каркаса изостевиола, имеющего в отличии от холевых кислот транс-сочленение колец А и В.

Научная новизна работы заключается в том, что :

Впервые получен и охарактеризован хлорангидрид изостевиола - удобный исходный реагент для синтеза разнообразных изостевиольных производных.

На основе хлорангидрида изостевиола разработаны методы синтеза производных изостевиола и получено 40 новых соединений, строение которых доказано комплексом физико-химических методов.

Впервые изучено взаимодействие хлорангидрида изостевиола с моно- и бинуклеофильными реагентами, в качестве которых были использованы некоторые алифатические спирты, диолы, аминоспирты, ароматические амины и диамины. Показано, что глубина протекания этих реакций зависит от стехиометрии взятых в реакцию исходных соединений.

Получены первые представители "пинцетообразных" структур на основе изостевиола типа "голова к голове" и "голова к хвосту", в которых тетрацикли-ческие углеводородные каркасы "нависают" друг над другом.

Показано, что "пинцетообразное" производное изостевиола типа "голова к хвосту", полученное реакцией хлорангидрида изостевиола с оксимом метилового эфира изостевиола, способно образовывать клатраты с этанолом и ацетоном.

Практическая значимость работы состоит в разработке простых в осуществлении и базирующихся на доступном исходном сырье методов синтеза различных типов производных изостевиола. Полученные результаты и выявленные закономерности представляют собой основу для получения "строительных блоков" нового типа молекулярных рецепторов и биологически активных соединений на основе изостевиола. В работе широко использованы спектральные методы исследования и рентгеноструктурный анализ, на основании которых выявлены основные спектро-структурные характеристики, что является хорошей базой для изучения структуры и строения новых производных изостевиола. Полученные результаты расширяют представление о химии природного соединения — изостевиола, позволяют вести направленный синтез соединений этого класса.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы были представлены на следующих конференциях: II Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2001), III Всероссийская конференция молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001), III Международная конференция "Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотекнологии" (С.-Петербург, 2001), Международные симпозиумы по молекулярному дизайну и синтезу супрамолекуляр-ных архитектур (Казань, 2000, 2002), Всероссийские конференции "Химия и технология растительных веществ" (Сыктывкар, 2000, Казань, 2002), Молодежная научная школа по органической химии (Екатеринбург, 2000), итоговая конференция Казанского Научного Центра РАН (Казань, 2000,2001).;

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 статей и тезисы 8 докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа оформлена на 163 страницах, содержит 2 таблицы, 50 рисунков, 2 схемы и библиографию, включающую 137 наименований.

Материал диссертации состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы. В первой главе представлен обзор литературных данных по молекулярным рецепторам и макромолекулам на основе стероидов. Вторая глава посвящена обсуждению результатов собственного исследования.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработан оригинальный способ получения природного дитерпеноида изостевиола, заключающийся в кислотном гидролизе суммы гликозидов, экстрагируемых водой из растения Stevia rebaudiana Bertoni.

2. Впервые взаимодействием изостевиола с тионилхлоридом синтезирован его хлорангидрид, на основе которого с использованием нуклео'фильных и бинук-леофильных реагентов получено 40 новых производных изостевиола Состав продуктов изученных реакций зависит, в основном, от стехиометрического соотношения реагентов:

2.1. Впервые взаимодействием хлорангидрида изостевиола с диолами различного строения в соотношении 2:1 получены "пинцетообразные" структуры, в которых тетрациклические каркасы изостевиола ориентированы по типу "голова к голове". Взаимодействие эквимолярных количеств реагентов приводит к образованию моноэфиров диолов.

2.2. При взаимодействии хлорангидрида изостевиола с аминоспиртами получены новые бис-изостевиольные производные, содержащие в своем составе амидную и сложноэфирную группы. Показано, что взаимодействие хлорангидрида изостевиола с избытком аминоспирта (этаноламин, пропаноламин) или 2-меркаптоэтиламина приводит к получению продукта только N-ацилирования.

2.4. Диалкиламиноспирты реагируют с хлорангидридом изостевиола с образованием продуктов О-ацилирования аминного или аммонийного строения. <

2.5. Хлорангидрид изостевиола взаимодействует с ароматическими диаминами с образованием исключительно продуктов бис-ацилирования.

3. Реакцией хлорангидрида изостевиола с 1,3-бис(в-гидроксиэтил)-6-метил-урацилом получены новые соединения, содержащие в своем составе изостевиольные каркасы и нуклеотидное основание.

4. Взаимодействием полученных бис-изостевиоильных производных некоторых диолов с гидроксиламином впервые синтезированы соответствующие 16,16'-диоксимные производные.

5. Взаимодействием хлорангидрида изостевиола с оксимом метилового эфира изостевиола синтезирован первый представитель "пинцетообразных" структур, организованных по типу "голова к хвосту". Методом рентгеноструктурного анализа установлено, что такая взаимная ориентация изостевиольных каркасов обеспечивает образование кристаллических молекулярных комплексов с ацетоном и этанолом. /

6. Методом PC А в кристалле показано, что взаимная ориентация тетрацикличе-ских каркасов в "пинцетообразных" структурах диэфиров диизостевиола зависит от строения соединяющего их фрагмента.

7. Согласно данным метода дипольных моментов диэфир диэтиленгликоля изостевиола существует в растворе СС14 преимущественно в "пинцетообразных" конформациях.

1. Племенков В. В. Введение в химию природных соединений - Казань, 2001. -С. 376.

2. Стойков И.И. Начала супрамолекулярной химии // Учебное пособие. -Казань. КГУ.-2001.- 140 с.

3. Lehn J.-M. Cram D. J., Pedersen С. J. Nobel lectures, chemistry 1987, the design of molecular hosts, guests, and their complexes // Nobel lectures. 1995. - V. 1, № 1.-P. 444-491.

4. Раевский О. А. Развитие концепции молекулярного распознавания // Ж. Рос. Хим. Общ.- 1995.-Т. 39,N. 1.-С. 109-120.

5. Schmidtchen F. P., Berger М. Artificial organic host molecules for anions // Chem. Rev. 1997. - V. 97, № 5. - P. 1609-1646.

6. Conn M. M., Rebek J. J. Self-assembling capsules // Chem. Rev. 1997. - V. 97, №5. -P. 1647-1668.

7. Rebek J. J. Host-guest chemistry of calixarene capsules // Chem. Comm. 2000. -№5.-P. 637-643.j

8. Chen C. -W., Whitlock H. W. Molecular tweezers: a simple model of bifunctional intercalation 11 J. Am. Chem. Soc. 1978. - V. 100, № 15. - P. 4921-4922.

9. Zimmerman S. C., VanZyl С. M. Rigid molecular tweezer: synthesis, characterization, and complexation chemistry of a diacridin // J. Am. Chem. Soc. -1987. V. 109, № 25. - P. 7894-7896.

10. Williams K., Askew В., Ballester P., Burh C., Jeong K. S., Jones S., Rebek J. J. Molecular recognition with convergent functional groups 7. Energetics of adeninebinding with model receptors 11 J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. Ill, № 3. - P. 1090-1094. ,

11. Rebek J. J. Molecular recognition and biophysical organic chemistry // Acc. Chem. Res. 1990. - V. 23, № 12. - P. 399-404.

12. Rebek J. J., Askew В., Killoran M., Nemeth D., Lin F.-T. Convergent functional groups. 3. Molecular cleft recognizes substrates of complementary size, shape, and functionality // J. Am. Chem. Soc. 1987. - V. 109, № 8. - P. 2426-2431.

13. Страйер Jl. Биохимия: в 3-х т. Т. 2. Пер с англ. М: Мир, 1985.

14. Кочетков Н. К., Торгов И. В., Ботвиник М. М. Химия природных соединений. Изд-во АН СССР, 1961.

15. Назаров И. Н., Бергельсон Л. Д. Химия стероидных гормонов. Изд-во АН СССР, 1955.

16. Физер Л., Физер М. Стероиды Изд-во Мир, 1964.

17. Hanson J. R. Steroids: reaction and partial synthesis // Nat. Prod. Rep. 2000. -V. 17, №. 5. - P. 423-434.

18. Tomkinson N. С. O., Willson Т. M, Russel J. S., Spencer T. Effisient, stereoselective syntheses of 24(S), 25 epoxychlolesterol // J. Org. Chem. - 1998. - V. 63, № 26. - P. 9919-9923.

19. Литвиновская P. П., Драч С. В., Хрипач В. А Синтез и трансформация 22, 23 дигидрокси-25-оксо стероидов // Ж, Орг. Химии. 1998./- Т. 34, № 6. - С. 816-823.

20. Majgier-Banowska Н., Bridson J. N., Maratand К., Templeton J. F. Synthesis of 4-hydroxyestrogens from steroid 4,5-epoxides: termal rearrangement of 4-chloro-4,5-epoxides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. - №. 22, - P. 1967-1972.

21. Suzuki Т., Tada H. General and facial method for determination of configuration of steroid-17-yl methyl glycolates at C-20 based on kinetic examination // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. - №. 22, - P. 3831-3836.

22. Narmata M., Kahraman M., Welch C. J., Fleischhauer J., Koslowski A. The determinatoin of the absolute configuration of a chiral moletular tweezer using CD cpectroscopy // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38, № 50. - P. 8655-8658.

23. Menger F. M., McCreery M. J. Kinetic characterization of bile salt micelles // J. Am. Chem. Soc. 1974. - V. 96, № 1. - P. 121-126.

24. Guthrie J. P The synthesis of 17p-(4(5)imidazolyl)-5a-androstane-3(3,llj3-diamine: a water soluble steroid with a potentially catalytic substituent // Can. J. Chem. 1972,-V. 50, №.24 -P.3993-3997.

25. Guthrie J. P., Ueda J. A new enzyme model system showing marked substrate specificity // J. Chem. Soc., Chem. Commmun. 1973. -№ 17. - P.898-890.

26. Guthrie J. P., O'Leary S. General base catalysis of p-elimination by a steroidal enzyme model // Can. J. Chem. 1975. - V. 53, № 14. - P.2150-2156.

27. Guthrie J. P., Ueda J. A catalyst for ester hydrolysis showing electrostatic and hydrophobic binding propeties // Can. J. Chem. 1976. - V. 54, № 17. - P.2745-2758.

28. Guthrie J. P., Cullimore P. A., McDonald R. S., O'Leary S/Large hydrophobic international with clearly defined geometry. A dimeric steroid with catalytic propeties // Can. J. Chem. 1982. - V. 60, № 6. - P.747-464.

29. Guthrie J. P., Cossar J., Dawson B. A. A water-soluble dimeric steroid with catalytic propeties. Raate enhancements from hydrophobic binding // Can. J. Chem. 1986. - V. 64, № 12. - P.2456-2469.

30. Bonar-Low R. P., Davis A. P. Synthesis of steroidal cyclodimers from cholic acid; a molecular framework with potential for recognition and potential for recognition and catalysis // J. Chem. Soc.; Chem. Commun. 1989. -№ 15. - P. 1050-53.

31. Bonar-Low R. P., Davis A. P., Murray B. A. Kunstliche rezeptoren fur kohlenhydratderivate // Angew. Chem. 1990. - V. 102, № 12. - P. 1497-1499.

32. Davis A. P., Orchard M. G., Slawin A. M. Z., Williams D. J. Synthesis and X-ray crystal structureof a new "cholaphane" with externally directed functionality // J. Chem. Soc.; Chem. Commun. -1991.-№. 9.-P. 612-614.

33. Bhattarai К. M., Bonar-Low R. P., Davis A. P., Murray B. A. Diastereo- and enantioselective binding of octyl glucosides by an artificial receptor // J. Chem. Soc.; Chem. Commun. 1992. - № 10. - P. 752-754.

34. Davis A. P., Orchard M. G. Synthesis of cycli-bis7a,12a-dietoxy-3p-dicyanomethyl-3a-(4-methylenephenyl)cholanamide.; a "cholaphane" with reduced flexibility and externally directed functionality // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1993.-№8.-P. 919-924.

35. Bhattarai К. M., Davis A. P., Perry J. J., Walter C. J. A new generation of "cholaphanes": steroid derived macrocyclic hosts with enhanced solubility and controlled flexibility // J. Org. Chem. - 1997. - V. 62, № 24. - P. 8463-8473.

36. Davis A. P., Walsh J. J. Steroid based receptors with tunable cavities; stepwise and direct synthesis of a Сз-symmetrical prototype // J. Chem. Soc.; Chem. Commun. - 1996. - № 3. - P. 449-451.

37. Davis A. P., Menzer S., Walsh J. J., Williams D. J. Steroid based receptors with tunable cavities; a series of polyhydroxylated macrocycles of varying size and flexibility // J. Chem. Soc.; Chem. Commun. - 1996. - № 3. - P. 453-455.

38. Davis A. P., Gilmer J. F., Perry J. J. A steroid based cryptand for halide anions // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. - 1996. - V. 35, № 12. - P. 1312-1315.

39. Pandey P. S., Singh R. B. Synthesis of ahead to head cholaphane // Tetrahedron. Lett. 1997. - V. 38, № 28. - P. 5045-5046.

40. Dias J. R., Gao H. Synthesis of linear dimeric and cyclic oligomeric cholat ester derivatives // Synthesis. 1997. - № 4. - P. 425-430.

41. Gao H., Dias J. R. Synthesis of cyclocholates and derivatives. Part II. Selective synthesis of cyclotetracholates from linear dimers // New. J. Chem. 1998. - V. 22, №6. -P. 579-583.

42. Bonar-Low R. P., Sanders J. К. M. Polyol recognition by a steroid-capped porphyrin. Enhancement and modulation of misfit guest binding by added water or methanol//J.Am. Chem. Soc. 1995.-V. 117,№ l.-P. 259-271.

43. Bonar-Low R. P., Mackay L. G., Sanders J. К. M. Morphine recognition by a porphyrin-cyclocholate molecular bowl // J. Chem. Soc.; Chem. Commun. 1993. -№5. p. 456-450.

44. Brady P. A., Bonar-Low R. P., Rowan S. J., Suckling C. J., Sanders J. К. M. "Living" macrolactonization: termodynamically controlled cyclisation and interconversion of oligocholates // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1996. - № 3. -P. 319-320.

45. Brady P. A., Sanders J. К. M.: Termodynamically controlled cyclisation and interconversion of oligocholates: metal ion tempated "living" macrolactonization // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1997. - № 21. - P. 3237-3254.

46. Brady P. A., Sanders J. К. M. Electrospray mass spectrometry and supramolecular complexes: quantifying the metal ion binding propeties of cholic acid derivatives // New. J. Chem. 1998. - V. 22, № 5. - P. 411-417.

47. Kohmoto S., Fukui D., Nagashima T.,! Kishikawa K., Yamamoto M., Yamada K. Synthesis of steroidal triply-bridget cyclophanes // J. Chem. Soc.; Chem. Commun. 1996.-№. 16.-P. 1869-1870.

48. Davis A. P. Cholaphanes et al.; Steroids as structural components in molecular engineering // Chem. Soc. Rev. 1993. - V.22, № 4. - P. 243-254.

49. Wallimann P., Marti Т., Furer A., Diederich F. Steroids in molecular recognition // Chem. Rev. 1997. - V.97, № 5. - P. 1594-1600.

50. Li Y. X., Dias J. R. Dimeric and oligomeric steroids // Chem. Rev. 1997. - V.97, № l.-P. 283-304.t

51. Tamminen J., Kolehmainen E. Bile acid as bulding blocks of supramolecular hosts // Molecules. 2001. - № 6. -P. 21-46.

52. Burrows C. J., Sauter R. A. Synthesis and conformational studies of a new host system based on cholic acid // J Inclusion Phenom. 1987. - V. 5, № 1. - P. 117121.

53. Evans S. M., Burrows C. J., Venanzi C. A. Desain of cholic acid macrocycles as hosts for molecular recognition of monosaccharides // J. Mol. Structure (Theochem) 1995. - V. 334, № 2-3. - P. 193-205.

54. Maitra U., D'Souza L. J. Bile acid based semi-rigid molecular tweezers // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. - №. 24 - P. 2793-2795.

55. D'Souza L. J., Maitra U. Design, synthesis, and evalution of bile acid based molecular tweezers // J.Org. Chem. 1996. - V. 61, № 26. - P. 9494-9502.

56. Maitra U., Rao P., Kumar V. P., Balasubramanian R., Mathew 1. Solvent effect in molecular recognition: determining binding constants in different solvents following an extraction based protocol // Tetrahedron. Lett. 1998. - V. 39, № 20 -P. 3255-3258.

57. Kohmoto S., Sakayori K., Kishikawa K., Yamamoto M. Molecular cleft possessung a cholic acid moiety as a podant and its conformation // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1999. - №. 4. - P. 833-836.

58. Tamminen J., Kolehmainen E., Linnanto J., Linnanto J., Vainitalo P., Vuorikoski

59. S., Kauppinen R. 13C, ,5N and !13Cd NMR and molecular orbital studies of novel bile asid N-(2-aminoethyl)amides and their Cd2+-complexes // J. Inclusion Phenom. Macrocycle. Chem. 2000. - V. 37, № 1-4. - P. 121-130.

60. Davis A. P., Perry J. J., Wareham R. S. Anion recognition by alkyl cholates: neutral anionophores closely related to a natural product // Tetrahedron Letters. -1998. V. 39, № 25. - P. 4569-4572.

61. Davis A. P., Perry J. J., Williams R. P. Anion recognition by tripodal receptors derived from cholic acid // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119, № 7. - P. 17931794.

62. Broderick S., Davis A. P., Williams R. P. The "triamino-analogue" of methyl cholate; a facial amphiphile and scaffold with potential for combinatorial and molecular recognition chemistry // Tetrahedron Letters. 1998. - V. 39, № 33. -P. 6083-6086.

63. Li C., Atig-ur-Rehman, Dalley N. K., Savage P. B. Short synthesis of triamine derivatives of cholic acid // Tetrahedron Letters. 1999. - V. 40, № 10. - P. 1861-1864.

64. Li C., Peters A. S., Meredith E. L., Allman G. W., Savage P. B. Design and synthesis of potent sensitizers of gram-negative bacteria based on cholic acid // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 120, № 12. - P. 2961-2962.

65. Davis A. P., Lawless L. J. Steroidal guanidinium receptors for enantoiselective recognition of N-acyl a-amino acids // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1999. -№ l.-P. 9-10.

66. Maitra U., Bag B. G. Synthesis and cation binding properties of a novel "chola-crown" // J. Org. Chem. 1994. - V. 59, № 20. - P. 6114-6115.

67. Maitra U., D'Souza L. J., Kumar P. V. Synthesis and cation binding properties of new bile acid-based crown ethers // Supramol. Chem. 1998. - V. 10, № 2. - P. 97-107.

68. Shinkai S., Nishi Т., Ikeda A., Matsuda Т., Shimamoto K., Manabe O. Crown-metal interaction in cholesteric liquid crystals // J. Chem. Soc.; Chem. Commun.1990.-№.4.-P. 303-304.

69. Nishi Т., Ikeda A., Matsuda Т., Shinkai S. Detection of chirality by colour // J. Chem. Soc.; Chem. Commun. 1991. - №. 5. - P. 339-341.

70. Murata K., Aoki M., Nishi Т., Ikeda A,, Shinkai S. New cholesterol-based gelators with light- and metal-responsive functions // J. Chem. Soc.; Chem. Commun.1991.-№. 24.-P. 1715-1718.

71. Wood H. В., Allerton R., Diel H. W., Fletcher H. G. Stevioside I. The structure of the glucose moieties // J. Org. Chem. 1955. - V. 20. - № 7. - P. 875-883.

72. Mosetting E., Nes W. R. Stevioside II. The structure of aglicon // J. Org. Chem. -1955. V. 20. - № 7. - P. 884-899.

73. Dolder F., Lichti H., Mosetting E., Guitt P. The structure and stereochemistry of steviol and isosteviol // J. Am. Chem. Soc. 1960. - V. 82. - № 1. - P. 246-247.

74. Dias Rodriges A. M. G., Lechat J. R. Structure of (4a, 8(3, 13(3)-13-метил-16-оксо-17-ногкаиг-18-о1с acid (isosteviol) // Acta. Cryst. Sec. S Cr. Str. Comm. -1988. V. 44. - № 1. - P. 1963-1965.

75. Hanson S. R. The tetracyclic diterpenes // Pergamon Press. Oxford. - 1968. 91.01iveira B.-H., Strapasson R. A. Biotransformation of Isosteviol by Fusarium

76. James D. McChesney, Alice M. Clark, Ediberto R. Silveria "Antimicrobial Diterpenes of Croton sonderianus. II. Ent-Beyer-15-en-18-oic Acid" Pharmaceutical Research 1991, - Vol. 8, No. 10, P. 1243-1347.

77. Cambridge Structural Database System //Version 5.18. November 1999. Cambridge.

78. Hanson J.R. Diterpenoids // Nat. Prod. Rep. 1999. - V. 16. № 2. - P. 209-219. 96.0gawa Т., Nozaki M., Natsui M. Total synthesis of stevioside // Tetrahedron.1980. V. 36. - № 18. - P. 2641-2648.

79. Mosetting E., Beglinger U., Dolder F. Z. The absolute configuration of steviol and isosteviol // J. Am. Chem. Soc. 1963. - V. 85. - № 15. - P. 2305-2309.

80. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. Практическое руководство. Москва: Мир. - 1965. - 215 с.

81. Hershenhom J., Zonar М., Crammer В., Ziv Z., Weinstein V., Kleifeld Y., Layan Y., Ikan R. Plant-growth regulators derived from the sweetener stevioside // Plant growth regulation. 1997. - №. 23. - P. 173-178.

82. А.С. 1748309. Способ получения подсластителя (Комиссаренко Н.Ф, Ковалев И.П., Зинченко В.В., Деркач А.И., Бублик Н.П., Конев Ф.А. и др) -Опубл. в Б. И.- 1995.-№Ю. <

83. Установление структуры органических соединений физическими и химическими методами, книга 2; серия монографий под ред. Вайсберга А., Издательство «Химия», М 1967. С. 10-21.

84. Роберте Дж., Касерио М. Основы органической химии, М.: Изд. Мир, -1978,-С. 558, 565-573.

85. Органикум II (практикум по органической химии), перевод с нем. М.: Изд. Мир. - 1979, -С. 102-103.

86. В.А.Альфонсов, Г.А.Бакалейник, В.Е.Катаев, Г.И.Ковыляева, А.И.Коновалов, И.Ю.Стробыкина, О.В.Андреева, М.Г.Корочкина // Хлорангидрид изостевиола / ЖОХ. 2000. Т. 70. Вып. 8. С. 1406.

87. M.G. Korochkina,V.A. Alfonsov, V.E. Kataev, and A.I. Konovalov // Chloroanhydride of Isosteviol / Chemistry and Computational Simulation. Butlerov Communications. 2001. No 3.

88. М.Г.Корочкина, В.А.Альфонсов, В.Е.Катаев, А.И.Коновалов // Хлорангидрид изостевиола / Тезисы молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург, УрО РАН. 2000. С. 151.

89. Alfonsov V.A., Bakaleynik G.A., Gubaidullin A.T., Kataev V.E., Kovyljaeva G.I., Konovalov A.I., Litvinov I.A., Strobykina I.Yu., Andreeva O.V., Korochkina M.G. // Mendeleev Commun. 1999. N 6. 227-228.

90. Воловельский JI.H., Растрепина И.А., Попова H.B., Корюкина В.Н., Зидермане А.А., Дауварте А.Ж. Синтез и исследование некоторых андростановых производных 5-фторурацила // Хим.-фарм. журн. 1986. -Т. 20. №9.-С. 1042-1043.

91. Садыков З.М., Мухамедов М.Г., Мусаев У.Н. Синтез N-акрилоилоксиэтилакриламида // ЖОрХ. 2002. - Т. 38. № 8. - С. 1255.

92. Медведева А.С., Андреев М.В., Сафронова Л.П., Сарапулова Г.И., Павлов Д.В., Афонин А.В. Синтез гидроксиамидов триметилсилилпропиоовой кислоты // ЖОрХ. 2002. - Т. 38. № 1. - С. 20-24.

93. Рачинский Ф.Ю., Славачевская Н.М., «Химия аминотиолов и некоторых их производных.», изд. Химия, Москва, 1965, стр. 76-77.

94. Сафронова Л.П., Андреев М.В., Афонин А.В., Медведева А.С. Взаимодействие триметилсилилпропиолилхлорида с диаминами и два меркаптоэтиламином //ЖОрХ, 2002. - Т. 38, №. 6., С - 830-833.

95. Ребек Дж. Узнавание и самореплицирующиеся молекулы // Ж. Рос. Хим. Общ. 1995. - Т. 39, N. 1. - С. 121-128.j

96. М.Г. Корочкина, В.Е. Катаев, В.А. Альфонсов, Г. И. Ковыляева, И. Ю. Стробыкина, Г. А. Бакалейник, Р. 3. Мусин // Пинцетообразные структуры на основе амидных производных изостевиола, выделяемого из растения

97. Stevia rebaudiana Bertoni / Материалы II Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ. Казань. 24-27 июня 2002 г., С. 44.

98. Константинова И.Д., Серебренникова Г.А. Положительно заряженные липиды: структура, методы синтеза, применение // Успехи химии. 1996. -Т. 65. №6.-С. 581-598.

99. Маслов М.А., Сычева Е.В., Морозова Н.Г., Серебренникова Г.А. Катионные амфифилы липидной и нелипидной природы в генной терапии // Изв. АН. Сер. Хим. 2000. - № 3. - С. 385-400.

100. Константинова Т.В., Клыков В.Н., Маслов М.А., Серебренникова Г.А Синтез катионных производных холестерина с сукцинильной спейсерной группой // ЖОрХ. 2002. - Т. 38. № 8. - С. 1240-1242.

101. Zhengwu В., Xiufang Z., Hansheng X. Synthesis of steviol derivatives and theis bioactivity // Yingyong Huaxue. 1993. - V. 10. - № 4. - P. 35-38.

102. Пешкова B.M., Савостина B.M., Иванова E.K. Оксимы (аналитические реагенты) М.: Изд. Наука. 1977. - С. 52-89.

103. Горяев М., Плива И. Методы исследования эфирных масел. Алма-Ата.: Изд-во АН Каз. ССР. 1962. С. 406.

104. Органикум II (практикум по органической химии), перевод с нем. М.: Изд. Мир. - 1979, -С. 353-377.

105. РОССИЙСКАЯ государствен?!/,г" БЕБЛНОИ&4' ,