1,6-ангидросахара (левоглюкозан и левоглюкозенон) в синтезе простаноидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УФЙМСКШ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ В52ИИ

На правах рукописи

ГАПСЙНА ИРИНА НИКОЛАЕВНА

1,6-АНРМДРОСАХАРА (ЛЕВОГЛНОЗАН И ЛЕВОГЯНОЗЕНОН) В СИНТЕЗЕ ПРОШЯОИДОВ 02.00.03 - Органическая хгаая

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соисхзнна ученой степани кандидата хкжчоскпх наук

Уфа - 1994

Работа выполнена в Институте органической шзш Уфимского научного центра Российской Академии наук

Научные руководители:

доктор химических наук профессор ЬЬзфгехов ьг.е.

Научный консультант: Официальные оппоненты:

кандидат химических наук старшШ научные сотрудлш:

Валэов ©.А.

академик Толсткков Г.А.

доктор химических наук

про^ассор

Свиридов А.в.

Ведущая организация:

кандидат химичеасих наук научный сотрудник Харисоз Р.Я.

Башкирский Государственный университет (г.Уфа)

Зедата диссертации состоится " А " иА-в'АХ'О- 1994 года _часов на заседании специализированного совета

К 002.14.01 при Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, г.Уфа, проспект Октября, 71

РАН

С диссертацией мокко ознакомиться в научной библиотеке УВД Автореферат разослан "Х& " 1994 года.

в

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук - ЛЕШАН Б.М.

ощля характеристика работу.

Актуальность темы. Использование Сахаров в полном синтезе природных соединений привлекает доступностьи возобновляемого хи-рального сырья и универсальностью подхода, вследствие сирокой вариабельности мономерных углеводов с известной конфигурацией ассиметрических центров. D отличие от других моносахаридов 1,6-ангидросахара (левоглюкозан и левоглюкозенон), ввиду существенных структурных различий, характеризуются более высокими синтетическими потенциалом и, соответственно, возможностями в осуществлении последующих регио- и стереоселективных превращений. Безусловно, использование I,6-ангидросахаров в полном синтезе - перспективное я актуальное научное направление.

Работа выполнена в соответствии с планом 1ГИР Института органической химии УЩ РАН по теме: "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с ■фактически важной биологической активностью" (регистрационный JÍ 31.90.0011565).

Цель работы. Разработка эффективных схем синтеза оптически активных простаноидных синтонов и энантиомерных 9,11-«арбааналогов простагландашэндопероксида на основе левоглюкозана i левоглюкозенона.

ручная новизна. Осуществлена реакция внутримолекулярной эадакальной циклизации полученных из левоглюкозана метиловых эфи-зов 4R,6Н-дибензилокси-7П-Сром-8-ацетоксиокт-2Е,Z-еновых кислот, m осиоЕв которых синтезированы новый родственный лактону Кори даклопентановый блок, а также синтоны, пригодтше для построения шранопростаноидон и производных С-фуранозидов. Сопряженным 1,4-грисоедашением купратнош реагента к левоглюкозенону получены ювые тромбоксаноподобные структуры. Впервые показана возможность )вгкоселектишого окисления [4+21- аддуктов 1,3-диенов с левоглю-:озеноном по Байеру-Биллигеру. Предложен эффективный метод вици-[ального деоксо-дебромирования замещенных 4-бромметил~7-бутиро-[актонов с использованием ультразвукового диспергатора. Обнару-:ен индуцированный перенос группы SEt тиоацетального фраг-

1энта (IS,2S,3R, 4R)-213 (RS)-оксиокт-1Е-енил]-3- (2,2-диэтилмеркап-,оэтил)бищшлоС2.2.11гептана в иьбоковую цепь. Развит знантиода-ергентный синтетический подход к энантиомерным карбааналогам ростагландинэндопероксида.

Практическая значимость. Предложены удобные методы синтеза ряда тральных прсстагландиновых синтонов. Разработаны схемы полного синтеза энантиомерных (+)- и (-)-9,11-дадезокси-9,И-этано-авалогов простагландинэндопероксида, которые при биологических испытаниях показада а^тиагрегационные свойства.

Апробация работы. По материалам диссертации были представлены' сообщения на IV Всесоюзной конференции "Синтез и исследования простагландинов" (Минск, 198Э) и на Республиканской конференции молодых ученых (Уфа, 1989).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 статей и тезисы 3 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 145 страницах машинописного текста и включает введение, литературный обзор на тему "Левоглюкозенон: свойства, реакции и использование в полном синтезе", обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (116 наименований ). Имеется приложение: акты испытаний биологической активности (15,23,38,5Я)-2-[(Е)-З'(И,Б)-гидроксиокт-1*-енол}-3-(2''-кар-бокс^тадЬб.^дао^ и (+)- и (-)-

9,11-двдезркси-9,11-етанраналогов простагландинэндопероксида.

ОСНОВНОЕ СОДЕШПИЕ РАБОТЫ

I. Полезные простагландиновые с,дтоны из левоглюкозана

Бициклический сахар - I,6-ангидро-р,Б-глмкопираноза (I, ле-воглокозан) заинтересовал нас в плане синтеза оптически активных циклошнтаноадов по следущей схеме: дезоксигенированием при С3 и даухуглеродной гомрлогизаццей по Виттигу оксофунющ левоглюкозана цоадчще а,^-цецредельного эфирэ (2), а затем путем внутримолекулярной радрал^цой цщишзации генерируемого из него интер''в-диата (3) выход к структурам тира л; ктона Кори (4).

r'O

RO

R'O

~T—OH ,COzR

■HT

l'-Vy«^

ui 0*

s

Для селективного дезоксигенирования кристаллическое дибензи-яьнов производное левоглшогана (5) превратили в ксантогенат (6) i обработали BUgSnH в присутствии источника радикалов. Соединение (7) устойчиво в стандартных условиях кислотного метанолиза (5-10 5-ный KCl в МеОН), в то т время его ангидридное кольцо гладко »скрывается действием системы ACgO-BPg'KtgO, давая с высоким шходом аномерную смесь диацетатов (8а,б), которые могут быть шзделены колоночной хроматографией на силикагеле.

.OCStMe

г.* у

fcn

AcO-. oftc

О

BnOW OBn

9-

? (?8*/.)

Реагента: a) DMSO-KOH, BnCl; <5) NaH, THF, CS2; в) Mel; r) BUgSnH, РШе, AIBN; д) Ac20-B?3'Et20

Селективное дезацетилирование при аномерном центре диацета->в (8а,б) с помощью водно-метанольного раствора Nttj привело к аси ацетоксилактолов (9), олефинирование которой метоксикарбо-лметилтрифенилфосфораном дало два основных продукта: производ-е шфана (10) и ациклический олефин (И) в соотношениях, зависая от условий реакции. Согласно даншм ЯМР ^Н и ^С оба после-

дних соединения представляют собой смесь изомеров.

г-ОАс ОЬп

-О Ас

-ОН

ВпО^-

^ ОВп С0*Ме Вп0 Ып 9 И

Реагенты: а) Ш4ОИ-МвОИ; б) Р1т3Р=СНС02Ме

-СО^е

Разработанный нами вариант утилизации ациклического продукта реакции Биттига (И) приводится ниже. Вторичный спирт (П) чере: мезилат (12) превратили в бромид (13), из которого после циклизации, гидрогенолиза, гидролиза защитных групп и подкисления реакционной массы получили лактон (14). Строение лактона (14) установлено на основании спектральных данных. Кроме того, на стадш замещения группы ОМэ соединения Т2) на Вг протекает конкурирующая реакция внутримолекулярной циклизации, приводящая ] р-С-гликозиду 2-дезоксирибозы (15).

11

а,!Г

г—ОАс

АсО>

В&и*—( ^ С02Ме +

,0

ОВп

С0*Ме

ОН

« х=М5 И Х- В г

13

но

ОВп

но

и»"-?«0 НО

15

К^со.н

Мдлл/

'он ^

Реагенты: а) МзС1-Ру; б) ЫВг, Ме2С0; в) ВидЗпН, АШ, РШе; г) 10Ж Р<3/С, ЕМАс, НС104; д) ОН", затем Я1"

Таким образом, получено новое родственное лактону Кори сое динение (14) - потенциальный предшественник 8-изо- и Е простагландинов, 12-оксофитодиеновой кислое, (+)-преклавулона А пенталенолактона, а также предложены синтоны (10) и (15), пригод ные для построения пиранопростаноида (16) и производных С

фураноэидов СООТЕОТОТВ9ШЮ.

2. Левоглюкозенон в синтезе птюстаноидов и их аналогов 2.1 .Кут~>атньгй подход

Лэвоглюкозенон (17) является весьма активным акцептором Михаэля. Своеобразие архитектуры молекулы левоглюкозенона позволяет надеяться на достаточно жесткий стереоконтроль и селективность превращений в реакциях с его участием.

!/л запланировали использовать левоглюкозенон как еноновую компоненту в синтезе аналогов простаноидов по стратегии концептуально простого и рационального подхода "тройного конвергентного сочетания". В соответствии с зтим, сопрякэнншд 1,4-прксоедтшнием рацемического купратного реагента (18) к левоглютсозенону и последующа алкшшрованием промежуточного енолята (19) метклбромацета-том планировалось выйти к новым гибридпым простаноидзм (20), сочетаем в структуре элементы тромбоксанов и Е-тТИпа простагланди-НОЕ.

0 0~м+

Й - — тб.^

ОТНР ОТНР

Я й й м» 1-1

О О

^¿Х^АУ тй. АДА/ ТНР=

он

го (з5%) гл я-тнр ,

^ гг &«н(бз7.)

9 0 О^СОдМе

МллД/ ^-ААА/

0н он 26 ои

14 ££

Первоначально представлялось целесообразным отдельное изучение стадии сопряженного присоединения реагента (18) к левоглюко-зенону. Взаимодействие протекало при -78°С в эфире за 40 мин, и после стандартной обработки реакционной массы, кислотного гидролиза защитной группы эфира (21) получили кетоспирт (22) в виде труднорьзделшой на 5102 смеси э. ¡меров. Суммарный выход спирта (22) в расчете на исходное соединение (17) составил £0%.

Переходя к основному процессу "тройного конвергентного сочетания", мы обнаружили относительную инертность енолята (19) в реакциях конденсации с аль/тидами и алкилирования метиловым эфиром бромуксусной кислоты. Поэтому в целях оптимизации перевели енолят (19) в более реакционноспособный еноловый эфир трибутилолова (23) и в качестве алкилируицего агента использовали метиловый эфир иодуксусной кислоты в присутствии сорастворителя - гексаметилтри-амида фосфорной кислоты, благоприятно влиящего на итог подобных реакций. В результате проведения реакции в указанных условиях была получена эпимерная пара спиртов (24) и (25), суммарный выход которых составил 35%. Соотношение образующихся а- и р-эпимеров раЕно 3:2. Преобладание в изомерной смеси "-апимера (24) указывает на предпочтительность реакции хирального енона (17) с 33*-даастереомвром рацемического купратного реагента. При использовании 3 экв. метилового эфира иодуксусной кислоты на стадии алкилирования енолята (23) в качестве основного соединения с общим выходом 32% был выделен С-, 0-диалкилированшй продукт (26).

Таким образом, мы показали принципиальную возмогюсть построения простагландиноподобных структур из левоглюкозенона по стратегии "тройного конвергентного соче' ишя".

2.2. Синтез карбааналогов простагландинэндопероксида

Ключевой эндопероксид "арахидонового каскада" простагландин Н2 (27,РСН2) вызывает агрегацию тромбоцитов, сужение' кровеносных сосудов и оказывает контрактильное действие на гладкую мускулатуру. Модификации в ряду этого лабильного соединения, е первую очередь, затрагивают его мостиковую пероксидную часть и направлены тта построение структур химически более табильных аналогов, удобных для изучения биологических свойств и создания клинически приемле--мых препаратов.

\iVVV 2? 'он

2.2„I. Общая стратегия и ключевые синтоны

В качестве базового синтона при разработке эффективной схемы получения кэрбааналогов простагландинэндопероксида, в частности, энантиомера Э,П-дидезокси-9,П-этенопростагландина Н,в наше внимание привлек известный эндо-адцукт Дильса-Альдерз левоглюкозено-на и циклопектадиена - трициклический кетон (28), образующийся наряду с минорным (29) в ходе термической реакции. ПроЕодя реакцию [2+4 3-циклоприсоэдинения в растворе СН,С12 при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств гпС19, га получили практически чистый эндо-адцукт (28) с выходом 75%.

Дальнейшие превращения хирона (28), предусматривающие вос-станоЕителыюе удаление кетофункции, были нацелены нэ выход к внутреннему вцеталю (30), представляющему собой латентную форму цис-норборненилдиаля (31), а после эпимеризации при третичном С-СНО - транс-норборненилдиаля (32) с корректной стереохимией хиральных центров.

ЕЙ: ЕГ

^сно "С»

31 за

чсно

'СНО

Попытка С - дезоксигенирования кетона (28) через тозилат (34) и соответствующей иодид с использованием борида никеля оказалась Оезуспеккой; при этом имело место лишь селективное восста-

новление норборненовой двойной связи.

Реагенты: а) КаВН4, ,.еОН, 0°С; б) ТаС1, Ру; в) ШСЬ/б^О, НаВН4> С2Н50Н;

Поэтому дезоксигенироваше проводили ио методу Хуанг-Ыинлона. Кипячением кетона (28) с гидразингидратом в диэтоленгли-коло получили с хорошим выходом гидразон (36), который при обработке МаН в БМЗО дал гликаль (37). Последний гидролизовали системой НС1-ТНР до диола (38) и вводили в реакцию Виттига с фосфора-новым реагентом (39), генерируя кислоту (40), а после этерифика-ции - эфир (41) - ключевые соединения для синтеза этеноаналогов простагландинэндопероксида.

а! ш^-т^ я2 ' в) нс1, тнр, н2о

Учитывая практическую важность, сановные усилия были направлены на создание аналогов РСН9 с насыщенной норборнановой кольце-. вой системой. Тем более,'что 9,11-этано- РСН^ (42-45) (родонача-льше интенсивно исслег'емам е ¿зстоящее время алчаодафикатам)

были получены и испытаны в виде рацематов или, в лучшем.случае, диастереомеряых смесей. Мы впервые синтезировали индивидуальные гоантисмэрныа и дкастересмерныз соединения (42-45).

ОН 41

laU20 +19.5°

7ywv4COiH

\A/VV * 20

он ЧЪ

Га^

19.8°

\=ЛЛ,

Ca]D20 -23.3°

7*ywV\COttí ^Н^/ЧЛ/

ОН

Ji5 [a]n20 +23.5°

Для выхода к вышеуказанным 9,11-карбааналогам РСН2 разработали энантиодиЕергентный подход на основе единого хирального блока (20). Применительно к хиральному асимметрично замещенному производному мезо-норборнана (46) это означает осуществление поочередной эпимеризации в каздом из центров, несущих заместители Н*, Н2, и построение структур энантиомеров (£7), (48) - предшественников целевых соединений (42-45).

^сно

кг М

.сно

■

NR

Восстановление норборненона (28) боридом никеля при 0°С затрагивает исключительно двойную связь, давая насыщенный кетон

(49), который после обработки NaBH4 привел к эпимерным спиртам

(50) и (51) в примерно равных соотношениях. С другой стороны, восстановление кетона (28) водородом над Nl-Ra в автоклаве позео-

ляет в одну стадию с высоким выходом получить смесь вндо- (50) и экзо-сшфтов (51) в соотношении 6:4; ^

28-

55 (б? 7.) У w jtQ

Реагенты: а) Н2, Ni-Ra; <3) NaH, CSg, ТНР; в) Mel;

Г) BUgSnH, PfcKe, AIBN

Для двзоксигенирования эпимерние спирты (50,51) превратили в ксантогенат (52), который после кратковременного кипячения в толуоле с небольшим избытком Bu^SnH (AIBN-катализатор) с хорошим выходом привел к ацеталю (53). Цгаслораскрнтие. ацеталя (53) было осуществлено действием системы EtSH-BP3'Et2°- Реакция протекает гладко, и диол (54) полу эется с выходом 892. Последний при обработке РЬ(0Ас)4 дал продукт расщепления - цис-альдегид (55). Требуемое транс-взаиморасполояение боковых с мостителей в альдегиде (55) удалось достичь эпимеризацией в жестких условиях действием DBU. Выход альдегида (56) количественный.

г-он J—он

,сно

t^-set 5* set

[OJ - ЁГ*

Sit

4 Sit

•ft

56

кг<

(UtOkP-CHj.COiC^CHjJsr)

во •/.

viyw

О S3

Реагенты: a) EtSH, BP3'Et20; б) Pb(0Ac)4, СН2С12; в) DBU, " hMe ,Д

Формирование аьцепи в альдегида (56) осуществили с использованием димеют-2-оксогептилфосфоната (57). Енон (58) получается с выходом 80%, боргидридкое восстановление его приводит к эпимер-ннм спиртам (59).

2.2.2. 15-Зтилтиотзоизводнне 9.11-зтанопростагландина Но

На стадии гидролиза тиоацеталя (59) с использованием системы НЗС12-С<Ю03/Ме2С0 наряду с окидаемым гидроксиальдегидом имело место образование каскада менее полярных; меняющихся в ходе хро-матографической очистки на БК^, побочных соединений трудноинтер-претируемой структуры. Происхождение втих "химических хамелеонов" згитересовало нас, и мы решили более подробно изучить дант ную реакцию.

Для "консерввции" возможных побочных продуктов расщештешю даэтилмеркапталя (59) провели в растворе сухого ацетона [I экв. (59) + 3 экв. Н(дС12 + 10 экв. С(1С03, 20°С, 5'мин]. Остаток, полученный после фильтрации и упаривания реакционной массы, растворили в ЭбЖ-ном Е10Н обработали 10 экв. ИаВН4. Эта последовательность операций привела к смеси сульфидов (60-63). Аллилсульфвды (62) и (63) не стабильны: на 3102 или под действием УФ-света (жидкостная хроматография высокого давления) стереоспецифично изоморизуются в термодинамически более устойчивые соединения (64) я (65) соответственно..

ОН

§о я*сн(оа)г .1 и«с.н,он

бг Я=сн(ОЕ«; 63 Я ■ ЧН*ОН

б»» А» сн(оа); 65 Я-СНхОН

Ниже обрисован предположительный механизм процесса. Постулируется образование внутренней сульфониевой соли (66), которая перегруппировывается в высокореакционноспособный а-хлорсульфздяый интермедаат (67), подвергающийся аллильной изомеризации, алкого-лизу и гидролизу в условиях боргидридато восстановления.

59

ФЛА/

он

СГ

чААА 66

¡У4'-

(Ам» £\АЛ/

он

-1Шои

С1

АЛЛ/ 67

АЛхВНч ~

Очевидно, вышеотмеченный перенос радикала в нижнюю цепь через циклическую сульфониевую соль (66), а такке превращения а-хлорсулъфкдов тша (67) и есть основные причины неоднозначности данной реакции.

Для полноты доказательства строения перегруппированных соединений и выхода к новым серусодаркащим аналогам 9,11-этанопростагландина проведением реакции гидролиза (59) в среде безводного ацетона с последующей добавкой вода получили смесь менее полярных, чом соединение (60) формилсодераащих продуктов (68,69), которые вшли в реакцию олефширования с фосфораном . (39). Изомерную смесь (15а,р и 5И,Е) кислот (70) этерифицировали диазомотаном. 15а,р-Эпимерние афиры (71) и (72) были разделены с помощью ЙХЗД, однако их 5г,Е-изомары разделить не удалось.

59.

-сио

ЕГ1

68

Г^у^сно «ДАЛ/

6Э

С0ХН

го

-£.г

П^УЧ^ЛА^ Н- fTVWVXeo^e

S^ S'—^

Ii Ii

Реагенты: a) HgCl2-CdC03, Ме2СО, затем HgO;

б) Ph3F=CH(CH2)3C02Na; в). СнД,, Et,0; г) ГОШД

L осуществленной реакции Виттига несколько неожиданным является образование соизмеримых количеств 5Z- и 5Е-изомеров; обычно же в ходе формирования верхней цепи простаНоидов с участием фос-форана (39) шсет место преимущественное образовашю бй-изомера (~95--9755). Заинтересовавшись этим фактом, мы провели аналогичное олефашровапие индивидуального альдегида (56) и с выходом более 90% получили Z.E-изомерную смесь кислот (73) и далее эфкров (74) в соотношении "1:1. Очевидно, эти результаты свидетельствуют о специфическом внутримолекулярном влиянии тиоэтилоеого заместителя на стереохимический результат олефинироЕания по Виттигу в альдегидах (68,69).

ET- ^

Чно v=,A/co2R

56 75 R= Н (92.'/.)

R = Me

Реагенты: а) Ph^CIKCHgJgCOgNa; б) CH2U2, EtgO

2.2.3. Энт-9аЛ1а-дидезокси-9а,На-этзнопростагландин и его ТБа-эпимер

Вариант выхода к целевым структурам олефинированием гидрокси-альдегвда (75) фосфораном (39), как и в предыдущем случае, привел к смеси четырех 15а,р- и 5г,Е~изомерых кислот (76) в пример*, э равных соотношениях. Это позволило сделать вывод о влиянии

строения бицикло[2.2.1]гептанов с аллильно-спиртовой боковой цепью на стереоселективность олефинирования по Виттигу.

\iyVV

11 °Н 16 0Н

С целью улучшения стереоселективности на стадии олефинироЕа-ния мы решили изменить порядок построения боковых цепей. Требуемое в этом случае С2- дезокскгенирование кетона (49) осуществили по методу Хуанг-Минлона. При этом с выходом 50% получили енолэфир (78) наряду с минорным диолом (79). Следующие за эдим стадии включали: перевод енолэфира (78) в дитиоацеталь (80), расщепление его диольной группировки РЬ(0Лс)4, боргидридное восстановление образующегося цис-альдегида (81) и Н£++- индуцируемый гидролиз меркапталя (82) в энт-лактол (83). Обработка последнего фосфора-ном (39) дала внт-оксикислоту (84) (содержание 5Е-изомера 5%). Оксикислота (84) после метилирования и окисления соодинения (85) активированным Р20Б диметилсульфоксидом привела к цис-альдегиду (86), который гладко эпимеризоввли в экзо-альдегид (87). Далее, олефинированием альдегида (87) дшлетил-2-оксогептилфосфонатом в условиях мезкфазного катализа получили (+)-енон (68) и вещества внт-серии (43) и (4Ь).

49

а

??

ОН

о +.

?8

и-

?9

79

4

г-ОИ

80

г. з

ггу* -

81 Я=СН0 82_ Р, = СНг0Н

83

он

Ю""

.Г^™0 = ГТ^^^СО.Ме

сно

Я = Н, Я'=сн.0.( 87

35 Я«Ме,Л'"СН40Н

Я-Ме.Д'-СНО

И/^д/ ^Ч^Л/

м О ЬН 89 И-И«

- _„ , я 90 Ь = Н

— +—

Реагенты: а) Ш2-Ш2-Н20; б) КОН, (Н0СН2СН2)20; в) (СН25Н>2, ВР3-Ег20; г) РЬ(ОАс)д; д) ЯаВНдГе) Н§0, ВРз'Е^О; ж) Р1Н?=СН(СН2)3С02На; з) СЯ^,, Е^О; и) Р205-ЕМ30;к) РШе, БВИ; л) ОН", (Ме0)2РСН2С0(СН2)4СН3; м) ИаВН4; н) 0Н~ О

2.2.4. (+)-9аЛ1а-дидезокси-9а,Па-этанощюстагландин Но и его 150-эпимар

Ключевой проблемой при разработке схемы превращения соединения (28) в к арб а аналоги РСН2 "нативного ряда" (42) и (44) является осуществление стадий разрыва С-С-сеязи между ацетальным и карбонильным центрами (28) и эпимеризации 1Г- карбонильной функции в (47) (стр.9). Наиболее подходящей для этой цели казалась реакция Байера-Виллигера. В качестве модельного соединения использовали аддукт Дильса-Альдера левоглюкозенона с бутадиеном (91). Окисление 'Д1) проводили нчдуксусной кислотой и с высоким выходом получили цис-сочленошшй формилокси-7-лактон (92). Превращение (91)—(92) нетривиально: образование формиата (92), видимо, связано с протеканием кислотно-катализируемой перегруппировки ожидаемого внутрегаюго смотанного ортоэфира (93).

1зТ

Si

н ,-оско Р

н о 99.

Н о 93

Воспользовавшись этой методикой, аналогично трансформировали ' кетон (49) [через промежуточный фэрмиат (94)] в спирт (95) с хорошим выходом. Приложение к спирту (95) последовательности мези-лирования-бромирования (соединения (96,97)] и дегпдробромированиэ с помощью Zn-i-PrOn-HgO с использованием ультразвукового диспер-гатора привело к кислоте (98), превращенной далее в метиловый эфир (99). С целью функционализации терминальной дьийной связи последний восстановили Ш1Н4 до спирта (100) и после блокировки оксифункции, гидроборирования-окисления тотрагидрофуранилового эфира (101) с помощью 9-BBN получили спирт (102), а затем полученный окислением по Коллинзу спирта (102) ацеталь (103) деблокировали в лектол (104). Альтернативный вариант окисления спирта (102) системой Р205-ДМС0 дал наряду с келаемым альдегидом (103) и ощутимые количества тетрагидрофуранилового эфира (105). Учитывая удивительную склонность лактола (104) к эфирообразовашш (соединения 106,107), деблокирование (103) проводила в среде 10%-ный НС1-диоксая (3:1) и сырой лактол (104) немедленно без очистки олефшшровали фосфороновым реагентом (39), генерируя тем самым стабильную онсикислоту (108) (содержание бг-изомера более 95Ж), которую приложением аналогичной для (-)-ряда последовательности превращений трансформировали в (+)-енон (112).

[D-Г

V 0

-Ш" - [D1 -

V 'СО,«

„ ,.Чь

— г, п до fi = Ме

9? R = br

.ОН

- ст

95 О (7S7.)

■i. е.

sk, i .

[QJI

LS—А

¡00 Й-W iOÍ П - ТИГ-

и.к

{03 ^

102 (80'/.) Щ5 105_

—0 4ft'

4SI № ® r=m4.r=ch,oh

ж r-fit ж r=ms,r'=cho

0

m ita

Реагенты: a) АсООН-АсОН; б) ОН"; в) MsGl-EtgN;

г) 11Вг-Ме2С0; д) Zn, pAlH-HgO; e) CH2N2; x) LIAlHj; 3) DHF, H+; и) 9-BBN; к) HgOg-NaOH; ji) Cr03-2Py; m) 1035 HCl-даоксан; H) РЬзР=СН(СН2)3С02На, NaOH; o) CH2N2, Et20; n) P205-DMS0;p). Phkt'e, DBU; c)(MeO^PCHgCOtCH^CHg, OH" Ô

Синтез альдегидоэфяра (Щ) может быть осуществлен и по "нелактольному" варианту через производное норборнана (ИЗ) с дифференцированными и удобными для дальнейшего наращивания боковых цепей заместителями. Соединения (П4,И5) получены по стандартным методикам и охарактеризованы спектральными данными.

ÍCC US (90 X)

— voz: «

1JS Гб^о-I

Реагенты: a) P205-DMS0; 6) PMÍe, IOS DBU; в) (CH20H)2, CgHg, p-TSA; Г) 9-BBN; затем H202~Na0H

На завершающих стадиях синтеза 9,11-этано PGH2 (42, 44) бор-гидридннм восстановлением енона <112) и омылением вфира (116) получили смесь 15а,р-апимерных спиртов (П7) в соотношении ~1:1, индивидуальные составляющие которой, то есть соединения (42) и (44), были разделены с помощью ЖХВД.

т КГ-**"» ШЦ

1-Ч\л/ ,Ме

он 117 Я'Н

Реагенты: а) НаВН4, МеОН; б) МеОЛЬ

Таким образом, в результате реализации данного проекта удалось выделить и охарактеризовать в индивидуальном виде диастерео-морныа Э.Н-карба-РС!^ (42-45). Сроди них энантиомерными являются соединения (43) и (44), (45). Спектральные характеристики

каздого из энвнтиомеров, полученных по различающимся синтетическим схемам, идентичны; значения углов вращения у них практически совпадают и имеют противоположные знаки (см. стр.9).

3. Результаты биологических испытаний

Исследования антиагрегационной активности соединений (24,44) проведены в лаборатории лекарственных средств ИОХ УЩ. РАН. Показано, что калиевая соль соединения (44) в концентрат® I ли Моль ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, на 51.9%.

На модели обратимой агрегации, вызванной ристомицином (1.3 М/л), этаноаналог РСНд (44) ингибирует агрегацию тромбоцитов на 45.4%.

ВНВОДУ ■

1. Реализован ряд проектов по использованию I,6-ангидросаха-ров (левоглюкозан, евоглюкозенон) в синтеза хиральных простанои-дов и их аналогов.

2. Внутримолекулярной радикальной циклизацией метиловых эфи-ров 4И,6Н-дибензилокси-7-Н-бром-8-ацетоксиокт-2Е, 7!-еновых кислот и последующим деблокированием зенитных групп получен (15,63,7Н, 9Н)-7,9-дигидрокси-3-окс9бицикло(4.3.0]нонан-4-он - новый хираль-ннй синтон для циклопентаноидов.

3. Сопряженным 1,4-присоединением простагландинового "иькуп-ратного реагента" к левоглюкозенону с последующим алкилированием промежуточного енолята олова метиловым эффом иодуксусной кислоты синтезированы новые тромбоксаноподобныв структуры.

4. На основе эндо-[4+2 3-адцукта левоглюкозенона и циклопета-диена впервые осуществлены энантиодивергенткые синтезы энанти-омерных (+)- и (-)-9,Н-дидезокси-9,11-этавоаналогов простаглан-динэндоперсксида и их С15- деастереомеров, а таю» вошх 5г,Е-изоморных 15а,р-этшггио-Э,11-этаноаналогов простаглвнданэн-допероксида. В ходе выполнения проекта обнаружен

-индуцируемый перенос группы БЕг тиоацетального фрагмента (1Б,2Б,ЗН,4И)-213(КЗ) -рксиокт-1Е-енил 3-3-(2,2-диэталмеркаптоатил) бицикло 12.2.13гептана в ь>-боковую цепь г разработан региосвлек-тивный вариант окисления [4+21-аддуктоа 1,2-диеков с левоглюкозе-ноном по Байеру-Ввллигеру.

Основные результаты диссертация изложены в следующих работах.

1. Тодстиков Г.А., Валеев Ф.А., Ибра-имова И.Н., Гайсина И.Н., Спирихин Л.В., Мифтахов Ы.С. Простаноиды Ш. Полезные простагландиновые синтоны из левоглюкозана // Я.Орг. Химии - 1992. - Т.28. - Вып.9. - С.1875-1882.

2. Толстиков Г.А., Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Спирихин Л.В., Мифтахов Ы.С. Простаноиды Ш. Синтез энт-9а,Па-дидезок-си-9а,11а-этанопростагландинв // Я.Орг.Хим. - 1992. • Т.28. - Выл.10. - С.2072-2080.

3. Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Толстяков Г.А. О Цдг+-индуцировашюй реакции гидролиза (IS,2S,3R,4n)-2-

[ 2 (R, S)-0КСИ0КТ-1Е-6НИЛ] -3-(2,2-диэтилмеркаптоэтил)-бицик-ло[2.2.1]гептана // Я.Орг.Хим. - 1993. - Т.29. - Вып.1. -С.207-210.

4. Валеев Ф.А., Гайсина И.Н., Мифтахов М.С., Толстиков Г.А. Многоцелевой полифункциойалышй хиральный циклогексен // Я.Орг.Хим. - 1993. - Т.29. - Вып.1. - С.205-206.

5. Толстиков Г.А., Вэлеев Ф.А., Гайсина И.Н., Берг A.A., Ха-лилов Л.М., Спирихин Л.В., Мифтахов М.С. Простаноиды LIX. Необычная миграция группы SEt вицинального ß-диэтилмер-каптоэтильного заместителя в аллильно-спиртовую боковую цепь в предшественниках Э.П-атановналогов простагланди-на Но и синтез их 15- этилтиопроизводных // К.Орг.Хим.

• -1993. - Т.29. - Вып.2. - С.ЗЗЗ- 341.

6. Толстиков Г.А., Адлер М.Э., Гайсина И.Н., Валеев Ф.А., Мифтахов М.С. Легкая фуранизация некоторых частично функционализированных 7,8-диоксабицикло[3.2.13октанов // Ж.Орг.Хим. - 1993. - Т.29. - Вып.2. С.417-418.

7. Толстикое Г.А., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Бажитова И.Н., Гареев A.A., Халилов Л.М. Левоглюкозенон в синтезе простаноидов. Подход Дильса-Альдера // Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции "Синтез и исследования простаглан- , динов" - Минск - 1989. - С.87.

8. Толстиков Г.А., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А., Бажитова И.Н., Гареев A.A., Халилов Л.М. Левоглюкозенон в синтезе простаноидов. Купратный подход // Тезисы докладов IV Всесоюзной конференции "Синтез и исследования простагланда-нов" - Минск - 1989. - С.88.

9. Бажитова И.Н. Синтез нового липидоподобного аналога II-дезокси-nTEj // Тезисы докладов конференции молодых ученых. - 1989. - С.9.

Соискатель

Гайсина И.Н.