Синтез матриц для элеутезидов и их аналогов на основе левоглюкозенона и (+)-δ-кадинола. Формальный синтез элеутезидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КРАСНОСЛОБОДЦЕВ А ОЛЬГА ЮРЬЕВНА

СИНТЕЗ МАТРИЦ ДЛЯ ЭЛЕУТЕЗИДОВ И ИХ АНАЛОГОВ НА ОСНОВЕ ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОНА И (+)-5-КАДИНОЛА. ФОРМАЛЬНЫЙ СИНТЕЗ ЭЛЕУТЕЗИДОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2006

Работа выполнена в Институте научного центра РАН.

органической химии Уфимского

Научный руководитель:

доктор химических тук,

профессор

Валеев Ф.А.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Одиноков В.Н.

кандидат химических наук, доцент

Гималова Ф.А.

Ведущая организация:

Институт химии Коми научного центра УрО РАН, г. Сыктывкар

Защита состоится "22" декабря 2006 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической хим ии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан "22" ноября 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Направленные синтезы органических соединений, помимо выполнения основной цели — разработки методов получения практически важных веществ, являются мощным стимулом развития современной органической химии. Именно в этой области чаще всего приобретаются важнейшие сведения о химическом поведении, структурно-функциональных и стереохим ических особенностях превращений сложных полифункциональных систем органических молекул. С этой точки зрения, поиск и разработка методов получения базовых оптически активных соединений — является той фундаментальной задачей, на основе которой возможно решение проблем целенаправленного синтеза.

Одно из таких современных направлений - разработка подходов к элеутезидам — дотерленовым метаболитам таксолоподобного механизма действия, базируется в основном на хорошо изученных превращениях только двух терпеноидов (+)-карвона и (-)-а-фелландрена. Поэтому поиск и изучение химических трансформаций доступных первичных метаболитов для расширения круга используемых субъединиц является актуальной задачей.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам: "Энантиоспецифические трансформации. 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы — фрагменты биологически активных метаболитов" (№ гос. регистрации 01.9.90 000199), "Стереоконгролируемые превращения первичных метаболитов в циклические системы биоактивных молекул" (№ гос. регистрации 0120.0 500682% а также программой Президиума РАН "Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе" и при поддержке Международного благотворительного фонда "Научное партнерство".

Цель работы. Изучение превращений левоглюкозенона и (+)-5-кадинола в плане разработки схемы синтеза элеутезвдов и их аналогов.

Научная новизна и практическая значимость. Изучены возможности, использования ле во глюкоз с но на и (+)-5-кадинола в синтезе элеутезидов и их аналогов; получены базовые соединения и ключевые интермедиаты.

Разработаны условия расщепления 1,6-ангидромостика в аддуктах левоглюкозенона с 1,3-диенами и их производных. Установлена высокая ацетилирующая способность свежеприготовленного изопропенилацетата в реакциях блокирования гидрокскльных групп, в том числе третичных, а также раскрытия 1,6-анг идром остика в соответствующих углеводах и их производных. Показано, что система ВГ3-й20 — ИПА может быть использована для одновременного блокирования гцдроксильной группы -расщепления 1,6-анг идром остика в соответствующих сахарах и их производных. Получен оптически активный (18,28,ЗК.,б8,7Я,9К.)-6-гаопропил-3-метил-10,12-диоксатрицикло|7.2.1.0^7]додец-4-ен-8-он, содержащий ментановый цикл — новая субъединица для синтетического использования. Разработана схема синтеза матрицы, имеющая общее

значение для получения аналогов элеутезвдов на основе аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов. Изучены превращения (+)-&-кадинола по аллильному фрагменту. Установлена характерная особенность химического поведения (+)-3-кадинола и его 4,5-секопроизводных -способность к внутримолекулярным реакциям, включающая тандемные превращения и перегруппировки. Определены условия их протекания. Обнаружена фрагментация а-гидроксигруппы тетрагвдрофуранового фрагмента в (18,2К,4Я,58,6К,85)-8(2ч-идроксибут-2-ил)-4-юопропил-1-метил-5(2-циано-2-этоксикарбонилэте1шл)-9-оксабицикло[4.3.0]ноиане, вызываемая трифторацетилтрифторметансульфонатом (ТРАТ), сопровождающаяся [»скрытием фуранового цикла и образованием со-гвдроксикарбоновой кислоты. Разработана девятистадийдая схема получения (2" 8,3" 8,4Я,5 8,6К)-4-из опропил-1-метн11-6(2,3-диацетокси-3-метилпе нг-4-ин-ил)-5(2-циано-2-этоксикарбонилэтенил)циклогекс-1 -ена, соответствующего известному ключевому интермедиату, завершающего формальный синтез' элеутезвдов на основе (+)-5-кадинола.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на научно-практической конференции, посвященной 40-летию химического факультета БашГУ "Химия и химическая технология" (г. Уфа, 2002 г.), научно-практической конференции, посвященной 95-летию основания БашГУ. (г. Уфа, 2004 г.), III Всероссийской научной INTER.NET-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем" (г. Уфа, 2005 г.), IV Всероссийской научной ¡МТЕЯ^ЕТ-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем" (г. Уфа, 2006 г.), IV Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ" (г. Сыктывкар, 2006 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы б докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит ю введения, литературного обзора на тему "Терпеноиды, содержащие менгановый цикл", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 145 страницах, содержит 2 таблицы. Список цитируемой литературы включает 126 наименований.

Автор выражает глубокую благодарность академику Толстикову ГА. за постоянное внимание к работе.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Элеутез иды содержат центральное ядро, представляющее собой менгеновый цикл, цис-сочлененный с десятичленным кольцом, содержащим 4,7-кислородный мостик.

ЭЛЕУТЕЗИДЫ:

Элеутеробин: Я = - СН^О ОАс Саркодвктинны: \ ^— \ ^

A, Я = СООМе О" -А

B, Я=СООЕ1 ОН

1. ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОН 1.1. Подбор, синтез и превращения аддуктов Дильса-Альдера

Наличие менганового цикла в структуре целого ряда природных соединений . свидетельствует пока лишь об отличном от общего метаболическом пути биосинтеза терпеноидов. Прямых доказательств влияния изопропильной, метальной групп или двойной связи шестичлеиного цикла на биоактивность элеутезидов нет. Поэтому определение значимости этих структурных элементов для элеутезидов является важной составляющей изучения взаимосвязи структура—активность.

Удобными субстратами для использования в синтезах именно таких аналогов элеутез цдов могут служить аддукты левоглюкозенона (1,6-ангидро-3,4-дидез окси-р-0-глицеро-гекс-3-енопираноз-2-улозы) и бутадиена, изопрена, пиперипена, получаемых стереоконгролируемой реакцией Дильса-Альдера.

Помимо перечисленных аддуктов, для получения субстрата, содержащего менгановый цикл, мы гоучили реакцию Дильса-Альдера левоглюкозенона с6-метилгеггга-2,4-диеном.

Исходный диен синтезировали алкилированием кротоналя га обут ним агнийбромидом и последующей дегидратацией образовавшегося 6-метилгепг-2-ен-4-ола 3 фосфорной кислотой. При этом образуется смесь 6-метилгепга-2,4-диена 4а него 1,3-изомера 4Ьв соотношении -2:1.

Реакция Дильса-Альдера левоглюкозенона 5 и диенов 4а,Ь, проведенная в термических условиях, привела к образованию только одного аддукта 8. По всей вероятности, при нагревании до 140°С изомеризация нестабильного 2,4-диена 4а в его 1,3-юомер 4Ь происходит до начала реакции диенового синтеза. На ориентацию из обут ильного заместителя в аддукге 8 указывают практически одинаковые КССВ Н7 с Н2 и Н6 равные 5.3 и 5.4 Гц, что, как известно, свидетельствует в пользу в-конф игу рации С6-Ценгра.

В каталитическом режиме (ZnCh, CFfcCh) получена масса, разделенная методом колоночной хроматографии на фракции, содержащие аддукты 7,8 итрудноиденгифицируемую смесь.

В спектре. ЯМР1 H адцукта 7 наиболее информативными являются сигналы Н? при 2.55 м.д. с J2^=7-7 Гц, J2j7=3.6 Г^иН с 7.7 Гц, J7>2=3.6 Гц, что свидетельствует о р-ориентации метильной и юопропильной групп.

Контролируемое гидрирование двойных связей смеси аддуктов 7,8 на Ni-Ra в надежде получить разделяемые насыщенные производные привело к соединениям 10 и ' 11, к сожалению, со сходным хроматографическим поведением. . '

По всей вероятности, разделение соединений окажется возможным на более поздних стадиях целенаправленного синтеза.

В спектрах неразделенной смеси б обнаружены синглетные сигналы в области 1.65 м .д., указывающие на наличие метального заместителя при двойной связи, а также дублетный сигнал в области 1.05 м.д. с КССВ 7.1 Пх, что позволило предположить о вероятной миграции двойной связи как в сторону метильной, так и юопропильной групп. С целью получения индивидуального соединения смесь б исчерпывающе гидрировали на Ni-Ra. В результате реакции с выходом 70.6% получили спирты 9а и 9Ь. На трео-конф игу рацию основного спирта 9Ь указывает ббльшая КССВ (5.4 Гц) сигнала Н? при 5.18 м.д. по сравнению с 2.9 Гц при 5.30 м.д. сигнала соответствующего протона для эригро-спирта 9а.

Схема!

«("Г.)

»■ «> •• (52.24)

1рсо:эритро - 3:2 (70.6%)

Реагенты и условия: a)H3PQj,t; b)ZnCb,CH2Cb; с)толуол, 1401С; d)H2, Ni-Ra.

С целью оценки возможностей реализации альтернативного пути генерации метанового цикла карбоциклизацией углеводного фрагмента, а

также ю учения влияния заместителей на ход реакции раскрытия 1,6-аигидромостика проведено . алкилирование аддукга. левоглюкозенона с изопреном 12 метилмагнийиодидом, юопропилмагнийхлоридом и изопропиллигием с получением соединений 13а,Ь и 14. Для снижения потерь за счет возможных побочных реакций кетогруппы аддукты 16 и 20 в результате 2-ухстадийной операции перевели в ацетаты 18 и 22.

Следующий этап - проблема модификации углеводного фрагмента. Достаточно эффективно раскрыть 1,6-ангидромостик в адаукге Дильса-Альдера а-бромлевоглюкозенона и бутадиена позволяет использование СРз СОк Н-АсОН.

агенты и условия: я) 1-Рг1л, 1НР, Ь)МеМ£|,'ЕЬО, с) Е&О, ^ИаВН«,

ЕЮН,е)ИПА*,р-Т50Н,1)ВР,-ЕЬО,Ас20,00С.

Тем не менее, наши попытки расщепить мостиковую С-О-связь в ацетате 18 в этих условиях оказались безуспешными. 1,6-Ангидромостик в ацетате 18 удалось раскрыть при использовании ВР3Е1гО в уксусном ангидриде; из реакционной смеси выделен а-аномер 19 с выходом 50% В спектрах ЯМР 1Н на строение полученного а-аномера указывает малая Ь 8=1,5 Гц, так как вследствие аномерного эффекта торсионный угол Н-С8-С^-Н близок к 90°.

Раскрытие 1,6-ангидромостика в ацетате 22, полученном по реакции Дильса-Альдера левоглюкозенона с бутадиеном и последующим восстановлением-ацетилированием, в аналогичных условиях протекает с образованием аномерной смеси 23а,Ь с выходом 80%.

Раскрытие 1,6-ангидромостика в спирте 14 в тех же условиях с течением времени приводит к стере ос пецифичному ацетилированию аномеров 24 по • мере их образования в метилкетоны 25.

Схема 2.

В спектре ЯМР 'Н да р-ориентацию ацетильной группы в аномерах 25а,Ь, находящихся в конформациях 1Н8С и Н1С8, указывает большая 156=6,4 Гц Н5, регистрируемого при 3.08 м.д. соответственно. В случае а-ориентации, эта КССВ близка к нулю.

Схема 3

Времш 24ж.Ь 25и,Ь

ЗО1 65% 20%

1ч 32% 45%

2ч 0 70%

Реагенты иусловия: АсгО.СС.

Образование метилкетона, , по всей вероятности, происходит согласованно через известный ингермедиат А, который вследствие, стерических ограничений вынужден комплексоваться на делокализованной двойной связи противоположно общепринятому переходному состоянию; это приводит к одному С5 -диастереомеру с сохранением местоположения двойной связи.

Схема 4

■ В отличие от этого, при раскрытии 1,6-ангцдром остика в изопропилпрогаводном 13а ацетилирование не наблюдается, а получается только аномерная смесь 26а,Ь с общим выходом 60%

Схема 5

Реагенты иусловия: а)ВГз-ЕЬО, АсгО, 0*С.

Учитывая обнаруженную нами высокую эффективность блокирования третичной спиртовой группы действием свежеприготовленного изопропенилацетата (ИПА*), что, по всей вероятности, объясняется наличием определенного количества кетена, мы использовали систему

ВР3 а20 - ИПА* для одновременной защиты гидроксильных групп и расщепления 1,6-ангидромостика. Действительно, в результате раскрытия 1,6-ангидромостика в соединениях 18,22,14 действием В1^-Е1гО в ИПА* получаются аномерные ацетаты, но со сравнимыми или несколько меньшими выходами.

Раскрытие 1,6-ангидромостика в углеводах 27 и 28 в этих условиях приводит к триацетатам 29 (68%) и 30а,Ь (65%); левоглюкозан 31 "раскрывается" в пентаацетат 32а,Ь (79%).

Схема 6

Pfcагенты и условия: а) ИПА*, H2S04> О'С; Ь) ИПА*, Bfi EfeO, СС.

Таким образом, установлено, что BFj-EfeO в уксусном ангидриде является эффективной системой для раскрытия 1,6-ангидромостика в ацетате 22, не содержащем заместители. Наличие мет ильной группы при С-6 приводит к снижению выхода, а в положении С-5 -. аллильному ацетилированию образующихся аномеров. Изопропильная группа при С-8 предотвращают эту реакцию. Обработка гвдроксипрою водных 1,6-ангидросахаров BF3-Et20 — ИПА* позволяет объединить стадии блокирования гидроксильных групп и растепления 1,6-ангидромостика в "one pot"-процедуре.

1.2. Разработка путей синтеза матриц для элеутезидных аналогов

Наличие нефункционалгоиро ванных алкильных заместителей в циклогексановом фрагменте аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозенона и 1,3-диенов дает возможность создать унифицированную схему синтеза элеутезоидов на основе любого ш них. В качестве модельного соединения мы использовали адцукт 16.

Схема 7

я»н.сн3

К-Н,СНЭ,СН(СН3)2

х- ^сн=»сн— х- -сн-сн—

Учитывая высокую лабильность триацетата 19, изучена возможность оптимизации этого превращения на основе более стабильного

метоксипрошводного 33, полученного восстановлением — метилированием аддукта 16, действием НС1 в МеОН; гидролиз проблематичной метоксигруппы предполагалось осуществить на последующих стадиях за счет а-кетольной перегруппировки.

Оказалось, что уже в ходе раскрытия 1,6-ангидромостика в этих, условиях происходит образование метоксиметиленкетона 35 — продукта расщепления С-О-связей и а-кетольной перегруппировки а-аномера. р-Аномер 34 в этих условиях оказался более стабильным. Строение полученных соединений 34,35 доказано на основании спектральных данных. Так, в спектрах ЯМР,3С сигнал кетогруппы метоксиметиленкетона 35 регистрируется в области 206.49 м.д.; сигналы океиуглеродных атомов - при 62.69 (С2 ), 74.22 (С2"), 81.46 (С1'); метоксигруппы - при 54.35 м.д. В спектрах ЯМР'Н наиболее информативным является синглет геминальных а-метилкетонных протонов при 4.1 м.д.

О строении р-аномера 34 свидетельствуют синглетный сигнал протона аномерного центра при 5.50 м.д.

Сохранение метоксигруппы в продукте раскрытия-перегруппировки 35, по всей вероятности, связано с протеканием реакции через интермедиат Е.

Р-Аномер 34 окислили пиридинийхлорхроматом (РСС) в альдегид 36, который действием этилвиниллития пытались перевести в метилкетон типа Р.

Схема 8

Реагенты и условия: a) Mel, NaH, hn, THF; b) HCl-MeOH; с) РСС, СНгСЬ; d) CHCHOEt, n-BuLi, THF.

Продуют, образовавшийся в результате реакции, оказался крайне лабильным и в процессе выделения давал ряд трудноиденгифицируемых соединений.

По параллельно разрабатываемому пути к сингону С оксим 37, полученный из аддукта 16, подвергли перегруппировке Бекмана второго порядка. Хлоргидрин 39 — продукт гидролиза формиатной группы в

соединении 38, обработкой метилатом натрия перевели в эпоксид 41. Проблему раскрытия оксиранового цикла решили действием Red-Al [Na А1Н2 (ОСН2 СН2 OCH¡ ^ ]; реакция сопровождается одновременным восстановлением цианогруппы с образованием альдегида 44. Следует Отметить, что раскрытие оксиранового цикла в соединении 41 действием (i-Bu)jA1H в эфире приводит к образованию вторичного спирта 42 с высоким выходом, кроме того, ю реакционной массы выделен минорный продукт 43. Образование димеров подобного типа более характерно в случаях гидроалюм инирования алкинов.

Схема 9

На О; d)MeONa, СНСЬ ; е) (i-Bu). А1Н, EfeO, 0 RedAl, THF.

Таким образом, соединение 44 представляет собой перспективную матрицу для получения 12,13-дегвдро-11,12-дигидро-11-деметил-14-деизопропил-14-м етил-а налогов элеутезидов.

2. (+)-6 -КАДИНОЛ 2.1. Фуикционализация аллильного фрагмента

Превращения при двойной связи (+)-5-кадинола 45 являются основньш путем использования этого сесквигерпеноида в органическом синтезе.

Продолжая юучение этого важного синтетического перехода, мы провели реакции аллильного оксигенирования, аллильного иодирования, виц-■ гидроксилнрования и некоторые трансформации полученных продуктов.

Реакция аллильного ацетоксипирования (+)-5-кадинола 45 БеО^-АсгО, как известно, сопровождается образованием значительных количеств (до 15%) 1,4-эпоксида 47. Мы попытались несколько смягчить условия реакции путем окисления БеО* в кипящем спирте или действием БеС^ -РуМ^О.

Действительно, в результате реакции выход продукта внутримолекулярной оксациклизации 47 составил 2% и, несмотря на высокую стереоселективность выходы р-эпимера 46Ь не превысили 40-45%

Схема 10

Реагенты и условия: a) SeQj.EJOH, кип.; b) ScOî, PyN—О, диоксан; c)CiQjPy2, СЬЬСЬ ; d) Ь, THF, СНзСООН; е) Ь, THF, КОН; f) В с, Ру, СНСЬ ; g) Ь, Ру, СНСЬ.

Высокую эффективность показала реакция аллильного окисления действием CiQj-fyi- Выход енона 48, в отличие от реакции с CtOj'DMP, составил 93%

Аналогично электроф ильному бромированию происходит присоединение иода к (+)-5-кадинолу 45 в присутствии уксусной кислоты, приводящее к образованию 1,5-опоксииодида 49; в щелочной среде образуются три продукта реакции: 1,4-эпоксиспирт 50 и смесь (+)-а -и (+)-у-муроленов 51а и 51Ь.

В спектре ЯМР *Н соединения 50 наиболее характеристичным сигналом является синглет Н3 при 3.60 м.д., что указывает на близкий к 9СР торсионный угол с соседним протоном, и, следовательно, на экваториальную ориентацию Н3. В спектре ЯМР 13С наблюдается сильнопольный сдвиг сигнала метилыюй группы при С* в области 21.93 м.д. вследствие 1,2-син-взаимодействия с атомом кислорода эпоксидного кольца. р-Ориенгация

гидроксильной группы в соединении 50 подтверждается его идентичностью с продуктом циклизации триола 54. ' •

Результат иодирования в щелочной среде, по всей вероятности, объясняется внутримолекулярным! ну клеоф ильным замещением при вторичном углеродном атоме на стадии образования иодониевого катиона и последующим замещением атома иода при третичном центре гидроксид-анионом. Генерация мурсшенов в этих условиях вызвана хорошо известным факте»! катализа иодом реакций дегидратации спиртов.

Попытка бромирования (+)-5-кадинола 45 в аналогичных условиях с целью оценки влияния природы атома галогена оказалась безуспешной и завершилась осмсшением реакционной смеси. В одинаковых условиях галогенирование удалось осуществить при использовании в качестве основания пиридина. В отличие от бромирования, в результате которого образуется 1,5-эпоксибромвд 52, иодирование привело к получению 1,5- и 1,4-эпоксидов 49 и 50 с выходами 48 и 43% соответственно. Этот результат, видимо, объясняется высокой нуклеофугностью атома иода, что в значительной степени нивелирует другие эффекты, приводя к образованию статистически вероятной смеси соединений 49,50.

Таким образом, можно предположить, что функционализация двойной связи (+)-5-кадинола 45, протекающая через стадии циклических переходных состояний, имеет тенденцию к внутримолекулярной оксациклизации. Для проверки этого предположения изучено окисление (+)-5-кадинола по Вагнеру. В результате реакции с выходами 48% и 30% выделены триол 54 и кетодиОл 53 — продукт более глубокого окисления, продукты оксациклизации не обнаружены.

В спектрах ЯМР 1Н триола 54 КССВ протонов Н®" и Н' составляет 8.0 Гц, что указывает на их диаксиальную ориентацию и соответственно на 1-экваториально-2-аксиальное расположение гидроксильных групп.

Пространственное взаиморасположение метальной и гидроксильной групп при С* подтверждается расчетами спектров ЯМР 13С по аддитивным схемам. Только в случае экваториальной ориентации гидроксильной при С/ и мет ильной при С2 групп значение рассчитанных химических сдвигов для атома С2 (72.60 мд.) практически не отличается от экспериментального (72.03 м.д.). Значение химического сдвига атома углерода метипьной группы при С2 25.83 м.д. также свидетельствует в пользу ее экваториального расположения.

Таким образом, сын-присоединение КМпС>4 , как и ОвО», происходит с пространственно менее затрудненной Р-стороны, приводя к образованию триола 54 с 1,2-экваториально-аксиальной ориентацией гццроксильных групп.

Попытка циклизации триола 54 кипячением в бензоле в присутствии р-ТвОН оказалась безуспешной. В то же время, тозилирование его дало соединение, идентичное 1,4-эпоксиспирту 50. По всей вероятности, внутримолекулярному замещению в триоле 54 необходимо, помимо

выполнения основного требования "атаки с тыла", наличие хорошо уходящей группы, что реализуется в промежуточном тотилате в конформации молекулы 4аВ С1.

Схема 11

Реагенты и условия: а) КМп04, ОН", /-ВиОН, Ь) НаВНь ЕЮН; с) Н+, беюол, кипячешк; ф^-ЪС!, Ру.

Восстановление карбонильной группы кетодиола 53 ЫаВН» сгереоспецифично привело к триолу 55, диастереомерного соединению 54. Результат восстановления, по всей вероятности, объясняется как стерическим эффектом, так и хелатным контролем конф ормационно близко расположенной 5а-гвдроксильной группы, что приводит к реализации [}-атаки карбонильной группы гидрид-ионом.

Строение триолов 54 и 55 доказано Спектральными методами.' Если в спектре ЯМР *Н триола 54 сигнал Н' при 3.85 м.д. проявляется в виде дублета (/1>8, 8.0 Гц), что указывает на большую величину торсионного угла, то для 1а-эпимера этот сигнал при 3.20 м.д. имеет вид дублет-дублета (7 3.1 и 1.4 Гц), т.е. происходит значительное уменьшение торсионного угла вследствие а-ориентации гидроксильной группы. Сравнение значений химических сдвигов Н' триолов 54 (3.85 м д.) и 55 (3.20 м д.) указывает на то, что в первом случае этот протон по отношению к гидроксильной группе при С2 имеет транс-, а во втором - г/ис-ориенгацию.

Транс-ятксиальмое расположение гвдроксильных групп при С5 и С2 является наиболее благоприятным для реализации "принципа аксиальной атаки". Медленное образование 1,5-эпоксиспирта 56 наблюдается уже при его хранении. Кипячение триола 55 в бензоле в присутствии />-ТЬОН приводит к получению 1,5-эпоксиспирта 56 с выходом 64%.

При анализе спектров ЯМР *Н 1,5-эпоксиспирта 56 можно сделать вывод о значительном влиянии на конформационное состояние молекулы гидроксильной группы при С". Величина Уб.7 возросла до 13.0 IX что свидетельствует в пользу транс-диаксиального расположения протонов Нв и

Н7, а юопропильной группы, соответственно - экваториального. Величина ^7,11 мала, как и в предыдущих случаях, что указывает на синклинальное расположение протонов и на экваториальную ориентацию а-гидроксильной группы при С , которая в этом случае и определяет неэквивалентность химических сдвигов в спектре ЯМР ,3С метильных углеродных атомов шопропильной группы, детектирующихся при 21.57 и 14.99 м.д.

Таким образом, определяемая структурой (+)-5-кадинола внутримолекулярная 1,4- и 1,5-оксациклизация является тенденцией, реализующейся при выполнении основных условий "атаки с тыла" и наличия хорошо уходящей группы.

С целью выхода к известным синтонам типа О ретросинтетической схемы 12 через эпоксид Н изучена возможность дегидратации енона 48 для получения синтона I.

Схема 12

Использование в этом случае известной "one pot"- процедуры мезилирования — демезилирования 48 привело к ароматизации метилциклогексенового фрагмента и получению эпимеров 57а,b в соотношении а:р=2:1. При дегидратации енона 48 действием Н3РО4 получена смесь 8а,р-эпимерных 2-гидроксипроизводных каламе не на, 5а,8р-диастереомер которого получается из карвоменгона в 3 стадии.

Схема 13

Реагенты нусловия: а)МзС1, Е^К,ОМАР,СН2СЬ;Ь)НзГО4.

2.2. Блокирование внутримолекулярной оксациклизации в реакциях аллильного окисления и эпоксидирования

С целью исключения образования побочных 1,4- и 1,5-эпокс.идов в реакциях функционалтации (+)-5-кадинола изучена возможность использования защитных групп. Нами обнаружено, что ИПА* в присутствии р-'КОН активно ацетшшрует третичную гидроксильную группу. В то же время эффективность ацетилирования в значительной степени зависит от качества исходного ИПА. Так, при использовании коммерческого ИПА

реакция протекает в течение суток и дает ацетат 59. Процесс осложняется экзоциклической перегруппировкой двойной связи и образованием побочного изомера 60.

Схема 14

59 (90.7%)

60

61,R = Âc 63.r-h

(71%)

62,r = ac 64, r - h

63,64

65

47 (62%)

(65.5%)

66

Реагенты и условия: а)ИПА*,р-Т50Н; Ь)5еОг -Ас0Н/Ас20;с)л<-СГ0А,СНСЬ, а) КОН, НОН, НгО, е) МеОИа-МеОН, Ор-ТвОН, СбНб.

Обработка свежеприготовленным ИПА* в аналогичных условиях приводит к получению ацетата 59 за 15 мин с количественным выходом. В то же время, ацетипирование третичной гидроксильной группы спирта 68 действием ИПА* в присутствии каталитического количества />-ЪОН протекает менее эффективно (59%). А наличие изопропильной группы в спирте 13а, по всей вероятности, оказалось причиной его безуспешного блокирования в этих условиях.

Схема 15

он

68

'ОАс

Реагенты и условия: a)n-BuLi, THF, -80ЯС; b) HTIA*,p-TsOH.

Для выяснения способности ацетатной группы к гидролшу, миграции или элиминированию ацетат 59 обработали водно-этанольным раствором КОН. В условиях реакции ацетат 59 оставался стабильным в течение нескольких часов. За 15 часов в этих условиях ацетат 59 гидролизовался на 50%> а действием MeONa-MeOH — на 30%. По всей вероятности, в ацетате 59

этот эффект объясняется не только природой третичной ацетатной группы, но и цис-сочленением бициклической структуры (+)-5-кадинола 45.

Алл ильное оксигенирование ацетата 59 БеОг-АсОН/АсгО и последующая обработка• смеси эпимерных ацетатов и спиртов водно-этанольным раствором КОН дают эпимерную пару гвдроксиацетатов 63,64. Только при кипячении смесиэпимеров 63,64 в беюоле в присутствии р-ТБ ОН образуется 1,4-эпоксвд47 с выходом 62%.

Эпоксидирование двойной связи действием м-хлорнадбензойной кислоты (м-СРВА) также привело к образованию только диастереомерных эпоксидов 65 и 66. В обоих случаях продукты внутримолекулярной оксациклизации не обнаружены.

Таким образом, эффективное блокирование третичной гидроксильной группы в (+)-8-кадиноле действием ИПА* позволяет избежать протекания побочных внутримолекулярных реакций, наблюдаемьнс в случае функционализации самого (+)-6-кадинола.

2.3. Разработка способов перехода к известным элеутезидным синтонам

Способность (+)-6-кадинола 45 к образованию внутренних эфиров использована при разработке подходов к созданию десятичленного кора, где 1,4-эпоксид 47 рассматривается как стабильная самшащипкнная субъединица, формирование боковых цепей при которой находится под субстратным стереохимическим контролем.

По ранее разработанной схеме, включающей аллильное окисление с последующей циклизацией в ключевой 1,4-эпоксвд 47, озонолитическое расщепление двойной связи, 1,2-присоединение этинилмагнийбромида, гццролиз ацеталя 72 и конденсацию полученного ацетиленальдегида 73 с циануксусным эфиром, (+)-5-кадинол трансформировали в аддукт Кневенагеля 74.

Тр им ет иле ил иловый эфир 75 восстановили действием (/-Ви^АШ в альдегидоспирт 76. Наличие синглетного при 10.14 м.д. и дублетного ^1=13.5 Гц) при 4.32 м.д. сигналов в спектре ЯМР1Н продукта восстановления-гидролиза 76 указывает на присутствие в структуре протонов альдегидной группы и г идроксим стиле нового фрагмента.

Для осуществления ключевой стадии внутримолекулярной ацетилен-альдегидной конденсации и создания 10-тичленного кора полученный дигидроксиальдегид 76 исчерпывающе блокировали действием триметилсилилтрифлата. Однако попытка проведения циклизации действием ряда нуклеофильных реагентов, в том числе иЫН2, так и НМОЭЦ, оказались безуспешны. По всей вероятности, результат связан с ограничением гибкости боковых цепей за счет бициклического ядра.

Реагенты и условия: а) веОг. АсгОгАсОН; b)/>-TsOH, СбНб ; с) Oj, МсОН, Ме2 S; d) />-TsOH, МеОН; е) CHCMgCl, THF, ffC; i) CfiCOOH, НгО, CHCb; g) CNCifcCQia, ЕЮН,р-аланин; h) TMSOTÇ EbN.CIbCb.^e'CîiXiauiAlH, EfeO;j)HMDSIi, THF.

Поэтому альтернативно изучены подходы к элеутезццным синтонам через возможные моноциклические производные (+)-5-кадинола.

Так, один из путей состоял в использовании п-метоксибензильной защитной группы (РМВ) для предотвращения реакции внутримолекулярной оксациклизации. При блокировании г ид роке ильной группы в соединении 4ба действием РМВС1 в DMSO эфир 78 образуется с выходом 95% (Схема 17). Обнаружено, что эта же реакция при использовании THF при конверсии 85% сопровождается образованием эфира 78 с выходом 14%; кроме того, с выходом 27% выделен енон 48. Образование енона 48 связано с изменением нуклеоф ильности реакционной среды, что, по всей вероятности, Вызывает дегвдрохлорирование РМВС1 с генерацией хиноидных структур типа J, которые выступают в качестве окислителя; способность 1,4-бензохинона окислять аллильные спирты известна.

Ранее нами показано, что озонолиз бензил- и п-метоксибензилпроизводных (+)-5-кадинола в абсолютном МеОН сопровождается образованием смешанных ацеталей. Оказалось, что проведение озонолюа в среде водного МеОН также приводит к аналогичному результату. Попытка переведения смешанного ацетапя 79 в

диметилацеталь кипячением в бензоле в присутствии камфорсульфокислоты (С SA) привела к образованию соединения 80, являющегося продуктом миграции РМВ -группы в результате а-кетолыюй перегруппировки и альдольной конденсации в предполагаемом промежуточном диметилацетале К. Стереохимическое строение центров С? и С8 бициклического кетона 80 установлено на основании сигналов химических сдвигов этих групп при 21.85 м.д. и 25.97 м.д. соответственно, что указывает на их экваториальное и аксиальное (аномерный эффект) расположения при р-ориентации.

Реагенты и условия: я) CiChPy2, СНгСЬ; Ь) (i-Bu^AIH, EfeO; с) РМВС1, NaH, . DMSO; d) PMBC1,NaH, 1m, THF; e)Oi,МеОН.МегS,/?-TsOH; i)CSA, МеОН, кип.

С целью исключения ацеталеобразования промежуточный озонид без выделения восстановили действием NaBH* и получили смесь эпимерных ■ спиртов 81а,b в соотношении 1:3 в пользу p-эпимера. Подобная селективность объясняется хелатным контролем на стадии восстановления. После селективного блокирования первичной спиртовой группы смесь TBS-эфиров 82а,b окислили действием пиридинийхлорхромата. В результате этого получили реакционную массу, из которой с выходами 31.5% и 28.6% выделили соединения 83 и 84 — продукты енолизации - миграции РМВ-группы. В спектрах ЯМР1 H на наличие енольной метильной ' группы указывают синглетные сигналы при 1.85 м.д. и 1.71 м.д. В спектре ЯМР"ЭС соединения 84 сигналы двойной связи регистрируются при 163.98 и 164.63 м.д.

Схема 17

0°

j

к

Реагенты я условия: а) Оэ, МеОН - СНгСЬ, N881^; Ь) ТВ5С1, ОМАР, ЕШ, СЦгСЬ;с)РСС,СЦгСЬ.

Для предотвращения осложнений, связанных с миграцией РМВ-группы, вторичную гадроксильную группу в спирте 46а блокировали в виде более устойчивого, как предполагалось, ТВ!5-эфира 85. Тем не менее, в результате озонолиза получили гидроксикетон 86 — продукт глубоких тандемных трансформаций: отщепления защитной группы — а-кетольной перегруппировки - альдольной конденсации — внутримолекулярной оксациклизации. Для получения большего спектрального разрешения при идентификации гидроксикетон 86 перевели в ацетат 87. Строение полученных продуктов полностью согласуется с ранее выделенными трициклическими кетотами.

Схема 19

Реагенты и условия: а) ТВ5С1, Ьп, СЦСЬ; ^ОьСНгСЬ.М^р-ТвОН; с) Ас^О,

Ру.

Таким образом, обнаруженная реакция альдольной внутримолекулярной конденсации с образованием бицикло[4.4.0]деканов, является характерной! особенностью продуктов озонолиза производных (+)-5-кадинола.

Изучение превращений моноциклических производных (+)-5-кадинола привело к выводу, что создание на этой основе элеутезидного углеродного остова проблематично и для реализации ацетилен-альдегидной конденсации

на первый план выдвигается проблема конструирования более гибких боковых цепей при оксабицикло[4.3.0.]гепгановом ядре.

К сожалению, попытка селективного озонолиза двойной связи в модельном енине . 88, полученном алкилированием альдегида 73 аллилмагнийхлоридом или аллилцинкбромидом, привела к образованию смеси трудноиденг иф ициру ем ы х продуктов, что, по всей вероятности, связано с участием в превращениях ацетиленового фрагмента.

Схема 20

\ _ 4 - ' -V".....Г^Г

Реагенты и условия: а) СНгСН-СНггпВг, ТОР; Ъ) С^СНСЦгМеС!, Е^О, с) ТМБОТ? Е^Ы.СНгСЬ,-78-С;«1)Оз,СН2СЬ,Мег8.

Другая возможность увеличения гибкости цепей - раскрытие фуранового цикла в ключевом ингермедиате 74.

В литературе описан факт гладкого расщепления простых эфиров, в том числе тетрагидрофуранов, действием ТРАТ. С целью подбора условий расщепления использовано более стабильное соединение 89, которое получено действием на кетон 71. Попытка расщепления

тетрагидрофуранового цикла в соединении 89 привела к неожиданному результату — расщеплению С-С связи и образованию кислоты 90. О строении соединении 90 свидетельствует появление сигнала карбоксильной группы в спектре ЯМР^С 174.48 м.д. и отсутствие сигналов этильной группы 33.39 м.д. и 8.22, а также характеристичного сигнала фуранового цикла 83.72 м.д. Наблюдается смещение в более слабое поле сигнала атома углерода гидроксильной группы с 72.23 м.д. до 85.01 м.д., что указывает на появление третичной гидроксильной группы при С1. Что касается природы превращения, то, по всей вероятности, после первого этапа расщепления тетрагидрофуранового цикла мощной кислотой Льюиса следует стадия расщепления образовавшегося гликоля по типу периодатного окисления или действия РЬ(ОАс)>. Для более точного установления механизма реакции необходимы дополнительные исследования, не предусмотренные целью данной работы.

Попытка расщепления ацетата 91, полученного из спирта 74 обработкой системой ИПА* - р-Т$ОН, не дала результатов; из реакционной смеси выделили исходный ацетат 91.

Реагенты иусловия: а)ТРАТ,СНСЬ;Ь)ИПА*,р-"ВОН.

Совсем неожиданно гладко процедуру раскрытия цикла в соединении 91 удалось осуществить действием Ш^-Е^О-АсгО. В результате реакции из реакционной смеси выделены триацетат 92 и продует- его дезоксиацетилирования 93 с выходами 51 % и 22% соответственно."*

Схема 22

OTES

ключевой интормедиат а синтезе Никопау

Реагенты и условия: а)В1^-Е^О, АогО, 0"С.

Структура полученных продуктов циклораскрытия доказана на основании спектральных данных. Так, в спектре ЯМР"3С вследствие аномерного эффекта сигнал метальной группы при С1 триацетата 92 сдвигается в более сильное поле и регистрируется при 21.16 м.д. (для сравнения, соединение 91 - 29.14 м.д.), что свидетельствует о ее р-ориенгации; сигналы трех ацетатных карбонильных групп детектируются

при 168.36 м.д., 169.98 м.д. и 170.0 м.д. Спектральные характеристики соединения 93 и известного ключевого ингермедиата L, на основе которого получены элеутеробин и саркодикгиины, полностью согласуются. Следует лишь отметить, что о трео-ковф игурации центров в обоих соединениях 92 и 93 свидетельствует большая разница химических сдвигов при С1 и С1" соответственно.

Таким образом, триацетат 92 после соответствующей замены защитных групп может использоваться в синтезе 11,12-дигидро-11-гидроксианалогов элеутезидов, а структурное и стереохим ическое соответствие диацетата 93 и интермедиата L схемы Николау позволяет сделать вывод о реализации формального синтеза элеутезидов.

ВЫВОДЫ

1. Получен аддукт левоглюкозенона с 6-метилгепта-2,4-диеном, содержащим Зр.бр-менгановый цикл в катализируемой ZnCb реакции Дильса-Альдера. . В термическом режиме образуется только аддукт изомерного 1,3-диена.

2. Установлено, что BF3-E%0-Ac20 является эффективной системой реагентов для раскрытия 1,6-ангидромостика в ряду производных левоглюкозенона. Найдено, что мет ильная группа при С6 приводит к снижению выхода реакции, а при С5 — аллиль ному ацетилированию а ном еров без' миграции двойной связи по мере их образования. Из опропиль ная группа при С8 блокирует реакцию а метилирования.

3. Разработан способ защиты гидроксильных групп, в том числе третичной, действием ИПА* - р-ЪОН. Определены пределы его использования. Предложена "one pot"-процедура блокирования гидроксильных групп -раскрытия 1,6-ангидромостика в левоглюкозане и производных левоглюкозенона с получением ацетатов действием BFvEfeO или H2S04 в ИПА».

4. На основе аддукта левоглюкозенона и пиперилена разработана схема получения (1%ЗК,4Я,58)-5(2-гидроксиэтил)-3-метил-4-формилциклогекс-1-е на - матрицы для элеутезоида, содержащего вместо мете нового 14-метилциклогекс-12-еновый фрагмент. Схема перспективна для модификаций на основе других аддуктов Дильса-Альдера.

5. Изучены превращения аллильного фрагмента (+)-5-кадинола, включая реакции бромирования, иодирования и виц-гидроксилирования по Вагнеру. Предложен эффективный способ аллильного окисления действием СЮз-Руг- Установлено, что определяемая структурой (+)-5-кадинола внутримолекулярная 1,4- и 1,5-оксациклизация реализуется при выполнении основного условия "атаки с тыла" и наличии хорошо уходящей группы. Реакция блокируется путем переведения (+)-5-кадинола в его ацетат обработкой ИПА*-р-Т^ОН; этот прием исключает осложнения также в реакциях аллильного окисления и эпоксидирования.

6. Осуществлен одностадийный синтез диастереомерных 2-гидроксикаламененов и их мезилатов действием фосфорной кислоты и MsCl на 3-оксопроизводное (+)-5-кадинола.

7. Изучены возможности получения на основе (+)-3-кадинола моноциклической элеутезидной матрицы. Обнаружено протекание тандемных превращений "миграция защитной группы - альдольная конденсация - оксациклизация", приводящих через стадию образования бициклодеканового ядра к трициклической системе в предельном случае и характеризует процессы получения и модификации 4,5-секопрогаводных 3-оксгаамешенных (+)-5-кадинола.

8. Обнаружено, что расщепление фуранового цикла 8-(2-гцдроксибут-2-ил)-9чжсабицикло[4.3.0]нонановой системы действием TFAT сопровождается фрагментацией по С?-С2' и образованием карбоновой кислоты. Действие В^-Е^О-АсгО приводит к получению (2" S, 3" S,4R,5 S, 6R)-4-raопропил-1 -метил-6(2,3-диацетокси-3-метилпент-4-инил)-5(2-цтано-2-этоксикарбонил этенил)циклогекс-1-ена и (1 S,2R,2' S,3 S,3' S,4R)-1 -ацетокси-4-из опропип-1 -метил-2(2,3-диацетокси-3-метилпенг-4-ин-1-ил)-3(2-циано-2-этоксикарбо-нилэтенил)циклогексана, соответствующих известному ключевому ингермедиату и его 11 Д2-дигидро-11-а цетокс «производном у, чем завершен формальный синтез элеутезццов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Валеев Ф.А., Цыпышева И.П., Кунакова A.M., Краснослободцева О.Ю., Шигикова О.В., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А. Особенности функционализации аллильного фрагмента (+)-5-кадинола // ЖОрХ. — 2004. - Т. 40. - Вып. 3. - С. 368-375.

2. Краснослободцева О.Ю., Валеев Ф.А., Шигикова О.В., Толстиков Г.А. Блокирование внутримолекулярных реакций (+)-5-кадинола // ЖОрХ. -2006. - Т. 42. - Вып. 9. - С. 1341-1343.

3. Краснослободцева О.Ю., Шарипов Б.Т., Валеев Ф.А., Файзуллина JI.X., Сафаров М.Г. Раскрытие 1,6-ангвдром остика в производных левоглюкозенона // Вестник Башкирского университета. - 2006. - №2. - С. 53-55.

4. Краснослободцева О.Ю., Шарипов Б.Т., Салихов Ш.М., Сафаров М.Г., Спирихин Л.В., Валеев Ф.А. Адоукты левоглюкозенона с диенами. Раскрытие 1,6-ангидромостика // Бутлеровские сообщения. - 2006. - Т.8. -№1. -С.27-32.

5. Краснослободцева О.Ю., Кунакова A.M., Цыпышева И.П., Валеев Ф.А. Внутримолекулярная этерификация (+)-5-кадинола // Материалы научно-практической конференции, посвященной 40-летию химического факультета БашГУ "Химия и химическая технология". - Уфа. - 2002. - С. 78. '

6. Краснослободцева О.Ю., Валеев Ф.А., Кунакова A.M. Элеутезиды — новые морские метаболиты // Материалы научно-практической конференции, посвященной 95-летию основания БашГУ. - Уфа. - 2004. - С. 81.

7. Краснослободцева О.Ю., Шарипов Б.Т., Валеев Ф.А. Необычная в ряду аддуктов Дильса — Альдера левоглюкозенона и диенов реакция аллильного ацетилирования И Материалы III Всероссийской научной INTERNET-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем", - Уфа. - 2005. - С. 13.

8. Краснослободцева О.Ю., Шарипов Б.Т., Валеев Ф.А. Синтезы модельных . матриц для бициклических систем .// Материалы IV Всероссийской

научной INTERNET-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем". - Уфа. - 2006. - С. 23.

9. Краснослободцева О.Ю., Валеев Ф.А., Салихов Ш.М., Шарипов Б.Т., Толстиков Г.А. Подходы к созданию углеродного остова элеутезидов // Материалы IV Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ". - Сыктывкар. - 2006. - С. 100.

Ю.Салихов Ш.М., Краснослободцева О.Ю., Валеев Ф.А., Шарипов ET., Толстиков Г.А. Синтез N-метилурока катов гидроксипроиз водных кзоцемброла // Материалы IV Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ". — Сыктывкар. — 2006. —

С. 174.

Соискатель

(ууцд)'-

Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», заказ № 89 , тираж 115 шт, 450054, пр. Октября, 71

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Терпеноиды, содержащие ментановый цикл.

1. Биогенез.

2.Сесквитерпеноид ы.

2.1.Кадинан ы.

2.2. Эудесманы.

2.3.Другие представители сесквитерпеноидов.

3. Дитерпеноиды.

И. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1. Левоглюкозенон.

1.1. Подбор, синтез и превращения аддуктов Дильса-Альдера.

1.2. Разработка путей синтеза матриц для элеутезидных аналогов.

2. Кадинол.

2.1. Функционализация аллильного фрагмента.

2.2. Блокирование внутримолекулярной оксациклизации в реакциях 72 аллильного окисления и эпоксидирования.

2.3. Разработка способов перехода к известным элеутезидным 74 синтонам.

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Направленные синтезы органических соединений, помимо выполнения основной цели - разработки методов получения практически важных веществ, являются мощным стимулом развития современной органической химии. Именно в этой области чаще всего приобретаются важнейшие сведения о химическом поведении, структурно-функциональных и стереохимических особенностях превращений сложных полифункциональных систем органических молекул. С этой точки зрения, поиск и разработка методов получения базовых оптически активных соединений - является той фундаментальной задачей, на основе которой возможно решение проблем целенаправленного синтеза.

Одним из важных направлений в этой области является синтез элеутезидов - представителей новой группы "морских" метаболитов, включающей элеутеробин, саркодиктиины и валдивоны. Особое значение эта группа приобрела в связи с открытием у элеутеробина цитотоксических свойств таксолоподобного механизма действия. Аналогичные свойства, в отличие от валдивонов, были затем обнаружены у саркодиктиинов. Практическая важность биологических свойств элеутезидов стимулировала работы по их полному химическому синтезу. К настоящему времени известны две принципиально различающиеся схемы создания аннелированного с ментановым десятичленного цикла, которые рассматриваются в литературном обзоре. Эти схемы, как и разработка подходов к элеутезидам, за редким исключением, базируется в основном на хорошо изученных превращениях двух терпеноидов (+)-карвона и (-)-а-фелландрена. Поэтому поиск и изучение химических трансформаций доступных оптически активных первичных метаболитов для расширения круга используемых субъединиц является актуальной задачей.

С этой целью мы стремились раскрыть синтетический потенциал левоглюкозенона и (+)-8-кадинола. Первый 1,6-ангидросахар, получаемый пиролизом целлюлозы, в реакциях диенового синтеза стереоспицифично образует перспективные производные циклогексана; второй -сесквитерпеноид, выделяемый из живицы сибирского кедра, еще недостаточно изучен в плане синтетического приложения.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам: "Энантиоспецифические трансформации 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы - фрагменты биологически активных метаболитов" (№ гос. регистрации 01.9.90 000199), "Стереоконтролируемые превращения первичных метаболитов в циклические системы биоактивных молекул" (№ гос. регистрации 0120.0 500682), а также программой Президиума РАН "Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе" и при поддержке Международного благотворительного фонда "Научное партнерство".

Автор выражает глубокую благодарность академику Толстикову Г.А. за постоянное внимание к работе.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ТЕРПЕНОИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ МЕНТАНОВЫЙ ЦИКЛ

1. БИОГЕНЕЗ

Одна из наиболее разветвленных ветвей вторичного метаболизма представлена классом терпеноидов. Простейшие представители этого класса, подвергаясь под действием ферментных систем различным реакциям циклизации, окисления, восстановления, перегруппировки, образуют многочисленные группы соединений, играющих важную роль в регуляции живых организмов. Важное место среди них занимают соединения, содержащие изопропилметилциклогексановый или ментановый фрагмент. Несмотря на то, что ни изопропильная, ни тем более, метальная группы сами по себе не являются выраженными фармакофорными заместителями, производные ментана, начиная от наиболее простых представителей этого класса лимонен 1, цинеол 2, ментол 3, цимол 4, до более сложных, например, таких, как эуницеллин 5, элеутезиды, обладают ярко выраженным и разносторонним биологическим действием вплоть до ингибирования роста раковых опухолей. Наличие ментанового фрагмента в структуре природного соединения является "родимым пятном", отражающим особенности метаболизма на ранних стадиях биогенеза. Соединения, включающие в свою структуру ментановый цикл, известны также в ряду алкалоидов: оливертины 6 и телеоцидины [1] - проявляют себя как коканцерогены. Более того, сесквитерпеновый алкалоид дендробин 7 [1,2,3] относится к числу наиболее сильных растительных ядов, к этому же ряду соединений можно отнести дафнифилловую кислоту 8 [1]. 1

СН2ОН

ОАс Н

Исходным субстратом для биосинтеза всех терпеноидов является уксусная кислота, которая присутствует во всех живых организмах как продукт основного метаболизма и активируется коэнзимом А с образованием ацетилкоэнзима 9. Конденсация двух молекул ацетилкоэнзима приводит к образованию ацетоацетилкоэнзима А 10. Присоединением по кето-группе третьей молекулы коэнзима А и дальнейшее восстановление дает мевалоновую кислоту 12, которая сначала фосфорилируется в пирофосфат 13, а затем дегидратируется и декарбоксилируется с образованием изопентенилпирофосфата 14. Изопентенилпирофосфат 14 изомеризуется в диметилалл ил пирофосфат 15, взаимодействуя эти две молекулы дают пирофосфат гераниола 16 [1,4].

СНзСОБСоА + СНзСОБСоА СН3СОСН2С08СоА

9 9 Ю

ОН ОН

СН3—С-СНгСОБСоА-СН2С02Н

ОН »

Н]. сн3—С-СН2СН2ОН ееее I сн2со2н

12 со2н

СН2ОРОР -со2

-Щ5Г ^Ч/СН20Р0Р

13

14 + 15

14

Ц^СНгОРОР 15

16

Пирофосфат гераниола 16 может выступать как субстрат ферментов, превращающих его в циклические молекулы. После отщепления пирофосфатной группы и аллильной перегруппировки из него образуется линаллоильный катион 17, одной из возможностей которого является циклизация, открывающая путь к ряду ментана 18.

Схема М 3

17

18

Биогенетическим предшественником конденсированных и мостиковых систем служит лимонен 1 [1, 5]. При его протонировании образуется катион 19, один из способов циклизации которого приводит к бициклическим монотерпеноидам, например туйону 20.

Схема М 4

Чч чч

Чч н

19

20

Ключевым соединением в биогенетической схеме, предложенной для сесквитерпеноидов, является фарнезол, образующийся путем взаимодействия геранилпирофосфата 16 с метилаллилпирофосфатом 15 [1,4]. Атака по двойной связи в транс-транс-фарнезилпирофосфате 21 приводит к неклассическому катиону 23, в результате трансформаций которого образуются моноциклические сесквитерпеноиды, например, бисаболан.

Фарнезилпирофосфат 21, претерпевая перегруппировку образует неролидилпирофосфат 22. Благодаря которому, при участии двойной связи Ь, возникают катионы 25 и 26, дающие начало циклическим гермакранам и одиннадцатизвенным гумуланам. Гермакрильный катион 25 может претерпевать протонотропную перегруппировку, и новый возникший интермедиат 27 циклизуется в соединения с углеродным скелетом кадинана (кадалина) 28.

Основная часть известных дитерпеноидов в качестве бициклического предшественника имеет лабдиенилпирофосфат 29 или его антипод [6]. Среди других групп дитерпеноидов, образование углеродных скелетов которых идет за счет иного пути циклизации геранилгеранилпирофосфата, следует

Схема № 5 отметить цембраноиды - дитерпеноиды с макроциклическим четырнадцатичленным углеродным кольцом 1-изопропил-4,8,12-триметилциклотетрадекана 30. Основная группа соединений образуется, по всей вероятности, в результате реакций электрофильной циклизации неоцембрена 32, что подтверждается протонированием этой молекулы, приводящем к соответствующим циклическим производным. По мнению авторов[6], отличительным является биогенетическое происхождение эуницелланового ряда. По всей вероятности, производные эуницеллана 31 образуются в результате отщепления аниона -ОН в молекуле изоцемброла 33 с последующим участием С-11-двойной связи. Сам изоцемброл является хорошо известным компонентом растений и мягких кораллов. Интересно отметить, что конфигурация изопропильной группы в молекуле эуницеллина 5 противоположна той, что имеется в цембраноидах из растений и кораллов порядка А1суопасеа. В этой связи можно предположить, что его биогенетическим предшественником является цембраноидное соединение, стереохимически аналогичное (+)-8-неоцембрену (например, антипод изоцемброла 33). Подобные цембраноиды известны как компоненты мягких кораллов других видов, хотя в видах ЕитсеИа, основных источниках эуницелланов, они пока не найдены.

Систематическое исследование авторов [7] также позволяют отнести 14-членные цембраноиды к биогенетическим предшественникам производных эуницеллина 5 таких, как саркодиктиины А и В 37, 38, кладиелины 39 и ацетоксикладиеллин 40.

Особенностью всех известных эуницилланоидов является цис-сочленение циклов в их молекулах. Простейшее соединение этого типа -формиат 35 - получен действием муравьиной кислоты на цембрен 34. Это превращение является пока единственным описанным примером биомиметического синтеза эуницелланового производного из цембраноида.

37 Я = Ме: саркодиктиин А

38 Я = Е1 : саркодиктиин В

39 Я=КгСН2

40 Я=СН31 Я^ОДс

Яркими представителями класса эуницеллина являются элеутезиды (элеутеробин 36, саркодиктиины А 37 и В 38), которые были обнаружены в некоторых видах мягких кораллов в середине 90-х годов, представляющих большой интерес в качестве противоопухолевых препаратов по механизму биологического действия, подобного таксолу.

Исследование продуктов экстракции мягких кораллов, позволили предположить биогенетическую схему образования элеутезидов, представленную на схеме №7.

Ме >

N.

Ме \ ( К

Ме \

N.

ОН

ОН он

ОАс Н^"^/ 4 >

Ч—Л он

-О он ^ ОАс

41

42

43

44

Ме \

N.

9Н <

ОАс он

Ок '^ук ¡¡Ок он

ОАс ОАС

37

45

46

47

2. СЕСКВИТЕРПЕНОИДЫ

Бициклические соединения составляют основную часть всего многообразия структурных типов сесквитерпеноидов. К сесквитерпеноидам, содержащим ментановый цикл (производным декалина) можно отнести ряд кадинана (кадалина) 28 и ряд эудесмана 48.

Схема Ля 8

2.1.Кадинаны

Существование двух цис- и транс-стереоизомеров в кадапине 28 позволяет выделить среди природных кадинанов 4 ряда: кадинаны 49, муроланы 50, аморфаны 51 и булгараны 52. Н Н н н

49 50 51 52

В природе встречаются непредельные углеводороды всех четырех рядов [1]. Многие окисленные производные кадалина обладают различными видами биологической активности. Они выполняют функции физиологических и экологических регуляторов.

Кадинаны. Одной из наиболее распространенной в природе группы кадинанов являются кадинены. Сесквитерпеновые углеводороды с общей формулой С15Н24 известны давно. Впервые кадинены получены обработкой ацетатом натрия в уксусной кислоте дигидрохлорида кадинена, получаемого гидрохлорированием легких фракций масел перца [8,9]. Природные источники кадиненов и их производных очень разнообразны. Основным источником по содержанию этих соединений являются хвойные растения [10], также кадинены и кадинолы найдены в мирре [11], деревьях Cedrella Toona Roxb [12], Cryptomeria japónica [13], Cryptomerioides hayata [14,15] и многих других растениях. Баллах первым использовал название кадинен для этих углеводородов, получаемых путем вакуумной дистилляции. Углеродный скелет установлен дегидрированием с получением 4-изопропил-1,6-диметилнафталина (кадалина), полученного к тому времени синтетически. Первоначальная структура кадинена 53* на основании изучения продуктов озонолиза предложена Ружичкой и Столллом, а также Семмлером и Стензелом. Но не было точно установлено положение двойных связей, расположение изопропильной группы определено сравнением

Установление структуры кадиненов рассматривается в историческом аспекте. Уровень развитие инструментальных методов анализа на тот момент не позволял описать стереохимию бициклического скелета, поэтому в данном контексте рассматривается только строение углеродного остова. кадинена с копаеном 54, структура которого доказана Семмлером и Столом [8].

Схема №10

Расположение двойных связей в Р-кадинене 53а доказано на основании моно- и диметилированных производных кадинена 55,56, полученных эпоксидированием, присоединением реагента Гриньяра и дегидратацией действием селена. В первом случае положение двойной связи в кольце А установлено путем сравнения полученных пикратов, тринитробензоатов с аналогичными производными 4-изопропил-1,2,6-триметилнафталина. Положение двойной связи в кольце В доказано реакцией получения пиромеллитовой кислоты 57, свидетельствующей о положении ненасыщенного фрагмента при С -С . Данные трансформации иллюстрирует схема №11.

Схема № 11

55

Реагенты и условия: а) надбензойная кислота, СНСЬ, 2.5 экв.; Ь) надбензойная кислота, СНС13,1 экв.; с) МеГ^СП, Е120; с1) Бе; е) Н2Сг04, затем НЫ03.

Для того, чтобы отличать кадинены и кадинолы впервые [9] использованы префиксы й- и /-, показывающие направление угла оптического вращения. Эти соединения не были правильными антиподами как того тогда требовали в литературе, с тех пор как оба право- и левовращающие кадинены и кадинолы давали только (-)- кадинен дигидрохлорид или -дигидробромид. Ружичка и Столл ввели более лучшую систему обозначений, основанную на использовании греческих букв в качестве префиксов для соединений кадинанового ряда, которые различаются положением двойной связи. Была предложена [9] рациональная номенклатура, происходящая от корня кадин- для производных кадинана.

Современные методы позволяют получать большое количество кадиненов и кадинолов в сравнительно чистом состоянии. Выделены а-кадинен 58, р-кадинен 53Ь получен [9] с высоким углом оптического вращения ([а]%-25Г). В процессе дистилляции было также выделено небольшое количество углеводорода с метиленовой группой. Его физические константы позволяют предположить, что оно идентично так называемому уг кадинену 60.

Схема №12

60

61

59

62

Получен углеводород из цитронеллы, названный у-кадиненом 59. Этот лл углеводород выделен в сравнительно чистом состоянии ([а] о+148°) из некоторых масел фракционной дистилляцией и хроматографией на окиси алюминия. О

59 а или Ь

Выделен левовращающий кадинен из масла Малабарской лимонной травы, который назван уркадиненом 60. Доказано наличие этих углеводородов в сесквитерпеновой фракции масла НагйтсЫа ртпШа. В целях подтверждения факта о неидентичности у-кадинена 59 с уркадиненом 60 авторы [9] постулировали, что метиленовая группа в у-кадинене 59 находится при С-10 в кадинановом остове и поэтому это соединение может иметь структуру 59 а или Ь. Заключительное доказательство структуры 59Ь установлено проведением пиролиза р-нитробензоата а-кадинола с получением у-кадинена 59.

Другой правовращающий кадинен, дающий (-)-кадинендигидрохлорид с высоким выходом, выделен из некоторых эфирных масел (иланг-иланга, цитронеллы, аира, ложного перца). Так определен 5-кадинен 61, в котором двойные связи расположены в положениях, отличных от связей в {3-кадинене 53Ь.

Так называемый £-кадинен 62 найден в масле иланг-иланга. Это соединение также получено из (-)-кадинена дигидрохлорида. е-Кадинен входит в состав смеси кадиненов, выделенных из Нагйтскха ртпаШ.

Выделеные р, у, уь 5 и е-кадинены доказывают существование пяти структурных изомеров кадинена, хотя теоретически возможны девять углеводородов, имеющих двойные связи, расположенные при С-4 и С-10 и способные привести к дигидрохлориду (-)-кадинена.

Одной из наиболее распространенных групп функционализированных производных кадинана являются кадинолы. Кадинолы, описаные в более ранних работах, в основном, получены в виде жидкостей, особенности которых строго не установлены. Позднее получены кадинолы в кристаллическом состоянии.

Первый кристаллический кадинол получен из масла Javanese citronella. Этот же спирт выделен из Chamecyparis lawsoniana и Juniperus communis L. Авторы [9] объяснили его структуру превращением в кетоспирт 66 через образование эпоксиспирта 65. Метилирование кетоспирта 66 действием реагентом Гриньяра с последующим дегидрированием получили 1,5,6-триметил-4-изопропилнафталин 67. Эта реакционная последовательность доказала структуру 64 для этого спирта и следовательно название а-кадинол.

Схема № 14

Реагенты и условия: а) мононадфталевая кислота; b) UAIH4, с) СгОз, d) CfyMgl, e)-H20,f)S.

Из канифоли Pilgerodendron uviferum (D. Don) Florin выделен кристаллический кадинол, которому приписали формулу 68 и назвали пилгерол. Такой же спирт выделен из масла шишек можжевельника и, позднее, из масла ложного перца. Впоследствии этому спирту дано название (+)-8-кадинол, вследствие исторически сложившегося ошибочного представления о его структуре. Только использование современных методов анализа позволило отнести его к ряду муролана.

Абсолютная конфигурация кадиненов независимо была установлена двумя группами авторов [10]. Ружичка доказал цис-сочленение двух колец в кадиненах [16], но этот метод оказался надежным только в отношении эйдесмола. Результаты исследования Ганика и сотр. поставили под сомнение

68 факт цис-расположения колец. С помощью рентгеноструктурного анализа показано, что дигидробромид кадинена 69 имеет транс-сочленение колец, что, в свою очередь, соответствует конфигурации в исходном кадинене, три алкильные группы находятся в экваториальном положении, а оба атома брома аксиальны и расположены с одной стороны молекулы. Окислительная деградация (3-кадинола, полученного дегидрогалогенированием дигидрохлорида (-)-кадинена действием концентрированной азотной кислоты привела к выделению из смеси 0-(+)-изопропилянтарной кислоты 73, структура которой была доказана ранее. Этот факт подтверждал структуру 69 для дигидробромида кадинена.

На основании этих результатов предложены структуры для производных 53с, 61а, 62а, 68а, 71, на основании спектров ЯМР установлены структуры а- 71 и Т-кадинола 72.

СхемаМ 15

- X

69 Х=Вг

70 Х=С1

53с

61а н

62а

СООН

71

68а

Определение абсолютной конфигурации хусинодиола 75, полученного обработкой ВРз^О хусинола 74, основано на анализе продуктов гидролиза и дегидратации его моноацетатов. В результате проделанных трансформаций получен идентичный исходному хусинол 74 [17].

Реагент ВРз^О успешно используется в химии стероидов и терпеноидов для переведения эпоксидов в соответствующие кетоны. Показано [18], что применение этого реагента для ряда эпоксипроизводных кадиненов и селиненов приводит к трансформации 6-тичленных циклов в 5-тичленные с образованием замещенных альдегидов.

Высокая биологическая активность сесквитерпеноидов, с одной стороны, и перспектива использования в качестве хиральных блоков для построения более сложных гомологов, с другой стороны, направляют усилия химиков на разработку подходов к их синтезу.

Предложена схема синтеза кадинановых производных (±)-3-оксо-а-кадинола 83 и (±)-а-кадинола 84 [19], ключевой стадией которой является фотохимическая перегруппировка бициклического диенона 77 в ледяной уксусной кислоте, приводящая к ацетоксиенону 78а, на основе которого получена смесь фенилтиокетонов 80а,Ь. Обработка а-фенилтиокетона 80Ь этиллитием привела к фенилтиоспирту 81, окислением и гидролизом которого получили кетоальдегид 82, внутримолекулярная конденсация 82 завершает синтез (±)-3-оксо-а-кадинола 83. Восстановлением по Кижнеру-Вольфу соединения 83 удалось получить (±)-а-кадинол 84.

СхемаМ 17 OR

77 e,f

78a R=Ac ->-b R=H

LiO

P® a:p = 3:l b a-SPh K

80 b п,оГ~ 83 X2=0 I—

Реагенты и условия: а) LDA, THF; b) PhSeBr, THF; с) Se02, H202; d) hv, CH3COOH; e) LiAlH4, Et20; 0 Cr03-H2S04; g) Li-NH3; h) LDA, THF, C6Hi4; i) Ph2S2; j) C2H5Li, Et20; k) Pb(OAc)4, AcOH-толуол; 1) HgCl2) CH3CN-H20; m) KOH, CH3OH; n) N2H4, C2H5OH, Py; о) (CH3)3COK, толуол.

Некоторые производные ряда кадинана получены по реакции Дильса-Альдера 4-изопропил-2-циклогексенона с изопреном [20], а также на основе 2-триметилсилилметил-1,3-бутадиена с различными диенофилами [21].

Муроланы. Впервые сесквитерпеновый углеводород "муролен" выделил Ашан в 1929 г. из промышленного экстракта сосновых пней [10]. Как позднее показано, этот продукт представлял собою смесь изомерных углеводородов а- 85, у-86, и 8-87 муроленов. В 1960 г. Пентегова с сотруд. обнаружили муроленовые углеводороды в живицах многих хвойных растений. Вестфельтом показано, что муролены имеют цис-сочлененную структуру.

85 86 87

Муролены существуют в разных энантиомерных формах. Выделенные из живицы Р'тш БШпса (+)-а- и (+)-у-муролены являются оптическими антиподами (-)-а- и (-)-у-муроленов живицы Ршия у-Муролен 86 встречается в некоторых видах мирры [11]. Общим свойством всех муролановых соединений является образование под действием хлористого водорода двух дигидрохлоридов - муролендигидрохлорида с ТПЛ=860С и кадинендигидрохлорида с Т^И 10°С. Строение обоих дигидрохлоридов установлено на основании рентгеноструктурного анализа.

Интересные представители этого класса терпеноидов 88-93, содержащих в своей структуре перекисную группу, выделены из бельгийского печеночника Бсарата ипйи\а1а [22].

СхемаМ 19 но2с

89 ЯгОН, Я2=К3=Н

90 Я2=ОН, 111=11з=Н

91 Я3=ОН, К,=К2=Н

Из Trichogonia %гаг1е1ае выделено соединение муроланового типа -кислота 94.

Среди бициклических сесквитерпеноидов, содержащих ментановый цикл по количественному содержанию в природных объектах, можно выделить (+)-8-кадинол 95.

Так, при анализе живицы Pi ñus sibirica [10,23] содержание этого сесквитерпенового спирта достигает 0,5%. Это соединение весьма перспективно как хиральная матрица для формирования гомологов более высокого порядка, обладающих ценными биологическими свойствами, так как имеет 4 асимметрических центра, а цис-сочленение колец позволяет проводить превращения под высоким стереохимическим контролем. Это обстоятельство стимулирует более подробно остановиться на анализе сведений о его свойствах.

-3-Кадинол. В природе 5-кадинол 95 существует и в правовращающей с [а]2°о= +100.3 (с 1, ССЦ) и в левовращающей формах. В процессе изучения этих сесквитерпеновых спиртов первое время возникали проблемы в терминологии, так как большинство авторов давали названия выделяемым соединениям на основе природных источников. Так, (+)-5-кадинол впервые был выделен в 1922 г из листьев Torreya nucífera [24] и получил название «торреол», позднее этот же спирт назвали сесквигайолом. (-)-б-Кадинол также имел множество синонимов: албикайол, пилгерол, цедреланол и ламбертол (были выделены из Pinus albicaulis, Pilgerodendron uviferum, Cedrela odorata, Pinus lamberíiana соответственно). Разобраться в этом многообразии существовавших долгое время названий было очень трудно, и поэтому основные работы были посвящены сравнению и идентификации уже существующих и вновь открываемых образцов.

Так в 1957 г. из экстракта можжевелового масла (juniper oil) была выделена кристаллическая субстанция, оказавшаяся смесью двух спиртов, отнесенных к скелетному типу кадинана [25]. Первый спирт плавился при температуре 77.5-78°С (и был назван а-кадинол), а второй - при температуре 139-140°С (и стал называться (-)-б-кадинол). Его температура плавления и ИК- спектр оказались идентичными температуре плавления и ИК-спектру пилгерола выделенного из дерева Pilgerodendron uviferum. Получение п

1Л нитробензоата (-)-б-кадинола с константами: т.пл. 189° С, [а]о -67.4°, и сравнение спектров ИК позволили сделать вывод об идентичности последнего с и-нитробензоатом спирта, выделенного из цитронеллового масла. Таким образом, было убедительно показано, что все три соединения, выделенные из можжевелового, цитронеллолового масла и из экстракта Pilgerodendron uviferum, представляют собой один и тот же продукт.

При анализе тяжелого кедрового масла, полученного при промышленной переработке живицы сибирского кедра Pinus sibirica был выделен сесквитерпеновый спирт состава С15Н26О с т. пл. +137°С, [а]20о = +118.4°, легко возгоняющийся в вакууме. Инфракрасный спектр этого соединения оказался идентичным спектру (-)-б-кадинола из можжевелового масла, оптические же свойства образца из Pinus sibirica свидетельствовали о том, что он является оптическим антиподом (-)-б-кадинола, и этот образец был описан в литературе как (+)-торреол с т. пл. 139-140°С и [a]20D = +107.1 Позднее, в процессе исследования состава нейтральной части живицы сибирского кедра Pinus sibirica [26] была получена фракция кислородсодержащих терпеноидов, из которой кристаллизацией был выделен

ЛА спирт с т. пл. +141°С и [a]D +118°. Сравнение основных констант этого образца с константами образцов полученных ранее позволило идентифицировать его как (+)-5-кадинол [27].

В нашей стране живица сибирского кедра Pinus sibirica R. Mayr. является единственным доступным источником этого сесквитерпенового спирта. Содержание его в нейтральной части сильно зависит от места произрастания, климатических условий и календарного времени подсечки кедра.

При исследовании строения (+)-8-кадинола долгое время оставался нерешенным вопрос о положении двойной связи, только с развитием инструментальных методов анализа [28,29] установлено С4-С5 -расположение олефинового фрагмента.

Поскольку оба энантиомера 5-кадинола считались гомологами кадинана, то транс-расположение колец на первых этапах исследования не вызывало сомнения. Тем не менее, дегидратация (+)-5-кадинола действием КНБ04, в качестве основного продукта привела к образованию ос-муролена 85.

Этот факт поставил под сомнение ранее предполагаемое транссочленение циклов в (+)-8-кадиноле. Косвенным доказательством цис-сочленения ментанового и циклогексенового колец можно считать и необычный результат селективного окисления (-)-а-муролена 85 мононадфталевой кислотой с последующим восстановлением ЫА1Н4: продуктом этих последовательных трансформаций оказался (-)-б-кадинол, хотя с точки зрения современных представлений о его строении это превращение объяснимо.

К выводу о г/ис-сочленении колец в (-)-торреоле пришел и Вестфельт. При попытке получения брозильного производного диола 96, вместо ожидаемого продукта было получено соединение состава С15Н26О. В ИК спектре этого соединения присутствовали полосы поглощения 952 см"1 и 979 см и отсутствовала полоса поглощения гидроксильнои группы. н 5

Схема № 20

НО'

96 Я = ОН

97 Ь^ОВге

Как считает автор, «1а1Мо4аП»-связывающий кислородный мостик С4-С9 мог образоваться только из диола 96 в случае г/мс-расположения колец, приводящем к определенной сближенности реакционных центров, и трансрасположения гидроксильных групп, облегчающих внутримолекулярное нуклеофильное замещение.

Аналогичные трансформации (+)-8-кадинола, выделенного из живицы кедра сибирского Ртш зШпса, привели к тому же результату. (+)-8-Кадинол был обработан дибораном, после чего борпроизводное перевели в диол, который, в свою очередь, давал трициклическую структуру аналогичную 98. Строение полученного аннелированного оксепана дополнительно было подтверждено данными спектроскопии ЯМР.

В этой же работе после окисления двойной связи (+)-5-кадинола надбензойной кислотой были выделены два соединения 99 и 100 с т. пл. 117°С и т. пл. 123°С. а-Эпоксид 99 в мягких условиях легко восстанавливался 1лА1Н4 в диол 101. Р-Эпоксид 100 - в реакцию не вступал.

Образование трициклического оксепана типа 98, авторы объясняли возможностью внутримолекулярной этерификации в г/ис-сочленненой бициклической структуре кадинола. Тогда, возможно, что инертность оксирана 100 по отношению к 1лА1Н4 связана с аналогичным процессом, обусловленным образованием циклического эфира большего размера.

В более поздних работах, где структура (+)-8-кадинола уже не вызывала сомнений, авторы [30] обосновали инертность одного из соединений, полученных обработкой (+)-8-кадинола .м-СРВА. Полученные соединения а-эпоксид 102 и, в отличие от [27], - 1,5-эпоксид 103 совпадают по физико-химическим константам с данными [27], это позволяет сделать вывод, что реакция окисления двойной связи сопровождается переэтерификацией Р-оксирана в пиран, который, естественно, не подвергается восстановительному раскрытию действием 1лА1Н4.

Химический синтез (±)-5-кадинола внутримолекулярной реакцией Дильса-Альдера [31] показал, что предположение о г/мс-конфигурации его бициклической структуры оказалось верным.

Схема Л» 21

HOJ н

Реагенты и условия: а) ш-СРВА, СНСЬ.

В 1970 г. вся информация о строении (+)-8-кадинола и его энантиомера была обобщена и (+)-8-кадинолу из сибирского кедра Ртт ыЫпса, представляющему собой энантиомер (-)-торреола, первоначально была приписана структура 95Ь [32]. Где авторы на основании анализа продуктов дегидратации и некоторых химических трансформаций приписали строение аморфан-3-ен-9р-ола.

ОН Позднее было проведено рентгеноструктурное исследование продуктов гидроборирования-окисления (+)-6-кадинола [33], внесшее в представление об его стереохимическом строении ряд уточнений. Для проведения этого эксперимента были получены два диола с брутто-формулой С15Н28О2 в соотношении 5:1. Основной диол имел т. пл. 132-133°С, а минорный диол 142-144°С.

Схема № 23

104 105 106 Ю7

На основании механизма реакции и знания конфигурационных и конформационных особенностей молекулы (+)-8-кадинола, можно было предположить для основного диола структуру 104, а для минорного структуру 105. Проведенный РСА показал, что основной диол имеет структуру 106, а минороному диолу следует приписать

ОН структуру 107 вместо предполагавшейся 105. Диол 106 имеет структуру муролан-5а,10р-диола, а соединение ¿ : 107 - муролан-5Р,10Р-диола. Этот результат 95С окончательно установил, что (+)-5-кадинол имеет структурную формулу 95с (от структуры 95Ь она отличается ориентацией заместителя у С7 углеродного атома).

Дополнительно было установлено, что циклогексановые кольца имеют конформацию кресла. Позднее этими же авторами [34] произведено исследование конформаций (+)-8-кадинола методом атом-атомных потенциалов.

ЯМР-спектроскопия нового поколения [35] и конформационный анализ [36] окончательно решили вопрос об абсолютной конфигурации (+)-8-кадинола. С помощью метода ЯМР *Н в спектре (+)-8-кадинола (рабочая частота 100 МГц), надежно можно было идентифицировать лишь сигналы изопропильной группы, двух метальных групп при двойной связи и гидроксильной группы, а также сигнал олефинового протона при 5.43 мд. В процессе отнесения остальных циклических метиленовых протонов возникали определенные трудности: они являются формально неэквивалентными и резонируют в области 1.0-2.5 мд, образуя так называемое «метиленовое возвышение», которое, как правило, не анализируется. Для решения этой задачи в спектральных исследованиях [37] были использованы сдвигающие реагенты - органические хелаты лантаноидов, индуцирующих сильные парамагнитные и диамагнитные сдвиги в спектрах ПМР. При этом химсдвиги функциональных групп (ОН, С=0, -NH2 и т.д.), способных к образованию комплексов резонируют в другой области. Изменения претерпевает и весь спектр. В данном случае при исследовании (+)-5-кадинола был использован трис(дипивалоилметанат) европия [Еи(ОРМ)з] и после чего впервые были отнесены сигналы всех протонов метилциклогексенового и ментанового колец.

По мере развития методов спектроскопии ЯМР был записан и спектр ядерного магнитного резонанса на ядрах 13С при частоте 22.63 МГц с полной развязкой от протонов. В области слабого поля находились сигналы олефиновых протонов, сигнал при 133.8 мд принадлежит С4, а атому углерода С5 соответствует сигнал при 124.7 мд. В довольно слабом поле находится и резонанс углерода С10 (71.5 мд), что обусловлено влиянием заместителя у этого атома углерода. Полное отнесение сигналов было сделано двумя способами. Первый заключался в сравнении спектра с полным подавлением спин-спиновой связи с протонами со спектром во внерезонансном состоянии и использовании инкрементов заместителей. При этом спектр «off resonance» дает информацию о мультиплетности сигналов, следовательно, позволяет отличить фрагменты СН, СН2 и СН3 Этим способом было сделано отнесение сигналов атомов углерода в области 15 -46 мд: это сигналы С1, С2, С3, С6, С7,С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14 и С15. Второй способ заключался в применении сдвигающих реагентов, что позволило уточнить полученные спектральные данные: поменялись химические сдвиги углеродов С2 и С9, а также С6 и С15.

Противоречивые спектральные результаты в настоящее время объясняются конформационной подвижностью остова молекулы (+)-5-кадинола: исследования его конформационного состояния в растворе методом ЯМР (400.13 МГц для !Н), дополняют полученные ранее данные. Проведенные эксперименты в режимах INADEQUATE и 2-D-INADEQUATE показали, что взаимообратным было отнесение только одной пары сигналов О

С и С . Опираясь на точное отнесение сигналов в ПМР спектре и записав двумерный спектр, а также на расчетные величины химсдвигов, было показано, что преимущественной конформацией молекулы (+)-5-кадинола в растворе является конформация 95d, в которой цикл А имеет форму полукресла, а цикл Б - форму кресла с экваториальным расположением гидроксильной и изопропильной группы.

Таким образом, история извилистого пути доказательства структуры (+)-8-кадинола, известного уже на протяжении 80 лет, является следствием уникальности строения этого интересного своими химическими свойствами сесквитерпеноида.

Несмотря на то, что структура кадинола установлена довольно давно, известен только один его синтез [31].

В качестве базового соединения выбран диен 111, полученный конденсацией альдегида 110 с металлилтрифенилфосфонийхлоридом. Эфир 111 перевели в триен 112, который в свою очередь, спонтанно циклизовался в смесь кетонов. Внутримолекулярная циклизация дает 114 и 113 в первоначальном соотношении 9:1, дистилляция с 87% привела к получению соединения 114. Присоединением метиллития завершили синтез (±)-торреола (5-кадинола) 95.

Схема №24 ею2с,

I Bt^-Xj. L 109

108

ОН

Реагенты и условия: a) NaH, Me2SO; b) LiAIHLt, Et20; с) Me2SO, DCC, бензол, CHCl2COOH; d) CH2=CH2MgBr, Et20; e) Me3CuLi2, Et20.

Булгараны. В живице Larix Sibirica в следовых количествах содержится s-булгарен 115. Впервые этот углеводород был выделен из эфирного масла мяты. Рентгеноструктурный анализ дигидробромида е-булгарена 116 показал, что присоединение галоидводородов протекает с перегруппировкой [10]. Более поздние литературные данные [1] ставят под сомнение правильность установленных структур и приписывают С7 противоположную конфигурацию.

Схема № 25 н

Вг "

115 116

Аморфаны. В настоящее время наиболее изученными являются три углеводорода этой группы: а-117, у-118, 5-119 аморфены [10]. Первым выделен и изучен у-аморфен 118, два других углеводорода получены кислотной изомеризацией а-илангена 120. При дегидрировании эти углеводороды дают кадалин. Обработка аморфенов хлористоводородной кислотой не приводит к кристаллическим производным, что и отличает эти углеводороды от соединений трех других бициклических изомерных групп сесквитерпеноидов - кадинанов, муроланов и булгаранов.

Схема №26

117 118 119 120

Сравнительно недавно авторами [38] из эфирного масла Lepidozia vitrea выделены и идентифицированы три соединения группы аморфана: (+)-аморфа-4,9-диен-14-аль 121, (+)-аморфа-4,9-диен-2-ол 122 и (+)-7,14-ангидроаморфа-4,9-диен 123. н

122

123

2.2. Эудесманы

Вещества с углеродным скелетом эудесмана относятся к числу умеренно распространенных в мире растений, водорослей и морских беспозвоночных.

Все природные эудесманы можно подразделить на 3 ряда: собственно эудесманы 124, селинаны 125 и стейрактинаны 126.

СхемаШ 28 и ■ Н

124 125 126

В эфирных маслах Lepidozia fauriana и Lepidozia vitrea найден (-)-эудесм-4-ен-7а-ол 127; также из Lepidozia vitrea выделены (+)-эудесм-3-ен-7-ол 128 и эудесм-4( 15)-ен-7-ол 129 [38].

СхемаМ 29 Н

127 128 129

Авторы [39] показали переход к эудесманам на основе гермакренов, что подтверждает их биогенетическое происхождение. В кислых условиях происходит циклизация гермакренов 130-133 с образованием соответствующих производных эудесмана: селинена 134, костола 135, костала 136, костоловой кислоты 137.

Схема №30

130 R=CH3

131 R=CH2OH

132 R=CHO

133 R=COOH

134 R=CH3

135 R=CH2OH

136 R=CHO

137 R=COOH

Биогенетические трансформации эудесманов, включающие перегруппировку Вагнера-Меервейна С-5 карбениевого иона с 1,2-метильной или метиленовой миграцией, приводят к образованию эремофиланов 138 и спироветиванов 139 [40].

Схема №31

139

Бициклические углеводороды а-140, (3-141, у-142 селинены найдены в некоторых видах живиц. (З-Селинен 141 обнаружен в мирре Commiphora holtziana, C.spaerocarpa, C.kataf, C.myrrha [11], также в C.myrrha содержится а-140 и у-селинены 142. (+)-Селин-4,7(11)-диен 145 выделен из Гавайской водоросли Laurencia nidifica [41]. В живице Pinus Sibirica найден сибирен, которому сначала была приписана структура селина-4(14),5-диена 143, а позже селина-4(14),6-диена 144 с цис-сочленением шестичленных циклов.

144

Кислородсодержащие селинановые сесквитерпеноиды также встречаются в хвойных растениях. Из живицы Picea Ajanensis выделены спирт юнеол 146 и сесквитерпеновый диол аянол 147. Структура аянола 147 определена на основании дегидрирования, окисления и анализа спектральных данных. При нагревании аянола с селеном получен эвдалин 149. Следовательно, диол имеет 4,10-диметил-7-изопропилдекалиновый углеродный скелет. При ацетилированиии соединения 146 получен моноацетат 148, а при окислении трехокисью хрома - оксикетон 150. Изучение свойств оксикетона и анализ его кривых дисперсии оптического вращения и кругового дихроизма позволили установить, что аянол 147 представляет собой селина-4а,6а-диол.

Позднее показано, что третичная гидроксильная группа имеет ß-конфигурацию, а аянол имеет формулу 147а [10]. В эфирных маслах некоторых видов елей идентифицирован селинановый спирт ß-эвдесмол 151.

Схема №33 но' or

147 R= Н

148 R= ОАс

149

О 150 он 147а

Стейрактинановый диеновый углеводород а-хельмискапен 152 (другое название - сесквитерпеноид АЕ1) входит в состав дефензивного секрета африканских термитов-солдат АтНегтеБ еуипа/ег, являющегося токсичным компонентом при укусе этих насекомых [1].

Схема № 34

Вг

Метаболиты, продуцируемые красными водорослями и молюсками, обычно содержат в своем составе атомы галогенов. Типичным их представителем является гетерокладол 153.

Сесквитерпеновые лактоны эудесманового типа называют эудесменолидами, сантанолидами, селинанолидами и стейрактанолидами. Первые два названия - синонимы. Термин сантанолиды происходит от названия сантонин, давно известного вещества, имеющего строение 154 (а-сантонин). Оно находится во многих видах полыни и производится промышленностью как медицинский и ветеринарный антигельминтный препарат.

выводы

1. Получен аддукт левоглюкозенона с 6-метилгепта-2,4-диеном, содержащим Зр,бр-ментановый цикл в катализируемой ZnCl2 реакции Дильса-Альдера. В термическом режиме образуется только аддукт изомерного 1,3-диена.

2. Установлено, что BF3-Et20-Ac20 является эффективной системой реагентов для раскрытия 1,6-ангидромостика в ряду производных левоглюкозенона. Найдено, что метальная группа при С6 приводит к снижению выхода реакции, а при С5 - аллильному ацетилированию аномеров без миграции двойной связи по мере их образования. о

Изопропильная группа при С блокирует реакцию ацетилирования.

3. Разработан способ защиты гидроксильных групп, в том числе третичной, действием ИПА* - p-TsOH. Определены пределы его использования. Предложена "one pot''-процедура блокирования гидроксильных групп -раскрытия 1,6-ангидромостика в левоглюкозане и производных левоглюкозенона с получением ацетатов действием BF3-Et20 или H2S04 в ИПА*.

4. На основе аддукта левоглюкозенона и пиперилена разработана схема получения (Г8,ЗК,4К,58)-5(2-гидроксиэтил)-3-метил-4-формилциклогекс-1-ена - матрицы для элеутезоида, содержащего вместо ментенового 14-метилциклогекс-12-еновый фрагмент. Схема перспективна для модификаций на основе других аддуктов Дильса-Альдера.

5. Изучены превращения аллильного фрагмента (+)-8-кадинола, включая реакции бромирования, иодирования и виц-гидроксилирования по Вагнеру. Предложен эффективный способ аллильного окисления действием Сг03-Ру2. Установлено, что определяемая структурой (+)-8-кадинола внутримолекулярная 1,4- и 1,5-оксациклизация реализуется при выполнении основного условия "атаки с тыла" и наличии хорошо уходящей группы. Реакция блокируется путем переведения (+)-8-кадинола в его ацетат обработкой ИПА*-р-Т80Н; этот прием исключает осложнения также в реакциях аллильного окисления и эпоксидирования.

6. Осуществлен одностадийный синтез диастереомерных 2-гидроксикаламененов и их мезилатов действием фосфорной кислоты и МяС1 на 3-оксопроизводное (+)-8-кадинола.

7. Изучены возможности получения на основе (+)-8-кадинола моноциклической элеутезидной матрицы. Обнаружено протекание тандемных превращений "миграция защитной группы - альдольная конденсация - оксациклизация", приводящих через стадию образования бициклодеканового ядра к трициклической системе в предельном случае и характеризует процессы получения и модификации 4,5-секопроизводных 3-оксизамещенных (+)-8-кадинола.

8. Обнаружено, что расщепление фуранового цикла 8-(2-гидроксибут-2-ил)-9-оксабицикло[4.3.0]нонановой системы действием ТРАТ сопровождается

О Л1 фрагаентацией по С°-СГ и образованием карбоновой кислоты. Действие ВРз^О-АсгО приводит к получению (2"8,3"8,411,58,6К)-4-изопропил-1-метил-6(2,3-диацетокси-3-метилпент-4-инил)-5(2-циано-2-этоксикарбонил этенил)циклогекс-1-ена и (18,211,2'8,38,3*8,411)-1-ацетокси-4-изопропил-1-метил-2(2,3-диацетокси-3-метилпент-4-ин-1-ил)-3(2-циано-2-этоксикарбо-нилэтенил)циклогексана, соответствующих известному ключевому интермедиату и его 11,12-дигидро-11-ацетоксипроизводному, чем завершен формальный синтез элеутезидов.

132

1.А. Очерк химии природных соединений. - Новосибирск: Наука. 2000. - 664 с.

2. Cassayre J., Zard S.Z. A short synthesis of dendrobine. Some observations on the nicel mediated radical cyclisation and on the Pauson-Khand reaction // J.Organometallic Chemistry, 2001. - V. 624. - P. 316-326.

3. Roush W.R, Gillis H.R. Improved Synthesis of the Perhydroindenone Precursor of Dendrobine // J. Org.Chem. 1980. - V. 45. - P. 4283-4287.

4. Beale M.H, MacMillan J. The Biosynthesis of C5-C2o Terpenoid Compounds // Natural Product Reports. 1988. - P. 247-264.

5. Де Майо П. Терпеноиды. М.: Л., 1963. - 494 с.

6. Ралдугин В.А, Шевцов С.А. Полициклические дитерпеноиды, биогенетически родственные цембраноидам // Химия природ, соедин. -1987. -№3.- С. 327-342.

7. Campbell W.P., Soffer M.D. The structure of cadinene // J.Am.Chem.Soc. -1942.-V. 64.-P. 417-425.

8. Herout V, Sykora V. The chemistry of cadinenes and cadinols // Tetrahedron. 1958. - V.4.-P.246-255.

9. Пентегова В.А, Дубовенко Ж.В, Ралдугин В.А, Шмидт Э.Н. Терпеноиды хвойных растений. Новосибирск: Наука. 1987. - 97 с.

10. Hanus L.O, Rezanka Т, Dembitsky V.M, Moussaieff A. Myrrh-Commiphora Chemistry// Biomed.Papers. 2005. - V. 149. - № 1. - P. 3-28.

11. Nagasampagi B.A, Yankov L, Dev S. Sesquiterpenoides from the Cedrella Toona Roxb, Partial synthesis of T-muurolol, T-cadinol and cubenol;

12. Structures of Ô-cadinene and 8-cadinol // Tetrahedron Letters. 1968. - № 16. -P. 1913-1918.

13. Arihara S., Umeyama A., Bando S., Imoto S., Ono M., Yoshikawa K. Three New Sesquiterpenes from Black Heartwood of Cryptomeria japonica II Chem.Pharm.Bull. 2004. - V. 52. - № 4. - P.463-465.

14. Lin Y.T., Cheng Y.S., Kuo Y.H. Extractive components from the wood of Taiwania Cryptomerioides hayata: a new sesquiterpene keto alcohol, cadinane-3-ene-9a-ol-2-one // Tetrahedrone Letters. 1968. - № 36. - P. 3881-3882.

15. Kuo Y.-H., Chyu C.-F., Lin H.-C. Cadinane-type sesquiterpenes from the Roots Taiwania Cryptomerioides Hayata // Chem.Pharm.Bull. 2003. - V. 51. -№ 8. P. 986-989.

16. Herout V., Sykora V. Absolute configuration of compounds of the cadinane series // Chemistry and industry. 1958. - P. 130-131.

17. Triverdi G.K., Wagh A.D., Paknikar S.K., Chakravarti K.K., Bhattacharyya S.C. Terpenoids LXXVI. Transformation products from BF3-catalysed reaction of khusinol // Tetrahedron. 1966. - V. 22. - P. 1641-1649.

18. Kartha C.C., Chakravarti K.K. Terpenoids LXIII.Ring contraction in cadinenic and selinenic compounds // Tetrahedron. 1965. - V. 21. - P. 139145.

19. Caine D., Frobese S. The photochemimicale total synthesise of (±)-3-oxo-a-cadinol and (±)-a-cadinol // Tetrahedron Letters.- 1977. №. 36. - P. 31073110.

20. Fringuelli F., Pizzo F., Taticci A., Ferreira V.F., Michelotti E.L., Porter B., Wenkert E. Diels-Alder Reaction of Cycloalcenones. 4. Shot Syntheses of Some Cadinenes //J.Org.Chem. 1985. - V. 50. - P. 890-891.

21. Hosomi A., Iguchi H., Sasaki J., Sakurai H. Highli regioselective Diels-Alder reactions of 2-trimethylsilylmethyl-l,3-butadiene catalyzed by a Lewis acid and applications to syntheses of terpenes // Tetrahedron Letters.- 1982. V. 23. -№. 5.-P. 551-554.

22. Nagashima F., Asakawa Y. Sesqui- and diterpenoides from two Japanese and three European liverworts // Phytochemistry. 2001.- V. 56. - P. 347-352.

23. Пентегова B.A., Мотл О., Героут В. Состав нейтральной части живицы кедра сибирского (Pinus Sibirica R.Mayr) // Collection Czechoslov. Chem. Commun. 1961.- V.26. - P.1362-1372.

24. Westfelt L. (-)-Torreyol (5-Cadinol). // Acta Chem. Scand. 1966. - V.20. -N.10. -P.2893-2894.

25. Motl O., Sykora V., Herout V. and Sorm F. On Terpenes. The structure of two crystalline cadinols. // Collections Czechoslov. Chem. Commun. -1957. -Vol.23.-P. 1297-1306.

26. Пентегова B.A., Мотл О., Героут В. О выделении (+)-5-кадинола из живицы Pinus sibirica R. Мауг. и его идентичности с торреолом и сесквигайолом. // Доклады АН СССР. 1961. - Т. 138. - № 4. - С. 850851.

27. Дубовенко Ж.В., Пентегова В.А. О стереохимии (+)-8-кадинола и его производных. // Известия СО АН СССР, серия хим.наук. 1968. - №12. -С. 110-114.

28. Smolder R.R. Contribution a L'étude structurale du Cédrélanol (8-Cadinol), alcool sesquiterpénique C15H26O de L'huile essentielle Cedrela Odorata Brasiliensis. // Can. J. Chem. -1964. V.42. - P. 2836-2840.

29. Borg-Karlson A.-K., Norin T., Pilotti A.-M., Stefanides T. The structure of Muurolene Dihydrocloride and its Transformation to Cadinene Dihydrocloride. // Acta Chem. Scand. 1982. - P. 137-139.

30. Валеев Ф.А., Цыпышева И.П., Кунакова A.M., Краснослободцева О.Ю., Шитикова О.В., Спирихин J1.B., Толстиков Г.А. Особенности функционализации аллильного фрагмента (+)-6-кадинола // ЖОрХ. -2004. Т. 40. - Вып. 3. - С. 368-375.

31. Taber D.F., Gunn B.P. Control Elements in the Intramolecular Diels-Alder Reaction. Synthesis of (±)-Torreyol. // J.Am.Chem.Soc. 1979. - V. 101. - P. 3992-3993.

32. Lin Y.T., Cheng Y.S, Kuo Y.H. The Structure of ô-Cadinol Amorphan-3-ene-9ß-ol. // Tetrahedron. - 1971. - V.27.- P. 5337-5341.

33. Гатилов Ю.В, Дубовенко Ж.В, Хан В.А. Кристаллическая и молекулярная структура сесквитерпеноидов муролан-4а, 9Р-диола и муролан- 4ß, 9Р-диола. // Жур. структурной химии. 1979. - Т.20. - №3. -С. 509-513.

34. Гатилов Ю.В, Дубовенко Ж.В. Исследование конформации сесквитерпенового спирта Ô-кадинола методом атом-атомных потенциалов. // Химия природ, соедин. 1979. - №2. - С. 234-235.

35. Резвухин А.И, Хан В.А, Дубовенко Ж.В. Спектроскопия ЯМР13 С природных соединений. Исследование конформации сесквитерпенового спирта ô-кадинола. // Изв. Академии Наук СССР, Сер.хим. 1975. - №6. -С. 1310-1314.

36. Ткачев A.B., Денисов А.Ю. Конформация (+)-0-кадинола в растворе // Химия природ, соедин. 1990. - № 5. - С. 635-638.

37. Резвухин А.И, Бабкин В.А, Дубовенко Ж.В. Применение трис(дипивалоилметаната)европия (III) для индуцирования парамагнитных сдвигов в спектрах ПМР при изучении конформации 5-кадинола. // ЖОрХ. 1972. - Т. 8. - №11. - С. 2232-2235.

38. Paul С, König W.A, Wu C.-L. Sesquiterpenoid constituents of the liverworts Lepidozia fauriana and Lepidozia vitrea II Phytochemistry. 2001.- V. 58. -P. 789-798.

39. De Kraker J.-W, Franssen M.C.R, de Groot A. Germacrenes from fresh costus roots // Phytochemistry. 2001. - V. 58. - P. 481-487.

40. Blay G., Cardona L, Collado A.M., Garcia B, Pedro J.R. Silicon-guided rearrangement of 10-methyl-4,5-epoxydecalins. Methyl versus methylen migration // Tetrahedron Letters. 2003. - V. 44. - P. 8117-8119.

41. Sun H.H., Ericson K.L. Sesquiterpenoides from the Hawaiian Marine Alga Laurencia nidifica. 7. (+)-Selin-4,7(ll)-diene // J.Org.Chem. 1978. -V.43. -№8. - P. 1613-1614.

42. Smedman L, Zavarin E. Cyclosativen a tetracyclic sesquiterpene // Tetrahedron Letters. - 1968. - №. 35. - P. 3833-3835.

43. Snowden R. A stereoselective total synthesis of (±)-sativene // Tetrahedron Letters.-1981.-V. 22.-P. 101-102.

44. Heissler D, Riehl J.-J. Synthesis with benzenesulfenyl chloride. A new way to cyclosativene // Tetrahedron Letters. 1980. - V. 21. - P. 4707-4710.

45. Caine D, Tuller F.N. The total Synthesis of ¿//-Oplopanone // J.Org.Chem. -1973. V. 38. - № 21. - P. 3663-3670.

46. Köster F.-H, Wolf H. Diastereoselektive synthese des sesquiterpens (±)-oplopanone durch kationische rc-cyclisierung // Tetrahedron Letters. 1981.-V. 22.-№40.-P. 3937-3940.

47. Piers E., Gavai A. Convenient (Z)-ethylidenecyclopentane annulation sequences. Total synthesis of (±)-oplopanone, (±)-8-epi-oplopanone, and (±)-anhydro-oplopanone // Tetrahedron Letters. 1986.- V. 27. - № 3. - P. 313316.

48. Terpenoids and steroids: A specialists periodical report. The royal society of chemistry. V. 12 - London: 1983. - 354 p.

49. Takaki K, Ohsugi M, Okada M, Yasumura M, Negoro K. Reaction of 3-Phenylthiobut-3-en-2-one. Part 4. Novel and Efficient Synthesis of 7-Hydroxycalamenene, Ferruginol, and D-Homoestrone // J.Chem.Soc, Perkin Trans. I.- 1984.-P. 741-745.

50. Williams J.R, Callahan J.F. Stereocontrolled Synthesis of (+)-Isocalamendiol via Photocycloaddition // J.Org.Chem. 1980. - V. 45. - P. 4479-4483.

51. Suzuki M., Kowata N., Kurosawa E. Epicubebol and Related Sesquiterpenoides from Brown Alga Dictiopteris divaricata II Bull.Chem.Soc.Jpn. 1981. - V. 54. - P. 2366-2368.

52. Kutney J.P., Balsevich J., Grice P. The chemistry of thujone. Ill Thujone as a chiral synthon for the preparation of sesquiterpenes. Synthesis of (+)-P-cyperone //Can.J.Chem. 1980. - V.58. - № 23. - P. 2641-2644.

53. Gras J.-L. Total Synthesis of the Alleged (±)-Chiloscyphone // J. Org. Chem. -1981.-V. 46. P. 3738-3741.

54. Bray P.G., Ward S.A., O'Neill P.M. Quinolines and Artemisinin: Chemistry, Biology and History // Springer-Verlag. Berlin Heidelberg 2005.- V. 295. -P. 3-38.

55. ONeill P.M. The therapeutic potential of semisynthetic artemisinin and synthetic endoperoxide antimalarial agents // Expert Opin.Investig.Drags. -2005.-V. 14.-№9.-P. 1117-1128.

56. Kennar O., Watson D.G. Chemical studies of marine invertebrates. IV. Terpenoids LXII. Eunicellin, a Diterpenoid of the gorgonian Eunicella stricta. X-ray diffraction analysis of eunicellin dibromide // Tetrahedron Lett. 1968. -№24.-P.2879-2884.

57. Ochi M., Futatsugi K., Kotsuki H. Litophynin A and B, Two New Insect Growth Inhibitory Diterpenoids from the Soft Coral Litophyton sp. II Chem. Lett. 1987. - V. 42. - № 1. - P. 2207 - 2210.

58. Ochi M., Futatsugi K., Kume Y., Kotsuki H. Litophynin C, a New Insect Growth Inhibitory Diterpenoid from a Soft Coral Litophyton sp. II Chem. Lett. 1988.-V. 5.-P. 1661 - 1662.

59. Ochi M., Yamada K., Futatsugi K., Kotsuki H., Shibata K. Litophynin D and E, Two New Diterpenoids from a Soft Coral Litophyton sp. // Chem. Lett. -1990. V. 12. - № 1. - P. 2183 - 2186.

60. Ochi M., Yamada K., Futatsugi K., Kotsuki H. Litophynins F, G, and H, three new diterpenoids from A soft coral Litophyton sp. II Heterocycles. 1991. -V. 32.-№ 1.-P. 29-31.

61. Ochi M., Yamada K., Kataoka K., Kotsuki H., Shibata K. Litophynins I a J, Two New Biologically Active Diterpenoids from the Soft Coral Litophyton sp. II Chem. Lett. 1992. - V. 62. - P. 155-158.

62. Ochi M., Yamada K., Shirase K., Kotsuki H. Calicophirins A and B, Two New insect growth inhibitory Diterpenoids from a gorgonian coral Calicogorgia sp. II Heterocycles. 1991. - V. 32. - № 1. - P. 19 - 21.

63. Kashman Y. A New Diterpenoid related to Eunicellin and Cladiellin from A Muricella sp. II Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. - P. 879 - 880.

64. Kazlauskas R., Murphy P.T., Wells R.J. Two New Diterpenes related to Eunicellin from A Cladiella species (soft coral) // Tetrahedron Lett. 1977. -V. 21.-№52.-P. 4643-4646.

65. Hochlowski J.E., Faulkner D.J. A Diterpene related to Cladiellin from a pacific soft coral // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. - P. 4055-4056.

66. Fusetani N., Nagata H., Hirota H., Tsuyuki T. Actrogorgiadiol and astrogorgin, inhibitors of cell division in fertilized starfish eggs, from a gorgonian Astrogorgia sp. II Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - № 50. - P. 7079-7082.

67. Bowden B.F., Coll J.C. Studies of Australian Soft Corals. XLVI new Diterpenes from a Briareum species (Anthozoa, Octocorallia, Corgonacea) // Aust. J. Chem. 1989. - V. 42. -№*10. - P. 1705 - 1726.

68. Sharma P., Alam M. Sclerophytins A and B. Isolation and Structures of Novel Cytotoxic Diterpenes from the Marine Coral Sclerophytum capitalis II J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1988. - P. 2537 - 2540.

69. Alam M., Sharma P., Zektzer A.S., Gary E.M., Ji. X., Helm D. Sclerophytin C F: Isolation and Structures of Four New Diterpenes from the Soft Coral Sclerophytum capitalis II J. Org. Chem. - 1989. - V. 54. - P. 1896 -1900.

70. Kusumi T., Uchida H., Ishitsuka M.O., Yamamoto H., Kakisawa H. Alcyonin, a New Cladiellane Diterpene from the Soft Coral Sinularia flexibilis II Chem. Lett.- 1988.-P. 1077-1078.

71. Uchio Y, Nakatani M, Hase T, Kodama M. Usui S. New Eunicellin-Based Diterpenoids from an Okinawan Cladiella species of Soft Coral // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - P. 3331-3339.

72. Uchio Y, Kodama M, Usui S, Fukazawa Y. Three New Eunicellin-Based Diterpenoids from an Okinawan Cladiella species of Soft Coral // Tetrahedron Lett. 1992.-V. 33.-№ 10.-P. 1317-1320.

73. Liu H.-M, Yan X, Kiuchi F, Liu Z. A New Diterpene Glycoside from Rabdosia Rubescens II Chem. Pharm. Bull. 2000. - V. 48. - N. 1. - P. 148149.

74. Molander G.A., St.Jean D.J., Jr., Haas J. Toward a General Route to the Eunicellin Diterpenes: The Asymmetric Total Synthesis of Deacetoxyalcyonin Acetate // J.m.Soc.Chem. 2004. - V. 126. - P. 1642-1643.

75. Lin Y, Bewley C.A, John D. Faulkner. The Valdivones, Anti-inflammatory Diterpene Esters from the South African Soft Coral Alcyonium valdivae II Tetrahedron. 1993. - V. 9 - № 36. - P. 7977-7984.

76. Lindel T. From D-Arabinose to the Marine Natural Product Eleutherobin // Angew. Chem. 1998. - V. 37. - № 6. - P. 774-776.

77. Ketzinel S, Rudi A, Schleyer M, BenayahuY., Kashman Y. Sarcodictyin A and Two Novel Diterpenoid Glycosides, Eleuthosides A and B, from the Soft Coral Eleutherobia aurea I I J. Nat. Prod. 1996. - V. 59. - P. 873 - 875.

78. Britton RM Roberge M., Brisch H., Andercen RJ. Antimitotic diterpenoids from Erythropodium caribaeorum: isolation artifacts and putative biosynthetic intermediates // Tetrahedron Letters. 2001. - V. 42. - P. 2953 - 2956.

79. Nicolaou K.C., Ohshima Т., Hosokawa S., Delft F. V., Vourloumis D., Xu J., Pfefferkorn J., Kim S. Total Synthesis of Eleutherobin and Eleuthosides A and В // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120. - P. 8674 - 8680.

80. Chen X-T., Bhattacharya S.K., Zhou В., Gutteridge C.E., Pettus Thomas R.R., Danishefsky S.J. The Total Synthesis of Eleutherobin // J. Am. Chem. Soc. -1999.-V. 121.-P. 6563-6579.

81. Nicolaou K.C., Xu J.-Y., Kim S., Pfefferkorn J., Ohshima Т., Vourloumis D., Hosokawa S. Total Synthesis of Sarcodictyins A and В // J. Am. Chem. Soc. -1998.-V. 120.-P. 8661 -8673.

82. Nicolaou K.C., Xu J.-Y., Kim S., Ohshima Т., Hosokawa S., Pfefferkorn J. Synthesis of the Tricyclic Core of Eleutherobin and Sarcodictyins and Total Synthesis of Sarcodictyin A // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119. - № 46. -P. 11353 - 11354.

83. Nicolaou K.C., Delft F. V., Ohshima Т., Vourloumis D., Xu J., Hosokawa S., Pfefferkorn J., Kim S., Li T. Total Synthesis of Eleutherobin // Angew. Chem. 1997. - V. 36. - № 22. - P. 2520 - 2524.

84. Chen X-T., Zhou В., Bhattachaiya S.K., Gutteridge C.E., Pettus Thomas R.R., Danishefsky S.J. The Total Synthesis of Eleutherobin; A Surprise Ending // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V. 37. - № 6. - P. 789 - 792.

85. Chen X-T., Gutteridge C.E., Bhattacharya S.K., Zhou В., Pettus Thomas R.R., Hascall Т., Danishefsky S.J. A Convergent Route for Total Synthesis of the Eleuthesides // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V. 37. - № 1. - P. 185 - 187.

86. Шпатов A.B., Шакиров M.M., Ралдугин B.A. Циклизация цемрановых дитерпеноидов IX. Электрофильная циклизация 5а-ацетокси изоцемброла // Журн. Орган. Химии 2000. - Т. 36. - Вып. 8. - С. 1163 - 1174.

87. Шпатов А.В, Шакиров М.М, Ралдугин В.А. Циклизация цембрановых дитерпенов VII экспериментальное подтверждение схемы кислотно -катализируемой циклизации 5Р-ацетоксиизоцемброла // Химия природ, соедин. 1994. - № 5. - С. 642 - 647.

88. Ceccarelli S., Piarulli U, Gennari С. Synthetic Studies on Sarcodictyins and Eleutherobin: Synthesis of Fully Functionalized Cyclization Precursors // Tetrahedron Letters. 1999. -№ 40. - P. 153 - 156.

89. Ceccarelli S, Piarulli U, Telser J, Gennari C. A carbonylative cross-coupling strategy to the total synthesis of the sarcodictyins: preliminaiy studies and synthesis of a cyclization precursor // Tetrahedron Letters. 2001. - № 42. - P. 7421 - 7425.

90. Telser J, Beumer R, Bell A, Ceccarelli S, Monti D., Gennari C. Synthesis of a simplifield sarcodictyin analogue which retains microtubule stabilishing properties // Tetrahedron Letters. 2001. - V. 42. - P. 9187-9190.

91. L.Caggiano, D.Castoldi, R.Beumer, P.Bayon, J.Telser, C.Gennari Effects of allylic and homoallilic substituents on the ring closing metathesis reaction used to synthesise simplified eleuthesides // Tetrahedron Letters. 2003. - V. 44.-P. 681-7913-7919.

92. Ceccarelli S, Piarulli U., Gennari C. Effect of Ligands and Additives on the Palladium-Promoted Carbonylative Coupling of Vinyl Stannanes and Electron-Poor Enol Triflates // J. Org. Chem. 2000. - № 65. - P. 6254 -6256.

93. Baron A., Caprio V., Mann J. Synthesis of key intermediates for a concise and convergent approach to the marine natural product Eleutherobin // Tetrahedron Letters. 1999. - № 40. - C. 9321 - 9324.

94. Carter R., Hodgetts K., McKanna J., Magnus P., Wren S. Studies on the Stereoselective Synthesis of the Marine Antitumor Agent Eleutherobin // Tetrahedron. 2000. - № 56. - P. 4367 - 4382.

95. Ritter N., Metz P. Enantioselective Formal Synthesis of Eleuthesides // Synlett. 2003. - № 15. - P. 2422-2424.

96. А.М.Кунакова, И.П.Цыпышева, Ф.А.Валеев, Г.А.Толстиков. Подходы к формированию элеутезидного ядра на основе (+)-5-кадинола // Химия природ, соедин. 2001. - Т. 5. - С. 417-418.

97. А.М.Кунакова, И.П.Цыпышева, О.В.Шитикова, Л.В.Спирихин, Ф.А.Валеев, Г.А.Толстиков. Синтез элеутезидного ядра из (+)-5-кадинола: построение боковых цепей при ментановом цикле //Химия природ, соедин. 2002. -Т. 2. - С. 129-134.

98. Ф.А.Валеев, И.П.Цыпышева, А.М.Кунакова, Г.А.Толстиков. Новый подход к ключевым синтонам, используемым в синтезе элеутезидов // Доклады Академии Наук. 2002. - Т. 382. - № 6. - С. 781-784.

99. Isobe М., Fukami N., Goto Т. New strategy for chiral alkaloid synthesis commencing with a carbohydrate. Simple synthesise of (x)-alla-yohimbane from levoglucosenone // Chem. Lett. 1985. - P. 71-74.

100. Isobe M., Fukami N., Nishikava N. Synthesis of chiral cyclohexanes from levoglucosenone and application to an to an indole alkaloid reserpine // Heterocycles. 1987. - V. 25. - P. 521-532.

101. Isobe M., Nishikawa Т., Pikul S., Goto T. Synthetic studies on tetrodotoxin (1) stereocontrolled synthesis of the cyclohexane moiety // Tetrahedron Lett. -1987. V. 28. - №. 51. - P. 6485-6488.

102. Isobe M., Fukuda Y., Nishikawa Т., Chabet Ph., Kawai Т., Goto T. Synthetic studies on (-)-Tetrodotoxine (3) Nitrogeneration through Overmanrearrangement and guanidine ring formation // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31.-№.23.-P. 3327-3330.

103. Толстиков Г.А, Валеев Ф.А, Гайсина И.Н, Спирихин JT.B, Мифтахов М.С. Простаноиды LVII. Синтез 9а,11а-дидезокси-9а,11а-этанопростагландина Н // ЖОрХ. 1992. - V. 28. - Р. 2072-2080.

104. Freskos J.N, Swenton J.S. Annelation reaction of levoglucosenone. Chiral intermediates for synthesis of naphto2.3-c.pyran-5,10-quinont antibiotics // J.Chem.Soc, Chem.Commun. 1985. -№.10. - P. 658-659.

105. Валеев Ф.А, Гайсина И.Н, Мифтахов М.С. Реакция 4+2.-циклоприсоединения левоглюкозенона с пипериленом // Известия АН СССР. Сер.хим. 1996. -№ 10. - С.2584-2585.

106. Krohn К, Heins Н. Synthesis of 4-deoxy-P-rhodomycinone via incorporation of chiral bulding block derived from methyl a-D-glucopyranoside // Carbohydr.Res. 1989. - V. 191. -№ 2. - P. 253-260.

107. Beak P, Berger K.R. Scope and Mechanism of the Reaction of Olefins with Anhydrides and Zinc Chloride to Give p,y-Unsaturated Ketones // J.Am.Chem.Soc. 1980. - V. 102.-№ 11.-P. 3848-3856.

108. Finan J.M, Kishi Y. Reductive ring openings of allyl-alcohol epoxides // Tetrahedron Lett. 1982. - V. 23. - №.27. - P. 2719-2722.

109. Negishi E, Baba S, King A.O. Stereoselective Synthesis of P-Hydroxy Substituted trans-Alkenes by the Reaction of trans-Alkehyltrialkylaluminates with Epoxides // J.C.S.Chem.Com. 1976. - № 1. - P. 17-19.

110. Marcus E, MacPeek, Tinsley S.W. The reaction of Triisobutylaluminum with 1,5-Cyclooctadiene // J.Org.Chem. -1971. V. 36. - № 3. - P. 381-383.

111. Marshall J.A., Andersen M.W. Synthesis of Macrocyclic Propargylic Alcohols by Ene-type Cyclization of Unsaturated Acetilenic Aldehydes // J.Org.Chem. 1992. - V. 57. - P. 2768-2771.

112. Wiberg K.B., Nielsen D.S. Some Observation on Allilic Oxidation // J.Org.Chem. 1964. - P. 3335-3361.

113. Manchand P.S., Yiannikouros G.P., Belica P.S., Madan P. Nikel-Mediated Conjugated Addition. Elaboration of Calcitriol from Ergocalciferol // J.Org.Chem. 1995. - V. 60. - P. 6574-6581.

114. Pretsch E., Clerc Т., Seibl J., Simon W. Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds. Second edition. Springer-Verlag. Berlin Heidelberg N.Y. - L.- Paris - Tokyo - Hong Kong. - 1983.- V. 55. -P. 71.

115. Hagemeyer H.J, Hull D.C. Reaction of Isopropenyl Acetate // Industrial and engineering chemistry. 1949. - V.41. - N. 12. - P.2920 -2924.

116. Кунакова A.M.: Дис. канд. хим. наук. Уфа. 2004. - С. 56-82.

117. Kulkarni M.G., Mathew S. 1,4-Benzoquinone: a new selective reagent for oxidation of alcohols // Tetrahedron Letters. 1990. - V. 31. - № 31. - P. 4497-4500.

118. Forbus T.R., Jr., Martin J.C Trifuoroacetyl Triflate: An Easily Accessible, Higly Electrophilic Trifloroacetylating Agent // J.Org.Chem. 1979. - V. 44. -№ 2.-P. 4156-4159.

119. Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Сагитдинова Х.Ф., Шитикова О.В., Мифтахов М.С. Простаноиды LXV. Хиральные предшественники левугландинов из левоглюкозенона // ЖОрХ. 1996. - Т. 32. - Вып. 9. -С. 1365-1370.

120. Ratcliffe R, Rodehorst R. Improved Procedure for Oxidations with the Cromium Trioxide-Piridine Complex // J.Org.Chem. 1970. - V. 35. - № 11. -P.4000-4001.

121. Gaudemar M. Sur la substitution du zink au magnesium dans la reaction de Grignard // Soc.Chim. Mémores.- 1962. Série 5. - P. 974-987.