Синтез кислород- и азотсодержащих производных изостевиола с одним и двумя энт-бейерановыми фрагментами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

МИЛИЦИНА ОЛЕСЯ ИГОРЕВНА

Синтез кислород- и азотсодержащих производных изостевиола с одним и двумя энт-бейерановыми фрагментами

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань - 2005

Работа выполнена в лаборатории химии природных соединений Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской Академии Наук.

Научный руководитель доктор химических наук,

заведующий лабораторией В.Е.Катаев

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор В.Ф.Миронов

доктор химических наук, доцент

Л.Е.Никитина

Ведущая организация: Институт органической химии

УНЦ РАН, г. Уфа

Защита диссертации состоится " 9 " июня 2005 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета К 212.081.04. при Казанском государственном университете по адресу: 420008, г.Казань, ул. Кремлевская, 18. Казанский государственный университет им. В. И.Ульянова-Ленина, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного университета им В.И.Ульянова-Ленина.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КГУ, Научная часть.

Автореферат диссертации разослан " с " мая 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат химических наук доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Дитерпеноиды представляют собой большое семейство природных соединений, имеющих разнообразную геометрию сочленения циклов. Они проявляют биологическую активность самых разнообразных типов. Среди дитерпе-ноидов есть вещества, ингибирующие опухолеобразование, антибиотики, гипертен-зивные и антигипертензивные средства, подсластители, подгорчители, инсектициды, регуляторы роста растений и т.д. В целом, следует отметить, что природные соединения, выделяемые из высших растений, представляют собой чрезвычайно перспективную основу для дизайна новых биологически активных соединений, поскольку даже незначительные изменения их химического строения и молекулярной структуры приводят к существенным изменениям активности. Поэтому фукционализация изопре-ноидов с целью получения их новых производных с практически полезными свойствами является актуальной проблемой.

Таким образом, настоящая диссертационная работа, посвященная синтезу новых производных дитерпеноида изостевиола (энт- 16-оксобейеран-19-овая кислота), а также исследованию некоторых свойств, проявляемых синтезированными производными, представляется актуальным исследованием.

Целью настоящей работы является синтез кислород - и азотсодержащий производных изостевиола различного строения, имеющих один или два энт-бейерановых каркаса, а также группы, способные связывать катионы металлов и аминокислоты.

Мы предполагаем, что функционализация изостевиола путем присоединения к нему еще одного липофильного энт-бейеранового каркаса, а также введением дополнительных функциональных групп, способных к образованию водородных и координационных связей, может привести в дальнейшем к выявлению неизвестных ранее биологически активных производных этого дитерпеноида.

Научная новизна работы заключается в том, что:

Синтезировано 38 новых кислород - и азотсодержащих производных изостевиола различного строения.

Впервые, на примере производных изостевиола, показано, что циклопентаноно-вый фрагмент в составе дитерпеноидного каркаса энт-бейерановой геометрии в некоторых реакциях ведет себя необычным образом. Так, при нагревании оксима изосте-виола с концентрированной соляной кислотой или 25%-ой серной кислотой при 110°С образуется не лактам, а лактон. Взаимодействие метилового эфира 15-бромизостевиола с азидом натрия в диметилформамиде в присутствии влаги приводит к 15-гидроксиизостевиолу. Впервые обнаружено, что взаимодействие метилового эфира изостевиола с двуокисью селена приводит не к 15-оксопроизводному, а к смеси продуктов селенирования в а-положение к кетонной группе изостевиола.

Впервые установлено, что диэфир на основе изостевиола и себациновой кислоты проявляет антитуберкулезную активность на уровне препарата сравнения пиразина-мид.

Практическая значимость работы заключается в следующем:

Предложены простые методы синтеза кислород- и азотсодержащих производных дитерпеноида изостевиола.

Обнаружено, что диэфир на основе изостевиола и себациновой кислоты проявляет

антитуберкулезную активность на уровне препарата пиразинамид. Это показывает перспективность поиска биологически активных производных изостевиола путем введения в его молекулу еще одного энт-бейеранового каркаса, а также групп, способных к образованию водородных и координационных связей.

Полученные в работе результаты и сделанные на их основе выводы представляют собой теоретическую и экспериментальную базу для проведения направленных синтезов дитерпеноидов, имеющих энт-бейерановый каркас, с целью получения веществ с прогнозируемыми свойствами (биологическая активность, росторегулирующая активность, способность к связыванию и транспорту через липофильные мембраны катионов металлов и органических молекул малых размеров).

Апробация работы. Основные результаты настоящей диссертационной работы докладывались на III Международной конференция «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии» (С.-Петербург, 2001г.), на II и III Всероссийский конференциях «Химия и технология растительных веществ (Казань, 2002 г., Саратов 2004 г.), на III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001 г.), на II Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета. «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2001 г.), на итоговых научных конференциях Казанского научного центра РАН (Казань, 2002,2003,2004 г.г.).

Публикации Основные материалы диссертации изложены в 12 печатных работах, из них 4 статьи в Журнале общей химии и Mendeleev Communications и 8 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из двух литературных обзоров, экспериментальной части и трех глав, в которых изложены результаты собственного исследования. Первый обзор (глава 1) посвящен биогенезису, метаболизму, биологической активности изостевиола и его химическим превращениям. Второй обзор находится в главе 5 и посвящен транспорту ионов металлов и аминокислот различными переносчиками.

Диссертация изложена на 222 страницах, содержит 11 таблиц, 45 рисунков и список литературы из 211 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Дитерпеноид изостевиол (энт-1б-оксобейеран-19-овая кислота) (1) получается кислотным гидролизом суммы гликозидов растения Stevia rebaudiana Bertoni, извлекаемых из первичного водного экстракта. Этот разработанный в нашей лаборатории метод включает в себя следующие стадии:

а) Кислотный гидролиз порошкообразного концентрата, полученного из листа растения стевия;

б) Очистка полученного осадка с помощью хроматографии на AI2O3 с применением в качестве элюента специальной тройной водно-спиртовой смеси.

1. Диэфиры на основе изостевиола и дибромалканов

Наиболее доступными в синтетическом плане производными изостевиола с двумя энт-бейерановыми каркасами являются его диэфиры и диамиды. Диэфиры (3-5) были получены ранее в нашей лаборатории взаимодействием хлорангидрида изостевиола (2) с соответствующими диолами. В настоящей работе для синтеза соединений (3-5) была использована реакция алкилирования карбоксильной группы изостевиола (1) дибромалканами в суперосновной Среде КОН-ДМСО.

Следующим шагом было введение в синтезированные соединения (3-5) фрагмента, который был бы более способен к образованию комплексов с катионами металлов, чем кетогруппа. В качестве такого фрагмента мы выбрали оксимную группу. Диокси-мы (7) - (9) были получены при взаимодействие диэфиров (3) - (5) с солянокислым гидроксиламином в водно-спиртовой среде в присутствии ацетата натрия. Эти же соединения (7) - (9) были получены также встречным синтезом из 16-оксима изостевиола (6), который в свою очередь был синтезирован взаимодействием изостевиола с солянокислым гидроксиламином.

2. Диамиды на основе изостевиола и алифатических диаминов

«Родоначальник» серии диамидов, амид изостевиола, был получен взаимодействием хлорангидрида изостевиола (2) с водным аммиаком в диоксане. Было обнаружено, что амид изостевиола, подобно самому изостевиолу, связывает ароматические соединения с образованием кристаллических комплексов включения. Были получены комплексы состава 2:1 с бензолом и толуолом. Они изоструктурны кристаллическим комплексам, образуемым изостевиолом.

Диамиды (11-13), имеющие два энт-бейерановых каркаса, были синтезированы взаимодействием хлорангидрида изостевиола (2) с соответствующим диамином при

(6)

п=2 (7) п*3 (8) П=4 (9)

соотношении реагентов 2:1 в четыреххлористом углероде в присутствии триэтилами-на.

Восстановлением диамида (11) литийалюмогидридом было получено 16,16(Я,К)-гидроксипроизводное. Восстановление амвдных групп до аминных, как можно было бы ожидать из литературных данных, не произошло.

3. Производные изостевиола с лактамным и лактонным фрагментами

В качестве еще одной группы, способной эффективно образовывать водородные связи с кислотными функциями и катионами металлов, мы выбрали лактамную. Функционализация циклопентанового кольца изостевиола (1) в лактамный цикл происходит в результате перегруппировки 16-оксима изостевиола (6) по Бекману. Мы получили искомый лактам (17) с выходом 70% по известной методике, согласно которой оксим изостевиола (6) нагревался с тионилхлоридом. Диэфир изостевиола (18), содержащий лактамные фрагменты, был синтезирован далее взаимодействием лактама (17) с гексаметилендибромидом в суспензии КОН-ДМСО.

(18)

Интересно отметить, что в других условиях реакции Бекмана 16-оксим изостевио-ла (6) ведет себя непохоже ни на оксимы циклопентанона и циклогексанона, ни на ок-сим камфоры. Оказалось, что в результате нагревания оксима (6) с концентрированной НС1 или 25% H2SO4 в течение 10 часов, в качестве основного продукта реакции с выходом 53% образуется лактон (16). Лактам (17) не был обнаружен даже в следовых количествах. Нагревание оксима изостевиола с концентрированной соляной кислотой при 180°С в ампуле приводит к образованию примерно в равных количествах лактона (16) и лактама (17) (выход каждого после хроматографии - 30%).

Реагенты и условия: i, 0.15 г (0.4 ммоль) оксима (6) и 3 мл конц. HCl, 110°С, 10 ч; ii, 0.1 г (0.3 ммоль) оксима (6) и 3 мл 25% H2S04, 110 С, 10 ч; iii, 0.15 г (0.45 ммоль) оксима (6) и 2.5 мл конц. HCl, ампула, 180°С, 10 ч; iv, к 0.1 г (0.3 ммоль) оксима (б) в 6 мл. абсолютного хлороформа добавили 0.08 г (0.6 ммоль) SOCl2,60°С, 10 ч.

Такое течение реакции Бекмана в литературе не описано. В этих условиях циклогек-санон и циклопентанон количественно превращаются в соответствующие лактамы, а оксимы камфоры и норкамфоры превращаются в нитрилы камфоленовой кислоты. На основании литературных данных о том, как ведет себя в аналогичных условиях оксим камфоры, нами была предложена следующая схема превращения оксима изостевиола в лактон (16). Так же как в случае реакции фрагментации по Бекману оксимов камфоры, в условиях проведенных нами реакций образуется нитрильный карбкатион (а). Однако далее он стабилизируется не отщеплением а- протона, как в случае оксима камфоры, а присоединением гидроксильной группы и последующей циклизацией в имвдат (Ь), который, как и другие имидаты, нестабилен в условиях проведенных нами реакций и легко гидролизуется в лактон (16).

Можно предположить, что при нагревании 16-оксима изостевиола с соляной кислотой в запаянной ампуле, карбкатион (с), находящийся в равновесии с нитрильным карбкатионом (а), превращается в спирт (ф, который перегруппировывается далее в лактам(17).

4. Диэфиры на основе изостевиола и дикарбоновых кислот

4.1. Синтез

Все предыдущие производные изостевиола с двумя энт-бейерановыми фрагментами были получены «сшиванием» их по карбоксильным группам. Представлялось целесообразным получить бис-производные изостевиола с двумя карбоксильными группами, которые могут связывать органические молекулы и катионы металлов за счет водородных и координационных связей. Соответствующие диэфиры были синтезированы следующим образом. Сначала региоселективным восстановлением изостевиола борогидридридом натрия в метиловом спирте был получен с выходом 80% 16-гидроксиизостевиол (19). Реакция идет стереоспецифично, получается исключительно 16(К)-диастереоизомер. Далее, в среде четыреххлористого углерода, проводилось взаимодействие этой оксикислоты (16) с хлорангидридами двухосновных карбоновых кислот (соотношение реагентов 2:1). Реакцию проводили в присутствии С0С12. Целевые продукты выделяли после хроматографирования с выходом 35%.

4.2. Структура

Изучение ИК спектров изостевиола и диэфиров (20)-(23) показало, что в диапазо-неконцентраций 10"3-10"4 моль/литр, а также в таблетках КВт, изостевиол существует как в мономерной, так и в димерной формах, в то время как у диэфиров (20)—(23) спектральные признаки свободных карбоксильных групп отсутствуют - они задействованы в межмолекулярных или внутримолекулярных связях. Согласно данным компьютерного моделирования (выполнены А.И.Нугмановым методом РМЗ), диэфиры с небольшим спейсером, соединяющим экт-бейерановые фрагменты (малонат и адипи-нат изостевиола), существуют в растворе в виде пинцетообразных структур с внутримолекулярными водородными связями (20-А), в то время как диэфиры с более протяженным спейсером (себацинат изостевиола) предпочитают димеры развернутого типа (23-Б).

(20-А) (20-В)

(23-Б)

Рис. 1. Примеры вероятных структур диэфиров (20) и (23) в растворе по данным

метода РМЗ

Сближение двух пинцетообразных структур типа (20-А) приводит к их «проникновению друг в друга», приводящему к образованию необычных димеров типа (20-В). Структуры аналогичного типа были смоделированы и для диэфира (23). Теоретические данные находятся в хорошем соответствии с данными диэлькометрических измерений (выполнены А.П.Тимошевой), которые свидетельствуют, что в области концентраций 4-5-5 10"4 моль/литр у диэфиров (20)-(22) происходит какая-то структурная реорганизация, связанная с изменением полярности агрегатов. Вероятно структуры типа (20-А) и (23-Б) перестраиваются в агрегаты типа (20-В). Отметим, что структура (20-А) реализуется для малоната, а структура типа (20-В) для адипината изостевиола в кристалле (данные РСА). На устойчивость димеров себацината изостевиола (23) в водно-спиртовой (80%) среде указывают данные рН-метрического титрования. Величины рКа| = 7.76 и рКа^ = 10.4 для диэфира (23) намного больше соответствующих величин, измеренных для самой себациновой кислоты

то есть кислотность диэфира (23) ниже. Это значит, что его молекулярная форма стабилизирована в растворе намного лучше, чем у себациновой кислоты, то есть димеры, образуемые диэфиром (23), устойчивей, чем димеры, образуемые себациновой кислотой.

5. Синтез оснований Шиффа на основе ^производных изостевиола по атому С4

Синтез новых азотсодержащих производных изостевиола преследовал несколько целей. Во-первых, трансформация карбоксильной и кетонной функций изостевиола в изоцианатную и аминные группы выводит нас на стартовые реагенты для синтеза новых производных, содержащих несколько энт-бейерановых каркасов. Во-вторых, из аминопроизводных изостевиола может быть получен еще один тип изостевиольных производных, способных связывать ионы металлов - основания Шиффа,которые могут выступать в качестве хиральных лигандов для металлокомплексов, способных катализировать реакции асимметрического синтеза.

70-90% I || (32)

Амин (26) был синтезирован из хлорангидрида изостевиола по реакции Курциуса. Каждый промежуточный полупродукт этой цепочки реакций, а именно азид (24) и изоцианат (25), был нами выделен и охарактеризован.

В результате взаимодействия эквимолярных количеств амина и альдегида были получены соответствующие основания Шиффа (27)-(32). Это окрашенные кристаллические вещества.

6. Синтез оснований Шиффа на основе ^производных изостевиола по атому С

Трансформацию кетогруппы изостевиола в аминную проводили по реакции Лей-карта.

В результате нагревания изостевиола (1) или его метилового эфира (38) с избытком формамида в 90%-ой муравьиной кислоте получаются кристаллические форма-мцпы (34,39). Согласно спектрам ЯМР Н они представляют собой смесь диастереои-зомеров по атому С16 в количествах 87% (К) и 13% (8). Монокристалл, выращенный из этой смеси, согласно данным рентгеноструктурного анализа, оказался 16^)-диастереоизомером. Гидролиз формамидов (34,39) приводит к аминам (35, 40), из которых взаимодействием с эквимолярным количеством альдегида были получены основания Шиффа (36,37,41).

7. Синтез 15-галогено, окси- и оксопроизводных изостевиола

До сих пор мы проводили функционализацию изостевиола по карбоксильной или кетонной группам. Представляется целесообразным задействовать 15-СН2 группу изостевиола (1), которая, благодаря наличию кетонной группы в соседнем положении, должна обладать достаточно подвижными водородными атомами, способными, в том числе, заменяться атомами брома. Введение в положение С15 изостевиольного каркаса атома брома, то есть получение a-бромкетонною фрагмента, теоретически открывает широкие перспективы функционализации изостевиола - образование различных полигетероциклических систем, получение а-аминокетонного фрагмента и т.д.

7.1 Бромирование изостевиола

Бромирование изостевиола мы провели двумя способами - бромом в ледяной уксусной кислоте и бромистоводородной кислотой в диметилсульфоксиде. Реакции идут стереоспецифично с образованием исключительно 15(8)-диастереоизомера. Структура соединения (42) подтверждена данными РСА.

7.2. Получение 15-гидроксиизостевиола.

Известно, что а-галогенокетоны легко реагируют с азидом натрия, образуя a-азидокетоны и открывая таким образом, путь к синтезу вицинальных аминокетонов, этаноламинов и гетероциклических соединений.

Известно, что атом брома в метиловом эфире 15-бромэстрона легко замещается на азидогруппу в ДМФА при комнатной температуре в течение получаса и соответствующий З-метокси-15-азидоэстрон образуется с количественным выходом.

Однако оказалось, что в аналогичных условиях метиловый эфир 15-бромизостевиола (43) в реакцию не вступает. Даже через сутки в присутствии избытка азида в1 реакционной среде, по данным ТСХ, не было обнаружено иных продуктов, кроме исходного бромида (43). Только нагревание реакционной смеси выше 100°С в течение нескольких часов привело к образованию двух основных продуктов.

й.Вг2/АсОН, 60-70°, Зч;

20°С.24ч. б. НВг, 80 С, 5 ч.

*

(42)

(43) 15(5?- (44) 15(Д> (44) (38)

Ими оказались метиловый эфир изостевиола (38) и 15-гидроксиизостевиол (44). 15-Гидрокси изостевиол был получен в виде смеси 8- и Я-диастереоизомеров (87% и 13%, соответственно). То есть, в отличие от бромирования, реакция с азидом натрия протекает не стереоспецифично. Структура соединения (44) доказана данными РСА

Для выяснения роли азида натрия мы провели эту же реакцию в его отсутствии. Было поставлено два эксперимента: в одном метиловый эфир 15-бромизостевиола (43) нагревался в ДМФА, в другом метиловый эфир 15-бромизостевиола (43) нагревался в ДМФА в присутствии КОН. В обеих реакциях исходный бромид (43) почти нацело превратился в метиловый эфир изостевиола (38). Образование 15-гидроксиизостевиола зафиксировать не удалось, что свидетельствует о решающей роли азида натрия в реакции получения 15-гидроксиизостевиола из метилового эфира 15-бромизостевиола. Механизм протекания реакции нам пока не ясен.

7.3. Синтез 15-оксоизостевиола.

Поскольку мы получили 15-гидроксиизостевиол, представлялось целесообразным окислить его, введя, таким образом, в энт-бейерановый каркас а-дикетонный фрагмент. Для окисления кетоспирта (44) мы использовали окислительную систему уксусный ангидрид/ДМСО, хорошо зарекомендовавшую себя при окисления стерически затрудненной гидроксильной группы в сахарах, при окислении а-гидроксикетонов и вицинальных гидроксильных групп хинонов.

В результате реакции были получены метилтиометиловый эфир (45) и 15-оксоизостевиол (46). Структура соединения (46) доказана данными РСА.

Представлялось интересным получить 15-оксоизостевиол (46) окислением непосредственно метилового эфира изостевиола (38) двуокисью селена. Однако после кипячения реагентом 30 часов в спирте, подкисленном уксусной кислотой, дикетон (46) получен не был. Реакционная смесь, наряду с не прореагировавшим метиловым эфиром (38) содержала в количестве 15% продукт, который по данным МАЬБЬТОР представлял собой смесь селенида (47) и диселенида (48).

8. Свойства синтезированных соединений: транспорт пикратов металлов и аминокислот, биологическая активность

Исследования, проведенные в ИОС УрО РАН (г. Екатеринбург) О.В Федоровой и М С.Валовой, показали, что сам изостевиол (1) и некоторые его производные (13, 38) связывают из водной фазы и транспортируют через жидкую хлороформную мембрану пикраты рацемических фенилаланина и триптофана Степень экстракции и реэкстрак-ции триптофана диамидом изостевиола (13) (9.6% и 6.4%, соответственно) такая же, как у дибензо-18-краун-6. Исследование транспорта диэфирами на основе изостевиола и дикарбоновых кислот (20)-(23) катионов железа и меди показало следующее. С увеличением расстояния между двумя энт-бейерановыми каркасами, то есть с удлинением полиметиленового спейсера, увеличивается степень экстракции и реэкстракции катионов железа. Так, у малоната изостевиола (20) эти величины равны, соответственно 8 9 и 8.1%, а у себацината изостевиола они увеличиваются до 34.0 и 33 5%, соответственно Одновременно наблюдается и хорошая селективность по отношению к ионами Cu(II).

Исследования антибактериальной активности изостевиола и серии его производных, в том числе диэфиров (20)-(23), в отношении Mycobacterium tuberculosis HjjRy in vitro, проведенные в НПО «Фтизиопульмунология» (г. Екатеринбург) Г.Г.Мордовским и М Н.Зуевой, показали, что диэфир на основе изостевиола и себациновой кислоты (23) проявляет антитуберкулезную активность на уровне препарата сравнения пирази-намид.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Синтезирована большая серия кислород- и азотсодержащих производных изо-стевиола различного строения: диэфиры, диамиды, амины, основания Шиффа, 15-окси- и 15-оксопроизводные, а также 15-бром- и 15-селенопроизводные (из них 38 новых).

2. Показано, что для синтеза диэфиров и диамидов изостевиола могут быть с успехом использованы реакции: (а) О-алкилирования изостевиола алкилендибро-мидами в суперосновной среде (КОН-ДМСО); (б) ацилирования алкилендиами-нов хлорангидридом изостевиола; (в) ацилирования 16-гидроксиизостевиола хлорангидридами двухосновных карбоновых кислот.

3. Установлено, что бромирование изостевиола бромом и бромистоводородной кислотой протекает стереоспецифично с образованием исключительно 15(5)-диастереомера.

4. Обнаружено, что в некоторых реакциях производные изостевиола ведут себя необычным образом, а именно:

а) в определенных условиях реакции Бекмана (нагревание с концентрированной соляной кислотой или 25%-ой серной кислотой при 110°С) из оксима изо-стевиола получается лактон;

б) взаимодействие метилового эфира 15-бромизостевиола с азидом натрия в диметилформамиде в присутствии воды приводит к 15-гидроксиизостевиолу;

в) взаимодействие метилового эфира изостевиола с двуокисью селена приводит не к ^-оксопроизводному, а к смеси продуктов селенирования в а-по-ложение к кетонной группе изостевиола..

5. Впервые установлено, что диэфир на основе изостевиола и себациновой кислоты проявляет антитуберкулезную активность на уровне препарата сравнения пиразинамид. Это свидетельствует о перспективности поиска новых антитуберкулезных средств в ряду производных изостевиола.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах

1. Aльфонсов В А Химия и структура дитерпеновых соединений кауранового ряда. Сообщение VIII. Aзометины изостевиола I ВAAльфонсов, О.ВAндpеевa, ГАБакалейник, Д.В .Бескровный, АТ.Губайдуллин, В.Е.Катаев, Г.И.Ковыляева, АИ.Коновалов, М.Г.Корочкина, ИA.Литвинов, О.И.Милицина, И.Ю.Стробыкина II ЖОХ. - 2003. - Т. 73, вып. 8. - С. 1330-1335.

2. Afonsov Vladimir Unexpected bromination reaction of isosteviol methyl ester with bromoalkanes I Vladimir A Alfonsov, Olga V Andreeva, Galina A Bakaleynik, Dmitry V Beskrovny, Vladimir E Kataev, Galina I Kovyljaeva, Igor A Litvinov, Olesya I Militsina, Irina Yu Strobykina II Mendeleev Comm. - 2003. - N 5. - P. 234-235.

3. Мамедов ВА 15-галоген изостевиолы I ВАМамедов, В.Л.Ллъфонсов, ГAБaкaлейник, В.Е.Катаев, Г.И.Ковыляева, О.И.Милицина, И.Ю.Стробыкина, Д.В.Бескровный, АТ.Губайдуллин, ИАЛитвинов, И.Х.Ризванов, Р.З.Мусин II ЖОХ. - 2005. - Т. 75, вып. 4. - С.622-628.

4. Militsina 0.1. The transformation of isosteviol oxirne to a lactone under the conditions of Beckmann reaction / 0.1.Militsina, G. I.Kovyljaeva, G. ABakaleynik, I. Yu. Stroby-kina, V. E.Kataev, V. AAlfonsov, R. Z.Musin, D. V.Beskrovny, I. A.Litvinov // Mendeleev Comm. - 2005. -N. 1. - P. 27-29.

5. Андреева О.В. Изостевиол и супрамолекулярные структуры на его основе / О.В. Андреева, М.Г.Корочкина, Д.В.Бескровный, О.И.Милицина, ИАЛитвинов, В .А. Альфонсов, В.Е.Катаев // II Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета. Материалы и технологии XXI века: Тез.докл. 5-6 декабря 2001 г. -Казань, 2001.-С. 6.

6. Альфонсов В АСтевиозид из растения Stevia rebaudiana Bertoni - перспективный продукт природного происхождения / ВААльфонсов, В.ЕКатаев, Г.И.Ковыляева, ГАБакалейник, И.Ю.Стробыкина, ОБАндреева, М.Г.Корочкина, О.И.Милицина, Д.В.Бескровный, АТ.Губайдуллин, ИАЛитвинов, АИ.Коновалов // Chemistry and Computational Simulation. Butlerov Communications. - 2001. - No 5.

http //Www kstu.ru/ichem&cs/russian/n5/lvrl00/100.htm

7. Альфонсов В.А. Синтез, рецепторные свойстваи супрамолекулярная структура ди-терпеновых соединений кауранового ряда на основе изостевиола / В.А.Альфонсов, В.Е.Катаев, Г.И.Ковыляева, ГАБакалейник, И.Ю.Стробыкина, О.ВАндреева, М.Г.Корочкина, О.И.Милицина, Д.В.Бескровный, А.Т.Губайдуллин, ИАЛитвинов, АИ.Коновалов // III Международная конференция «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии»: Тез. Докл. 25-29 июня 2001г. - С.-Петербург, 2001. - С. 84.

8. Литвинов ИА Комплексы «гость-хозяин» на основе изостевиола - путь к разделению рацемических смесей в процессе кристализации / ИАЛитвинов, ВААльфонсов, В.Е.Катаев, Г.И.Ковыляева, ГА.Бакалейник, И.Ю. Стробыкина. О.ВАндреева, М.Г.Корочкина, О.И.Милицина, Д.В .Бескровный, АТ.Губайдуллин, АЙ.Коновалов // III Международная конференция «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии»: Тез. Докл. 25-29 июня 2001г. - С.Петербург, 2001.-С.342-344.

9. Андреева О.В. Молекулярные рецепторы на основе изостевиола. Изучение реакционной способности карбонильной группы изостевиола. / О.В.Андреева, Д.Б.Бескровный, О.И.Милицина, ИАЛитвинов, ВААльфонсов, В.Е.Катаев // III Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии»: Тез. Докл. 3-5 сентября 2001г. - Саратов, 2001.

С.79.

10. Бескровный Д.Б. Молекулярные комплексы на основе изостевиола с замещенными бензолами. / Д.Б.Бескровный, О.ВАндреева, М.ПКорочкина, ВААльфонсов, В.Е.Катаев, ИАЛитвинов, О.И.Милицина // III Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии»: Тез. Докл. 3-5 сентября 2001г. - Саратов, 2001. - С.84.

Н.Милицина О.И.Использование дибромалкильных спейсеров для построения пин-цетообразных структур на основе изостевиола и его оксимов / О.И. Милицина, ВА Альфонсов, В.Е. Катаев, Г.И. Ковыляева, ГА Бакалейник, И.Ю. Стробыкина, А.Т. Губайдуллин, ИА Литвинов // II Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. Докл. 24-27 июня 2002 г. - Казань, 2002. - С. 48.

12. Ковыляева Г. И. Превращение оксима изостевиола в лактон в условиях реакции Бекмана / Г. И.Ковыляева, О. И.Милицина, И. Ю.Стробыкина, В. Е.Катаев, В. ААльфонсов, Р. З.Мусин, Д. В.Бескровный, И. АЛитвинов // III Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. Докл. 7-10 сентября 2004 г. - Саратов, 2004. - С. 68,96.

13. Стробыкина И.Ю. Салицилальдимины изостевиола / И.Ю.Стробыкина, О.И.Милицина, Г.И.Ковыляева, ГАБакалейник, В.Е.Катаев, ВААльфонсов, Р.З.Мусин, Д.В.Бескровный, ИА Литвинов // III Всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ»: Тез. Докл. 7-10 сентября 2004 г. -Саратов, 2004.-С. 111,126.

Работа была выполнена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты 01-03-32190, 02-03-06678МАС, 04-03-32133, 04-0332063), Российско-Американской Программы ВЯНЕ "Фундаментальные исследования и высшее образование" (грант ЯЕС-007), НИОКР Академии наук Республики Татарстан (грант 07-7.4-39). Данная работа финансировалась также в рамках Комплексной программы научных исследований РАН "Новые принципы и методы создания направленного синтеза веществ с заданными свойствами" (проект "Клешневидные и макроциклические соединения, содержащие гетероциклические атропоизомерные фрагменты, как путь создания макроциклических рецепторов с заданными свойствами" и проект "Новые принципы получения и целевого использования энантиомерно чистых органических соединений").

Отпечатано в 000«Печатный двор». г. Казань,ул. Журналистов, 1/16, оф207 Тел.72-74-59,41- 76-41,41- 76-51. Лицензия ПД№ 7- 0215от 01.11.01 ВыданаПоволжскиммежрегиональным территориальнымуправлением МПТРРФ. Подписано в печать 05.052005г. Усл. п.л 1,06. Заказ№К-2888. Тираж 100экз. Формат 60x841/16 Бумага офсетная. Печат ь -ризография

948

0 9 ИЮН 2005

Ф ВВЕДЕНИЕ.стр.

ГЛАВА 1. Изостевиол: биогенезис, метаболизм, биологическая активность, химическая трансформация.стр.

1.1 Биогенезис изостевиола.стр.

1.1.1. Изопреноиды и терпеноиды.стр.

1.1.2.Синтез кофермента ацето-ацетилА.,.стр.

1.1.3.Синтез мевалоновой кислоты и изопентилпирофосфатов. стр.

1.1.4. Синтез изопренилпирофосфатов.стр.

1.1.5. Синтез бейеренов и кауренов.стр.

1.2. Метаболизм стевиола и изостевиола.стр.

1.3. Росторегулирующие свойства изостевиола.стр.

1.4. Биологическая активность изостевиола.стр.

1.5. Мутагенность стевиозида, стевиола и изостевиола.стр.

1.6. Химическая функционализация изостевиола.стр.

ГЛАВА 2. Синтез диэфиров и диацидов на основе изостевиола.стр.

2.1 Диэфиры на основе изостевиола и дибромалканов.стр.

2.2. Диамиды на основе изостевиола и алифатических диаминов.".стр.

2.3. Производные изостевиола с лактамным и лактонным фрагментами.стр.

2.3.1. Необычное течение реакции Бекмана в случае оксима изостевиола.стр.

2.3.2. Синтез диэфира изостевиола с лактамными фрагментами.стр.

2.4. Диэфиры на основе изостевиола и дикарбоновых кислот. стр.

2.4.1. Синтез на основе изостевиола и дикарбоновых кислот. стр.

2.4.2. Структура синтезированных диэфиров в растворе и кристалле.стр.

ГЛАВА 3. Синтез азотсодержащих производных изостевиола. стр.

3.1. Синтез оснований Шиффа на основе N-производных изостевиола по атому С-4.стр.

3.2. Синтез оснований Шиффа на основе N-производных изостевиола по атому С-16.стр.

ГЛАВА 4. Синтез 15-галогено-, окси - и оксопроизводных изостевиола.'.стр.

4.1. Бромирование изостевиола.стр.

4.2. Получение 15-гидроксиизостевиола.стр.

4.3. Синтез 15-оксоизостевиола.стр.

ГЛАВА 5. Свойства синтезированных соединений :транспорт металлов, аминокислот, биологическая активность.стр.

5.1. Транспорт металлов и аминокислот (литературный обзор).стр.

5.1.1. Краун-эфиры, азакраун-эфиры, криптанды.стр.

5.1.2. Цикл од екстрины.'.'.стр.

5.1.3. Циклохолаты.стр.

5.1.4. Циклофаны.стр.

5.1.5. Каликсарены.стр.

5.1.6. Порфирины.стр.

5.1.7. Молекулярные рецепторы, имеющие несколько карбоксильных групп.стр.

5.2. Кислотно-основные свойства диэфира на основе изостевиола и себациновой кислоты.стр.

5.3. Связывание диэфиром на основе изостевиола и себациновой кислоты катионов щелочных металлов.стр.

5.4. Транспорт пикратов аминокислот и металлов изостевиолом и некоторыми его производными.стр.

5.5. Антибактериальная активность изостевиола и некоторых его производных.стр.

ГЛАВА 6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.стр.

Актуальность проблемы.

Дитерпеноиды представляют собой большое семейство природных соединений, имеющих разнообразную геометрию сочленения циклов. Они проявляют биологическую активность самых разнообразных типов. Среди дитерпеноидов есть вещества, йнгибирующие опухолеобразование, антибиотики, гипертензивные и антигипертензивные средства, подсластители, подгорчители, инсектициды, регуляторы роста растений. В целом, следует отметить, что природные соединения, выделяемые из высших растений, представляют собой чрезвычайно. перспективную основу для дизайна новых биологически активных соединений, поскольку даже незначительные изменения их химического строения и молекулярной структуры приводят к существенным изменениям активности. Поэтому фукционализация изопреноидов с целью получения их новых производных с практически полезными свойствами является актуальной проблемой.

Такким образом, настоящая диссертационная работа, посвященная синтезу новых производных дитерпеноида изостевиола (16-оксо-энт-бейеран-19-овая кислота), а также исследованию некоторых свойств, проявляемых синтезированными производными, представляется актуальным исследованием.

Работа выполнена в соотвествии с п. 8 «Химия биополимеров и низкомолекулярных природных соединений» основных направлений научной деятельности Института органической и физической химии им. А.Е.Арбузова КазНЦ РАН, утвержденных постановлением Отделения химии и наук о материалах РАН от 14.01.2003 г. № 6 и Президиума РАН от 23.03.2004 г. № 102.

Цель и задачи исследования.

Целью диссертационной работы является синтез кислород- и азотсодержащих производных изостевиола различного строения, имеющих один или два бейерановых каркаса, а также группы, способные связывать катионы металлов и аминокислоты. i

Мы предположили, что функционализация изостевиола путем присоединения к нему еще одного липофильного бейеранового каркаса, а также введением дополнительных функциональных групп, способных к образованию водородных и координационных связей, может привести в дальнейшем к выявлению неизвестных ранее биологически активных производных этого дитерпеноида. Поэтому еще одной задачей нашего исследования было изучение свойств синтезированных нами соединений (структура и конформации, способность связывать катионы металлов и аминокислоты, возможность их транспорта через жидкую хлороформную мембрану, а также биологическая активность).

Научная новизна полученных результатов

Синтезировано 38 новых кислород- и азотсодержащих производных изостевиола различного строения. Впервые, на примере производных изостевиола, показано, что циклопентаноновый фрагмент в составе дитерпеноидного каркаса эмт-бейерановой геометрии в некоторых реакциях ведет себя необычным образом. Так, при нагревании оксима изостевиола с концентрированной соляной кислотой или 25%-ой серной кислотой при 110°С образуется не лактам, а лактон. Взаимодействие 15-бромизостевиола с азидом натрия в диметилформамиде в присутствии влаги приводит к 15-гидроксиизостевиолу. Впервые обнаружено, что взаимодействие метилового эфира изостевиола с двуокисью селена приводит не к 15-оксопроизводному, а к смеси продуктов селенирования в а-положение к кетонной группе изостевиола. Впервые установлено, что диэфир на основе изостевиола и себациновой кислоты проявляет антитуберкулезную активность на уровне препарата сравнения пиразинамид.

Практическая значимость

Предложены простые методы синтеза кислород- и азотсодержащих производных дитерпеноида изостевиола. Гипотеза о возможности получения на основе изостевиола биологически активных производных (введение в молекулу еще одного экт-бейеранового каркаса, а также групп, способных к образованию водородных и координационных связей) нашла свое подтверждение - диэфир на.основе изостевйола и себациновой кислоты проявил антитуберкулезную активность на уровне преперата пиразинамид. Полученные в работе результаты и сделанные на их основе выводы представляют собой теоретическую и экспериментальную базу для проведения направленных синтезов дитерпеноидов, имеющих энт-бейерановый каркас, с целью получения веществ с прогнозируемыми свойствами (биологическая активность, росторегулирующая активность, способность к связыванию и транспорту через липофильные мембраны катионов металлов и органических молекул малых размеров). t t

Апробация работы

Основные результаты настоящей диссертационной работы докладывались на III Международной конференция «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии» (С.Петербург, 2001г.), на II и III Всероссийский конференциях «Химия и технология растительных веществ (Казань, 2002 г., Саратов 2004 г.), на III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001 г.), на II Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета.

Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2001 г.), на итоговых научных конференциях Казанского научного центра РАН (Казань, 2002 г., 2003 г., 2004 г.). 1

Публикации

Основные материалы диссетации изложены в 12 печатных работах, из них 4 статьи в Журнале общей химии и Mendeleev Communications и 8 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из литературного обзора, экспериментальной части и 3 глав, в которых изложены результаты собственного исследования. В диссертации имеется два литературных обзора. Первый обзор (глава 1) посвящен биогенезису, метаболизму, биологической активности изостевиола, его химическим превращениям. Второй обзор находится в главе 5 и посвящен транспорту ионов металлов и аминокислот различными рецепторами и переносчиками.

Диссертация изложена на 218 страницах, содержит 11 таблиц, 45 рисунков и список литературы из 211 наименований.

Работа выполнена в лаборатории химии природных соединений Института органической и физической им. А.Е.Арбузова Казанского к

Научного Центра Российской Академии наук. Автор выражает искреннюю и глубокую благодарность своему научному руководителю - д.х.н. Владимиру Евгеньевичу Катаеву и всех своих соавторов, в первую очередь сотрудников лаборатории химии природных соединений за постоянную помощь и поддержку в работе на всех этапах ее выполнения. Автор благодарит сотрудников лаборатории дифракционных методов ИОФХ им. А.Е. Арбузова за проведение рентгеноструктурного анализа, сотрудников лаборатории молекулярной спектроскопии за регистрацию ИК спектров и их обсуждение, коллектив лаборатории ЯМР спектроскопии за регистрацию спектров ЯМР, с.н.с., к.х.н. Мусина Р.З. за проведение масс-спектрометрического анализа. Автор выражает благодарность за проведение экспериментов по транспорту пикратов металлов и аминокислот, которые были выполнены в Институте органического синтеза УрО РАН (г. Екатеринбург) с.н.с., д.х.н. О.В.Федоровой и м.н.с. М.С.Валовой. Особая благодарность за исследования на антибактериальную активность в НПО ( «Фтизиопульмуногия» зам. 1 директора по лабораторной работе Г.Г.Мордовским и зав. лабораторией микробиологии М.Н.Зуевой. За проведение диэлькометрических измерений отдельная благодарность с.н.с., к.х.н. А.П.Тимошевой (ИОФХ им. А.Е.Арбузова), а также за выполнение компьютерного моделирования - м.н.с. А.И.Нугманову (ИОФХ им. А.Е.Арбузова).

Автор выражает благодарность за финансовую поддержку в проведении исследований Российскому Фонду Фундаментальных Исследований (гранты 01-03-32190, 02-03-06678МАС, 04-03-32133),

Российско-Американской Программе BRHE "Фундаментальные

• • • исследования и высшее образование" (грант REC-007), фонду НИОКР Академии наук Республики Татарстан (грант 07-7.4-39). Данная работа финансировалась также в рамках Комплексной программы научных исследований РАН "Новые принципы и методы создания направленного синтеза веществ с заданными свойствами" (проект "Клешневидные и макроциклические соединения, содержащие гетероциклические атропоизомерные фрагменты, как путь создания макроциклических рецепторов с заданными свойствами" и проект "Новые принципы получения и целевого использования энантиомерно чистых: органических соединений").

Основные результаты и выводы

1. Синтезирована большая серия кислород- и азотсодержащих производных изостевиола различного строения: диэфиры, диамиды, амины, основания Шиффа, 15-окси- и 15-оксопроизводные, а также 15-бром- и 15-селенопроизводные (из них 38 новых).

2. Показано, что для синтеза диэфиров и диамидов изостевиола могут быть с успехом использованы реакции: (а) О-алкилирования изостевиола алкилендибромидами в суперосновной среде (КОН-ДМСО); (б) ацилирования алкилендиаминов хлорангидридом изостевиола; (в) аци-лирования 16-гидроксиизостевиола хлорангидридами двухосновных карбоновых кислот.

3. Установлено, что бромирование. изостевиола бромом и бромистоводородной кислотой протекает стереоспецифично с образованием исключительно 15(5)-диастереомера.

4. Обнаружено, что в некоторых реакциях производные изостевиола ведут себя необычным образом, а именно: а) в определенных условиях реакции Бекмана (нагревание с концентрированной соляной кислотой или 25%-ой серной кислотой при 110°С) из оксима изостевиола получается лактон; б) взаимодействие метилового эфира 15-бромизостевиола с азидом натрия в диметилформамиде в присутствии воды приводит к 15-гидроксиизостевиолу; в) взаимодействие метилового эфира изостевиола с двуокисью селена приводит не к 15-оксопроизводному, а к смеси продуктов селенирования в а-положение к кетонной группе изостевиола. t t

5. Впервые установлено, что диэфир на основе изостевиола и себациновой кислоты проявляет антитуберкулезную активность на уровне препарата сравнения пиразинамид. Это свидетельствует о перспективности поиска новых антитуберкулезных средств в ряду производных изосте-виола. ' I

197

1. Hanson. R. The tetracyclic diterpenes / R. Hanson. — Oxford.: Pergamon, 1968.- 132 p.

2. Mosetting E. Stevioside II. The structure of aglicon / E. Mosetting, W. R. Nes

3. J. Org. Chem. 1955. - V. 20. - № 7. - P. 884-899.

4. Mosetting E. The absolute configuration of steviol and isosteviol/ E. Mosetting, U. Beglinger, F. Z. Dolder // J. Am. Chem. Soc. 1963. - V. 85. -№ 15.-P. 2305-2309.

5. Dias Rodriges A.M.G. Structure of (4a, 80, 13P)-13 methyl-16-okso-17-norkaur-18-oic acid / A.M.G.- Dias Rodriges, J.R. Lechat // Acta.Cryst.Sec.Cr.Str.Comm. 1988. -V. 44, № l.-P. 1963-1965.

6. Альфонсов В.А. Химия и структура дитерпеновых соединений кауренового ряда. Сообщение 1. Стевиол, изостевиол и семикарбазон изостевиола / В.А. Альфонсов, Г.А. Бакалейник, А.Т. Губайдуллин, В.Е.I

7. Катаев, Г.И. Ковыляева, А.И. Коновалов, И.А. Литвинов, И.Ю. Стробыкина, С.И. Стробыкин // ЖОХ. 1998. Т. 68, Вып. 11. - С. 18131821.

8. Avent A.G. Hydrolysis of the diterpenoid glycoside, stevioside / A.G. Avent, J.R. Hanson, B.H. de Oliveira // Phytochemistry. 1990. - V. 29. - № 8. - P. 2712-2715.

9. Korochkina M. Synthesis and Spectroscopic Studies of Isosteviol-Calix4]arene and -Calix[6]arene Conjugates / M. Korochkina, M. Fontanella,

10. Племенков B.B. Введение в химию природных соединений / B.B. Племенков. Казань, 2001. - 376 с.

11. MacMillan J. Isoprenoids including carotenoids and steroids / J. MacMillan, M. H. Beale // Comprehensive Natural Products Chemistry / David E. Cane. -Amsterdam-Lausanne-New York-Oxford-Shannon-Singapore-Tokyo.: Elsevier, 1999.-V. 2.-217 p.

12. Хэнсон Дж.Р. Биосинтез терпеноидов / Дж. Р. Хэнсон // Общая органическая химия / Дж. Р. Хэнсон М.: Химия, 1986. - Т. 11. - С. 482520.I

13. Hanson J.R. The microbiological transformation of diterpenoids / J.R. Hanson //Nat.Prod.Rep. 1992. - V. 9. - P. 139-151.

14. Ruddat M. Conversion of steviol to a gibberellin-like compound by Fusarium moniforme / M. Ruddat, E. Heftman, A. Lang // Arch.Biochem.Boiphys. -1965.-V. 111.-P. 187-190.

15. Bearder J. The metabolism of steviol to 13-hydroxylated ew/-gibberellanes and ew/-kauranes / J. Bearder, J. MacMillan, C. Wels // Phytoehemistry. -1975.-V. 14, №8. -P. 1741-1748.

16. Murofiishi N. Metabolism of steviol and its derivatives by Gibberella fujikuroi /N. Murofushi, Y. Shigematsu, S. Nagura, N. Takahashi // Agric.Biol.Chem. -1982. V. 46, № 9. - P. 2305-2311.

17. Ali M. The biotransformation of some ent-beyeran-19-oic acids by Gibberella fujikuroi/М. Ali, J. Hanson, B. de Oliveira//Phytochemistry. 1992. - V. 31,№2.-P. 507-510.

18. Hsu F. Microbial transformation of isosteviol / F. Hsu, C. Hou, L. Yang, Ju. Cheng, T. Chi, P. Liu, S. Lin // J.Nat.Prod. 2002. - V. 65, № 3. - P. 273-510.

19. Toshihiro A. Microbial transformation of isosteviol and ingibitory effects on

20. Epstein-Barr virus activation of the transformation products / A. Toshihiro, H.

21. Краткая химическая энциклопедия / отв.ред. И.JT. Кнунянц. М.: Советская энциклопедия, 1961. - Т. 1. - 875 с.

22. Ruddat М. Gibberellin activity of steviol, a plant terpenoid / M. Ruddat, A. Lang, E. Mosettig //Naturwissenschaften. 1963. - V. 50. - P. 23-24.

23. Hershenhorn J. Plant-grow regulators derived from the sweetener stevioside / J. Hershenhorn, M. Zohar, B. Crammer, Z. Ziv, V. Weinstein, Y. Kleifeld, Y. Lavan, R. Ikan // Plant Growth Regul. 1997. - V. 23. - P. 173-178.

24. Hanson J. Diterpenoids / J. Hanson // Nat. Prod. Rep. 1999. - V. 16. - P. 209219.

25. Hanson J. Diterpenoids / J. Hanson// Nat. Prod. Rep. 2002. - V. 19. - P. 125-132.

26. Zhen Q. Recent progress in research on Tripterygium: a male antifertility plant / Q. Zhen, X. Ye, Z. Wei // Contraception. 1995. - V. 51. - P.121-129.

27. Ghisalberti E. The biological activity of naturally occurring kaurane diterpenes / E. Ghisalberti // Fitoterapia. 1997. - V. 68, № 4. - P. 303-325.

28. Phillipson J. Natural products as drugs / J. Phillipson // Trans. R. Soc.Trop. Med. Hyg. 1994. - V. 88'-P. 17-19.

29. Ishii E. Glucose release by the liver under conditions of reduced activity of glucose 6-phosphatase / E. Ishii, A. Bracht // Braz. J. Med. Biol. Res. 1987. -V. 20,№6.-P. 837-843.

30. Ishii E. Inhibition of monosaccharide transport in the intact rat liver by stevioside / E. Ishii, A. Schwab, A. Bracht // Pharmacol. Biochem. 1987. -V. 36,№9.-P. 1417-1433.

31. Yamamoto N.S. Effect of steviol and its structural analogues on glucoseproduction and oxygen uptake in rat renal tubules / N.S. Yamamoto, A.M.i

32. Kelmer Bracht, E.L. Ischii, F.S. Kemmelmeier, M. Alvarez, A. Bracht // Experientia 1985. - V. 41, № 1. - P. 55-57.

33. Kelmer Bracht A. Effects of Stevia rebaudiana natural products on rat liver mitochondria / A. Kelmer Bracht, M. Alvarez, A. Bracht // Pharmacol. Biochem. 1985. - V. 34, № 6. - P.-873-882

34. Chen S. Inhibitory effect of isosteviol on endothelin-1-induced hypertrophy of cultured neonatal rat cardiomyocytes / S. Chen, T. Cheng, P. Chan // Int J. Cardiol. 2004. - V. 97, № 2. - P. 1-75.

35. Frohlich E.D. //Hypertension, Evaluation and Treatmen.- 1998.-P.1-21

36. The 1996 report of the joint national committee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (JNC VI) // Archives of internal medicine. -1996.-V. 157.-P. 2413-2446.

37. Williams G.H. Impact of antihypertensive therapy on quality of life. Effecti

38. Melis M.S. Effects of indomethacin on the action of stevioside on mean arterial pressure and on renal function in rats / M.S. Melis, R.E. Maciel, A.R. Sainati // IRCS Med.Sci. 1985. - V. 13, № 12. - P. 1230-1231.

39. Melis M.S. Influence of calcium on the blood pressure and renal effects of stevioside / M.S. Melis // Braz. J. Med. Biol. Res. 1992. - V. 25, № 9. - P. 943-949.

40. Chan P. The effect of stevioside on blood pressure and plasma catecholamines in spontaneously hypertensive rats / P. Chan, D.Y. Xu, J.C. Liu, Y.J. Chen, B. Tomlinson, W.P. Huang, J.T. Cheng // Life Sci. 1998. -V. 63, № 19.-P. 1679-1684.

41. Lee C. Inhibitory effect of stevioside on calcium influx to produce antyhypertension / C. Lee, K. Wong, J. Liu, Y. Chen, J. Cheng, P. Chan // Planta Med. 2001. - V. 67. - P. 796-799.

42. Liu J. The antihypertensive effect of stevioside derivative isosteviol in spontaneously hypertensive rats / J. Liu, P. Kao, M. Hsieh, Y. Chen, P. Chan //ActaCardiolog. Sinica. -'2001. V. 17,№3.-P. 133-140.

43. Wong K.L. Isosteviol acts on potassium channels to relax isolated aortic strips of Wistar rat / K.L. Wong, P. Chan, H.Y. Yang, F.L. Hsu, I.M. Liu, Y.W. Cheng, J.T. Cheng //Life Sci. 2004. - V. 74, № 19. - P. 2379-2387.

44. Wong K.L. Isosteviol as a potassium channel opener to lower intracellular calcium concentrations in cultured aortic smooth muscle cells / K.L. Wong,

45. Phillips K.C. Stevia:steps in developing a new sweetener / K.C. Phillips // Dev.Sweeteners. 1987. - V. 13. - P. 1-43.

46. Matsui M. Evaluation of the genotoxicology of stevioside and steviol using six in vitro and one in viro mutagenicity assays / M. Matsui, K. Matsui, Y. Kawasaki, Y. Oda// Mutagenesis. 1996. - V. 11. - P. 573-579.

47. Wingard R.E. Intestinal degradation and absorption of the glycosidic sweeteners stevioside and rebaudioside A / R.E. Wingard, J.P. Brown, F.E. Enderlin // Experientia. 1980. - V. 38, № 5. - P. 519-520.

48. Альфонсов B.A. Хлорангидрид изостевиола / B.A. Альфонсов, Г.А.

49. Бакалейник, В.Е. Катаев, Г.И. Ковыляева, А.И. Коновалов, И.Ю.

50. Стробыкина, О.В. Андреева, М.Г. Корочкина // ЖОХ. 2000. - Т. 70, Вып. 8. - С. 1406.

51. Coates R.M. Structural modifications of isosteviol. Partial synthesis of atiserene and isoatiserene / R.M. Coates, E.F. Bertram // J.Org.Chem. 1971. -V. 36,№ 18.-P. 2625-2631: '

52. Альфонсов В.А. Химия и структура дитерпеновых соединений кауранового ряда. Сообщение VIII. Азометины изостевиола / В.А.1.'

53. Альфонсов, О.В. Андреева, Г.И. Бакалейник, Д.В. Бескровный, А.Т. Губайдуллин, В.Е. Катаев, Г.И. Ковыляева, А.И. Коновалов, М.Г. Корочкина, И.А. Литвинов, О.И. Милицина, И.Ю Стробыкина // ЖОХ. -2003. Т. 73, Вып. 8. - С. 1330-1335.

54. Тарасова О.А Синтез о-аллил- и о-пропаргилкетоксимов в системе КОН-ДМСО / О.А. Тарасова, Е.Ю. Шмидт, Л.М. Синеговская, О.В. Петрова, JI.H. Собенина, А.И. Михалева, Л. Брандема, Б.А. Трофимов // ЖОргХ. Т.35, Вып. 11.-1999.-С. 1614-1618.

55. Трофимов Б.А. Реакции ацетилена в суперосновных средах / Б.А. Трофимов // Успехи химии. Т. 50, Вып. 2. - 1981. - С. 248-272.

56. Трофимов Б.А. N-винилпирролы / Б.А. Трофимов, А.И. Михалева. -Новосибирск: Наука, 1984. 288 с.

57. Poum Т.М. Fcidity function for solutions of sodium hydroxide in water -ethanol and water dimethyl sulfoxide mixtures / T.M. Poum, R.A. Zuman // J. Org. Chem. - 1976. - V. 41. — P. 1614-1619.

58. Пешкова B.M. Оксимы (аналитические реагенты) / B.M. Пешкова, B.M Савостина., Е.К. Иванова. М.: Наука. - 1977. - С. 52-89.

59. Коренман И.М. Органические реагенты в неорганическом анализе / И.М. Коренман. М.: Химия, 1980.-448 с.

60. Органикум II (практикум по органической химии), перевод с нем. М.: Мир.-1979.-443 с.

61. Физер Л. Реагенты для органического синтеза / Л. Физер, М. Физер // -М.: Изд. Мир. 1970.-Т. 3. - С. 451.

62. Donoruma. G. Organic Reactions/G. Donoruma, V. Z. Heldt. New York.: Wiley, 1960.-V. 11.-P.30,

63. Smith P. A. S. Molecular Rearrangements /P. A. S. Smith, P. de Mayo. -New York.: Interscience, 1962. Part I - 483 p.

64. McCarty C. G. The chemistry of the carbon-nitrogen double bond / ed. S. Patai. London-New York-Sydney-Toronto.: Interscience, 1970. - 363 p.

65. Krow G. R. Nitrogen insertion reactions of bridged bicyclic ketones, regioselective lactam formation / G. R. Krow // Tetrahedron. 1981. - V. 37.-P. 1283-1307.

66. Козлов Н.Г. Новое в перегруппировке камфары по Бекману / Н.Г. Козлов, Т.Н. Пехк // Ж.Орг.Х. 1982. - Т. 18, № 5. - С. 1118-1119.

67. Ткаченко C.E. Хлористый кобальт высокоэффективный катализаторлацилирования Н.-холестерина высокой удельной радиактивности / С.Е. Ткаченко, Т.П. Трофимов, В.М.Федосеев // Вестн.моск.ун-та.сер.2.химия. 1998. - Т. 39, № 5. - С. 355 - 356.

68. Filler R. Fluorinated esters. III. Diesters of carboxylic acids with fluorine -containing alcohols and glycols / R. Filler, J. Fenner, C. Stokes, J. Brien, M. Hauptschein // J. Am. Chem. Soc. 1953. - V. 75, № 11. - P. 2693-2695.

69. Раха Синтезы органических препаратов/ Paxa. // M.: Мир. - 1954. —Т. 5. - С.19-22.

70. Катаев В.Е. Конформация 1,5-бис(изостевиоилокси)-3-оксапентана в растворе СС14 / В.Е. Катаев, С.И. Стробыкин, А.П. Тимошева, В.А. Альфонсов, М.Г.Корочкина, И.Ю. Стробыкина // ЖОХ. -2005. -Т. 75, Вып. 2. -С. 272-275.

71. Гурьянова Е.Н Донорно-акцепторная связь / Е.Н. Гурьянова, И.П. Гольдштейн, И.П. Ромм. М.: Химия, 1973. 156 с.

72. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул / Л. Беллами. — Москва: Издательство иностранной литературы, 1963. 590 с.

73. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений (практическое руководство) / К. Наканиси. Москва: Мир, 1965.-215 с

74. Iogansen A.V. Direct proportionality of the hydrogen bonding energy and the intensification of the stretching v(XH) vibration in infrared spectra / A.V. Iogansen// Spectrocliim. Acta 1999. - V. 55, N 8. - P. 1585-1612.

75. Tarakeshwar P. Conformations of dicarboxylic acids. An ab initio study / P. Tarakeshwar, S. Manogaran // Theochem. 1996. - V. 362. - P. 77-99.

76. Wolfs I. Characteristic vibrational pattern for the cyclic dimer carboxylic acid function in the solid state // I. Wolfs, H. Desseyn // Appl.Spectroskopy.- 1996. V. 50, № 8. - P. 1 ООО-1006.i

77. Srinivaza Gopalan R. An experimental charge density study of aliphatic dicarboxylic acids / R. Srinivaza Gopalan, P. Kumaradhas, G.U. Kulkarni, C.N.R. Rao // J.Mol.Struc. 2000. - V. 521. - P. 97-106.

78. Pedireddi V.R. A study of supramolecular hydrogen binded complexes formed by aliphatic dicarboxylic" acids with azaaromatic donors / V.R. Pedireddi, S. Chatterjee, A. Ranganathan, C.N.R. Rao // Tetrahedron. -1998. V. 54, № 32. - P. 9457 - 9474.

79. Bensemann I. Creation of hydrogen bonded ID networks by co-crystallization of N,N'-bis(2-pyridyl)aryldiamines with dicarboxylic acids / I. Bensemann, M. Gdaniec, K. Lakomecka, M. Milewska, T. Polonski // Org.Biomol.Chem. -2003.- V. l.-P. 1425- 1434.

80. Katsuki T. Mn-salen catalyst, competitor of enzymes, for asymmetric epoxidation / T. Katsuki // J. Mol. Catal. 1996. - V. 113, №1-2. - P. 87107.

81. Brunei J.M. Highly enantioselective oxidation of sulfides mediated by a chiral titanium complex / J.M. Brunei, P. Diter, M. Duetsch, H.B. Kagan // J. Org. Chem. 1995. - V.60. - P. 8086-8088.

82. Komatsu N. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides with tert-butyl hydroperoxide using chiral binaphthol as a chiral auxiliary / N. Komatsu, M. Hashizume, T. Sugita, S. Uemura // J. Org. Chem. 1993. - V. 58, № 17.-P. 4529-4534.

83. Yamanoi Y. Preparation of enantiopure 2,2,5,5-tetramethyl-3,4-hexanediol and Its use in catalytic enantioselective oxidation of sulfides to sulfoxides / Y. Yamanoi, T. Imamoto // J. Org. Chem. 1997. - V. 62, № 24. - P. 85608564.

84. Nishimura К. Steric tuning of reactivity and enantioselectivity in addition of thiophenol to enoates catalysed by. an external chiral ligand / K. Nishimura, M. Ono, Y. Nagaoka, K. Tomioka // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119, № 52.-P.12974.

85. Tomioka K. Structural requirements of a chiral ligand for the catalyticasymmetric addition of thiophenol to A,B-unsaturated esters / K. Tomioka,i

86. M. Okuda, K. Nishimura, M. Kanai, Y. Nagaoka, К Koga // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39, № 15. - P. 2141-2144.

87. Nishikori H. Catalytic and highly enantioselective aziridation of styrene derivatives / H. Nishikori, T. Katsuki // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37, № 51.-P. 9245-9248.

88. Yaozhong J. Salen-Ti(OR)4 complex catalysed trimethylsilylcyanation of aldehydes / J. Yaozhong, G. Liuzhu, F. Xiaoming, H. Wenhao, P. Weidong, L. Zhi, M. Aiqiao // Tetrahedron 1997. - V. 53, № 42. - P. 14327-14338.

89. Clark J.S. Assymmetric synthesis of cyclic ethers by rearrangement of oxonium ylides generated from chiral copper carbenoids / J.S. Clark, M. Fretwell, G.A. Whitlock, C.J. Burns, D.N.A. Fox // Tetrahedron Lett. -1998. V. 39, №1-2. - P. 97-100.

90. Bolm C. Optically-activp lactones from a baeyer-villiger-type metal-catalyzed oxidation with molecular-oxygen / C. Bolm, G. Schlingloff, K. Weickhardt // Angew. Chem. Inter. Ed. Engl. - 1994. - V. 33, № 18. -P.1848-1849.

91. Tolstikov A.G. Synthesis of tetracoordinated Ph (I) complexes with chiral shiff bases prepared from dehydroabietic acid / A.G. Tolstikov, N.N.

92. Karpyshev, Yu.I. Amosov, O.V. Tolstikova, T.B. Khlebnikova, G.A. Tolstikov, V.I. Mamatyuk, G.E. Salnikov // Mendeleev Comm. 1998. - V. 8, № 2. - P. 60-62.

93. Stacy G. W. Reactions of Benzaldehyde with o-Nitroaniline / G.W. Stacy,

94. B.V. Ettling, A.J. Papa // J.Org.Chem. -1964. V. 29, № 6. - P 1537-1540.

95. Родионов B.M. Реакции и методы исследования органических соединений / В.М. Родионов, Б.А. Казанский, Н.Н. Мельников. М.: Хим. Лит-ра, 1954. - Т. 3. - 314 с.

96. Ионин Б.И. ЯМР спектроскопия в органической химии / Б.И.Ионин, Б.А. Ершов. СПб.: Химия, 1967. - 326 с.

97. Жунке А. Ядерный магнитный резонанс в органической химии / А.Жунке. -М.: Мир, 1974. 175 с.

98. Высоцкий В.И. Трицикло7.3.1.0 ' ]тридеканы с аминогруппой у мостикового углерода. Синтез и стереохимия / В.И. Высоцкий, О.В. Патрушева, Т.А. Высоцкая, В.В. Исаков // ЖОХ. 2002. - Т. 38, № 8.1. C.1181-1186.

99. Tapuchi Е. Base-catalyzed halogenation of acetone / E. Tapuchi, W.P. Jencks // J. Am. Chem. Soc. 1982. - V. 104, № 21. - P. 5758.

100. Pinkus A.G. Acid-catalyzed iodination of a hindered alkyl aryl ketone, 2,4,6-trimethylacetophenone (1). Rate dependence,on iodine concetration / A.G. Pinkus, R Gopalan // Tetrahedron. 1986. - V. 42, № 13. - P. 3411.

101. Deno N.C. A method for determining relavite rates of reaction of halogenating agents with enols / N.C. Deno, R. Fishbein // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95, № 22. - P. 7445.

102. Floyd M.B. The oxidation of acetophenones to arylglyoxals with aqueousihydrobromic acid in dimethyl sulfoxide / M.B. Floyd, M.T. Du, P.F. Fabio, B.D. Johnson // J.Org. Chem. 1985. - V. 50, № 25. - P. 5022.

103. Schonecker von В. Synthesen vicinaler steroid-azidoketone / В. Schonecker, К. Ponsold // J.Pract.Chem. -1971. V. 313: - P. 817.

104. Rolhkopf H.W. Di and tetracyanpyrazine / H.W. Rolhkopf, D. Wohrle, R. Muller, G. Kussmehl // Chem.Ber. - 1975. - V.108, № 3, - P. 875-886.

105. Paulder W.W. The synthesis of 1,2,4-triazine / W.W. Paulder, J.M. Barton // J.Org.Chem. 1966. - V. 31, № 16. - P. 1720-1722.

106. Мельников H.H. Реакции и методы исследования органических соединений / Н.Н. Мельников. М.: Госхимиздат, 1951. - Т. 1. - С. 112115.

107. Jain Suman Z. Cobalt phthalocyaninetetraSulphonamide catalyzed aerobic oxidation of a-hydroxyketones: an efficient and simple synthesis of a-diketones / Suman Z.Jain, Bir Sain // J.Mol.Catalysis A: Chemical. 2001, -V.176.-P. 101-104.

108. Jusupov M.S. Synthesis of unsimmetrical hetaryl -1,2diketones / M.S. Jusupov, G.A. Zhololova, S.F. Vasilevsky // Tetrahedron. 2002. - V. 58. -P. 1607-1610.

109. Kxurana J.M. A novel method of synthesis of 1,2-diketones from 1,2-diols using N-bromosuccinimide / J.M. Kxurana, M.K. Bhaskar // Tetrahedron Lett. -2003. V. 44. - P. 4909-491*2.

110. Sorva W. The oxidation of 1,2,5,6-di-o-isopropylidene-d-glucose by dimethyl sulfoxide acetic anhydride / W.Sorva, G.H.S.Thomas //

111. Canadian.J.Chem. 1966. - V. 44, № 7, - P. 836-838.i

112. Van Dyk M. The oxidation of a-hydroxy ketones with dimethyl sulfoxide / M.Van Dyk, N.D. Pretchard // J.Org.Chem. 1967. - V. 32, № 10. - P. 32043205.

113. Newnan M.S. The synthesis of 3,4-dimethoxy -9,10-dimethyl-l,2-benzanthracene and 9,10-dimethyl-l,2-benzanthra-3,4quinone / M.S. Newnan, Ch.C. Davis // J.Org.Chem. 1967. - V. 32, № 1. - P. 66-68.

114. Allbright J.D. DMSO acid anhydride mixtures new reagement for oxidation of alcohols / J.D. Allbright, Z. Goldman // J. Am. Chem. Soc. 1965. - V. 87, № 18. -P. 4214-4216.,

115. Jfzal S.M. The reaction of sterols with dimethylsulfoxide and acetic anhydride / S.M. Jfzal, D.A.Wilson tetrahedron Lett. 1967. - V.17. - P. 1577-1579.

116. Anelli P.L. Molecular meccano. 1 2]Rotaxanes and a [2]catenane made to order / P.L Anelli, P.R. Ashton, R. Ballardini, V. Balzani, M. Delgado // J. Am. Chem. Soc. 1992.-V. 114,№ l.-P. 193-218.

117. Rebek J.Jr. Host quest chemistry of calixarene capsules / J Jr. Rebek // Chem.Commun. - 2000. - № 5. - P. 637-643.i

118. Tsukube H. Specific cation-transport abilities of new macrocyclic polyamine compounds / H. Tsukube // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983. - № 17. -P. 970-971.

119. Spencer J.N. Comparison of the macrocyclic effect for ether hosts iniaqueous and organic solvents / J.N. Spencer, J.E. Mihalick, T.J. Nicholson, P.A. Cortina // J. Phys. Chem. 1993. - V. 97, № 40. - P. 10509-10512.

120. Bakalova S.M. Synthesis, electronic spectra and conformational properties of some N-substituted aza-crown ethers / S.M. Bakalova, M.P. Vladimirova, E. Stanoeva, M. Mitieva, J. Kaneti //Bulg. Chem. Commun. 2003. - V. 35, №4.-P. 245-251.

121. Izatt R.M. Thermodynamic and kinetic data for macrocycle interaction with cations, anions and neutral molecules / R.M. Izatt, K. Pawlak, J.S. Bradshaw // Chem.Rev. 1995. - V. 95, № 7. - P. 2529-2586.

122. Фёгтле Ф. Химия комплексов «гость хозяин» / Ф.Фёгтле, Э.Вебер // М.: Мир, 1988.-511 с.

123. Lamb J.D. The relationship between complex stability constants the rates of cations transport through liquid membranes by macrocyclic carriers / J.D.1.mb, J.J. Christensen, J.L. Oscarson, B.L. Nielsen, B.W. Asay, R.M. Izatt //

124. J. Am. Chem. Soc. 1980. - V. 102, № 22. - P. 6820-6824.

125. Bartsch R.A. Structure alkali metal cation complexation relationships for macrocyclic PNP - lariat ether ligands / R.A.Bartsch, E.K.Lee, S.Chun, N.Elkarim, K.Brandt, I.Porwolik-Czomperlik // J.Chem.Soc., Perkin Trans.2. - 2002.-№3.-P. 442-448.

126. Ziyadanogulari B. Effect of structural modifications of diaza-18-crown-6 on the extractability and selectivity of univalent metal picrates / B. Ziyadanogulari, G. Topal, S.Erdogan, C.Hamamci, H.Hosgoren // Talanta. — 2001.-V. 53.-P. 1083-1087.

127. Tsukube H. The selectivity control in ester- and amide-armed diaza-crown ethers: effects in co-operative binding and specific transport / H. Tsukube, K. Adachi, S. Morosawa // J.Chem.Soc. Perkin Traris.I. 1989. - № 1. - P. 8993.

128. Куликов O.B. Термодинамические характеристики и механизм комплексообразования некоторых макроциклических лигандов с аминокислотами в воде // Ж.Физ.Х. 1998. - Т. 72, № 4. - С. 725-729.

129. Rebek J.Jr. Convergent functional groups. 4. Recognition and transport of amino acids across a liquid membrane / J.Jr Rebek, B. Askew, D. Nemeth, K. Parris //J. Am. Chem. Soc. 1987. -V. 109, № 8. - P. 2432-2434.

130. Pederson C.J. Cyclic polyethers and their complexes with metal salts / C.J. Pederson // J. Am. Chem. Soc. 1967. - V. 89, № 26. - P. 7017-7036.

131. Behr J.-P. Transport of amino acids through organic liquid membranes / J.-P. Behr, J.-M. Lehn // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95, № 18. - P. 61086110.

132. Reetz M.T. Highly efficient transport of amino acids through liquidmembranes via three-component supramolecules / M.T. Reetz, J. Huff, J. Rudolph, K. Tollner, A. Deege, R. Goddard // J. Am. Chem. Soc. 1994. - V. 116, №25.-P. 11588-11589.

133. Куликов О.В. Термодинамика комплексообразования аминокислот, содержащих различные функциональные группы, с 18-краун-6 в воде / О.В. Куликов, И.В. Терехова // Корд.химия. 1997. - Т. 23, № 12. - С. 946-949.

134. Peacock S.S. Host-guest complexation. 22. Reciprocal chiral recognitionbetween amino acids and dilocular system /S.S. Peacock, D.M. Walba, F.C.i

135. Gaeta, R.C. Helgeson, D.J. Cram // J. Am. Chem. Soc. 1980. - V. 102, № 6. -P. 2043-2052.

136. Yamaguchi T. Amino acid transport through supported liquid membranesA mechanism and its application to enantiomeric resolution / T. Yamaguchi, K. Nishimura, T. Shinbo, M. Sugiura //-Bioelectrochem. Bioenerget. 1988. - V. 20. — P.109-123.

137. Galan A. Receptor for the enantioselective recognition of phenylalanine and tryptophan under neutral conditions / A. Galan, D. Andreu, A. Echavarren, J. Mendosa // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 1114, № 4. - P. 1511-1512.

138. Breccia P. Guanidinium receptors as enantioselective amino acid membrane carriers / P.Breccia, M. Gool, R. Perez-Fernandez, S. Martin-Santamaria, F. Gago, P. Prados, J. de Mendoza // J. Am. Chem. Soc. 2003. - V. 125, № 27. -P. 8270-8284.

139. Davis A. Steroidal guanidinium receptors ft* the enantioselective recognition of N-acyl a-amino acids / A. Davis, L. Lawless // Chem.Comm. -1999. -№ 1.-P. 9-10.

140. Buschmann H.-J. Complexation, liquid-liquid extraction and transport through a liquid membrane of proronated peptides using crown ethers / H.-J. Buschmann, L. Mutihac // Anal.Chim.Acta. 2002. - V. 466. - P. 101-108.

141. Buschmann H.-J. Complexation of some amino compounds by macrocyclic receptors / H.-J. Buschmann, L. Mutihac, K. Jansen // J.Inclus.Phen. 2001. -V. 39,№l/2.-P.l-ll.

142. Капо K. Interactions with charged cyclodextrins and chiral recognition / K. Капо, H. Hasegawa // J.Inclus.Phen. 2001. - V. 41, № 1/4. - P.41-47.

143. Grigera J.R. Computer simulation of the cyclodextrin-phenylalanine complex / J.R. Grigera E.R. Caffarena, S. de Rosa // Carboh. Research. -1998.-V. 310.-P. 253-259.

144. Tamminen J. Bile acids as building blocks of supramolecular hosts / J.Tamminen, E.Kolehmainen // Molecules. 2001. - № 6. - P. 21—46.

145. Brady P.A. Thermodynamically-controlled cyclization and interconversion of oligocholatesrmetal ion templated «living» macrolactonisation / P.A.

146. Brady, J.K.M. Sanders // J.Chem.Soc. Perkin Trans. I. 1997. - № 21. - P. 3237-3253.

147. Brady P.A. Electrospray mass spectrometry and supramolecular complexes:quantifying the metal ion binding properties of cholic acid derivatives / P.A. Brady, J.K.M. Sanders //New.J.Chem. 1998. - № 5. p. 411-418.

148. Murakami Y. Novel cage-type azaparacyclophane bearing chiral binding sites / Y. Murakami, T. Ohno, O. Hayashida, Y. Hisaeda // J.Chem.Soc., Chem.Comm. 1991. - P. 950-952.

149. Goodnow T.T. Cyclobis(paraquat-p-phenylene): a novel synthetic receptor for amino acids with electron-rich aromatic moieties / T.T Goodnow, M.V. Reddington, J.F. Stoddart, A.E. Kaifer // J. Am. Chem. Soc. 1991. - V. 113, № 11.-p. 4335-4337.

150. You J.-S. Novel chiral imidazole cyclophane receptors: synthesis and enantioselective recognition for amino acid derivatives / J.-S. You, X.-Q. Yu, G.-L. Zhang, Q.-X. Xiang, J".-B. Lan, R.-G. Xie // Chem.Comm. 2001. - P. 1816-1817.

151. Mandolini L. Calixarenes in Action / L. Mandolini, R .Ungaro. London: Imperial College, 2000. - 340 c.

152. Asfari Z.Calixarenes 2001/ Z. Asfari, V.Bohmer, J.Harrowfield, J.Vicens. -Dordrecht.: Kluwer Academic, 2001. 347 C.

153. Casnati, A Calixarene Receptors in Ion Recognition and Sensing / F.Sansone, R.Ungaro. //Advances in Supramolecular Chemistry / Gokel G. W.- Miami, 2003. V. 9. - P. 165-218.

154. Sansone F Synthesis and structure of chiral cone calix4]arenes functionalized at the upper rim wity L-alanine units / F Sansone, S Barboso, A. Casnati, F Fabbi, A.Pochini, F. Ugozzoli, R. Ungaro // Eur. J. Org. Chem. 1998.-№5.-P. 897-905.

155. LazzarottoM. Synthesis arid properties of upper rim C-linked peptidocalix4]arenes / M. Lazzarotto, F. Sansone, L. Baldini, A. Casnati, P. Cozzini, R. Ungaro // Eur. J. Org. Chem. 2001. - № 3. - P. 595-602.

156. Sansone F. Biomimetic macrocyclic receptors for carboxylate anion recognition based on C-linked peptidocalix4]arenes / F.Sansone, L. Baldini, A. Casnati, M. Lazzarotto, F. Ugozzoli, R. Ungaro // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2002. -№ 99. - P. 4872-4847.

157. Casnati A. Peptido- and glycocalixarenes: playing with hydrogen bonds around hydrophobic cavities / A. Casnati, F. Sansone, R. Ungaro // Acc. Chem. Res. 2003. - № 4. - P. 246-254.

158. Arena G. Complexation of native L-aaminoacids by water soluble calyx4]arenes / G. Arena, A. Contino, F. Gulino, A. Magri, F. Sansone, D. Sciotto, R. Ungaro // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40, № 25. - P. 15971600.

159. Gutsche C.D. Calixrenes Revisited / C.D Gutsche. London.: Roayl Society of Chemistry, 1998. - 233 c.

160. Gutsche C.D Calixrenes / C.D Gutsche. London.: Roayl Society of Chemistry, 1998. - 222 c.

161. Cassnati A. Calixarenes in Spherical Metal Ion Recognition / A.Cassnati, R. Ungaro // Calixarenes in Action / L. Mandolini, R. Ungaro. London: Imperial College, 1998. - P. 62-83.

162. Antipin I. Calix4]arene based a-aminophosphonates:novel carriers for zwitterionic amino acids transport /1. Antipin, I. Stoikov, E. Pinkhassik, N. Fitseva, I. Stibor, A. Konovalov // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38, № 33. -P. 5865-5868.

163. Mizutani Т. Porphyrin receptors for amines, amino acids and oligopeptides in water / T. Mizutani, K. Wada, S. Kitagawa // J. Am. Chem. Soc. 1999. -V. 121, №49.-P. 11425-11431.

164. Rebek J. Convergent functional groups: synthetic and structural studies / J. Rebek, L. Marshall, R. Wolak, K. Parris, M. Killorman, B. Askew, D. Nemcth, N. Islam // J. Am. Chem. Soc. 1985. - V. 107, № 25. - P. 74767481.

165. Salemme F.R. Enzyme Catalysis / F.R.Salemme, G.L.Zubay // Biochemistry / ed. G.L. Zubay. Massachusetts-Ontario.: Addison-Wesley Publishing Company, 1984.-P. 131.

166. Walsh C. Enzymatic reaction mechanisms / C. Walsh, W.H. Freeman.i

167. San.Francisco, 979. P.299 - 307.

168. Rebek J. Convergent functional groups. 3. A molecular cleft recognizes substrates of complementary size, shape and functionality / J. Rebek, B. Askew, M. Killoran, D. Nemeth, F.-T. Lin // J. Am. Chem. Soc. 1987. - V. 109, №8. -P. 2426-2431.

169. Rebek J. Model studies in molecular recognition / J. Rebek // Scienes. — 1987.-V. 235,№4795.-P. 1478-1484.

170. Rebek J. Molecular recognition and biophysical organic chemistry / J. Rebek // Acc.Chem. Res. 1990. - V. 23, № 12. - P. 399-404.

171. Rebek J. Model studies in molecular recognition / J. Rebek // J. Heterocyclic Chem. 1990. - V. 27. - P. 111-117.

172. Mink D. A novel scaffold for the modular assembly of receptor models / D. Mink, G. Deslongchamps // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37, № 39. - P. 7035-7038.

173. Ameerunisha S. Tweezer ligands for pH regulated selective metal ion transport / S. Ameerunisha, P.S. Zacharias // Polyhedron. 1995. - V. 18, № 17-18.-P. 2319-2324.

174. Calefi P. Characterization and spectroscopic studies of Eu3+ and Tb3+ complexes with 2,2'-bipyridine-4,4'-dicarboxylic acid / P. Calefi, A. Ribeiro, A. Pires, O. Serra // J. Alloys Сотр. 2002. - V. 344. - P. 285-288.

175. Matsui H. A chiral tweezers-type dicarboxylic acid: studies on its complexation with amines utilizing CD spectrum / H. Matsui, S. Kushi, S. Matsumoto, M. Akazome, K. Ogura // Bull.CHem.Soc.Jpn. 2000. - V. 73, № 4. -P.991-997.

176. Подъячев C.H. Комплексообразование карбоксиметоксикаликс4]арена с ионами щелочных металлов и аммония / С.Н. Подъячев, А.Р. Мустафина, В.Д. Хабикер // Изв.АН.Сер.хим. 2003. - № 1. - С. 70-74.

177. Ohto К. Effect of coexisting alkaline metal ions on the extraction selectivity of lanthanide ions with calixarene carboxylate derivatives / K. Ohto, M. Yano, K. Inoue, T. Yamamoto, T. Nagasaki, M. Goto //Polyhedron. 1997. - V. 16, № 10.-P. 1655-1661.

178. Joachimiak R. Synthesis and alkaline metal ion binding ability of new steroid dimmers derived from cholic and lithocholic acids / R. Joachimiak, Z. Paryzek //. Incl Phen. Macrocycl. Chem. 2004. - V. 49, № 1. - P. 127-132.

179. Несмеянов А.Н. Начала органической химии / А.Н.Несмеянов, Н.А.Несмеянов. М.: Химия, 1969. - Т. 1. - С. 195.

180. Сальников Ю.И. Полиядерные комплексы в растворах / Ю.И. Сальников, А.Н. Глебов, Ф.М. Девятов. Казань.: Изд-во Казанск. ун-та, 1989.-287с.

181. Kobuke Y. Macrocyclic ligands composed о if tetrahydrofuran for selective transport of monovalent cations through liquid membrane / Y. Kobuke, U.

182. Haji, К. Hriguchi // J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 98, № 23. - P.7414-7419.