Кристаллическое строение производных изостевиола и его молекулярных комплексов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

БЕСКРОВНЫЙ ДМИТРИЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОСТЕВИОЛА И ЕГО МОЛЕКУЛЯРНЫХ КОМПЛЕКСОВ.

02.00.04 - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань 2004

Работа выполнена в лаборатории дифракционных методов исследования Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской Академии Наук.

Научный руководитель: доктор химических наук

Литвинов И.А.

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор

Климовицкий Е.Н. Доктор химических наук Будникова Ю.Г.

Ведущая организация: Государственный научно-

исследовательский институт химических продуктов (г.Казань)

Защита диссертации состоится "23" декабря 2004 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 212.081.03. при Казанском государственном университете по адресу: 420008, г.Казань, ул. Кремлевская, 18. Казанский государственный университет, НИХИ им. A.M. Бутлерова, Бутлеров-ская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного университета.

Автореферат диссертации разослан "23" ноября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета

Казымова М.А.

Актуальность работы

В последние десятилетия прошлого века широкое распространение получили исследования кристаллического строения природных соединений методом рентге-ноструктурного анализа. Одним из важнейших классов природных соединений являются стероиды. Интерес к их интенсивному изучению вызван, в основном, их ценными практическими свойствами, а именно: благодаря известной склонности к образованию комплексов типа «гость-хозяин», они нашли свое применение в качестве селективных сорбентов, экстрагентов, катализаторов, переносчиков и энан-тиоселективных матриц. Всестороннее изучение строения как самих стероидов и их функциональных производных, так и молекулярных комплексов на их основе, развивает наши представления о процессах, протекающих в живой природе, таких как молекулярное распознавание, транспорт и перенос. По этим причинам структурные исследования стероидов и их производных, несомненно, актуальны.

Одним из важных факторов, благодаря которым изучение кристаллического строения природных соединений в целом и стероидов в частности получило «дополнительное ускорение», явилось значительное развитие и усовершенствование метода РСА. Благодаря новому поколению приборов, значительно сократилось время проведения эксперимента и, существенно повысилась точность получаемых экспериментальных данных. А это, в свою очередь, расширило круг задач, которые могут быть поставлены перед химиками-структурщиками. Так, если для середины прошлого века считалось большой удачей методом рентгеноструктурного анализа установить молекулярную геометрию соединения в кристалле (с достаточно большими, по сегодняшним меркам погрешностями), то в настоящее время расшифровка структуры соединения не представляет уже такой большой проблемы. И все большее внимание ученых привлекает исследование всех возможных межмолекулярных взаимодействий (ММВ) в кристалле, как сильных (классических водородных связей), так и слабых (С-Н...0 связей, я-я-стекинг и т.д.), которые играют важную роль в биологических объектах. Для различных по химической природе соединений в кристалле реализуются различные мотивы ММВ, что, в свою очередь различные типы кристаллической упаковки, а это является предметом изучения относительно новой, динамично развивающейся области химии - супрамолекулярной химии.

Цели работы:

Предлагаемая диссертационная работа посвящена всестороннему изучению кристаллического строения дитерпена изостевиола, его химических производных и молекулярных комплексов на их основе, а также некоторых представителей класса стероидов, депонированных в Кембриджском банке структурных данных (КБСД). Природный дитерпен изостевиол, его химические производные и их комплексы предоставлены лабораторией химии природных соединений ИОФХ им. А.Е. Арбу-

РОС. НАЦИОНАЛЬНА* 3библиотек*

Проведен рентгеноструктурный анализ кристаллического строения химических производных изостевиола и его молекулярных комплексов, включая как молекулярную геометрию, так и всесторонний анализ ММВ в кристалле, и типов образующихся кристаллических упаковок. Самостоятельная задача исследования была сформулирована как выявление на примере класса стероидов (по литературным данным и собственным структурным исследованиям) зависимости между химическим строением соединений и типом супрамолекулярной структуры, образуемой ими в кристалле.

Научная новизна.

Установлена кристаллическая структура 27 новых соединений на основе изостевиола, в том числе спиртов, иминов, ацетатов, эфиров, а-галогенкетонов и молекулярных комплексов с различными малыми молекулами, проанализированы межмолекулярные взаимодействия и типы упаковки в этих кристаллах. Установлена абсолютная конфигурация молекулы изостевиола.

Практическая значимость работы.

1. Выявлены структурные условия для образования молекулярных комплексов производных изостевиола с малыми молекулами.

2. Найдена способность изостевиола образовывать устойчивые молекулярные комплексы с ароматическими молекулами малого размера. Эта способность может быть использована в дальнейшем для разделения регио- и стереоизоме-ров ароматических молекул в процессе кристаллизации.

Апробация работы:

Материалы диссертационной работы были представлены на следующих конференциях: II Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2001, 2003), III Всероссийская конференция молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001), III Международная конференция «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии» (С.-Петербург, 2001), I и II Международные симпозиумы по молекулярному дизайну и синтезу супрамолекулярных архитектур (Казань, 2000, 2002), II Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ» (Казань, 2002), V Молодежная научная школа - конференция по органической химии (Екатеринбург, 2002), III Национальная кристаллохимическая конференция (Черноголовка, 2003), XVII Менделеевский съезд по общей и органической химии (Казань, 2003)

Публикации:

По материалам диссертации имеется 22 публикации, в том числе 5 статей в российских изданиях и 17 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Основное содержание работы В части I (литературный обзор) первой главы диссертационной работы представлен весь собранный литературный материал о кристаллическом строении природных соединений, структурно наиболее близких изостевиолу: желчных кислот и их химических производных, тетрациклических дитерпенов ряда каурана и стахена. Обсуждена их молекулярная геометрия и подробно проанализирована система межмолекулярных взаимодействий. Литературные данные свидетельствуют о накоплении достаточного экспериментального материала о строении ближайших структурных аналогов изостевиола, имеются данные о получении молекулярных комплексов различного состава, кристаллизующихся в различных пространственных группах. Необходимо отметить, что к настоящему моменту не предпринималось попыток как-то систематизировать накопленный материал.

Во второй главе приведены результаты проведенного нами систематического анализа кристаллической структуры опубликованных данных на основе рассмотрения межмолекулярных взаимодействий (водородных связей

Исследованные нами соединения можно условно разбить на две группы: производные изостевиола (рис.1), полученные модификацией кетонной группы при атоме и производные, полученные модификацией карбоксильной группы при атоме С4.

I?

Рис. 1. Структурная формула и схематичноепредставление молекулы изостевиола.

К первой группе относятся продукты восстановления кетогруппы: диол изостевиола (1) и азометины изостевиола (2-5). Основной особенностью этих структур стоит считать предпочтительное образование устойчивых молекулярных комплексов с малыми молекулами (водой, этанолом). При этом формирование системы межмолекулярных водородных связей происходит за счет как молекул «хозяев», так и молекул «гостей» (рис.2-3).

Рис. 2. Геометриямолекулы и система ММВСв кристаллогидрате диола изостевиола (1).

Рис.3. Молекулярная геометрия и система ММВСв кристалле бензимина изостевиола (2).

Ко второй группе исследованных соединений относятся сложные эфиры изостевиола. Моноэфиры (6,7), обладая стерически доступными гибкими фрагментами, содержащими полярные группировки, образуют двух- и трехмерные системы ММВС (рис.4-5). В кристалле соединения (8) потенциально доступные центры образования ММВС стерически затруднены, что обуславливает отсутствие системы водородных связей.

Рис. 4. Молекулярная геометрия и система ММВС в кристалле моноэфира дютиленгликоля изостевиола (6). Было также подтверждено строение диэфиров (9-11) и ангидрида (12), установлена их молекулярная и кристаллическая структура. Геометрия молекул и кри-

Рис S. Геометрия ангидрида изостевиола (12) в кристалле.

Рис. 7. Молекулярная геометрия и кристаллическая упаковка диэфира пропандиола изостевиола (10)

Рис.

Молекулярная геометрия и кристаллическая упаковка диэфира диэтиленгликоля изостевиола (11).

Из приведенных рисунков хорошо видно влияние длины соединительного мостика на конформацию и кристаллическую упаковку молекул. В ангидриде изо-стевиола (12), в котором она минимальна (каурановые фрагменты разделяет лишь ангидридный мостик), и в диэфире этиленгликоля (9) эти каркасы практически ортогональны, вероятно, вследствие стерических взаимодействий каурановых фрагментов. Увеличение длины цепочки еще на одно метиленовое звено несколько снимает пространственные затруднения. В диэфире пропандиола (10) изостевиоль-ные фрагменты уже располагаются примерно друг над другом, но во взаимно ортогональных плоскостях. А вот уже для диэфира диэтиленгликоля (11) реализуется пинцетообразная структура, в которой тетрациклические каркасы «нависают» друг над другом в приблизительно параллельных плоскостях.

Диэфиры, построенные путем сшивания изостевиольных каркасов по типу «голова к хвосту» (13,14), даже при коротком соединительном мостиковом фрагменте, имеют их параллельное расположение. Более того, кристаллы этих соединений, помимо основного вещества содержат в качестве молекул «гостей» ацетон и этанол(рис. 9-10).

Рис. 9. Геометрия иупаковка соединения (13) в кристалле.

Рис. 10Геометрия иупаковка соединения (14) в кристалле.

Аналогичным образом был рассмотрен ряд а- галогенкетонов изостевиола. Показано влияние наличия нефункционализированной карбоксильной группы на систему образуемых водородных связей.

Последними в ряду исследованных соединений стоят молекулярные комплексы изостевиола с малыми ароматическими молекулами. Показано, что эти кристаллы изострукурны в группе Р4з2)2. Супрамолекулярная организация представляет собой двойные спирали вокруг оси четвертого порядка, ветви которых образованы молекулами изостевиола и сшиты между собой водородными связями (рис.11). Молекулы ароматических «гостей» хотя и располагаются в одних и тех же областях пространства, но по-разному ориентированы относительно молекул изо-стевиола.

Рис. 11. Кристаллическая структурамолекулярного комплекса изостевиола с диметиланилином (18). Как было отмечено ранее, сам изостевиол [I] упаковывается в кристалле в виде «вилочного» димера по типу «-голова-к-голове», состоящего из двух молекул, которые различаются ориентацией гидроксила карбоксильной группы изостевиола относительно метальной группы СМ тетрациклического каркаса. В присутствии ароматических «гостей» молекулы изостевиола объединяются уже в другой димер, построенный по типу «голова к хвосту», что, на наш взгляд, должно быть менее выгодно. Определяющая роль в организации этой супрамолекулярной структуры принадлежит, по всей видимости, молекулам ароматических «гостей». Была проверена способность изостевиола к селективному хиральному распознава-Г тгой целью в качестве субстрата был использован рацемат О-фенилэтилового спирта. Воспроизведение параметров кристаллической ячейки, характерных для всех молекулярных комплексов изостевиола с молекулами ароматических соединений, позволило утверждать, что изостевиол действительно образует комплекс с а-фенилэтиловым спиртом состава 2:1. Примечательно, что, как и во

с

всех предыдущих случаях, супрамолекулярная структура этого комплекса также состоит из хиральных двойных спиралей вокруг винтовой оси четвертого порядка, образованных молекулами изостевиола. К сожалению, метод РСА не позволил пока определить конфигурацию молекулы гостя, поскольку в кристалле она сильно разупорядочена. Тем не менее, возможное решение этого вопроса было найдено методом оптической поляриметрии. Так, если удельное вращение раствора комплекса изостевиола с а-фенилэтиловым спиртом с о с т {сфД'яЗЬ0 j о оптическое вращение чистого изостевиола составляет [а]вМ =-81°. Этот факт позволяет надеяться, что в комплекс с изостевиолом вступил преимущественно лишь один энантиомер, имеющий положительный угол оптического вращения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯЧАСТЬ

Рентгеноструктурные исследования проведены в спктроаналитическом центре коллективного пользования РФФИ на базе лаборатории дифракционных методов исследования Института органической и физической химии им. АЕАрбузова КазНЦ РАН.

Все эксперименты проведены на автоматических дифрактометрах Enraf-Nonius CAD-4 с использованием ХСиК<,-излучения (A, 1.54184Á) (графитовый мо-нохроматор, переменная скорость сканирования 1 - 16.4 град/мин по 0 £74.33°). Параметры ячейки определены по 25 отражениям. Стабильность кристаллов во время съемки экспериментов проверялась измерением трех контрольных отражений через каждые два часа съемки, ориентация контролировалась измерением двух отражений через каждые 200 отражений.

Структуры (1-24) и (26-27) расшифрованы прямым методом по программе SIR1, структура (25) расшифрована и уточнена с помощью пакета программ SHELX-972. Уточнение структур проводилось полноматричным МНК по наблюдаемым отражениям с Все расчеты проведены по комплексу программ MolEN3 на ЭВМ DEC Alpha Station200

Рисунки, анализ водородных связей и упаковки молекул выполнены с использованием программы PLATON4.

Абсолютная конфигурация хиральных центров установлена тестом Гамильтона5. Основные параметры рентгеноструктурных экспериментов сведены в табл.3.

1 Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo C, Viterbo D. SIR. A computer program for the automatic solution of crystal structures. // Acta Crystaltogr. - 1991. - Vol. A47, N.4. - P.744-748.

2 G. M. Sheldrick, SHELX-97 Programs for Crystal Structure Analysis (Release 97-2), University ofGottingen, Germany.

3 Straver L.H., Schreibeek A.J. MOLEN. Structure Determination System. Nonius B.V. Delft. Netherlands. - 1994. -Vol. 1,2.

4 Spek A L. PLATON for Windows, version 98. // Acta Crystallogr. - 1990. - Vol. 46, N. 1. - P.34-41.

5 Walter C Hamilton. Significance Tests on the Crystallographic R Factor // Acta Cryst. • 1965. - Vol. 18. - P.502-510.

№ Соединения а. А ь, а с, а а, град Р, град Г. град Простр. группа Z г/см3 Число наблюдаемых -отражений Ri

1 23.10(2) 7.281(7) 11.264(1) 97.47(9) С2 4 1.147 4039 0.072

2 7.592(1) 14.003(3) 11.753(2) 98.29(1) Р2, 2 1.143 1801 0.054

3 6.985(1) . 15.407(2) 18.051(9) Р2|2,2, 4 1.202 2034 0.033

4 8.452(1) 14.795(4) 15.097(5) Р2.2.2, 4 1.173 4294 0.031

5 23.02(1) 7.461(4) 11.434(5) 100.40(4) С2 4 1.195 2177 • 0.037

6 7.453(2) 10.810(4) 28.028(15) Р2,2,2, 4 1.196 2680 - 0.041

7 22.330(8) 7.536(8) 22.506(8) 98.32(3) Р2, 2 1.175 5784 0.048

8 13.001(8) 10.534(7) 13.904(6) 97.54(5) Р2| 2 1.191 6076 0.048

9 12.137(4) 18.24(1) 18.456(8) Р2,2,2, 4 1.175 2631 0.064

10 7.349(8) 11.921(9) 39.319(6) P2i2,2, 4 1.193 3210 0.050

11 7.455(3) 11.033(3) 13.134(6) 108.89(3) 98.23(4) 91.41(3) PI 1 1.047 4093 0.051

12 7.494(4) 22.888(18) 11.195(9) 93.55(6) Р2| 2 1.175 3523 0.074

13 12.033(5) 9.879(4) 16.766(7) 93.52(4) С2 4 1.178 2109 0.043

14 6.931(4) 7.327(8) 22.706(5) 92.73(4) Р2, 2 1.197 2871 0.043

15 7.969(4) 14.960(4) 16.622(4) Р2,2,2, 4 1.379 1414 0.047

16 8.516(2) 18.621(3) 24.258(4) Р2,2,2, 8 1.372 2065 0.080

17 10.867(1) 10.867(1) 34.874(2) Р432,2 8 1.179 8514 ' 0.054

18 10.876(3) 10.876(8) 35.684(9) P432i2 8 1.173 2668 0.057

19 10.867(6) 10.867(3) 34.704(8) Р432,2 8 1.285 1904 0.040

20 10.865(7) 10.865(11) 36.083(23) P432i2 8 1.393 3741 0.064

21 10.855(4) 10.855(5) 35.815(12) Р432,2 8 1.336 1805 0.055

22 10.855(2) 10.855(3) 34.974(5) Р432,2 8 1.365 4272 - 0.092

23 10.834(6) 10.834(8) 34.947(3) - P432i2 8 1.375 1554 : 0.072

24 10.763(7) 10.763(5) 35.82(2)" P4j2,2 8 1.461 2347 0.060

25 10.846(1) 11.020(1) 35.304(1) Р2,2,2, 4 1.179 8514 0.068

26 7.442(2) 9.883(4) . 28.63(2) P2i2|2i 4 1.18 2077 0.048

27 7.568(5) 11.078(9) 26.42(3) P2i2,2, 4 1.168 2515 0.076

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ:

1. Установлена кристаллическая структура 27 новых соединений на основе изостевиола, в том числе спиртов, иминов, ацетатов, эфиров, а-галогенкетонов и молекулярных комплексов с различными малыми молекулами, проанализированы межмолекулярные взаимодействия и типы упаковки в этих кристаллах. Установлена абсолютная конфигурация оптически активных центров в молекуле изостевиола.

2. Показано, что для монокаркасных производных изостевиола, кристалло-сольваты, или комплексы включения получаются только при наличии немодифицированной кислотной группой.

3. Для бисизостевиольных производных, построенных по типу «голова к голове», молекулярных комплексов не наблюдается, в то время как в кристаллах структур, имеющих тип построения «голова к хвосту» даже при коротком соединительном мостике, получены кристаллосольваты с малыми молекулами.

4. Найдена способность изостевиола образовывать устойчивые изострук-турные молекулярные комплексы с ароматическими молекулами. Супра-молекулярная структура этих комплексов представляет собой двойные спирали вокруг винтовых осей 4-го порядка, образованные молекулами изостевиола.

5. Показано, что образование комплексов изостевиола с молекулами изомеров нитроанилина и ксилола происходит региоселективно. Эта способность может быть использована в дальнейшем для разделения регио- и стереоизомеров ароматических молекул в процессе кристаллизации.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Альфонсов В.А., Андреева О.В., Бакалейник Г.А., Бескровный Д.В., Губайдул-лин А.Т., Катаев В.Е., Ковыляева Г.И., Коновалов А.И., Корочкина М.Г., Латы-пов Ш.К., Литвинов И.А., Мусин Р.З., Стробыкина И.Ю. Химия и структура ди-терпеновых соединений кауранового ряда. VI. Сложные эфиры изостевиола. // ЖОХ.-2003- Т.73- № 7 - С. 1186-1197.

2. Альфонсов В.А., Андреева О.В., Бакалейник Г.А., Бескровный Д.В., Губайдул-лин А.Т., Катаев В.Е., Ковыляева Г.И., Коновалов А.И., Корочкина М.Г., Литвинов И.А., Стробыкина И.Ю., Мусин Л,3. Химия и структура дитерпеновых соединений кауранового ряда. VII. Хиральные комплексы изостевиола с молекулами ароматических соединений. // ЖОХ. - 2003 - Т.73 - № 8 - С. 1323-1329.

3. Альфонсов В.А., Андреева О.В., Бакалейник Г.А., Бескровный Д.В., Губайдул-лин А.Т., Катаев В.Е., Ковыляева Г.И., Коновалов А.И., Корочкина М.Г., Литви-

нов И.А., Милицина О.И., Стробыкина И.Ю. Химия и структура дитерпеновых соединений кауранового ряда. VIII. Азометины изостевиола. // ЖОХ. - 2003 -Т.73- №8-С. 1330-1335.

4. В.А.Альфонсов, ГА.Бакалейник, А.Т.Губайдуллин, В.Е.Катаев, Г.И.Ковыляева,

A.И.Коновалов, ИАЛитвинов, И.Ю.Стробыкина, О.ВАндреева, М.Г.Корочкина, Д.В.Бескровный. Химия и структура дитерпеновых производных кауранового ряда. Сообщение V. Ангидриды изостевиола. // ЖОХ. - 2001 -Т.71-№8-С.1374-1381.

5. Alfonsov V.A., Andreeva O.V., Bakaleynik GA., Beskrovny D.V., Kataev V.E., Kovyljaeva G.I., Litvinov I.A., Militsina O.I., Strobykina I.Yu. / Unexpected bromi-nation reaction of isosteviol methyl ester with bromoalkanes // Mendeleev Comm. 2003. Vol. 13.N 5. P. 234-235.

6. Д.В.Бескровный, О.В.Андреева, М.Г.Корочкина, О.И.Милицина, ИА.Литвинов,

B.Е.Катаев, В.А.Альфонсов. Структура молекулярных комплексов и сложных диэфиров изостевиола. // V Молодежная научная школа- конференция по органической химии. Екатеринбург, 22-26 апреля 2002. Тезисы докладов, с. 19.

7. О.В.Андреева, Д.В.Бескровный, ВАЯльфонсов, В.Е.Катаев, А.Т.Губайдуллин, И.АЛитвиноп, Г.И.Ковыляева, ГАБакалейник, И.Ю.Стробыкина. Рецепторная активность изостевиола в отношении молекул простейших арг-тгических соединений. // II Всероссийская конференция Химия и технология растительных веществ, Казань, 24-27 июня 2002 г. Сборник материалов, с. 49.

8. VAAlfonsov, V.E.Kataev, O.V.Andreeva, D.V.Beskrovniy, G.I .Kovyljaeva, GABakaleynik, I.Yu.Strobykina, IALitvinov, and A.I.Konovalov. The Reception Activity of Isosteviol Isolated from the plant Stevia rebaudiana Bertoni. // Molecular design and Supramolecular architectures. Kazan, Russia, 27-31 august 2002. Program Abstracts, p. 54.

9. Литвинов И.А., Губайдуллин А.Т., Бескровный Д.В., Катаев В.Е., Альфонсов ВА. Супрамолекулярная структура производных изосте-виола в кристалле. // III Национальная кристаллохимическая конференция. 19-23 мая 2003г. Тезисы докладов. Черноголовка, 2003. С. 30-31.

10.Бескровный Д.В., Литвинов И.А., Губайдуллин А.Т., Катаев В.Е., Альфонсов В.А. Кристаллическая структура молекулярных дискриминаторов на основе изо-стевиола. Новые подходы и возможности. // III Национальная кристаллохимическая конференция. 19-23 мая 2003г. Тезисы докладов. Черноголовка, 2003. С. 9192.

11.Андреева О.В., Бескровный Д.В., Милицина О.И., Литвинов И.А., Альфонсов В.А., Катаев В.Е. Молекулярные рецепторы на основе изостевиола. Изучение реакционной способности карбонильной группы изостевиола. // III Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». 3-5 сентября 2001г., Саратов, Тезисы докладов. С.79.

12. Бескровный Д.В., Андреева О.В., Корочкина М.Г., Альфонсов ВА., Катаев В.Е., Литвинов ИА., Милицина О.И. Молекулярные комплексы на основе изостевио-ла с замещенными бензолами. // III Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». 3-5 сентября 2001г., Саратов, Тезисы докладов. С.84.

13.Корочкина М.Г., Бескровный Д.В., Литвинов ИА, Альфонсов ВА, Катаев В.Е. Синтез сложных эфиров изостевиола. Первые «твизер» структуры на основе изостевиола. // III Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». 3-5 сентября 2001г., Саратов, Тезисы докладов. С.114.

14.В.А.Альфонсов, Г.А.Бакалейник, А.Т.Губайдуллин, В.Е.Катаев, Г.И.Ковыляева,

A.И.Коновалов, ИАЛитвинов, И.Ю.Стробыкина, О.В.Андреева, М.Г.Корочкина, Д.В.Бескровный. Химия и структура дитерпеновых производных кауранового ряда. Сообщение V. Ангидриды изостевиола. // ЖОХ. - 2001 -Т.71- №8-С.1374-1381.

15.О.В. Андреева, М.Г. Корочкина, О.И. Милицина, Д.В. Бескровный, И.А. Литвинов, В.Е. Катаев, В.А. Альфонсов. Изостевиол и супрамолекулярные структуры на его основе. // II Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно - образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». Казань, 5-6 декабря 2001г. Тезисы докладов. Сб.

16.Д.В. Бескровный, О.В. Андреева, М.Г. Корочкина, О.И. Милицина, И.А. Литвинов, В.Е. Катаев, ВА Альфонсов. Структура молекулярных комплексов и сложных диэфиров изостевиола. // II Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно - образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». Казань, 5-6 декабря 2001г. Тезисы докладов. С. 14.

17.М.Г. Корочкина, О.В. Андреева, Д.В. Бескровный, ИА. Литвинов, В.Е. Катаев-,

B.А. Альфонсов. Синтез сложных эфиров изостевиола. Первые «твизер» структуры на основе изостевиола. // II Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно - образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». Казань, 5-6 декабря 2001г. Тезисы докладов. С.46.

18.Д.В. Бескровный, И.А. Литвинов, А.Т. Губайдуллин, В.Е. Катаев, В.А. Альфонсов. Супрамолекулярная организация изостевиола и его химических производных. // III Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно - образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». Казань, 14-15 февраля 2003 г. Тезисы докладов.

C. 19.

19.В.А. Альфонсов, В.Е. Катаев, Г.И. Ковыляева, Г.А. Бакалейник, И.Ю. Стробы-кина, О.В. Андреева, М.Г. Корочкина, О.И. Милицина, Д.В. Бескровный, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов, А.И. Коновалов. Стевиозид из растения Stevia rebaudiana Bertoni - перспективный продукт природного происхождения. // Chemistry and Computational Simulation. Butlerov Communications. 2001. №5.

20.Альфонсов В А., Катаев В.Е., Ковыляева Г.И., Бакалейник Г.А., Стробыкина И.Ю., Андреева О.В., Корочкина М.Г., Милицина О.И., Бескровный Д.В., Губайдуллин А.Т., Литвинов И.А., Коновалов А.И. Синтез, рецепторные свойства и супрамолекулярная структура дитерпеновых соединений кауранового ряда на основе изостевиола. // III Международная конференция «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии». С-Петербург. 25-29 июня 2001г. Авторефераты докладов. С.84.

21.I.A. Litvinov, А.Т. Gubaidullin, D.V. Beskrovniy, V.E. Kataev, V.A. Alfonsov. Su-pramolecular structure of isosteviol derivatives in crystal. // XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Казань, 21-26 сентября 2003г. Тезисы докладов. С.65.

22.Андресва О.В., Корочкина М.Г., Милицина О.И., Бескровный Д.В. Изостевиол и супрамолекулярные структуры на его основе. // IV Научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов Республики Татарстан. Казань, 11-12 декабря 2001г. Тезисы докладов. С.57.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 01-03-32188,01-03-32190, 02-03-32280,02-03-06020), Российско-Американской программы BRHE «Фундаментальные исследования и высшее образование» (грант REC-007), фонда НИОКР Академии наук Республики Татарстан (грант 07-7.4-39) Российский фонд фундаментальных исследований также оказал финансовую помощь в оплате лицензии за пользование Кембриджским банком структурных данных (грант 99-07-90133).

Лицензия на полиграфическую деятельность №0128 от 08.06.98г. выдана Министерством информации и печати Республики Татарстан Подписано в печать 22.11.2004 г. Форм. бум. 60x84 1/16. Печ. л.1. Тираж 100. Заказ 261.

Минитипография института проблем информатики АН РТ 420012, Казань, ул.Чехова, 36.

Р2 55 9 1

Введение

Глава I. Литературный обзор.

1.1 Супрамолекулярная химия, ее границы и модели

1.1.1 Молекулярное распознавание и его концепции

1.1.2 Кристаллическая инженерия

1.2 Кристаллическая структура аннелированных 11 насыщенных тетрациклических соединений

1.2.1 Классификация тетрациклических соединений

1.2.2 Дезоксихолевая кислота

1.2.3 Холевая кислота

1.2.4 Апохолевая кислота

1.2.5 Производные холевой кислоты и другие 24 представители класса стероидов

1.2.6 Тетрациклические терпеноиды ряда каурена и стахена

1.2.7 Коэффициент кристаллической упаковки полости хозяина

Глава II. Обсуждение результатов. Кристаллическая структура изостевиола и его производных

2.1 Изостевиол

2.1.1 Кристаллическая структура изостевиола

2.1.2 Продукты восстановления кетогруппы изостевиола

2.1.3 Азометины изостевиола

2.1.4 Сложные эфиры изостевиола

2.1.5 а-галогенкетоны изостевиола

2.1.6 Молекулярные комплексы изостевиола с молекулами 80 ароматических соединений

Глава III. Экспериментальная часть

Выводы

В последние десятилетия прошлого века широкое распространение получили исследования кристаллического строения природных соединений методом рентгеноструктурного анализа. Одним из важнейших классов природных соединений являются стероиды. Интерес к их интенсивному изучению вызван, в основном, их ценными практическими свойствами, а именно: благодаря известной склонности к образованию комплексов типа «гость-хозяин», они нашли свое применение в качестве селективных сорбентов, экстрагентов, катализаторов, переносчиков и энантиоселективных матриц. Всестороннее изучение строения как самих стероидов и их функциональных производных, так и молекулярных комплексов на их основе, развивает наши представления о процессах, протекающих в живой природе, таких как молекулярное распознавание, транспорт и перенос. По этим причинам структурные исследования стероидов и их производных, несомненно, актуальны.

Одним из важных факторов, благодаря которым изучение кристаллического строения природных соединений в целом и стероидов в частности получило «дополнительное ускорение», явилось значительное развитие и усовершенствование метода РСА. Благодаря новому поколению приборов, значительно сократилось время проведения эксперимента и, существенно повысилась точность получаемых экспериментальных данных. А это, в свою очередь, расширило круг задач, которые могут быть поставлены перед химиками-структурщиками. Так, если для середины прошлого века считалось большой удачей методом рентгеноструктурного анализа установить молекулярную геометрию соединения в кристалле (с достаточно большими, по сегодняшним меркам погрешностями), то в настоящее время расшифровка структуры соединения не представляет уже такой большой проблемы. И все большее внимание ученых привлекает исследование всех возможных межмолекулярных взаимодействий (ММВ) в кристалле, как сильных (классических водородных связей), так и слабых (C-H.0 связей, 71-Tt- стекинг и т.д.), которые играют важную роль в биологических объектах. Для различных по химической природе соединений в кристалле реализуются различные мотивы ММВ, что, в свою очередь различные типы кристаллической упаковки, а это является предметом изучения относительно новой, динамично развивающейся области химии - супрамолекулярной химии.

Предлагаемая диссертационная работа посвящена всестороннему изучению кристаллического строения некоторых представителей класса стероидов, депонированных в Кембриджском банке структурных данных (КБСД). В качестве объекта собственных структурных исследований был взят природный дитерпен изостевиол, а также ряд его химических производных и молекулярных комплексов на их основе, предоставленные лабораторией химии природных соединений ИОФХ им. А.Е. Арбузова.

Проведен рентгеноструктурный анализ кристаллического строения химических производных изостевиола и его молекулярных комплексов, включая как молекулярную геометрию, так и всесторонний анализ ММВ в кристалле, и типов образующихся кристаллических упаковок. Самостоятельная задача исследования была сформулирована как выявление на примере класса стероидов (по литературным данным и собственным структурным исследованиям) зависимости между химическим строением соединения и типом супрамолекулярной структуры, образуемой им в кристалле.

Научная новизна: Установлена кристаллическая структура 27 новых соединений на основе изостевиола, в том числе спиртов, иминов, ацетатов, эфиров, а-галогенкетонов и молекулярных комплексов с различными малыми молекулами, проанализированы межмолекулярные взаимодействия и типы упаковки в этих кристаллах. Установлена абсолютная конфигурация оптически активных центров в молекуле изостевиола. Практическая значимость

1. Проведена систематизация образующихся кристаллических структур на основе холевых кислот и их аналогов.

2. Выявлены структурные условия для образования молекулярных комплексов производных изостевиола с малыми молекулами.

3. Найдена способность изостевиола образовывать устойчивые молекулярные комплексы с ароматическими молекулами малого размера. Эта способность может быть использована в дальнейшем для разделения регио- и стереоизомеров ароматических молекул в процессе кристаллизации. Апробация работы: Материалы диссертационной работы были представлены на следующих конференциях: II Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2001, 2003), III Всероссийская конференция молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001), III Международная конференция «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии» (С.-Петербург, 2001), I и II Международные симпозиумы по молекулярному дизайну и синтезу супрамолекулярных архитектур (Казань, 2000, 2002), II Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ» (Казань, 2002), V Молодежная научная школа -конференция по органической химии (Екатеринбург, 2002), III Национальная кристаллохимическая конференция (Черноголовка, 2003).

Публикации: По материалам диссертации имеется 20 публикаций, в том числе 5 статей в российских изданиях и 15 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Автор выражает благодарность за финансовую поддержку в проведении исследований Российскому Фонду Фундаментальных Исследований (гранты 01-0332188, 01-03-32190, 02-03-06020, 02-03-32280), Российско-Американской Программе BRHE "Фундаментальные исследования и высшее образование" (грант REC-007) и фонду НИОКР Академии наук Республики Татарстан (грант 07-7.4-39), Российскому фонд фундаментальных исследований за финансовую помощь в оплате лицензии за пользование Кембриджским банком структурных данных (грант 99-07-90133).

ВЫВОДЫ:

1. Установлена кристаллическая структура 27 новых соединений на основе изостевиола, в том числе спиртов, иминов, ацетатов, эфиров, а-галогенкетонов и молекулярных комплексов с различными малыми молекулами, проанализированы межмолекулярные взаимодействия и типы упаковки в этих кристаллах. Установлена абсолютная конфигурация оптически активных центров в молекуле изостевиола.

2. Показано, что для монокаркасных производных изостевиола, кристаллосольваты, или комплексы включения получаются только при наличии немодифицированной кислотной группой.

3. Для бисизостевиольных производных, построенных по типу «голова к голове», молекулярных комплексов не наблюдается, в то время как в кристаллах структур, имеющих тип построения «голова к хвосту» даже при коротком соединительном мостике, получены кристаллосольваты с малыми молекулами.

4. Найдена способность изостевиола образовывать устойчивые изоструктурные молекулярные комплексы с ароматическими молекулами. Супрамолекулярная структура этих комплексов представляет собой двойные спирали вокруг винтовых осей 4-го порядка, образованные молекулами изостевиола.

5. Показано, что образование комплексов изостевиола с молекулами изомеров нитроанилина и ксилола происходит региоселективно. Эта способность может быть использована в дальнейшем для разделения регио- и стереоизомеров ароматических молекул в процессе кристаллизации.

1. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концеции и перспективы. Пер. с англ. -Новосибирск: Наука, 1998. -333с.

2. А.Ф. Пожарский. Супрамолекулярная химия. Часть I. Молекулярное распознавание. // Соросовский образовательный журнал. 1997. - №9. — с.32-39.

3. О.А. Раевский. Развитие концепции молекулярного распознавания. // . Российский химический журнал. 1995.— т.39. - с. 109-119.

4. Pedersen С. J. The discovery of crown ethers // Nobel lectture. Chemistry 1987. -P. 495-511.

5. Cram d. J. The design of molecular hosts, guests, and their complexes // Nobel lectture. Chemistry. 1987-P. 419-437.

6. Lehn J. M. Supramolecular chemistry scope and perspectives. Moleculars -supramoleculars - molecular devices // Nobel lectture. Chemistry - 1987. - P. 444491.

7. M. Симонетта, А. Гавезотти, К. Кучицу и др. Молекулярные структуры. Прецизионные методы исследования. М.: Мир, 1997. - 671с.

8. A. Gavezzotti. Are Crystal Structures Predictable? // Acc. Chem. Res. 1994. -Vol.27. - p. 309-314.

9. V. Videnova-Adrabinska. The hydrogen bond as a design element in crystal engineering. Two- and three-dimentional building blocks of crystal architecture. // Journal of Molecular Structure. -1996.- Vol.374. p.199-222.

10. G.R. Desiraju. Crystal Engineering; the Design of organic solids. Elsevier: New York, 1989 -p.312.

11. Gautam R. Desiraju. The С H.0 Hydrogen bond: Structural Implications and Supramolecular design. // Acc. Chem. Res. - 1996. - Vol.29. - p.441-449.

12. Gautam R. Desiraju. The С H.0 Hydrogen bond in Crystal: What is it? // Acc. Chem. Res. - 1991. - Vol.24, -p.290-296.

13. J. Bernstein, M.D. Cohen, L. Leiserowitz. In the Chemistry of Quinonoid compounds. // Patsai, S., Ed.; Interscience: New York, 1974. —p.37.

14. Z. Berkovitch-Yellin, L. Leiserowitz. The role played by C-H.,.0 and C-H.N interactions in determining molecular packing and conformation // Acta Crystallogr. 1984. - B40. -p.159-165.

15. V. Videnova-Adrabinska. The hydrogen bond as a design element in crystal engineering. Two- and three-dimentional building blocks of crystal architecture. // Journal of Molecular Structure. 1996. - Vol.374. - p.199-222.

16. Розен Б.В. Основы эндокринологии. M.: МГУ, 1994. - 384с.

17. Latschiroff P. Uebereine der cholsaure analoge neue saure // Chem. Ber. 1885. -Vol. 18.-3039-3047.

18. Y.Go, O.Kratky // Z.Phys.Chem 1934. - Vol. B26. - p.439.

19. V.M.Coiro, E.Giglio, F.Mazza, N.V.Pavel, G.Pochetti. Structure of the 4:1 inclusion compound between deoxycholic acid and (£)-/?-dimethylaminoazobenzene // Acta Ciystallogr. 1982.-Vol. B38.-p.2615-2620.

20. S. Candeloro De Sanctis, E. Giglio, V. Pavel, C. Quagliata. A study of crystal packing of the 2:1 and 3:1 canal complexes between deoxycholic acid and p-diiodobenzene and phenantrene. // Acta Cryst.— 1972. Vol. B28. - p. 3656-3661.

21. E.Giglio, F.Mazza, L.Scaramuzza // J.Inclusion Phenom.Macrocyclic Chem. -1985.- Vol.3 p.437

22. S. C. De Sanctis, E. Giglio, V. Pavel and C. Quagliata. A study of the crystal packing of the 2:1 and 3:1 canal complexes between deoxycholic acid, jo-diiodobenzene and phenanthrene // Acta Crystallogr, 1972. - Vol. B28. - p.3656-3661.

23. V.M.Coiro,E.Giglio,F.Mazza,N.V.Pavel. // J.Inclusion Phenom.Macrocyclic Chem.- 1984-Vol. l-p.329.

24. S.Limmatvapirat, K.Yamaguchi, E.Yonemochi, T.Oguchi, K.Yamamoto. A 1:1 Deoxycholic Acid-Salicylic Acid Complex // Acta Crystallogr. 1997. - Vol. C53 -p.803-805

25. M. Gdaniec, T. Bytner, M. Szyrszyng, T. Polonsky. Inclusion compounds of nitrosobenzenes with cholic acid and deoxycholic acid. // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. 2001. - Vol. 40. - p.243-247.

26. M. Gdaniec, M.J. Milewska, T. Polonsky. Enantioselective inclusion complexation of N-nitrosopiperidines by steroidal bile acids. // Angew. Chem. Int. Ed. 1999. -Vol. 38, №3.-p.392-395.

27. R. Popovitz-Biro, C. P. Tang, H. C. Chang, M. Lahav, L. Leiserowitz. Solid-state photochemistry of guest aliphatic ketones inside the channels of host deoxycholic and apocholic acids. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. - p.4043-4058.

28. K. Miki, N. Kasai, H. Tsutsumi, M. Miyata, K. Takemoto. Structure of a 2:1 complex between deoxycholic acid and ferrocene. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1987.- p.545-546.

29. J.G.Jones, S.Schwarzbaum, L.Lessinger and B.W.Low. The structure of the 2:1 complex between the bile acid deoxycholic acid and (+)-camphor // Acta Crystallogr. Sect.A. 1981.-Vol. 37.-p.76.

30. Wallimann. Steroids in molecular recognition // Chem. Rev. 1997. - V. 97, № 5. -P. 1567- 1608

31. V.M.Coiro, A.D'Andrea, E.Giglio. Strucrure and van der Waals energy study of the palmatic acid choleric acid complex // Acta Crystallogr.,Sect.B. - 1980. - Vol. 36. -p.848-852

32. V.M.Coiro, F.Mazza, G.Pochetti, E.Giglio, N.V.Pavel. The structure of the 2/1 "channel" inclusion compound between dexycholic acid and pinacolone, 2C24H4o04*C6Hi20 // Acta Crystallogr., Sect.C (Cr.Str.Comm.). 1985 - Vol. 41 -p.229-232.

33. R. Popovitz-Biro, C.P. Tang, H.C. Chang, M. Lahav, L. Leiserovitz. Solid state photochemistry of guest aliphatic ketones inside the channels of host deoxycholic acid and apocholic acid. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. - p.4043-4058.

34. M.Lahav, L.Leiserowitz, R.Popovitz-Biro, C.-P.Tang Reactions in inclusion molecular complexes. 2. A topochemical solid-state photoaddition of acetone to deoxycholic acid // J.Am.Chem.Soc. 1978. - Vol. 100. - p.2542-2544,

35. S.C.de Sanctis, E.Giglio, F.Petri, C.Quagliata. The 2:1:1 canal complex between deoxycholic acid, dimethyl sulphoxide and water // Acta Crystallogr. 1979. - Vol. B35. -p.226-228.

36. Padmanabhan K., Venkatesan K., Ramamurthy V. Structure-reactivity correlation in inclusion complexes: deoxycholic acid di-tert-butil thioketone // Can. J. Chem. -1984. Vol. 62. - P. 2025-2028.

37. De Titta G. Т., Craven В. M. Crystal structure determination of the 1:1 complex of deoxycholic acid and acetic acid // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972. - P. 530-531.

38. K.Miki, N.Kasai, M.Shibakami, S.Chirachanchai, K.Takemoto, M.Miyata. Crystal structure of cholic acid with no guest molecules // Acta Crystallogr., 1990 - Vol.1. C46.-p.2442-2445.

39. Caira M. R., Nassimbeny L. R., Scott J. L. Crystal structure and multiphase decomposition of a novel cholic acid inclusion compound with mixed guests // J. Chem. Soc. Perkin Trans.II. 1994. - Vol. 7. - P. 1403-1405.

40. Shibakami M., Sekiya A. Crystal structures of cholic acid-aniline and 3-fluoroaniline inclusion compound; fluorine atom effect on channel and hydrogen bonding pattern // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. - P. 429-430.

41. Sada K., Miyata M., Nakano K. Guest-participating reversion of molecular arrangements in asymmetric multibilayers of cholic acid inclusion crystals // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. - P. 953-954.

42. Miki K., Masui A., Kasai N., Miyata M., Shibakami M., Takemoto K. New channel-type inclusion compound of steroidal bile acid. Structure of a 1:1 complex between cholic acid and acetophenone // J. Am. Chem. Soc. 1988. - Vol. 110. - P. 65946596.

43. Caira M., Nassimbeni L., Scott J. Selective inclusion by cholic acid // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993. - P. 612-614.

44. Gdaniec M., Polonski T. Generation of hirality in guest Aromatic ketones included in the crystals of steroidal bile acids // J. Am. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120. -7353-7354.

45. Nakano K, Sada K., Miyata M. Novel additive effect of inclusion crystal on polymorphs-cholic acid crystals having different hydrogen-bonded networks with the same organic guest // Chem. Commun. 1996. - P. 989-990.

46. Caira M. R., Nassimbeny L. R., Scott J. L. Inclusion compounds of cholic acid with aliphatic esters // J. Chem. Soc. Perkin Trans.II 1994. - Vol. 3. - P. 623-628.

47. Nowak E., Gdaniec M., Polonski T. The crystal structure of the 2:1 cholic acid -benzophenon clathrate // Journal of Inclusion Phenomena. 2000. - Vol. 37. - P. 155-169

48. Sada K., Miyata M., Kondo Т., Ushioda M., Matsuura Y., Nakano K., Miki K. Functionalization of inclusion cavities of bile acid hosts. Channel-type inclusion compounds of cholamide // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998. - Vol. 71. - P. 19311937.

49. Sada K., Miyata M., Sugahara M. A robust structural motif in inclusion crystal of norbile acids // Chem. Commun. 1999. - P. 293-294.

50. S.W.Pelletier, H.K.Desai, J.Finer-Moore, N.V.Mody. Structure of cuauchichicine. Its chemical correlation with (-)-".beta."-dihydrokaurene // J.Am.Chem.Soc. 1979. -Vol. 101.-p.6741-6742,

51. E.Foresti Serantoni, A.Krajewski, R.Mongiorgi, L.Riva di Sanseverino, G.M.Sheldrick. The crystal and molecular structure of a mineral diterpene, bombiccite, C20H34. // Acta Crystallogr. 1978. - Vol. B34. -p.1311-1316,

52. I.L.Karle. The structure of (-)-kaur-15-en-19-al an aldehyde isolated from Espelitia weddeti // Acta Crystallogr. 1972. - Vol. B28. - p.585-589.

53. R.F.Raffauf, M.D.Meachery, P.W.Le Quesne, E.V.Arnold, J.Clardy Antitumor plants. 11. Diterpenoid and flavonoid constituents of Bromelia pinguin L // J.Org.Chem. 1981. - Vol. 46. - p.l094-1098.

54. Wu Jianhua, Wang Boyi, Zheng Peiju, Li Zhulian, Chen Ke, Pan Deji, Xu Guangyi // Chinese J.Struct.Chem.(Jiegou Huaxue) 1986 - 5 - p.190.

55. Cambridge Structural Database System // Cambridge. Version 5.18. Nov. 1999.

56. A.M.G. Dias Rodrigues, R.H. de Almeida Santos, J.R. Lechat. Structure of (4or)-13-hydroxykaur-16-en-18-oic acid (steviol) methanol solvate // Acta Crystallogr. -1993.-Vol. C49.-p.729-731.

57. Yellin R. A., Green В. S., Knossov М., Tsoucaris G. Crystal discrimination in crystalline tri-o-thimotide clatrate inclusion complexes chemical and crystallographic studies // J.Am.Chem.Soc. 1983. - Vol. 105 - № 14. - P. 45614571

58. Лисицын В.Н., Апреленко В.М. Лекарственное растение Стевия. // Московские аптеки. 1999. - № 9. - С. 21.

59. Ogawa Т., Nozaki М., Matsui М. Total synthesis of stevioside // Tetrahedron. -1980.-Vol. 36, № 18.-P. 2641-2648.

60. J.R.Hanson. The tetracyclic diterpenes. Oxford: Pergamon Press. - 1968. - 133 p

61. Rodrigues A.M.G.D., Lechat J.R. Structure of (4a, 8p, 13 P)-13-Methyl-16-oxo-17-norkauran-18-oic acid (Isosteviol) // Acta Crystallogr.,Sect.C (Cr.Str.Comm.). -1988.-Vol. 44.-P. 1963-1965.

62. Oliveira B.-H., Santos M. C., Paulo C. L. Biotransformation of the diterpenoid, Isosteviol, by Aspergillus niger, Penicillium chrysogenum and rhizopus arrhizus // Phitochemistry. 1999. -Vol. 51.-P. 737-741.

63. Альфонсов B.A., Бакалейник Г.А., Катаев B.E., Ковыляева Г.И., КоноваловА.И., Стробыкина И.Ю., Андреева О.В., Корочкина М.Г. Хлорангидрид изостевиола.// ЖОХ. 2000.- Т. 70, Вып. 8. - С. 1406.

64. Spek A.L. PLATON for Windows, version 98. // Acta Crystallogr. 1990. -Vol.46, N.l. -P.34-41.

65. Физер Л., Физер М. Стероиды. Москва: «Мир». - 1964. - 982 с

66. Назаров И.Н., Бергельсон Л.Д. Химия стероидных гормонов. Москва: Издательство академии наук СССР. - 1955. - 752 с.

67. Stephan Н., Gloe К., Schiessl P., Schmidtchen F.P. // Supramol. Chem. — 1995. -N5. —P. 273-280.

68. Hsieh H., Muller J.G., Burrows C.J. Structural Effects in Novel Steroidal Polyamine-DNA Binding // J.Am.Chem.Soc. 1994. - Vol. 116, N 26. - P. 1207712078.

69. J. Tamminen, Е. Kolehmainen. Bile acid as building blocks of supramolecular hosts. // Molecules. 2001. - Vol. 6. - P.21-46.

70. Alfonsov V.A., Bakaleynik G.A., Gubaidullin A.T., Kataev V.E., Kovyljaeva G.I., Konovalov A.I., Litvinov I.A., Strobykina I.Ju., Andreeva O.V., Korochkina M.G. Molecular Complex of Isosteviol with Aniline // Mendeleev Commun. 1999.- .N 6. - P. 227-228.

71. Clauge A.D.H., Bernstein H.J. II Spectrochim. Acta. 1969. - Vol. 25A, N 3. - P. 593-596.

72. Iogansen A. V. II Spectrochim. Acta 1999. - Vol. 55A, N 8 - P. 1585-1612.

73. M.J.S.Dewar, E.G.Zoebisch, E.F.Healy, J.J.P.Stewart AMPAC(IBM), QCPE, No. 527, 1987.

74. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo C., Viterbo D. SIR. A computer program for the automatic solution of crystal structures. // Acta Crystallogr. 1991. - Vol. A47, N.4. -P.744-748.

75. Straver L.H., Schreibeek A.J. MOLEN. Structure Determination System. Nonius B.V. Delft. Netherlands. 1994. - Vol.1,2.

76. Walter C. Hamilton. Significance Tests on the Crystallographic R Factor // Acta Cryst. 1965. - Vol. 18. - P.502-510.

77. G. M. Sheldrick, SHELX-97 Programs for Crystal Structure Analysis (Release 972), University of Gottingen, Germany.