Реакции кетогруппы изостевиола и его комплексы с молекулами ароматических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Область супрамолекулярной химии.

1.2. Понятие молекулярного распознавания.

1.3. Стероиды в супрамолекулярной химии.

1.3.1. Классификация стероидов.

1.3.2. Дезоксихолевая кислота.

1.3.3. Апохолевая кислота.

1.3.4. Холевая кислота.

1.3.5. Другие стероидные молекулы хозяев.

1.3.6. Селективность образования кристаллических комплексов включений.

1.4. Методы получения и анализа структуры кристаллических комплексов включений.

1.5. Коэффициент упаковки полости хозяина.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Изостевиол.,

2.2. Изостевиол - потенциальная платформа для создания молекулярных рецепторов нового типа.

2.3. Получение изостевиола и стевиола. Их молекулярная структура.

2.4. Семикарбазоны изостевиола.

2.5. Продукты восстановления изостевиола.

2.6. Ацилирование продуктов восстановления изостевиола.

2.7. Взаимодействие изостевиола и его производных с 1,3-дибромпропаном.

2.7.1. Сложные эфиры изостевиола.'

2.7.2. Метиловый эфир 15-бромизостевиола.

2.8. Комплексы изостевиола с молекулами ароматических гостей.

2.9.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

В последние десятилетия значительное внимание исследователей привлекает к себе супрамолекулярная химия. Объектом изучения этой химии являютj ся процессы молекулярного распознавания и связывания различных химических объектов, приводящие к образованию супрамолекулярных частиц за счет нековалентных аттрактивных межмолекулярных взаимодействий. Синтез и изучение молекул-рецепторов, способных взаимодействовать по типу «гость-хозяин», являются необходимым этапом развития супрамолекулярной химии. На роль «хозяина» было опробовано множество органических соединений синтетического и природного происхождения: каликсарены, макрогетероцикличе-ские системы, циклофаны, циклодекстрины, сахара, стероиды, и т.д. В литературе описаны определенные достижения по связыванию этими рецепторами азотсодержащих ароматических гетероциклов, замещенных глюкопиранози-дов, различных ДНК и пр. Если говорить о природных соединениях, то их привлекательной особенностью, обеспечивающей селективность в молекулярном распознавании, является наличие у большинства из них жесткого углеводородного каркаса специфической формы, нескольких реакционноспособных групп, способных к химической трансформации, а также наличие хиральных центров.

Поиск новых платформ для создания молекулярных рецепторов на основе природных соединений является актуальной задачей. В этой связи наше внимание привлек изостевиол — дитерпеноид, выделяемый из растения Stevia ге-baudiana Bertoni. Он имеет хиральный жесткий тетрациклический углеводородный каркас своей специфической геометрии, реакционноспособные карбоксильную и кетонную группы, то есть в принципе сам мог бы выполнять роль рецептора. С другой стороны, одним из этапов создания молекулярных рецепторов на основе новой молекулярной структуры, как правило, является изучение реакционной способности базового соединения, в нашем случае изосте-виола, получение стартовых соединений, которые могли бы стать «строительными блоками» будущих рецепторов.

Поэтому целью данной диссертационной работ является изучение реакционной способности кетогруппы изостевиола, получение соответствующих реакционноспособных производных по атому С16 циклопентанового кольца, а также исследование способности к молекулярному распознаванию и связыванию самого изостевиола.

Научная новизна работы. Впервые проведено систематическое исследование реакционной способности кетогруппы изостевиола. Установлено, что взаимодействие изостевиола с семикарбазидом, 2,4-динитрофенилгидразином, бензиламином, гидроксиламином протекает с образованием иминов в положении С16. Реакция протекает с образованием исключительно £-стереоизомерных иминов. Восстановление изостевиола и его метилового эфира боргидридом натрия протекает регио- и стереоселективно по карбонильной группе с образованием 16-гидроксипроизводных. Впервые показано, что взаимодействие метилового эфира изостевиола и его оксима в суперосновной среде (ДМСО, КОН) при использовании большого избытка 1,3 - дибромпропана, приводит к образованию 15-бром изостевиола. Найдено, что изостевиол представляет собой новый тип молекулярных рецепторов на основе дитерпенового каркаса и способен образовывать индивидуальные молекулярные кристаллические комплексы с рядом ароматических соединений.

Практическая значимость работы. Свойство изостевиола образовывать молекулярные комплексы с молекулами ароматических соединений может быть использовано для разделения их регио- и стереоизомеров. Полученные производные изостевиола по атому С16 циклопентанового кольца могут быть использованы в качестве «строительных блоков» для создания нового типа молекулярных рецепторов на основе соединений дитерпенового ряда.

Апробация работы: Материалы диссертационной работы были представлены на следующих конференциях: II Научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ "Материалы и технологии XXI века" (Казань, 2001), III Всероссийская конференция молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001), III Международная конференция «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии» (С.-Петербург, 2001), Международные симпозиумы по молекулярному дизайну и синтезу супрамоле-кулярных архитектур (Казань, 2000, 2002), Всероссийские конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар 2000, Казань, 2002), Молодежная научная школа по органической химии (Екатеринбург, 2000), итоговая конференция Казанского Научного Центра РАН (Казань, 2000,2001).

Публикации: По материалам диссертации имеется 13 публикаций, в том числе 7 статей в российских и международных изданиях и 6 тезисов конференций различного уровня.

Объем и структура диссертации» Работа оформлена на 204 страницах, содержит 2 таблицы, 51 рисунок, 40 ЯМР и ИК спектров. Она состоит из введения, трех глав, вывода, списка цитируемой литературы, включающего 118 наименования. Первая глава представляет собой литературный обзор публикаций посвещенных супрамолекулярной химии, в том числе кристаллическим комплексам включениям типа «гость-хозяин». В главе 2, состоящей из 8 разделов обсуждаются результаты собственных исследований реакционной способности изостевиола и его рецепторной активности. Глава 3 представляет собой описание эксперимента.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬ ТА ТЫ И ВЫВОДЫ.

1. Впервые, с целью получения новых реакционноспособных производных дитерпенового ряда, проведено систематическое исследование реакционной способности кетогруппы изостевиола, в результате которого: а) Взаимодействием изостевиола с семикарбазидом, 2,4-динитрофенил-гидразином, бензиламином, гидроксиламином получены соответствующие 16-имины изостевиола. Реакции протекают с образованием исключительно £-стереоизомеров. б) Впервые показано, что восстановление изостевиола и его метилового эфира боргидридом натрия протекает регио- и стереоспецифично по ке j тогруппе с образованием исключительно 16-/?-гидрокси производных. Взаимодействие изостевиола с алюмогидридом лития протекает стерео-специфично по атому С16, но не региоселективно — восстановливаются как кетонная, так и карбоксильная группы. в) Впервые обнаружено, что синтезированные производные изостевиола по атому С16 образуют кристаллические сольваты с водой (16-оксим изостевиола, 16-гидроксиизостевиол, 16,18-дигидроксиизостевиол) и метанолом (16-бензилимин изостевиола). д) Впервые показано, что взаимодействие метилового эфира изостевиола и его оксима в суперосновной среде (ДМСО, КОН) при использовании восьмикратного избытка 1,3-дибромпропана, приводит к образованию метилового эфира 15-бромизостевиола.

2. Установлено, что изостевиол представляет собой новый тип молекулярных рецепторов, отличительной структурной особенностью которого является наличие тетрациклического дитерпенового каркаса: а) Изостевиол образует с рядом ароматических соединений (16 соединений) индивидуальные молекулярные комплексы состава 2:1. Показано, что для образования такого типа комплексов наличие в молекулах гостя полярных групп или групп, способных к образованию водородных связей, необязательно. б) Супрамолекулярная структура этих комплексов в кристалле представляет собой хиральные двойные спирали, состоящие из молекул изостевиола, в полостях между ветвями которых располагаются молекулы гостей. в) способность изостевиола образовывать комплексы с ароматическими соединениями может быть использована для разделения их регио- и сте-реоизомеров

включении.

СН3

Кристаллические комплексы включения, в которых гости занимают строго определенное положение в кристалле хозяина, селективному протеканию высоко специфических топохимических реакций, аналогичных

Ь=0/СН реакциям высших субстратов в процессе претри - о - тимотид вращения энзимов.

Кристаллические структуры соединений, которые проявили способность к оптическому

разделению, были изучены и опубликованы в 80-х годах XX столетия. Например: З-О-Тимотид селективно образует кристаллические комплексы включения с рядом гостей, таких как галогеналканы, оксираны, сульфоксиды [45, 46]; стрихнин и бруцин с аминокислотами [47], спартеин с третичными спиртами [48], бис-Р-нафтол с сульфоксидами [49], 1-фенил-1-(о-хлорфенил)-пропил-2-ин-1-ол с метилпиперазином [50]. Во всех этих случаях, за исключением З-о-тимотида, взаимодействие гость-хозяин осуществляется за счет наличия водородного связывания, посредством которого селективно захватывается один из энантиомеров. В случае 3-о-тимотида, молекула гостя в комплексе разупорядо-чена и природу сил, удерживающих его в клатрате, установить не удалось. Первый пример селективного разделения рацемической смеси посредством образования клатратов, в которых молекулы гостя удерживаются без образования водородных связей, продемонстрировали Мики и Касаи с сотрудниками. [21] Они показали, что холевая кислота образует кристаллический комплекс включение канального типа с у-валеролактоном. Углеводородные цепочки холевой кислоты образуют в канале карман, в котором фиксируется метильная группа лакто-на. Этот фактор, а также взаимное расположение протона асимметрического углеродного атома и углеводородной цепочки обеспечивают связывание лишь

S-энантиомера. Шибаками с сотрудниками показал способность холевой кислоj ты к оптическому разделению рацематов ряда лактонов. [22] Кроме того, Гда-ниес и Полонски обнаружили способность холевой кислоты к энантиоселек-тивному связыванию некоторых нитрозоаминов [30]. Холевая кислота селективно распознает и ахиральные молекулы. Так, при перекристаллизации холевой кислоты из смеси, содержащей равные мольные соотношения нитробензола и анилина, она предпочтительно связывает нитробензол. В выделяемом комплексе количество нитробензола составляет 80%. [25]

РОСС 41 гск:У:;

БПБЛыМ;

1.4. Методы получения и анализа структуры кристаллических комплексов включения.

Соединения включения наиболее часто получают при медленном выпаривании растворов хозяина и гостя [см. например 11, 12, 24,30, 35] или просто i перекристаллизацией [см. например 7, 17]. Чаще в качестве растворителей используют спирты [11, 27, 30, 42,] или избыток гостя [13, 21, 26, 33, 35, 38, 41]. Причем Накано с сотрудниками обнаружил [19], что при использовании обоих методов для одних и тех же гостей (нитрилы, уксусная кислота) в случае комплексов включений холевой кислоты могут быть получены кристаллы различной структуры. В случае дезоксихолевой кислоты подобного не наблюдается п вследствие отсутствия гидроксильной группы при углеродном атоме С . Также при получении клатратов может быть использован абсорбционный метод и метод замены гостя.[28]. j

Для установления структуры кристаллических комплексов включения используются различные методы. Для получения предварительной или дополнительной информации используются ИК, УФ и ЯМР спектроскопии, термогравиметрия, спектроскопия электронно-спинового резонанса, СЕМ (сканирующая электронная микрография). Но окончательно о структуре клатрата можно судить только по результатам РСА, поскольку все остальные методы могут использоваться только в совокупности и не дают полной информации о взаимном расположении молекул в кристалле.

1.5.Коэффициент упаковки полости хозяина.

Как уже было отмечено выше, в последнее время было изучено и описано множество соединений типа гость-хозяин, имеющих различные размеры и функциональные группы. Однако целенаправленный дизайн кристаллических структур, имеющих полость заданного размера и способных выступать в роли селективного хозяина, является все еще достаточно сложной задачей.

Хорошо известно, что для получения комплексов типа гость-хозяин необходима стерическая комплиментарность между полостью хозяина и фрагментами молекулы гостя (в молекулярном распознавании это называется реализацией механизма «ключ-замок»). В частности, размер включаемого элемента играет определяющую роль в связывании молекулы гостя хозяином с открытой молекулярной структурой. В комплекс входят те соединения, которые точно соответствуют размерам полости хозяина, а молекулы большего или меньшего размера - не включаются. Для того, чтобы оценить коэффициент стерического соответствия между хозяином и гостем, Ребек и Месоцци ввели термин "коэффициент упаковки" полости хозяина, который определяется как соотношение между молекулярным размером фрагмента гостя, включающегося в полость, и размером самой полости хозяина [32]. Однако такой подход используется крайне редко, чаще всего рассматривается лишь молекулярный размер компонентов [46]. Параметр «коэффициент упаковки» рассчитывается по четырем размерам полости хозяина и молекулярному объему молекулы гостя в кристалле комплекса включения. Следует отметить, что коэффициент упаковки полости комплекса имеет тенденцию к возрастанию с увеличением размера гостя. Гости с коэффициентом упаковки >70% не образуют стабильных кристаллических комплексов включений, они вызывают изомеризацию структуры хозяина, увеличивая размер полости, или/и изменяют стехиометрическое соотношение гость : хозяин в комплексе. Особенности такой упаковки приводят к тому, что увеличивается отталкивание между фрагментами гостей, и уменьшаются их степени свободы в полости хозяина. С другой стороны, гости с коэффициентом упаковки < 55% также не способны образовывать кристаллические комплексы включения и вызывают изомеризацию кристаллической упаковки до другого типа с меньшим размером полости. Из,этого следует, что оптимальная величина коэффициента кристаллической упаковки для образования стабильных кристаллических комплексов включения должна варьироваться в диапазоне 5570% [32]. Однако имеются примеры существования кристаллических комплексов включения с коэффициентом упаковки полости < 48% . Это происходит в тех случаях, когда гости способны к образованию сильных межмолекулярных i взаимодействий, таких как ж-к взаимодействия и водородные связи, например, в комплексе холевой кислоты с фенолом [32].

Из этого следует, что предварительная оценка коэффициентов упаковки полости молекул хозяев, а также оценки их способности к связыванию за счет ММВС или п-п взаимодействий, в принципе позволяет прогнозировать селективное молекулярное распознавание.

Таким образом, одним из широко используемых в супрамолекулярной химии типов молекулярных рецепторов (хозяев) являются хо левые кислоты. Способность к молекулярному распознаванию гостей этими стероидами обусловлена следующей спецификой их молекулярной геометрии. Метальные и гидроксильные группы холевых кислот ориентированы по разные стороны тет-рациклического углеводородного каркаса (Рис. 1) и молекула, таким образом, имеет свою липофильную (внешнюю) и свою гидрофильную (внутреннюю) стороны. По этой причине супрамолекулярная структура этих стероидов весьма своеобразна. В кристалле реализуются бислоевые структуры, образованные ди-мерами (тримерами) холевых кислот. В каждом таком слое молекулы стероида связаны межмолекулярными водородными связями (ММВС) между гидро-ксильными и карбоксильными группами. Области существования ММВС являются гидрофильными. Области между внешними сторонами молекул являются липофильными и представляют собой каналы, в которых располагаются липофильные фрагменты молекул гостей. Полярные группы гостей ориентированы в сторону гидрофильных областей и участвуют в системе ММВС вместе с полярными группами хозяина. Специфика супрамолекулярной структуры холевых кислот обусловлена также и цис-сочленением колец А и В, придающим молекуле «Г-образную» структуру (Рис. 1) и обуславливающим возможность так называемой офсетной (шиферной) укладки слоев.

Способность холевых кислот к молекулярному распознаванию и супра-молекулярная структура образующихся клатратов определяются в первую очередь количеством гидроксильных групп и местом их расположения. Например, согласно данным кембриджской базы структурных данных, [51], наибольшее количество кристаллических клатратов (охарактеризованных методом

1. Pedersen С. J. The discovery of crown ethers I I Nobel lectture. Chemistry.-1987.-P. 495-511.

2. Cram D. J. The design of molecular hosts, guests, and their complexes // Nobel lectture. Chemistry. 1987- P. 419-437.

3. Lehn J. M. Supramolecular chemistry scope and perspectives. Moleculars -supramoleculars - molecular devices // Nobel lectture. Chemistry - 1987. - P. 444-491.

4. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концеции и перспективы. Пер. с англ. Новосибирск: Наука. - 1998. - 333с.

5. Thomas Н. W., Craig S. W. Enantioselective and diastereoselective molecular recognition of neutral molecules // Chem. Soc. Rev. 1993. - V.22, № 6 - P. 383-395.

6. Стоиков И.И. Начала супрамолекулярной химии // Учебное пособие. -Казань. КГУ. 2001. - 140 с.

7. Giglio Е., Pavel V., Quagliata С., Cahdeloro S. A study of the crystal parking of the 2:1 and 3:1 canal complexes between deoxycholic acid and p-diiodobenzene and phenanthrene // Acta Cryst. 1972 - B28. - P. 3656-3661.

8. Wallimann P., Marti Т., Furer A., Diederich F. Steroids in molecular recognition // Chem. Rev. 1997. -V. 97, № 5. - P. 1594- 1600.

9. Ряженов В.В., Вольнова Г.И. Фармакология. Москва: «Медицина». -1994.-432 с.

10. Latschiroff P. Ueber eine der cholsaure analoge neue Saure // Chem. Ber. -1885.-V. 18, №2-3039-3047.

11. Gdaniec M., Polonski Т., Bytner Т., Szyrszyng M. Inclusion'compound of nitrosobenzenes with cholic acid and deoxycholic acid // J. of Inclusion Phenomena. 2001. - № 40. - P. 243-247.

12. Padmanabhan К., Venkatesan К., Ramamurthy V. Structure-reactivity correlation in inclusion complexes: deoxycholic acid di-tert-butil thioketone // Can. J. Chem. 1984. - V. 62, № 10. - P. 2025-2028.

13. DeTitta G. Т., Craven В. M. Crystal structure determination of the 1:1 complex of deoxycholic acid and acetic acid // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972. -№9.-P. 530-531.

14. Nakashima S., Ichikawa N., Komatsu H., Yamada K., Okuda T. Host-guest interaction and dinamics of haloferrocenes enclathrated in deoxicholic acid as inferred from Fe Mossbauer measurements // Polyhedron. 2000. - V. 19. - P. 205-210.

15. Miyata M., Takemoto K., Tsutsumi H., Kasai N., Miki K. Structure of a 2:1 complex between deoxycholic acid and ferrocene // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. - № 8.-P. 545-546.

16. Chang H., Popovitz-Biro R., Lahav M., Leiserowitz L., Tang C. Solid-state photochemistry of guest alifatic ketones inside the channels of host deoxycholic and apocholic acids // JACS 1985. - V. 107, № 13. - P. 4043-4058.

17. Miyata M., Miki K., Masui A., Kasai N., Shibakami M., Takemoto K. New channel-type inclusion compound of steroidal bile acid. Structure of a 1:1 complex between cholic acid and acetophenone // JACS 1988. - V. 110. - P. 6594-6596. " '

18. Johnson P. L., Schaefer J. P. The crystal and molecular structure of an addition compound of cholic acid and ethanol // Acta Cryst. 1972. - B28, № 10. - P. 3083-3088.

19. Sada K., Miyata M., Nakano K. Novel additive effect of inclusion crystal on polymorphs-cholic acid crystals having different hydrogen-bonded networks with the same organic guest // Chem. Commun. 1996. - № 8. - P. 989-990.

20. Caira M. R., Nassimbeny L. R., Scott J. L. Inclusion compounds of cholic acid with aliphatic esters // J. Chem. Soc. Perkin Trans.II 1994. - № 3. - P. 623628. ' •

21. Miyata M., Shibakami M., Takemoto K. Optical resolution of lactones by an inclusion method using cholic acid as the host // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988.-№ 10.-P. 655-656.

22. Nowak E., Gdaniec M., Polonski T. The crystal structure of the 2:1 cholic acid -benzophenon clathrate // J. of Indus. Phenom. 2000. - № 37. - P. 155-169.

23. Gdaniec M., Polonski T. Generation of hirality in guest Aromatic ketones included in the crystals of steroidal bile acids // JACS 1998. - V. 120, № 29. -P. 7353-7354.

24. Caira M., Nassimbeni L., Scott J. Selective inclusion by cholic acid // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993. - №7 - P. 612-614.

25. Shibakami M., Sekiya A. Crystal structures of cholic acid-aniline and 3-fluoroaniline inclusion compound; fluorine atom effect on channel and hydrogen bonding pattern // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. -№ 4. - P. 429-430.

26. Sada K., Miyata M., Nakano K. Guest-participating reversion of molecular arrangements in asymmetric multibilayers of cholic acid inclusion crystals // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. - №9 - P. 953-954.

27. Shibakami M., Tamura M., Sekiya A. Topological and nontopological rearrangement in crystal lattice of cholic acid inclusion complex induced by guest exchange // JACS 1995. - V. 117, №16. - - P. 4499-4505. .

28. Shibakami M., Tamura M., Arimura Т., Kurosawa S., Sekiya A. Controlled rate thermogravimetry of inclusion complexes of cholic acid with fluorobenzyl alcohols: molecular adsorbtion on crystal surfaces // Thermochimica Acta. -1996.-V. 273.-P. 135-144.

29. Gdaniec M., Milewska M. J., Polonski Т. Enantioselective inclusion complexation of N-nitrosopiperidines by steroidal bile acids // Angew. Chem. Int. Ed. 1999. - V. 38, N. 3. - P. 392-395.

30. Caira M. R., Nassimbeny L. R., Scott J. L. Crystal structure and multiphase decomposition of a novel cholic acid inclusion compound with mixed guests // J. Chem. Soc. Perkin Trans.II 1994. - № 7. - P. 1403-1405.

31. Toda F., Tanaka K., Krupitsky H., Goldberg I. Inclusion complexation of cholesterol, sitosterol, stigmasterol, ergosterol with various guest compounds // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993. - V. 66, №1. - P. 320-323.

32. Sada K., Miyata M., Hasegava Y., Miyake Y. Novel channel-type inclusion compounds of 3-epiursodeoxycholic acid // Chem. Commun. 1998. - №1 - P. 111-112.

33. Miyata M., Matsuura Y., Sada K., Miyake Y. Inclusion compounds of hyodeoxycholic acid and the crystal structure of a 1:1 complexe between the acid and pyridine // Chem. Lett. 1997. - №12- P. 1263-1264.

34. Wawrzycka I., Stepniak K., Matyjaszczyk S., Koziol A., Lis Т., Abboud K. Structural characterization of polymorphs and molecular complexes of finasteride // J. of Molecular Structure. 1999. - V. 474. - P. 157-166.

35. Miyata M., Sada K., Kitamura T. Inclusion phenomena of glycine-conjugated bile acids and the crystal structure of glycodeoxycholic acid and tetrahydrofuran // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994. - №7.- P. 905-907.

36. Sada K., Miyata M., Sugahara M. A robust structural motif in inclusion crystal of norbile acids // Chem. Commun. 1999. - №3 - P. 293-294.

37. Sada K., Miyata M., Hishikawa Y., Aoki Y. Selective inclusion phenomena in lithoholamide crystal lattices; design of bilayered assemblies through laddertype hydrogen bonding network // Chemistry letters. 1998. - №12. - P. 12891290. ; • ' ■

38. Hishikawa Y., Sada K., Miyata M. Water-participation in the formation of a triangular pillar-like assembly in deoxycholamide inclusion crystals // J. Chem. Res. 1998. - №8. - P. 738-739.

39. Sada K., Miyata M., Kondo Т., Ushioda M., Matsuura Y., Nakano K., Miki K. Functionalization of inclusion cavities of bile acid hosts. Channel-type inclusion compounds of cholamide // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998. - V. 71, №8 - P. 1931-1937.

40. Sada K., Miyata M., Watanabe R., Hishikawa Y. Molecular arrangements in chiral sheets of N-alkylcholamides bilayered crystals // Chirality. 1998. - V. 10.-P. 600-618.

41. Sada K., Miyata M., Hishikawa Y., Watanabe R., Hanabusa K. A novel class of organogelator based on N-isopropylcholamide and the thirst observation of fibrous colloidal aggregates // Chemistry letters. 1998. - №8- P. 795-796.

42. Yellin R. A., Green B. S., Knossov M. Enantiomer recognition and guest-host configurational correlation in crystals of tri-o-thimotide clatrate inclusion compounds // JACS. 1980. - V. 102, № 3. - P. 1157-1158.

43. Yellin R. A., Green B. S., Knossov M., Tsoucaris G. Crystal discrimination in crystalline tri-o-thimotide clatrate inclusion complexes chemical and crystallographic studies//JACS. 1983.-V. 105,№ 14.-P. 4561-4571.

44. Gould R. O., Walkinshaw M. D. Molecular recognition in model crystal complexes: the resolution of D and L amino acids // JACS. 1984. - V. 106, № 25.-P. 7840-7842.

45. Toda F., Tanaka K., Ueda H., Oshima T. Chiral recognition in complexes of tertiary acetylenic alcohols and sparteine; mutial optical resolution by complex formation // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983. - №13. - P. 743-744.

46. Toda F., Tanaka К., Мак Т. С. W. Natural optical resolution of bis-p-naphtol and and sulfoxides, absolut configuration and crystal structufe of a 1:1 molecular complex // Chemistry letters. 1984. - №12 - P. 2085 - 2089.

47. Cambridge Structural Database System // Cambridge. Version 5.18. -November 1999.

48. Лисицын В.Н., Апреленко В.М. Лекарственное растение Стевия // Московские аптеки. № 9. - 1999. - С. 21.

49. Ogawa Т., Nozaki M., Matsui M. Total synthesis of stevioside // Tetrahedron. -V. 36, № 18. 1980. - P. 2641-2648.

50. J.R.Hanson. The tetracyclic diterpenes. Oxford: Pergamon Press. - 1968. - 1331. P

51. Rodrigues A.M.G.D., Lechat J.R. (4a, 8P, 13 p)-13-Methyl-16-oxo-17-norkauran-18-oic acid (Isosteviol) // Acta Crystallogr.,Sect.C (Cr.Str.Comm.). -V. 44.- 1988.-P. 1963.

52. Oliveira B.-H., Santos M. C., Paulo G. L. Biotransformation 'of the diterpenoid, Isosteviol, by Aspergillus niger, Penicillium chrysogenum and rhizopus arrhizus // Phitochemistry. 1999. - V. 51. - P. 737-741.

53. James D. McChesney, Alice M. Clark, Ediberto R. Silveria. Antimicrobial Diterpenes of Croton sonderianus. II. Ent-Beyer-15-en-18-oic Acid // Pharmaceutical Research 1991 -Vol. 8, No. 10. - P. 1243-1347.

54. Kim Y., Kim H., Lee S., Uramoto M., Lee J. Kaurane derivatives from Acanthopanax koreanum // Phytochemistry. 1995 - V. 39, N. 2. - P. 449-451.

55. Fernandez-Martin R., Domenech C., Cerda-Olmedo E., Avalos J. ent-Kaurene and squalene synthesis in Fusarium fujikuroi cell-free extracts // Phitochemistry. 2000. - V. 54. - P. 723-728.

56. Oliveira B.-H., Strapasson R. A. Biotransformation of Isosteviol by Fusarium Verticilloides // Phitochemistry. 1996. - V. 43, № 2. - P. 393-395.

57. Piacente S., Pizza C., De Tommasi N., De Simone F. Sesquiterpene and glycosides from Xanthium Spinosum // Phitochemistry. 1996. - V. 41, № 5. -P. 1357-1360.

58. Hershenhorn J., Zohar M., Crammer В., Ziv Z., Weinstein V., Kleifeld Y., Lavan Y., Ikan R. Plant-growth regulators derived from the sweetener stevioside // Plant Growth Regulation. V. 23. -.1997. - P. 173-178. '

59. Mosettig E., Nes W.R. Stevioside. II. The structure of the aglucon // J. Org. Chem. V. 20, № 7. - 1955. - P. 875-899.

60. Alfonsov V.A., Bakaleynik G.A., Gubaidullin A.T., Kataev V.E., Kovyljaeva

61. Комиссаренко Н.Ф., Ковалев И.П., Зинченко B.B., Деркач А.И., Бублик

62. H.П.,Конев Ф.А., Тимченко Н.М., Мдгварели В.А., Печаев В.К., Зученко В.Ф.,Ильенко И.И., Чудновский Б.Д., Яворская Г.К., Смоляр В.И., Салий Н.С.ДДапко Е.В. А.с. 1748309 (1989) //Б.И. 1995. -№10.

63. Физер Л., Физер М. Стероиды. Москва: «Мир». - 1964. - 982 с.

64. Попов Ю.В., Корчагина Т.К., Чичерина Т.В., Ермакова Т.А. Синтез и исследование свойств карбоциклических азометинов // ЖорХ. Т. 38, Вып. 3.-2002.-С.372-376.

65. Горяев М., Плива И. Методы исследования эфирных масел. Алма-Ата: Издательство академии наук Казахской ССР. - 1962. - 750 с.

66. Шрайлер Р., Фьюза Р., Кертин Д., Иоррим Т. Идентификация органических соединений. Москва: Мир. - 1983. - 703 с.

67. Антосяк Б.Я., Биюшкин В.Н., Беличук Н.И. Кристаллическая и молекулярная структура семикарбазона а-кетоглутаровой кислоты // Кристаллография. Т. 29. Вып. 4.- 1984. - С. 722-725.

68. Naik V., Palenik G.I.The crystal and molecular structures of acetone semicarbazone an benzaldehyd semicarbazone // Acta Crystallogr. В. V. 30, N. 10. - 1974.-P. 2396-2398.

69. Joseph Р.А. Imines, enamines and oximes // J. Chem. Soc. Perkin I. N 2. -2000.-P. 125-139.

70. Adams J.P., Robertson J. // Contemp. Org. Synth. Vol. 183, N. 4. - 1997. - P. 183

71. Adams J.P. // Contemp. Org. Synth. Vol. 183, N. 4. - 1997. - P. 517

72. Guthrie J.P., Callimore P.A., Mc Donald R.S., O'Zeary S.O. Large hydrophobic international with clearly defined geometry. A dimeric steroid with catalytic propeties // Can. J. Chem. V. 60, N 6. - 1982. - P. 747-764.

73. Альфонсов В.А., Бакалейник Г.А., Катаев В.Е., Ковыляева Г.И., Коновалов А.И., Стробыкина И.Ю., Андреева О.В., Корочкина М.Г. Хлорангидрид изостевиола.// ЖОХ. Т. 70, Вып. 8. - 2000. - С. 1406.

74. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций. М.: Мир. - 1977.-658 с

75. Cocker W., Shannon P.V.R., Stanildand P.A. The chemistry of terpenes. III. Oxidative hydroboronation of car-2-, -3, and 4-enes // J. Chem. Soc., Chem. Commun. N. 6. - 1967. - P. 485-489.

76. Brown H.C., Suzuci A. Hydroboronation of terpenes. IV. Hydroboronation of (+)-carene (Д -carene), configuration assignments for the 4-caranols and 4-raranones//JACS. Vol. 89, N. 8. - 1967. - P. 1933-1941.

77. Адаме Р., Адкинс Г., Блэйт А., Мак-Грю Ф., Ниман К. Органические реакции. Сборник 6. Москва: Изд. Иностр. Литературы. - 1953. - 478 с.

78. Мичович В., Михайлович М. Алюмогидрид лития и его применение в органической химии. Москва: Изд. Иностр. Литературы. - 1957. - 258 с.

79. Казакова Э.Х., Исаева З.Г., Бакеев Ш.С. Гидроборирование 3-метилбицикло4,1,10]гептена-3 // Изв. АН СССР Сер. хим. N. 10. - 1979. -С. 2330-2334.

80. Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов. М.: ИЛ. - 1959.-912с.

81. Бакалейник Г.А., Шагидуллин Риф.Р., Шагидуллин P.P.5jЧернова О.В., Мусин Р.З., Карлин В.В. Синтез и структура стереоизомерных азидоспиртов из а и (3-эпокси каранов// ЖОХ 1992. Т. 62. Вып. 3. - С. 655660.

82. Назаров И.Н., Бергельсон Л.Д. Химия стероидных гормонов. Москва: Издательство академии наук СССР. - 1955. - 752 с.

83. Тарасова О.А., Шмидт Е.Ю., Синеговская Л.М., Петрова О.В., Собенина Л.Н., Михалева А.И., Брандема Л., Трофимов Б.А. Стнтез о-аллил- и о-пропаргилкетоксимов в системе КОН-ДМСО // ЖОРХ. Т.35, Вып. 11.-1999.-С. 1614-1618.

84. Трофимов Б.А. Реакции ацетилена в суперосновных средах // Успехи химии. Т. 50, Вып. 2. - 1981. - С. 248-272.

85. Трофимов Б.А., Михалева А.И. N-винилпирролы. Новосибирск: Наука. -1984.-288 с.

86. Poum Т.М., Zuman R.A. Fcidity function for solutions of sodium hydroxide in water ethanol and water - dimethyl sulfoxide mixtures // J. Org. Chem. - V. 41.- 1976.-P. 1614-1619.

87. Альфонсов B.A., Бакалейник Г.А., Губайдуллин A.T., Катаев В.Е., Ковыляева Г.И., Литвинов И.А., Мамедов В.А., Мусин Р.З., Стробыкина И.Ю. Химия и структура дитерпеновых производных кауранового ряда, а-Галоген кетоны изостевиола // в печати.

88. O.V. Andreeva, V.A. Alfonsov, V.E. Kataev., A.T. Gubaidullin, I.A. Litvinov, and A.I. Konovalov. Molecular Complex of Isosteviol with the Substituted Benzenes // Chemistry and Computational Simulation. Butlerov Communications. 2001. No 3.

89. Каталог сокращенных масс-спектров. Под ред. А.М.Колчина.j

90. Новосибирск.: Наука. 1981. - 187:с

91. Хиральные комплексы изостевиола с молекулами ароматических соединений // ЖОХ 2001. в печати (Per. № gl332).

92. Clauge A.D.H., Bernstein H.J. // Spectrochim. Acta 1969. Vol. 25A. N 3. P. 593-596.

93. Iogansen A.V. // Spectrochim. Acta 1999. Vol. 55A. N 8. P. 1585-1612.

94. M.J.S.Dewar, E.G.Zoebisch, E.F.Healy, J.J.P.Stewart. AMP AC (IBM). // QCPE.-No. 527.- 1987.

95. Catalan J., Gomez J., Couto A., Laynez J. Toward a solvent basicity scale: The colorimetry of the pyrrole probe // JACS V. 112. - 1990. - P. 1678.

96. Беллами Л. инфракрасные спектры сложных молекул. Москва: Издательство иностранной литературы. - 1963. - 590 с.

97. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. Практическое руководство. Москва: Мир. - 1965. - 215 с.

98. Международная конференция «Химия высокоорганизованных веществ и научные основы нанотехнологии» С.-Петербург. 25-29 июня 2001г. Авторефераты докладов. С. 84.j