Стереоконтролируемые синтезы и превращения азотсодержащих производных левоглюкозенона тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КАЛИМУЛЛИНА ЛИЛИЯ ХАЛИТОВНА

СТЕРЕОКОНТРОЛИРУЕМЫЕ СИНТЕЗЫ И ПРЕВРАЩЕНИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОНА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа - 2005

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН и Башкирском государственном университете.

Научный руководитель:

доктор химических наук, старший научный сотрудник Валеев Ф.А.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Одинокое В.Н.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Гималова Ф.А.

Ведущая организация: Новосибирский институт

органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН

Защита состоится "27" мая 2005 г. в 14л часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан "27" апреля 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Разработка эффективных

стереокошролируемых методов использования левоглюкозенона в органическом синтезе актуальна по ряду причин. Во-первых, это оптически активное соединение доступно из клетчатки любого происхождения. Во-вторых, левоглюкозенон высокореакционноспособен как енон, несущий, кроме того, три латентные функции, сосредоточенные в ацетальном центре; он растворим в воде, но, в отличие от "классических" Сахаров, хорошо растворяется и в большинстве органических растворителей. В-третьих, реакции левоглюкозенона характеризуются высокой стереоселективностью, благодаря, особенностям стереохимического строения. Эти основные преимущества стимулируют более глубокое изучение особенностей его химического поведения. Вместе с этим, следует отметить, что мало изучены его азотсодержащие производные, которые перспективны не только для практического использования, но могут представлять ключевые интермедиаты эффективных синтетических переходов.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам: "Энантиоспецифические трансформации 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы - фрагменты биологически активных метаболитов" (№ гос. регистрации 01.9.90 000199), "Стереоконтролируемые превращения первичных метаболитов в циклические системы биоактивных молекул" (№ гос. регистрации 0120.0 500682), а такжеч программой Президиума РАН "Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе" и ФЦП "Интеграция науки и высшего образования России".

Цель работы. Разработка методов получения азотсодержащих производных левоглюкозенона и их стереоконтролируемых превращений в хиральные синтетические блоки или природные соединения.

Научная новизна и практическая значимость. Изучена перегруппировка Бекмана второго рода оксимов левоглюкозенона и ряда его производных; установлены стереохимические аспекты превращений. Получены хиральные высокофункционализированные циклопропаны, циклопентаны, оксираны, у-лактоны, в том числе нативные, а также ряд других ценных для органического синтеза соединений. Разработан способ получения 2—аминопроизводщых левоглюкозенона, включая синтез ненасыщенного аналога практически важного глюкозамина. Найдены условия взаимодействия по Михаэлю левоглюкозенона с динитросоединениями в электрохимических условиях. Обнаружена реакция циклопентааннелирования а-галоиденонов 2,2-диметил-1,3-динитропропаном. Изучены особенности химического поведения продукта циклопентааннелирования а-галоидпроизводных левоглюкозенона. Получены продукты, перспективные в синтезе иридоидов и эллайколидов.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на научно-практической конференции, посвященной 40-летию химического факультета БашГУ "Химия и химическая технология" (г. Уфа, 2002 г.), Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" (г. Уфа, 2003 г.), II Всероссийской научной ШТЕКЫЕТ-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем" (г. Уфа, 2003 г.), научно-практической конференции, посвященной 95-летию основания БашГУ (г. Уфа, 2004 г.), III Всероссийской научной ШТЕКЫЕТ-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем" (г. Уфа, 2005 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи и тезисы 6 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему "Химия левоглюкозенона за последнее десятилетие", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 123 страницах, содержит 3 рисунка. Список цитируемой литературы включает 102 наименования.

Соискатель выражает глубокую благодарность д.х.н., профессору М.Г. Сафарову за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполненииработы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.1. Фрагментация оксимовлевоглюкозенона и его дигидропроизводного

С целью получения хиральных синтетических блоков из левоглюкозенона мы изучили перегруппировку второго рода оксимов левоглюкозенона 1 и ряда его производных.

Перегруппировку Бекмана второго рода оксима левоглюкозенона провели по разработанному ранее пути. Так, оксимированием левоглюкозенона 1 действием КН0Н-НС1 в пиридине получили оксимы За,Ь. Перегруппировку осуществили действием 80С12 и РВг3 в СС14, причем, в реакцию вводились как индивидуальные изомеры, так и их смесь, что не отразилось на выходе нитрилов 4 и 5. Последующий кислотный гидролиз нитрила 4 привел к образованию функционально насыщенного хирального блока 6.

С целью оценки влияния двойной связи на механизм перегруппировки и строения образующихся продуктов левоглюкозенон 1 гидрировали на 5%-ном В6\С в дигидропроизводное 2, оксимирование которого привело к индивидуальному кристаллическому соединению 8. Строение оксима 8 установлено на основании анализа спектров ЯМР 13С исходных кетонов и их оксимов. Подобно оксиму За атом С3 оксима 8 испытывает более сильное

воздействие со стороны гидроксильной группы, что приводит к смещению сигнала от 30.57 м.д. в исходном дигидролевоглюкозеноне 2 к 27.41 м.д. в оксиме 8.

При взаимодействии оксима 8 с 80С12 перегруппировка приводит к смеси региоизомерных нитрилов 9а,Ь с преимущественным образованием нитрила 9а.

Схема 1

Реагенты и условия: а) МН2ОННС1, Ру; Ь) вОСЬ, СС14; с) РВг3, ССЦ; с!)

В спектрах ЯМР 13С, снятых в режиме 1М0Б, сигналы углеродов, связанных с атомом хлора хлорформиатов 4 и 9а резонируют при 53.21 и 44.38 м.д. соответственно, но в первом случае с отрицательной (СН-группа), а во втором - с положительной (СН2-группа) амплитудой.

Процесс раскрытия цикла и в том и в другом случае стереоспецифичен: защита гидроксифункции тетрагидрофуранильной группой дает только 2 диастереомера 7а,Ь; спектр ЯМР 'Н с использованием сдвигающего реагента Еи(еашрЬ)3 также однозначно указывает на наличие индивидуального энантиомера.

Предположительный механизм фрагментации состоит в разрыве связи С'-С2 и замещении с сохранением конфигурации при С5 по типу

Схема 2

1.2. Установление строения продуктов фрагментации. Синтез у—

лактонов

Конфигурацию асимметрического центра в продукте перегруппировки оксима левоглюкозенона 6 доказали методом химической корреляции с известным (+)-(411)-пентил-у-лактоном 13 - аттрактантом рисового и кукурузного долгоносика Sitophiltus zeamais.

Гидролизом нитрила 6 в условиях межфазного катализа получили смесь цис- и транс-изомерных эпоксидов 10а,b. Раскрытие оксиранового цикла бутилкупрагаым реагентом региоспецифично привело к спирту 11, при этом наблюдается изомеризация двойной связи в трансоидное состояние. Гидрированием двойной связи с последующим гидролизом цианогруппы и обработкой 10%-ной водной НС1 получили целевой лактон 13 с [а]р 20 +28.8° (cl.O,MeOH).

Совпадение знака угла оптического вращения полученного лактона 13 с известными данными {лит. [a]D20+47.2° (с 1.0, МеОН)}, с учетом обращения конфигурации на стадии получения оксирана, позволяет отнести конфигурацию асимметрического центра С4 продуктов фрагментации оксимов левоглюкозенона 4, 5 к S-ряду, что подтверждает предполагаемый механизм фрагментации по Бекману. Различие в абсолютной величине угла оптического вращения, по всей вероятности, связано с частичной рацемизацией на ранних стадиях.

Аналогичный результат получен при синтезе известного у-лактона 15 из насыщенного нитрила 9а. В этом случае, нитрил 9а восстановили действием BU3SnH в кипящем толуоле в преобладающий нитрил 14 и минорный лактон 15 - продукт частичного восстановления-гидролиза цианогруппы. Щелочной гидролиз нитрила 14 в присутствии перекиси водорода после нейтрализации реакционной смеси гладко привел к образованию лактона 15. Наиболее

характерным отличием в спектрах ЯМР ПС является появление сигнала углерода карбоксильной группы при 177.5 м.д. вместо нитрильной при 119 8 м.д.

Угол оптического вращения полученного лактона 15 полностью совпал с литературными данными.

Таким образом, и в случае дигидропроизводного левоглюкозенона перегруппировка Бекмана происходит с сохранением конфигурации при С4

Схема 4

14 ( 83%) 15 (7%)

, * [аЬ20+369°

I_Ь_1 (лиг +36 7°)

98%

Реагенты и условия: а) Ви38пН, толуол, А1ВГЧ, кип.; Ь) 30%-ный Н20г-КОН, ЕЮН.

Обработка нитрила 9а метилатом натрия в метаноле, с целью получения оксирана, одновременно с гидролизом формильной группы привела к замещению хлора на метоксигруппу с образованием гидроксиэфира 16, гидролиз цианогруппы в описанных выше условиях дал у-лактон 17.

Схема 5

[аЬ20+19°

Реагенты и условия: а) МеОЫа-МеОН; Ь) 30%-ный Н2Ог-КОН, ЕЮН.

1.3. Перегруппировка4-замещенныхи 3,4-аннелированных производныхлевоглюкозенона

С целью дальнейшего развития этого направления в синтезах биологически активных замещенных реакцией

сопряженного 1,4-присоединения получено метилпроизводное левоглюкозенона 18. Стадии оксимирования, фрагментации и эпоксидирования, рассмотренные выше, привели к получению эпоксинитрила 22, который представляет интерес для использования в синтезе алкилированных у-лактонов.

Мы изучили некоторые особенности химического поведения эпоксинитрила 22.

Так, попытка повторения описанного выше способа раскрытия эпоксикольца действием дибутиллитийкупрата оказалась безуспешной. После обработки эпоксинитрила 22 бутилмагниЙбромидом из реакционной смеси выделили только дибромид 24. Полученный продукт идентифицирован на основании спектроскопии ЯМР 13С и !Н. Так, совпадение сигналов диастереотопных протонов указывает на трео-расположение заместителей при С и С4, следовательно, S-конфигурацию асимметрического центра С4. Возможный механизм процесса также предполагает обращение конфигурации

при С4 на стадии интермедиата С. Факт образования соединения 24 объясним, если учесть наличие в растворе реактива Гриньяра частиц RMg+ и X* согласно схеме равновесия Шлейка.

При взаимодействии бутиллития с эпоксинитрилом 22 получена диастереомерная смесь замещенных циклопропанов 25а,Ь. Очевидно, что BuLi вызывает а—депротонирование нитрила 22, и образовавшийся интермедиат D претерпевает внутримолекулярное расщепление эпоксидного кольца. Реакция завершается образованием замещенных циклопропанов 25а,Ь с инверсией при вторичном углеродном атоме. При этом образуется преимущественно p-эпимер 25Ь, на что указывают дублетные сигналы более экранированных протонов метильной группы преобладающего (З-нитрила при 1.8 м.д., в отличие от сигналов той же группы при 1.26 м.д. его а-эпимера. Эта закономерность наблюдается и в спектрах ЯМР 13С. Сигналы преобладающего регистрируются в более слабом поле вследствие

меньшего взаимодействия заместителей за счет их транс-расположения.

Взаимодействие эпоксинитрила 22 с более активным Bu2Cu(CN)Li2, привело, помимо увеличения селективности образования p-эпимера 25Ь (а:0, 1:10), к стереоспецифичному получению замещенного циклопентанона 26. Строение полученного продукта 26 доказано спектроскопией ЯМР *Н, включая метод двойного резонанса. Так, а-ориенгация заместителя при новом асимметрическом центре установлена на основании большой КССВ между Н2 и Н3 при 1.59 м.д. и 1.8 м.д., составляющей 9.0 Гц. Высокий стереоконтроль, наблюдаемый и в этом случае, также обеспечивается строением эпоксинитрила 22. Реакция протекает, по всей вероятности, через интермедиат Е.

Стереоспецифично протекает перегруппировка Бекмана второго рода и на ряде оксимов-аддуктов 28, 33, 36, несущих бициклический остов левоглюкозенона.

Аддукт 27, полученный по реакции Михаэля левоглюкозенона с анионом метилового эфира малоновой кислоты, перевели в оксимы 28а,Ь в описанных выше условиях. Перегруппировка Бекмана стереоспецифично привела к образованию кристаллического лактона 29. Строение полученного продукта 29 доказано на основании спектральных характеристик и механизма перегруппировки. Так, в спектрах ЯМР *Н протон Н4 детектируется при 4.67 м.д. в виде д.д.д-сигнала с КССВ 13.2, 3.2 и 1.0 Гц. Протон Н при 4.32 м.д. имеет две константы - 13.2 и 2.4 Гц. Таким образом, J3.4 13.2 Гц возможна только в том случае, если торсионный угол Н3-С3-С4-Нл близок к 180°, что реализуется при ^-ориентации заместителя при С'-центре. Средняя J4,s (3.2 Гц) указывает на R-конфигурацию С5-центра. В противном случае торсионный угол Н4-С4-С5-Н5 составляет величину, близкую к 180°, что отражается гораздо большим значением J4> Кроме того, S-конфигурация С3-центра следует из стереохимических особенностей реакции Михаэля левоглюкозенона: атака . нуклеофила происходит со стороны, противоположной 1,6-ангидромостику. По всей вероятности, в промежуточном состоянии F становится возможной фронтальная атака

вторичного углерода атомом кислорода метоксигруппы по типу переэтерификации.

V Схема 7

о н

i Гс^ь

53% /\_/ 69%

Ме0^с/"с02Ме° Mc02CAC0,MeN"OH 27 28а,b

NC^

0=С

ОМе

ОМе

OCHO

Т„,= 105 С

30: х-вг 31:5(1=1

32

33а,b

[ato20-430°

02N H

N~OH

36а,b

ra

°2Nv3i HO

38

27% [a]DM-6£>°

OH OH

39

4%

Реагенты и условия: a) NaH, СН2(С02Ме)2, THF; b) NH2OH-HC1, Py; c) SOCl2, CH2C12; d) Br2, Py, CH2C12 или I2, Et3N, CHC13; e) NaH, CH2(C02Et)2, THF.

Другой аддукт 32, полученный в тандемной реакции Михаэля -нуклеофильного замещения а»галоидпроизводного левоглюкозенона и малонового эфира, после оксимирования и перегруппировки Бекмана второго рода привел к регио- и стереоспецифичному образованию тетразамещенного полифункционального циклопропана 34. Строение полученного соединения 34 доказано на основе спектральных характеристик и подтверждено механизмом реакции. Наличие циклопропанового кольца, выступающего, как известно, в ряде случаев эквивалентом двойной связи, придает "аллильность" вторичному углеродному атому, что, по всей вероятности, оказывается достаточным для разрыва связи и замещения по SNi-типу, аналогичному фрагментации оксимов левоглюкозенона.

Аддукт 35, синтез которого подробно рассматривается ниже, в результате аналогичных превращений дает преимущественно гидроксиформиат 37, хлорформиат 38 и незначительные количества диола 39 продукта частичного гидролиза формиата 37. Образование гидроксиформиата 37, по всей вероятности, связано с большей стабильностью интермедиата G, некоторое количество которого медленно приводит к "нормальному" хлорнитрилу 38, основная часть гидролизуется в кислой среде в гидроксиформиат 37.

1.4. Синтез2-аминопроизводныхлевоглюкозенона

Аминосахара в качестве структурных фрагментов входят в состав многих природных веществ, в числе которых следует отметить такие большие группы соединений, как мукополисахариды и смешанные биополимеры. Для получения ненасыщенных аминосахаров и их производных перспективным углеводом является левоглюкозенон 1.

На первый взгляд, короткий путь получения 2-аминопроизводного левоглюкозенона очевиден — восстановление оксима 3 или гидразона 40. Последний получен нами взаимодействием левоглюкозенона с гидразин-сульфатом в пиридине. К сожалению, попытки восстановления полученных азометинов 3 и 40 действием LiАIН4 приводили к трудновыделяемой смеси продуктов.

Альтернативные подходы основаны на реакциях замещения, которые, как известно, в шестичленных пиранозных циклах протекают с трудом. Тем не менее, принимая во внимание аллильное положение реакционного центра и псевдоэкваториальную ориентацию замещаемой группы, мы изучили возможности этого подхода.

Левоглюкозенон действием NaBH* стереоспецифично перевели в трео-спирт 41, бромированием . которого действием PPh3-CBr4 получили смесь эпимерных бромидов 42а,Ь (11%) в соотношении 2:1. Вследствие того, что реакции замещения в насыщенных сахарах протекают по механизму SN2, сохранение исходной конфигурации в минорном продукте 42Ь указывает на образование аллильного карбокатионного интермедиата.

Строение полученных соединений установлено на основании спектроскопии ЯМР 'Н и 13С. Так, в спектре ЯМР ]Н эритро-бромида 42а отсутствие или очень малая 1)2 сигнала Н1 при 5.70 м.д. указывает на величину торсионного угла Н-С1-С2-Н, близкую к 90° и соответственно а-ориентацию брома в эритро-бромиде 42а, в отличие от дублетного сигнала при 5.60 м.д. с КССВ 2.9 Гц Н1 трео-бромида 42Ь. В спектре трео-бромида 42Ь ЯМР 13С сигналы С1 и С6 смещены в более сильное поле на 6.2 и 5.8 м.д. соответственно, а сигнал С5, наоборот, в более слабое поле на 4.2 м.д. по сравнению с эритро-эпимером 42а. По всей вероятности, эти различия -следствия син-взаимодействия заместителей в трео-бромиде 42Ь.

Низкие выходы эпимерных бромидов 42а,Ь направили наши усилия по пути изучения возможности аминолиза соответствующих сульфонатов. Для этого получили мезилат 43 и тозилат 44. Наличие Л>2 в спектрах ЯМР *Н сульфонатов 43, 44 свидетельствует о трео-конфигурации С2. Например, в спектре тозилата 44 сигнал Н1 при 5.45 м.д. так же, как и в исходном трео-спирте 41, регистрируется с Ли=2.3 Гц.

Попытка замещения сульфогруппы в мезилате 43 действием №Вг в кипящем ацетоне в надежде, что стереохимические особенности и аллильная природа центра проявятся и в этом случае, не привела к желаемому результату.

Схема 8

42Ь 42а 41 43: И-Мэ;

44: К=Тй

Реагенты и условия: а) ЫН2ОН НС1, Ру; Ь) МН2Ш2-Н2804, Ру; с) Н20; с!) РРЬ3-СВг4; е) ТзС1, Ру или МвСМ, Е^Ы, СН2С12, -10°С.

Обработка тозилата 44 водным раствором аммиака при 120°С в течение 10 ч в запаянной ампуле привела к стереоспецифичному замещению тозильной группы по 8к2-механизму: об этом свидетельствует два продукта -целевой амин 45 с выходом 30% и эритро-спирт 46 с выходом 51%.

В то же время, при облучении тозилата 44 в водном растворе аммиака ультрафиолетовым светом происходит снятие тозильной группы с количественным образованием трео-спирта 41 за более короткое время, чем по известному методу.

При нагревании тозилата 44 в насыщенном растворе аммиака в метаноле в запаянной ампуле образуется смесь целевого амина 45 (29%), хроматографически менее полярного эритро-спирта 46 (5%) и его метоксиэфира 47 (51%).

В спектрах ЯМР 'Н эритро-эфира 47 КССВ сигнала Н1, в отличие от известного трео-эпимера, отсутствует или очень мала, что указывает на величину торсионного угла Н-С'-С -Н, близкую к 90° и, следовательно, Я-конфигурацию нового асимметрического центра

Нагревание сульфонатов 43 и 44 в сжиженном аммиаке в аналогичных условиях привело к образованию амина 45 с выходами 70 и 63% соответственно. Следует отметить высокую лабильность полученного амина.

Долговременное выдерживание тозилата 44 со сжиженным аммиаком в запаянной ампуле при комнатной температуре привело с выходом 84% к амину 45.

Схема 9

41

Реагенты и условия: а) 40% МЬЦОН, ампула, 120°С; Ь) 40% МН4ОН, Ьу; с) ЫНз, МеОН, ампула, 120°С; ф ЫН3, ампула.

С целью оценки степени влияния электронных и стерических факторов аминолизу подвергли насыщенный тозилат 49, полученный гидрированием левоглюкозенона 1 и последующим тозилированием дигидропроизводного 48. Однако нагревание раствора тозилата 49 в сжиженном аммиаке при 150°С в течение 15 ч оказалось безуспешным. По всей вероятности, замещению в этом случае препятствует экваториальная ориентация сульфогруппы, предполагающая атаку нуклеофила изнутри пиранового цикла. Насыщенное 2-аминопроизводное 50 удалось получить с количественным выходом гидрированием ненасыщенного аминопроизводного 45.

Схема 10

""С®

48:Я=Н ЯО

49:11-01» [аЬ20.390

Реагенты и условия: а) 5% РА/С, Н2, ЕЮАс; Ь) ЫаВН4, Н20; с) ТвО, Ру; <1) ЫН3, ампула, 150°С; е) 5% Р<1/С, Н2, МеОН.

7.5. Синтез оксазолина

Известно, что эффективными гликозилирующими реагентами являются оксазолины. С целью получения оксазолина, несущего ненасыщенный углеводный фрагмент, мы осуществили синтез подобного производного из амина 45. Одной из наиболее ответственных стадий в планируемом синтезе является расщепление 1,6-ангидромостика. Поэтому эта процедура была апробирована на модели исходного амина 45. Оказалось, что в отличие от других производных левоглюкозенона, 1,6-ангидромостик в амине 45 раскрывается гладко действием Н28 04 - Ас20 за 3 дня с образованием только а-аномера 51.0 строении полученного соединения 51 свидетельствует 16,5 4.0 Гц, характерная для а-аномера. Полученные данные согласуются с имеющейся в литературе информацией по получению оксазолинов из Сахаров.

Схема 11

-О Ас

51

[ajn-16.lv Т„л- 149-150°С

72% 'ЫНг'НВг

52

53

'НИ—с-Ч У 70%

О ^^

[а]„20 -96.29°

=104-106 С

Т„л= 130-132°С Тпя= 89-92°С

Реагенты и условия: а) Ас20, Н2504; Ь) НВг, СНС13; с) ВгС1, Ру; ё) ТМБОТ^ БСЕ; е) МеОН.

Требуемое бензоилпроизводное 53 получили переведением аминосахара 45 в гидробромид 52, который обработали хлористым бензоилом. Последующие стадии раскрытия 1,6-ангидромостика в N бензилпроизводном и замыкание в цикл под действием триметилхлортрифторсульфоната привели к получению целевого оксазолина 55. В отличие от родственных 3,4-ацетоксипроизводных оксазолинов, полученный продукт 55 оказался стабильным кристаллическим соединением.

В спектре ЯМР 13С предшественника 54 сигнал "амидного" атома углерода регистрируется при 165.1 м.д., замыкание его в оксазолиновый цикл смешает этот сигнал в более сильное поле к 163.9 м.д.

В протонном спектре следует отметить поведение КССВ сигнала Н! при 6.34 м.д., которая при циклизации в оксазолин увеличивается с 4.0 Гц до 7.1 Гц, а также различие в химических сдвигах протонов двойной связи, регистрируемых в виде дублет-дублетного сигнала при 6.0 м.д. и мультиплетного - при 6.22 м.д. Зарегистрировано взаимодействие протонов ацетоксиметильной группы между собой с 21 11.8 и с Н5 с 15>6 6.1 и 3.8 Гц.

Попытка гликозилирования на простой модели метанола привела к метанолизу оксазолина 55 с образованием спирта 56. Очевидно, что для гликозилирования "кислотность" метанола недостаточна для расщепления связи С-0 оксазолина, поэтому необходим поиск условий получения гликозида, что составляет тему отдельного исследования, не являющуюся целью настоящей работы.

Таким образом, получен новый оксазолин, отличающийся высокой стабильностью и перспективный для изучения в качестве гликозилирующего реагента.

1.6. Взаимодействие а,ш-динитросоединений с левоглюкозеноном и

Развивая наши ранние исследования по изучению превращений а-галоидпроизводных левоглюкозенона под действием нуклеофилов, мы провели ряд экспериментов с целью установления возможности циклоаннелирования при С3 и С4 действием а,а>-динитроалканов и некоторых бифункциональных нитросоединений.

Необходимые динитроалканы получены следующим образом: динитропропан - по Мейеру, его 2,2-диметилпроизводное - взаимодействием нитрометана с ацетоном, динитробутан и динитропентан - кислотным расщеплением оЛа'-динитроциклопентанона и -гексанона, 1,4-динитрогексан и 1,3-иоднитропропан выделены с незначительными выходами при попытке динитрометилирования 1,3-дииодпропана.

О реакции Михаэля а-бром- и -иодпроизводных следует отметить, что так же, как и левоглюкозенон в условиях генерации нитроанионов под действием таких оснований, как МеО№, (1-Рг)2КЬ1, 1-ВиОК, ЛсО№, Е12КЫ они дают сложную смесь продуктов самоконденсации. Тем не менее, для 2,2-диметил-1,3-динитропропана нам удалось найти условия взаимодействия с а-бром- 30 и -иодпроизводными левоглюкозенона 31.

[afe20 -220.7° Т^ 139-140°С

Реагенты и условия: а) 2,2-диметил-1,3-динитропропан, NaH, THF.

Так, при обработке двукратным избытком 2,2-диметил-1,3-динитропропан - гидрид натрия в тетрагидрофуране происходит циклопентааннелирование а-иод- и -бромпроизводных левоглюкозенона с образованием аддукта 35 с выходом 62 и 82% соответственно.

О наличии сопряженной еноновой системы в соединении 35 в спектрах ЯМР 13С свидетельствуют сигналы углеродов карбонильной группы при 187.8 м.д. и двойной связи при 148.5 м.д. и 132.6 м.д. Сигнал углерода связанного с нитрогруппой детектируется при 99.5 м.д.

Конфигурация новых асимметрических центров установлена на основании спектроскопии ЯМР 'Н. Большая КССВ Н2 (J2j3 10.1 Гц) и отсутствие взаимодействия с Н1 указывают на его р-ориеэтадию, при которой торсионные углы Н2-С2-С3-Н3 и Нл-С'-Н' близки к 180 и 90° соответственно. Таким образом, асимметрические центры С2 и С3 имеют R-, S-конфигурации. Результат согласуется с известным фактом экзо-селективности присоединения нуклеофилов к левоглюкозенону.

Стереохимическое строение циклопентааннелированного аддукта 35 с учетом всех спектральных данных и расчетов, выполненных в программе HyperChem Pro 6.0 по методу AM 1 отражает модель, изображенная на рис.1.

Рис. 1 Стереохимическое строение аддукта 35.

В последующем удалось оптимизировать и упростить способ циклопентааннелирования а-бромлевоглюкозенона 30. Так, проведение этой реакции в условиях межфазного катализа (МФК) и ультразвукового облучения (УЗО) (К2СО3, толуол, 18-краун-6) позволило получить продукт 35 с выходом 98%. Реакция с а-иодлевоглюкозеноном 31 в аналогичных условиях сопровождается образованием двух соединений - аддукта 35 и минорного соединения 57 с выходами 56% и 7% соответственно.

Взаимодействие с

нитрометан-анионом, генерированным в этих же условиях, протекает медленно (6 ч) завершается образованием циклопропана 58.

Схема14

В то же время, циклопропанирование иодциклогексенона в этих условиях протекает за 1 ч и дает циклопропан 59. Продукт реакции Генри в этом случае не обнаружен. Длительная обработка индивидуального аддукта 59 нитрометаном в тех же условиях также не приводит к нитроальдолю.

Очевидно, что различие в скорости реакций связано с природой галогена: как известно, замещение иодпроизводного протекает более эффективно. Кроме того, большую роль играет в процессе низкая способность к енолизации как промежуточного аддукта Михаэля К и, тем более, -Михаэля-замещения Ь. Поэтому для интермедиата Ь более характерна кето-форма, которая реакционноспособна в реакции Генри, в отличие от аддукта 59.

Попытка введения в реакцию аннелирования 1,4-динитробутана и 1,5-динитропентана в описанных выше условиях оказалась безуспешной. Процесс завершался образованием олигомерных продуктов.

Учитывая тот факт, что при электрохимической генерации основания (ЭГО) не наблюдается самоконденсация левоглюкозенона, мы изучили возможности реакции в этих условиях.

Так, взаимодействие а-бромлевоглюкозенона 30 с 2,2-диметил-1,3-динитропропаном, служащее стандартом, привело к аддукту 35 с выходом 71%. В этих условиях оказались возможными и реакции левоглюкозенона с 2,2-диметил-1,3-динитропропаном и 1,5-динитропентаном, которые привели к образованию аддуктов Михаэля 60 и 61 соответственно.

Схема 15

[аЬ^-ЮЗ0

1™= 138-140 С

Реагенты и условия: а) 2,2-диметил-1,3-динитропропан или 1,5-динетропентан 0; 1М ТБАБ в СН3СЫ, ЭГО.

Взаимодействие левоглюклозенона 30 с 1,5-

динитропентаном протекает со значительным осмолением. Из реакционной массы по окончании реакции удалось выделить смесь близких по хроматографическому поведению продуктов с выходом около 20%. Можно предположить, что на промежуточных стадиях в электрохимических условиях происходит выделение бромистого водорода, что приводит к раскрытию 1,6-ангидромостика с образованием нестабильных и их

производных.

По всей вероятности, протеканию аннелирования способствует наличие гем-диметильной группы в 2,2-диметилдинитропропане, исключающее делокализацию заряда. Для выяснения влияния длины цепи, содержащей гем-диметильную группу, на активность динитросоединения мы получили 3,3-диметил-1,4-динитробутен по следующей схеме:

Ы02

а

н

он

02К

И02

еД

02Ы.

^^Х^ N02

Реагенты и условия: а) МеОЫа, МеОН; Ь) 03, МеОН; с) МеД МеОН: <1) СНзКОг-МеОИа; е) Ас20, Е^О; $ ЫаВН4) ЕЮН.

Однако, полученный 3,3-диметил-1,4-динитробутен оказался инертным по отношению к а-бромлевоглюкозенону 30, как в условиях генерации аниона действием так и в условиях МФК. Реакция завершается образованием

олигомерных продуктов и возвращением исходного нитросоединения.

Для определения пределов возможного использования реакции циклопентааннелирования мы изучили взаимодействие 2,2-диметилдинитропропана с а-иодциклопентеноном и -гексеноном. В результате взаимодействия 2,2-диметил-1,3-динитропропана с о> иодциклопентеноном 62 и -гексеноном 63 в условиях МФК-УЗО получены продукты циклопентааннелирования 64, 65 с выходами 65% и 51% соответственно.

Реагенты и условия: а) 2,2-диметил-1,3-динитропропан, К2С03, толуол, 18-краун-6, УЗО.

Таким образом, реакция циклопентааннелирования 2,2-диметил-1,3-динитропропаном а-галоиденонов имеет более общий характер. Некоторое снижение выхода объясняется большей лабильностью а-иодпроизводных сопряженных енонов.

Схема 17

62, п=0

63, п=1

N02

64, п=0 (65%)

65,п=1 (51%)

Циклопентааннелированный адцукт 35 является перспективным соединением для конструирования на его основе иридоидов и эллайколидов. С этой целью мы изучили некоторые его свойства.

Следует отметить высокую активность карбонильной группы в реакциях 1,2-присоединения. Так, при взаимодействии аддукта 35 с цинкбромэтилацетатом по реакции Реформатского с выходом 72% образуется продукт 66. Строение нового асимметрического центра эфира 66 установлено на основании спектральных данных и в результате дополнительных экспериментов. Сравнительный анализ строения показывает,

что наиболее чувствительными к цис-взаимодействию этоксикарбонилметиленовой группы с 1,6-ангидромостиком являются С7, углерод метиленовой группы заместителя и гем-диметильные группировки.

Согласно расчетным данным (программа АСО[\_зЬ&, ЗБ-орйгшгайоп) в спектре ЯМР 13С а- и ($-эпимеров эфира 66 сигналы указанных углеродных атомов имеют следующие значения: 80.65 и 74.28 м.д., 38.2 и 40.2 м.д., 25.8 (обе) и 27.7 (26.3) м.д. В реальном спектре ЯМР 13С полученного аддукта 66 эти сигналы регистрируются при 73.6 м.д., 40.2 м.д., 26.7 м.д. и 20.8 м.д.

Схема 18

021 Н-

,—¿-он 70

■ |72% Ь* "

' е\л/

[а]„20-51.7°

36

Вг

69

Реагенты и условия: а) вйпСНгСООЕ^ ТНЕ; Ь) CHзN02-CHз0Na) СН3ОН; с) СН3М§1-Си1, Е^О; <1) Ш2ОН-НС1, Ру; е) Вг2, СН2С12, Ру; {) ЫаВЫ,, ЕЮН.

Таким образом, на основании вышеприведенных фактов конфигурация нового асимметрического центра эфира 66 отнесена к Я - ряду.

Обработка аддукта 35 нитрометан-анионом в условиях реакции Михаэля привела к образованию только одного соединения - аддукта реакции Генри 67. Отсутствие продукта сопряженного присоединения, по всей вероятности, объясняется особенностями пространственного строения соединения 35 и, не в последнюю очередь, нарушением планарности двойных связей. Все факторы, в общем, приводят к снижению способности к образованию промежуточного енолят-аниона. Расчеты, выполненные в программе ИурегСИеш Рго 6.0 по методу АМ 1, показывают, что торсионный угол О=С-С=С составляет 37°. По всей вероятности, это приводит к снижению эффективного перекрывания п-орбиталей и, как следствие, снижению активности в реакции сопряженного 1,4-присоединения. Карбонильная группа в этом случае, наоборот, более электроннодефицитна по сравнению с "нормально" сопряженной и реагирует по Генри с образованием аддукта 67. Снижение реакционноспособности в реакциях сопряженного 1,4-присоединения обнаружено и при проведении ее в классических условиях с метилкупратом. Аддукт 68 образовался с выходом только 30%. Большие КССВ протонов Н2, Н3, Н5 и Н6 (от 10.7 до 11.1 Гц) однозначно указывают на их транс-взаимодействия, следовательно, абсолютная конфигурация соответствует структуре 68, изображенной на схеме 18.

Реакция бромирования аддукта 35 привела к образованию дибромида 69 вследствие взаимодействия по Айв2 - механизму. Строение дибромида 69 установлено на основании спектроскопии ЯМР !Н и 13С. На основании расчетных спектров ЯМР *Н (программа АСБ/ГаЬ8, ЗБ-оргкшгагюп) установлено, что для С5-а- и С6-р-ориентированпых атомов брома 12,3=8.52 Гц. Экспериментально установленное значение 12] составляет 9.4 Гц. Таким образом, на этом основании и согласно механизму реакции промежуточный броммониевый катион а-ориентирован и атакуется из Р-области анионом В1", по С5 приводя к дибромиду с 8- и Я-конфигурациями центров С5 и С6.

Гладко протекают другие реакции по карбонильной группе -оксимирование и борогидридное восстановление. Если в первом случае образуется смесь син- и антиизомеров в соотношении 3:7, то во втором -исключительно 70, о чем свидетельствует характерный синглетный

сигнал Н7 в спектре ЯМР 1Н.

Попытки проведения реакции Дильса - Альдера между адцуктом 35 и бутадиеном в каталитическом режиме оказались безуспешными. Тем не менее, этот процесс достаточно эффективно и стереоспецифично протекает при нагревании до 160°С в запаянной ампуле, приводя к аддукту 71. Взаимодействием соединения 35 с пипериленом и триметилсилилоксибутадиеном в аналогичных условиях получены соответственно замещенные хиральные производные циклогексанона 72, 73.

71: Х = Н(54%), Тпл= 120-122°С,[аЬ -138.1 72: X = Me (40%)Дпл= 96-98 С, [a]D20-74.2° 73: X = ОН (72%),ТПЛ= 108-110°С, [ocb -46.7°

Реагенты и условия: а) Н2С=СН-СН=СН2 или СН3-СН=СН-СН=СН2 или H2C=CH-CH=CH-0-SiMe3, толуол, ампула, 160°С.

Строение полученных соединений 71, 72 установлено на основании спектров ЯМР ]Н с использованием метода двойного резонанса и 13С, а также механизма реакции диенового синтеза, аналогично представленному ниже способу идентификации аддукта 73.

Так, в спектрах ЯМР 'Н синглетный характер сигнала при 4.4 м.д. возможен для аксиального Н9, когда торсионный угол Н8-С8-С9-Н9 близок к 90°. В противном случае, сигнал этого протона расщеплялся бы за счет взаимодействия с Н5 и Н7. Пространственное а-присоединение циклогексенового кольца происходит согласно эндо~правилу Альдера. S— конфигурация асимметрического центра С9 следует из экспериментальных фактов и механизма реакции, согласно которым образование а-диастереомера протекает стереоспецифично или -селективно. Таким образом, координация диена осуществляется со стороны, противоположной 1,6-ангидромостику и реакция завершается с регио- и стереоспецифичным результатом.

Стереохимическое строение аддукта 73 с учетом всех спектральных данных и расчетов, выполненных в программе HyperChem Pro 6.0 по методу AM 1 можно представить в виде модели, изображенной на рис.2.

Рис.2 Стереохимическое строение аддукта 73.

23

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что перегруппировка Бекмана второго рода оксимов левоглюкозенона и его дигидропроизводного протекает с сохранением конфигурации асимметрического центра.

Получены хиральные (4К)-3-чжсиранилпроп—2-(2,Е)-енонитрилы -ключевые блоки для синтеза нативных у—лактонов. Осуществлены стереоконтролируемые синтезы ряда у-лактонов, в том числе

2. На основе перегруппировки Бекмана второго рода из 4-метилпроизводного левоглюкозенона получен (-)-(411)-3-метил-3-оксиранилпропилнитрил, который взаимодействует с BuLi и Bu2Cu(CN)Li2 со стереоселективным и -специфичным образованием хиральных циклопропанов и (+)-(28,38,4Я.)-3-гидроксиметилен-4-метил-2-пропилциклопентанон—1-она.

3. Высокий стереоконтроль перегруппировки установлен на примере производных левоглюкозенона — 4-замещенных аддуктов и 3,4-аннелированных трициклов; получены оптически активные полифункциональные циклопропан и гем-диметилциклопентены - ценные продукты для органического синтеза.

4. Замещением сульфонатов 2-гидроксипроизводного левоглюкозенона осуществлены синтезы 3,4-ненасыщенного и 3,4-дидезоксигенированного аналогов глюкозамина; разработана эффективная схема получения оксазолина - перспективного гликозилирующего агента.

5. Изучены возможности аннелирования левоглюкозенона и его а-галоидпроизводных в различных условиях, включая использование ультразвукового и электрохимического методов. Найдены условия аддуктообразования по Михаэлю. Обнаружена реакция циклопентааннелирования 2,2-диметил-1,3-динитропропаном. Изучены свойства аддукта левоглюкозенона для возможных трансформаций в иридоиды и эллайколиды.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Цыпышева И.П., Валеев Ф.А., Калимуллина Л.Х., Спирихин Л.В., Сафаров М.Г. Циклопентааннелирование а-бром- и -иодпроизводных левоглюкозенона 2,2-диметил-1,3-динитропропаном // ЖОрХ. - 2003. -Т. 39.-С. 1119-1120.

2. Валеев Ф.А., Горобец Е.В., Цыпышева И.П., Сингизова Г.Ш., Калимуллина Л.Х., Сафаров М.Г., Шитикова О.В., Мифтахов М.С. Стереохимические аспекты перегруппировки Бекмана оксимов левоглюкозенона и его дигидропроизводного. Энантиоселективный

синтез (+)-у-пеларгонолактбна // Химия природ, соедин. - 2003. - № 6. -С.563-568.

3. Валеев Ф.А., Калимуллина Л.Х., Салихов Ш.М., Шитикова О.В., Цыпышева И.П., Сафаров М.Г. Синтез 2-аминопроизводных левоглюкозенона // Химия природ, соедин. - 2004. - № 6. - С. 429 - 432.

4. Калимуллина Л.Х., Цыпышева И:П., Валеев Ф.А., Сафаров М.Г. Циклопентааннелирование а-бром- и -иодпроизводных левоглюкозенона 2,2-диметил-1,3-Динитропропаном // Материалы научно-практической конференции, посвященной 40-летию химического факультета БашГУ "Химия и химическая технология". -Уфа.-2002.-С. 41.

5. Калимуллина Л.Х., Цыпышева И.П., Салихов Ш.М., Валеев Ф.А., Сафаров М.Г. Аминирование левоглюкозенона // Материалы XVI Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". - Уфа. - 2003. -С. 65.

6. Калимуллина Л.Х., Цыпышева И.П., Сингизова Г.Ш., Валеев Ф.А., Сафаров М.Г. Фрагментация по Бекману оксима дигидролевоглюкозенона // Материалы XVI Международной научно-технической конференции "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии". - Уфа. - 2003. - С. 69-70.

7. Калимуллина Л.Х., Валеев Ф.А., Сафаров М.Г. Фрагментация по Бекману оксимов аддуктов левоглюкозенона // Материалы II Всероссийской научной ШТЕККЕТ-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем". - Уфа. - 2003. - С. 67.

8. Калимуллина Л.Х., Валеев Ф.А., Сафаров М.Г. 1,3-Динитро-2,2-диметилдинитропропан в- реакциях циклопентааннелирования // Материалы научно-практической конференции, посвященной 95-летию основания БашГУ. - Уфа. - 2004. - С. 80.

9. Калимуллина Л.Х., Валеев Ф.А., Сафаров М.Г. Стёроконтрблируемые превращения оксима 4-метилпроизводного левоглюкозенона в хиральные циклопропаны и —пентаны // Материалы III Всероссийской научной ШТЕККЕТ-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем". - Уфа. - 2005. - С. 17.

Соискатель

Калимуллина Л.Х.

Отпечатано с готовых диапозитивов ООО "Принт+" Тираж 100 экз. Заказ № 42 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71

оя.оо

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Химия левоглюкозенона за последнее десятилетие

1.1. Химические синтезы левоглюкозенона и его изопроизводного.

1.2. Свойства левоглюкозенона и его производных.

1.2.1. Расщепление 1,6-ангидромостика.

1.2.2. Реакции 1,2 - и 1,4 - присоединения.

1.2.3. Реакции левоглюкозенона и его производных по двойной связи.

1.2.4. Левоглюкозенон в полном синтезе природных соединений.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Фрагментация оксимов левоглюкозенона и его дигидропроизводного.

2.2. Установление строения продуктов фрагментации. Синтез у-лактонов.

2.3. Перегруппировка 4-замещенных и 3,4-аннелированных производных левоглюкозенона.

2.4. Синтез 2-аминопроизводных левоглюкозенона.

2.5. Синтез оксазолина.

2.6. Взаимодействие а,со-динитросоединений с левоглюкозеноном и с а

Г галоидцикленонами.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Интерес к левоглюкозенону, полученному более 30 лет назад катализированным термолизом целлюлозы и родственных углеводов, неуклонно растет. Об этом свидетельствует рост числа публикаций, включая монографию и обзоры.

Разработка эффективных стереоконтролируемых методов превращения левоглюкозенона в органическом синтезе актуальна по ряду причин. Во-первых, это оптически активное соединение доступно из клетчатки любого происхождения. Во-вторых, левоглюкозенон высокореакционноспособен как енон, несущий, кроме этого, три латентные функции, сосредоточенные в ацетальном центре; он растворим в воде, но, в отличие от «классических» Сахаров, хорошо растворяется и в большинстве органических растворителей. В-третьих, реакции левоглюкозенона характеризуются высокой стереоселективностью благодаря особенностям стереохимического строения. Эти преимущества стимулируют более глубокое изучение особенностей его химического поведения. Вместе с этим, следует отметить, что мало изучены его азотсодержащие производные, которые перспективны не только для практического использования, но могут представлять способ эффективного синтетического перехода.

Таким образом, представленная работа посвящена разработке методов получения азотсодержащих производных левоглюкозенона, а также стереоконтролируемых способов их трансформации в хиральные синтетические блоки или природные соединения.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам: "Энантиоспецифические трансформации 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы - фрагменты биологически активных метаболитов" (№ гос. регистрации 01.9.90 000199), "Стереоконтролируемые превращения первичных метаболитов в циклические системы биоактивных молекул" (№ гос. регистрации 0120.0 500682), а также программой Президиума РАН "Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе" и ФЦП "Интеграция науки и высшего образования России".

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ХИМИЯ ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОНА ЗА ПОСЛЕДНЕЕ ДЕСЯТИЛЕТИЕ

Пиролиз целлюлозы включает серию параллельных и последовательных реакций, которые обуславливают разнообразие продуктов - левоглюкозан, 1,6-ангидро-Р-Б-глюкопираноза, 1,4:3,6-диангадро-(3-Е)-глюкопираноза, а также левоглюкозенон и его олигосахариды. По результатам исследований [1] влияния давления, температуры, концентрации кислоты на выход левоглюкозенона (5%) оптимальными условиями приняты: температура 300°С, атмосферное давление и 1% фосфорная кислота.

Этот способ позже был оптимизирован [2]. Так, пиролиз микрокристаллической целлюлозы (ТМ), обработанной 2% фосфорной кислотой, увеличивает выход левоглюкозенона на 34%, а левоглкжозана на 40%. Увеличение концентрации фосфорной кислоты способствует дегидратации и увеличению выхода левоглюкозенона на 17%.

Один из синтезов левоглюкозенона основан на использовании 1,6-ангидро-|3-В-галактопиранозы (1) [3].

выводы

Установлено, что перегруппировка Бекмана второго рода оксимов левоглюкозенона и его дигидропроизводного протекает с сохранением конфигурации асимметрического центра. Получены хиральные (4Я)-3-оксиранилпроп-2-(2,Е)-енонитрилы -ключевые блоки для синтеза нативных у-лактонов. Осуществлены стереоконтролируемые синтезы ряда у-лактонов, в том числе (+)-у-пеларгонолактона и — (+)—4—метил—у-лактона. На основе перегруппировки Бекмана второго рода из 4-метилпроизводного левоглюкозенона получен (-)-(4Я)-3-метил-3-оксиранилпропилнитрил, который взаимодействует с Ви1л и Ви2Си(СМ)Ы2 со стереоселективным и -специфичным образованием хиральных циклопропанов и (+)-(28,38,4Я)—З-гидроксиметилен-4— метил-2-пропилциклопентанон-1 -она.

Высокий стереоконтроль перегруппировки установлен на примере производных левоглюкозенона - 4-замещенных аддуктов и 3,4-аннелированных трициклов; получены оптически активные полифункциональные у-лактон, циклопропан и гем-диметилциклопентены - ценные продукты для органического синтеза.

Замещением сульфонатов 2-гидроксипроизводного левоглюкозенона осуществлены синтезы 3,4-ненасыщенного и 3,4-дидезоксианалогов глюкозамина; разработана эффективная схема получения оксазолина -перспективного гликозилирующего агента.

Изучены возможности аннелирования левоглюкозенона и его а-галоидпроизводных а,со-динитросоединениями в различных условиях, включая использование ультразвукового и электрохимического методов. Найдены условия аддуктообразования по Михаэлю.

Обнаружена реакция циклопентааннелирования а-галоиденонов 2,2-диметил-1,3-динитропропаном. Изучены свойства аддукта левоглюкозенона для возможных трансформаций в иридоиды или эллайколиды.

1. Мифтахов М. С., Валеев Ф.А., Гайсина И.Н. Левоглюкозенон: свойства, реакции и использование в тонком органическом синтезе // Успехи Химии. - 1993 - № 62. - С. 922-936.

2. Пат. № 578142 США (1994). Method of preparing levoglucosenone // Shibagaki M., Takahashi K., Kyoko K., Kuno H., Hondo I., Mori M., Matsushita H. Реф. в: Р.Ж.Хим. 1994. - №. 19. - P. 22.

3. Tacahiko Т., Nakamuro К., Kunio О. Non-carbohydrate route to levoglucosenone and its enantiomer employing asymmetric // Synlett. 1996. -P. 971-972.

4. Kadota K., Elazab A.S., Tacahiko Т., Kunio O. Lipase-mediated preparation of enantiopure isolevoglucosenone // Synthesis. 2000. - № 10. - P. 1372-1374.

5. Witczak Z.J., Mielguj R. A convenient synthesis of the (+) enantiomer oflevoglucosenone and its 5-hydroxymethyl analog // Synlett. 1995. - P. 108110.

6. Ostrowski J., Altenbach H-J., Wischnat R., Brauer D,J. An aza analogue of isolevoglucosenone: synthesis and application of new building block for imino sugars // Eur. J. Org. Chem. 2003. - P. 1104-1110.

7. Ефремов A.A. Трансформации левоглюкозенона по ангидрогликозидной связи // Х.П.С. 1998. - № 5. - С. 638-647.

8. Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Гайнуллин К.К. Реакция 1,6-ангидро-3,4-дидезокси-2-0-метил~Р-0-трео-гекс-3-енопиранозы с тиолами иметанолом // Ж. Орг. Химии. 1997. - Т. 33. - № 3. - С. 378-379.

9. Masumoto К., Takashi E., Koshi K., Koji O., Hiroshi K., Hajime M. Short synnthesis of (3S,4R)- and (3R,4R)-3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-4Гbutanolides. Two Lactones from Levoglucosenone // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995.-№68.-P. 670-672.

10. Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Сагитдинова Х.Ф., Шитикова О.В., Мифтахов М.С. Простаноиды LXV. Хиральные предшественники левугландинов из левоглюкозенона // Ж. Орг. Химии. 1996. - № 9. - С. 1365-1370.

11. Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Мифтахов М.С. Необычная региоселективность в реакции Дильса-Альдера изопрена с левоглюкозеноном // Изв. АН. Сер. хим. 1996. - № 8. - С. 2047-2049.

12. Forsyth А.С., Paton R.M., Watt I. Highly selective base-catalysed additions ofnitromethane to levoglucosenone // Tetrahedron Letters. 1989. - № 8. -P.993-996.

13. Васильева JI.JI., Пивницкий К.К. Отсутствие селективности в реакции левоглюкозенона с сульфинилаллилкарбанионом // Изв. АН. Сер. хим. -1999.-№ 1.-С. 157-158.

14. Самет А.В., Семенов В.В. Взаимодействие левоглюкозенона со стабилизированным илидом серы // Изв. АН. Сер. хим. 1997. - № 11. - С. 2078.

15. Samet A.V., Laikhter A.L., Kislyi V.P., Ugrak B.I., Semenov V.V.

16. Asymmetric Induction in Addition Reactions of Carbanions to Levoglucosenone // Mendeleev Commun. 1994. - P. 134-135.

17. Самет А.В., Ямсков А.Н., Уграк Б.И., Семенов В.В. Синтез л гетероциклических систем с углеводным фрагментом. Сообщение 4.

18. Необычная реакционная способность левоглюкозенона в реакциях с ааминоазолами и |3-дикарбонильными соединениями // Изв. АН. Сер. хим. -1997.-№3.-С. 553-558.

19. Niyazymbetov М.Е., Evans D.H. Electrogeneration of the anion of ethyl nitroacetate and its use in electroorganic synthesis // J. Org. Chem. 1993. - № 58. - C. 779-783.

20. Samet A.V., Niyazymbetov M.E., Semenov V.V. Comparative stadies of cathodically-Promoted and Base-Catalyzed Michael Addition Reactions of Levoglucosenone //J. Org. Chem. 1996. - № 61. - C. 8786-8791.

21. Niyazymbetov M.E., Evans D.H., Incarvito C.D. Cathodically promoted stereoselective addition of 1,3-dinitro compounds to levoglucosenone // J. Electrochem. Soc. 2000. - № 147. - P. 1868-1871.

22. Nishikawa Т., Araki H., Isobe M. Novel stereoselective reaction of levoglucosenone with furfural // Biosci. Biotech. Bioch. 1998. - V.62. - № 1. -P. 190-192.

23. Гайсина И.Н: Дис. канд. хим. наук. Уфа. - 1994. - С. 56.

24. Цыпышева И.П., Валеев Ф.А., Васильева Е.В. Стереохимическая дифференциация в реакциях металлоорганических реагентов с левоглюкозеноном и некоторыми его дигидропроизводными // Изв. АН. Сер. хим. 2000. - № 7. - С. 1237-1240.

25. Самет А.В., Чернышева Н.Б., Шестопалов A.M., Семенов В.В. Взаимодействие левоглюкозенона с малононитрилом // Изв. АН. Сер. хим. 1999.-№ 1.-С. 211-213.

26. Горобец E.B., Валеев Ф.А., Мифтахов M. С. Тандемные превращения, инициируемые и определяемые реакцией Михаэля // Успехи Химии. -2000-№69.-С. 1091-1110.

27. Валеев Ф.А., Горобец Е.В., Мифтахов М.С. З-Иодлевоглюкозенон и хиральный циклопропан // Изв. АН. Сер. хим. — 1997. № 6. - С. 12411242.

28. Горобец Е.В., Спирихин JI.B., Цыпышева И.П., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А. Взаимодействие иодлевоглюкозенона с циануксусным эфиром в условиях реакции Михаэля // Ж. Орг. Химии. 2001. - Т. 37. - № 8. - С. 1147-1151.

29. Валеев Ф.А., Горобец Е.В., Мифтахов М.С. Стабильные оксетены и сильно оксигенированный среднего размера лактон из левоглюкозенона // Ж. Орг. Химии. 1999. - Т. 35. - № 8. - С. 1268-1269.

30. Валеев Ф.А., Горобец Е.В., Мифтахов М.С. Взаимодействие 3-иодлевоглюкозенона с Na- производными некоторых СН-кислот. Хиральные циклопропаны и стабилизированные оксетены // Изв. АН. Сер. хим. 1999. - № 1. - С. 152-156.

31. Witczak Z.J., Chhabra R., Chen H., Xiahg-Qun Xie. Thiosugars II. A novelapproach to thiodisaccharides. The synthesis of 3-deoxy-4-thiocellobiose from levoglucosenone // Carbohydr. Res. 1997. - № 301. - P. 167-175.

32. Witczaak Z.J., Chen H., Kaplon P. Thio-sugars. Part 5: From D-glucal to 3-deoxy-( 1 —>2)-2-S-thiodisaccharides through isolevoglucosenone a simple approach // Tetrahedron: Asymmetry. - 2000. - № 11. - P. 519-532.

33. Uhring M.L., Varela O. Michael addition of thiols to sugar enones. Synthesis of 3-deoxy-4-thiohexopyranosid-2-uloses as key precursors of 3-deoxy- and C-2 branched- chain 4-thiosugars // Austr. J. Chem. 2002. - № 55. - P. 155-160.

34. Witczaak Z.J., Chhabra R, Chojnacki J. C-Disaccharides I. Steroselectiveapproach to (3-(l—>4)-3-deoxy C-disaccharides from levoglucosenone // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - № 13. - P. 2215-2218.

35. Zhu Y.H., Vogel P. Convergent synthesis of -(l->2)-and -(1^4)-C-linked imino disaccharides // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1999. - № 18. - P. 1873-1874.

36. Navarro I., Vogel P. Synthesis of a new C-(l-»2)-linked iminodisaccharide starting from levoglucosenone // Helv. Chem. Acta. 2002. - V. 85. - P. 152160.

37. Zhu Yao-Hua, Vogel P. Short, stereoselective syntheses of C(1 3)-linked disaccharides // Tetrahydron Lett. 1995. - V. 36. - № 15. - P. 2595-2598.

38. Marquis Ch., Cardona F., Robina I., Wurth G., Vogel P. Syntheses of (1 3)-C and homo(l 3)-C-linked imino-disaccharidesstarting from levoglucosenoneШand isolevoglucosenone // Heterosycles. 2002. - V.56. - P. 181-208.

39. Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Мифтахов M.C., Толстяков Г.А. Многоцелевой полифункциональный хиральный циклогексен // Ж. Орг. Химии. 1993. - № 29. - С. 203.

40. Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Мифтахов М.С. Реакция 4+2.циклоприсоединения левоглюкозенона с пипериленом // Изв. АН. Сер. хим. 1996. - № 10. - С. 2584-2585.

41. Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Гайнуллин Х.Х., Спирихин J1.B., Мифтахов М.С. Простаноиды LXVII. Новые полиоксигинированные вицинально тризамещенные хиральные блоки из левоглюкозенона // Ж. Орг. Химии -1997. -№3.- С. 378-380.

42. Валеев Ф.А., Анпилогов А.П., Горобец Е.В. Новые хиральные матрицы из левоглюкозенона на основе реакции Дильса-Альдера // Тезисы докладов

43. Всероссийской научно-практической конференции «Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения» Бирск. - 1998. - С. 10-13.

44. Matsumoto К., Ebata Т., Koseki К., Okano К. Synthesis of l,6:3,4-dianhydro-р-D-talopyranose from levoglucosenone: epoxidation of olefin via trans-iodoacetoxylation // Heterosycles. 1992. - V. 34. - № 10. - P. 1935-1947.

45. Bamba M., Nishikawa Т., Isobe M. Stereoselecronic and steric control in chiral cyclohexane synthesis toward (-)-tetrodotoxin // Tetrahydron. 1998. - № 54. -P. 6639-6650.

46. Bamba M., Nishikawa Т., Isobe M. Tin-assisted cyclization for chiral cyclohexane synthesis, an alternative route to (-)-tetrodotoxin skeleton // Tetrahydron Lett. 1996. - V. 37. - № 45. - P. 8199-8202.

47. Witczak Z.J., Ying Li New stereoselective approach to (-)-8-Multistriatin //

48. Tetrahydron Lett. 1995. - V. 36. - № 15. - P. 2595-2598.

49. Matsumoto K., Ebata Т., Matsushita H. Novel synthesis of 3-acetamido-3-deoxy- and 4-acetamido-4-deoxy-D-altrose from levoglucosenone usinh regioselective m-oxyamination // Carbohydr. Res. 1995. - № 267. - P. 187202.

50. Jung M.E., Kiankarimi M. Synthesis of methylene-expanded 2 ,3 -dideoxyribonucleosides // J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - № 23. - P. 81338144.

51. Blattner R., Page D.M. Radical addition to levoglucosenone. Synthesis ofanhydrosugar herbicide // J. Carbohydrat Chem. 1994. - V. 13. - № 1. - P. 27-36.

52. Witczak Z.J. Synthesis of C-glucosyl compounds and other natural products from levoglucosenone // Pure & Appl. Chem. 1994. - V. 66. - № 10/11. - P. 2189-2192.

53. Jung S.S., Freskos J.N., Dalidowicz P., Kerns M.L. A facile entry into naphthopyran quinones via an annelation reaction of levoglucosenone. The total synthesis of (-)-Hongconin // J. Org. Chem. 1996. - № 61. - P. 459-464.

54. Валеев Ф.А., Горобец E.B., Мифтахов M. С. Реакции (+)-5-формилокси48.хлорпент-2^)-енонитрила с диметилдилитийцианокупратом // Ж. Орг. Химии. 1998. - Т. 34. - № 6. - С. 937.

55. Ravid U., Silverstein R.M., Smith L.R. Synthesis of the enantiomers of 4-substituted-y-lactones with know absolute configuration // Tetrahydron Lett.1978. V. 34. - P. 1449-1452.

56. Brown Н.С., Kulkarni S.V., Racherla U.S. Chiral synthesis via organoboranes. 39. A facile synthesis of y-substituted-y-butyrolactones in exceptionally highenantiomeric purity // J. Org. Chem. 1994. - № 59. - P. 365-369.

57. Kraus G.A., Roth B. Michael addition reactions of angelica lactone // Tetrahydron Lett. 1977. - № 36. - P. 3129-3132.

58. Cardellach J., Font J., Ortuno R.M. A facile and general entry to optically active pheromones and aromas with y-alkyl-y-lactone structures. A stady ofsome lactone derivatives of pentoses // Heterocyclic Chem. 1984. - № 21. -P. 327-330.

59. Дьяченко А.И., Кочетков H.K., Стоянович Ф.М. Общая органическая химия. Металлоорганические соединения. Москва: Химия. 1984. - Т. 7. -20 С.

60. Essig M.G. Michael additions of thiols to levoglucosenone // Carbohydr. Res. -1986.-V. 156.-P. 225-231.

61. Grieco P.A., Finkelhor R. Organocopper chemistry. Reactions of lithium dialkylcopper reagents with activated vinilcyclopropanes an instance of 1,7 addition // J. Org. Chem. 1973. - V. 38. - № 11. - P. 2100-2101.

62. Кочетков H.K., Бочков А.Ф., Дмитриев Б.А. Химия углеводов. Москва: Химия. 1967. - 288 С.

63. Hanson J.I. The amino sugars. New York and London: Academic Press. 1969.- 18 p.

64. Brimacombe J.S., Hunedy F., Tucker L.C.N. The stereochemistry of the reduction of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-ß-D-glycerohex-3-enopyranos-2-ulose (levoglucosenone) with lithium aluminium hydride // Carbohydr. Res. 1978.60.-P. 11-12.

65. Shafizadeh F., Furneaux R.H., Stevenson T.T. Some reactions of levoglucosenone // Carbohydr. Res. 1979. - № 71. - P. 169-191.

66. Koll P., Schultek Т., Rennecke R.-W. Synthese der isomeren enone aus der reihe der 1,6-anhydro-ß-D-hexopyranosen // Chem. Ber. 1976. - № 109. - P. 337-344.

67. Binkley R.W., Koholic D.J. Photoremovable hydroxyl group protection. Use of the p-tolylsulfonyl protecting group in /?-disaccharide synthesis // J. Org. Chem. 1989. - № 54. - P. 3577-3581.

68. Ь 73. Cramer F., Otterbach H., Springmann H. Eine synthese der 6-desoxy-6-aminoglucose // Chem. Ber. 1959. - № 92. - P. 384.

69. Fritz M., Köchling H. Die bildung von glykosiden des D-glucosamins aus einem oxazolin-derivat // Chem. Ber. 1957. - № 90. - P. 1597-1598.

70. Kuhn R., Kirschenlohr W. Synthese von 6-/?-N-acetylglucosaminido-d-glucose und d-galaktose // Chem. Ber. 1954. - № 87. - P. 384-388.

71. Fritz M., Kamp F-P, Wulff H. Über die struktur der acetobromverbindungen des D-glucosamins // Chem. Ber. 1955. - № 88. - P. 2011-2019.

72. Fritz M., Kamp F-P, Petersen H. Die acetoanalogenverbindungen des D« glucosamine // Chem. Ber. 1957. - № 90. - P. 521 -527.

73. Baillies V., Olesker A., Cleophax J. Synthesis of polynitrogenated analogues of glucopyranoses from levoglucosan // Tetrahedron. 2004. - № 60. - P. 1079* 1085.

74. Fritz M., Röchling H. Darstellung von glykosiden des D-glucosamins mit aliphatischen und aromatischen alkoholen und mit serin nach der oxazolin-methode // Chem. Ber. 1958. - № 91. - P. 673-676.

75. Shafizadeh F., Furneaux R.H. Base- catalyzed oligomerization of levoglucosenone // Carbohydr. Res. 1982. - V. 100. - P. 303-313.

76. Kispersky J., Hass H.B., Holcomb D.E. 1,3-Dinitropropane // J. Am. Chem. Soc. 1949. - № 71. - P. 516.

77. Охлобыстина JI.B., Файнзильберг A.A., Новиков С.С. Улучшеннаяметодика получения а,со-динитроалканов // Изв. АН. Сер. хим. 1962. - № З.-С. 517-518.

78. Fräser Н.В., Kon G.A.R. The effect of the nitro-group in three-carbon tautomerism // J. Chem. Soc. 1934. - P. 604-610.

79. Feuer H., Hall A.M., Golden S., Reitz R.L. The alkyl nitrate nitration of active methylene compounds. The nitration of ketones in liquid ammonia // J. Org. Chem. 1968. - № 33. - P. 3622-3624.

80. Feuer H., Hall A.M., Anderson R.S. Cleavage of a,a -dinitrocyclanones » methylene compounds // J. Org. Chem. 1971. - № 36. - P. 140-142.

81. Henning R., Lehr F., Seebach D. a,ß-Doppeldeprotonierte nitroalkane: super-enamine // Helv. Chim. Acta. 1976. - V. 59. - № 229. - P. 2213-2216.

82. Shafizadeh F., Ward D.D., Pang D. Michael addition reactions of levoglucosenone // Carbohydr. Res. - 1982. - № 102. - P. 217.

83. Швехгеймер М.-Г.А. Алифатические нитроспирты. Синтез, химические превращения и использование // Успехи химии. 1998. - Т. 67. - № 1. - С. 39-74.

84. Melton J., Murry Е.Мс. A new method for the dehydration of nitro alcoholes //

85. J. Org. Chem. 1975. - № 40. - P. 2138-2139.

86. Johnson C.R., Adams J.P., Braun M.P., Senanayake C.B.W. Direct a-iodination of cycloalkenones // Tetrahedron Letters. 1992. - V. 33. - № 7. - P.917.918.

87. Wilkening D., Mundy B.P. A formal synthesis of modhephene // Tetrahedron Letters. 1984. - V. 25. - № 41. - P. 4619-4622.

88. Barbone F.G., Gaudemar M., Mladenova M. Synthesis of 4-functionalized 1-etoxycarbonyl-2-oxo-3-oxabicyclo3.1.0.hexanes by Reformatsky reaction // Synthesis. 1987.-№ 12.-P. 1130.

89. Bartlett P.A., Myerson J. Stereoselective epoxydation of acyclic olefinic carboxylic acids via iodolactonization // J. Am. Chem. Soc. 1978. - № 100. -P. 3950.

90. Потапов B.M. Стереохимия. Москва: Химия. - 1988. - 297 С.

91. Carter M.J., Fleming I., Percival A. The Diels-Alder rout to allylsilanes from 1 -trimethylsilylbutadienes // J. Chem. Soc. 1981. - P. 2415-2434.

92. Boger D.L., Weinreb S.M. Hetero Diels-Alder Methodology in Organic

93. Synthesis. San Diego: Academic. 1987. - P. 35-80.

94. Houk K. N., Loncharich R. J., Blake J. F., Jorgensen W. L. Substituent effects and transition structures for Diels-Alder reactions of butadiene and cyclopentadiene with cyanoalkenes // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 26. - P. 9172.

95. Горобец E.B.: Дис. канд. хим. наук. Уфа. 2000. - С. 86-111.

96. Свиридов А.Ф., Ермоленко М. С. , Кочетков Н.К. Синтез макролидных антибиотиков // Ж. Орг. Химии. 1990. - № 5. - С. 2561-2571.

97. Jaroslav P., Cerny М. Stereoselective reduction of l,6-anhydro-3,4-dideoxy