Подходы к иридоидам на основе левоглюкозенона

Искакова, Миннигуль Махамадьяновна

Подходы к иридоидам на основе левоглюкозенона тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Искакова, Миннигуль Махамадьяновна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Подходы к иридоидам на основе левоглюкозенона»

Автореферат диссертации на тему "Подходы к иридоидам на основе левоглюкозенона"

На правах рукописи

005057492

ИСКАКОВА МИННИГУЛЬ МАХАМАДЬЯНОВНА

ПОДХОДЫ К ИРИДОИДАМ НА ОСНОВЕ ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОНА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

о то /::г

¡/Т

Уфа - 2013

005057492

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук и Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный университет».

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Валеев Фарид Абдуллович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Зайнуллнн Радик Анварович

кандидат химических наук Гимазетдинов Айрат Маратович

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт нефтехимии и катализа РАН

Защита диссертации состоится 29 марта 2013 г. в 1622 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний, е-тай: chemorg@anrb.ru, факс; (347)2356066.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 28 февраля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Иридоиды достаточно широко распространены в природе и в составе лекарственных растений издавна используются для лечения различных болезней. Обладая оригинальным строением, иридоиды выполняют важную роль в биосинтезе других растительных метаболитов. Несмотря на кажущуюся доступность, содержание иридоидных гликозидов в растениях обычно составляет около 1%, что ограничивает не только возможности их практического использования, но и поиска более эффективных модификатов. Поэтому исследования в области синтеза иридоидов и их аналогов постоянно находятся в поле зрения химиков-синтетиков и перспективны как в плане развития методологии органического синтеза, так и создания новых лекарственных средств. Использование левоглюкозенона в синтезе иридоидов привлекательно с точки зрения решения проблемы хиральности, так как в отличие от традиционных углеводов, левоглюкозенон позволяет кратчайшим путем получить адцукты, несущие корректные каркасы иридоидов. Этими обстоятельствами обусловлена актуальность представленной работы.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: "Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами" (№ гос. регистрации 0120.0 801447), при финансовой поддержке РФФИ (гранты № 08-03-97033-р_поволжье_а, № 11-03-97024-р_поволжье_а), ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы" (Госконтракт №14.740.11.0367), программы Президиума РАН "Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов", программы ОХНМ "Медицинская химия: молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных препаратов".

Цель работы. Разработка подходов к иридоидам на основе аннелированных аддуктов левоглюкозенона.

Решаемые задачи:

- разработка методов построения циклопентановой части;

- модификация углеводного фрагмента в направлении пирановых структур иридоидного типа;

- разработка методов гликозилирования.

Научная новизна и практическая значимость. Установлено, что в реакцию циклопентааннелирования галоидпроизводных циклических енонов 2,2-диметил-1,3-динитропропаном, обнаруженную ранее, в случае левоглюкозенона вступают и другие 2-гем-замещенные 1,3-динитропропаны, в том числе содержащие цикл. С использованием этого метода получены новые гем- и спиро-производные. Показано, что наличие сопряжения в (-)-(18,211,3 в,8Ы)-4,4-диметил-3-нитро-9,11-диоксатрицикло[6.2.1.02' ]ундец-5-ен-7-оне препятствует протеканию реакции Нефа; это превращение реализуются путем расщепления дг/и-нитроформы озоном или оксоном после блокирования кетогруппы, её алкилирования или гидрирования двойной

связи. Получен новый аналог иридоидов группы Б, содержащий в структуре оксетановый фрагмент. На его основе осуществлен синтез нового гликозида, содержащего фрагмент тетраацетилглюкозы. Раскрыты возможности синтеза хиральных производных циклопентана из тозилата гидроксипроизводного левоглюкозенона путем обработки его Н2804-Ас20.

6-членными циклами. Разработана 6-стадийная схема превращения циклогексеновой части аддукта левоглюкозенона и 1,3-бутадиена в аннелированные производные циклопентана для 10-гидроксилоганина и его аналогов. Разработаны условия гликозилирования; синтезированы 3,4-дидезокси-2-амидогликозиды ¿-ментола, изопинокамфеола, борнеола, адамантанола с использованием полученных (-)-(111,38,63)-3-ацетоксиметил-

7-аза-2,9-диокса-8-фенил-бицикло[4.3.0]нона-4,7-диена и (-)-(28,511,6]1)-6-ацетокси-5-(ацетокси)амино-2-ацетоксиметил-5,6-дигидро-2Н-пирана. Некоторые амидогликозиды проявили цитотоксические свойства.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на XIX Международном Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Волгоград, 2011 г.), XVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2011» (г. Москва, 2011 г.), VI Всероссийской конференции студентов, аспирантов и молодых ученых с международным участием «Менделеев-2012» (г. Санкт-Петербург, 2012 г.), Х1ЛХ Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (г. Новосибирск, 2011 г.), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика» (г. Уфа, 2010 г.) и VI Всероссийской научной ПМ' 1 ВШЧЕТ-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологию) (г. Уфа, 2011 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи в рецензируемых журналах и тезисы 6 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Иридоиды», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения, в котором представлены результаты дополнительных спектральных экспериментов по установлению структуры соединений. Работа изложена на 157 страницах. Список цитируемой литературы включает 95 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Модификация аддуктов левоглюкозенона в производные иридоидного

типа

Ряд иридоидов, например, логанин 1 и родственные соединения, проявляют противоопухолевую активность. С точки зрения структурного сходства логанина с продуктом циклопентааннелирования левоглюкозенона

2, полученного ранее в нашей лаборатории, можно отметить наличие таких общих элементов как циклопентановое ядро, сочлененное с пирановым циклом, ацетальный центр, метальные заместители.

Схема1

Это формальное сходство подтолкнуло нас к скринингу противоопухолевой активности аддукта 2.

Действительно, биологические исследования аддукта 2 на клетках 60 линий 9 различных опухолей человека обнаружили его цитотоксическую активность". Положительный результат биоскрининга аддукта 2 стимулировал работы, связанные с получением других его производных, содержащих циклопентановое ядро.

Схема 2

трансформация углеводной часта в лактонный фрагмент иридоидного типа П

Мы изучили возможности модификации аддукта 2 в трех направлениях: - получение 4-дизамещенных производных с использованием в реакции циклопентааннелирования а-галоидпроизводных левоглюкозенона других 1,3-динитросоединений (направление а); - изменение функциональности аддукта 2 (направление Ь); - трансформация углеводной части аддукта 2 в лактонный фрагмент иридоидов типа Э (направление с) (схема 2).

'Исследование проводили в Национальном институте рака США на клетках 60 линий 9 различных опухолей человека и оценивали в соответствии с системой скрининга противоопухолевых веществ.

1.1. Синтезы новых геи-диалкил- и спиропроизводных аддуктов циклопентааннелирования

Попытки создания циклопентанового ядра обработкой а-бромлевоглюкозенона монозамещенными или незамещенными динитропропанами в аналогичных синтезу аддукта 2 условиях не привели к желаемому результату. Более привлекательными оказались реакции с использованием 1,3-Динитропропанов, имеющих иные, чем метальные группы, гам-заместители во втором положении.

С этой целью путем выдерживания смеси соответствующих кетонов и нитрометана в растворе диэтиламина получили 2,2-бис(нитрометил)декан, 2,2-бис(нитрометил)-4-метилпентан, 2,2-динитрометилциклопентан, -гексан, -додекан.

При воздействии ультразвукового облучения на раствор а-бромлевоглюкозенона 3 и 2,2-бис(нитрометил)декана в толуоле в присутствии К2С03 и каталитических количеств дициклогексил-18-краун-6 получили трициклический продукт 3,4-циклопентааннелирования 4а, Ь (а:(3=2:1). При использовании 2,2-бис(нитрометил)-4-метилпентана образуется диастереомерная смесь 5а,Ь (а:р=2:1).

Схема 3

Реагенты и условия: К2СО3, толуол, ультразвук, дициклогексил-18-краун-6.

Образование диастереомерных смесей 4а,Ь и 5а,Ь свидетельствует в пользу генерации дианиона, присоединение которого контролируется 1,6-ангидромостиком и гем-заместителями реагента. По-видимому, неудачные попытки циклопентааннелирования а-галоидлевоглюкозенона объясняются делокализацией заряда в карбанионах 1,3-динитропроизводных, не имеющих геминальных заместителей.

Следует отметить, что, в отличие от трудноразделимой диастереомерной пары 5а,Ь, эпимеры 4а,Ь хорошо разделяются хроматографированием на колонке с БЮ2-

При введении в реакцию циклических динитропропанов происходит образование спиранов 6-8.

Строение синтезированных соединений 4-8 установили при помощи методов спектроскопии ЯМР 'Н, 13С, HSQC, НМВС, NOESY. Логика доказательства строения представлена на примере соединений 4а,Ь.

В спектре ЯМР 'Н изомера 4а дублет-дублетный сигнал Н проявляется при 3.74 м.д. с 3J2-3= 9.9 Гц и 4J2.5= 2.7 Гц, дублетный сигнал Н3 детектируется при <5 4.91 м.д. с 3J3-2= 9.9 Гц. Эти взаимодействия подтверждены соответствующими корреляционными пиками в спектре HHCOSY. Большое значение 3J2.3= 9.9 Гц свидетельствует в пользу тиранс-расположения Н2 и Н , что, учитывая отсутствие КССВ между С1 и С2, указывает на С2-/?- и C9-S-конфигурации новых асимметрических центров в соединениях 4а и 4Ь соответственно.

Ориентацию метальной группы С1 в изомерах 4а и 4Ь установили на основании данных спектра NOES Y. Так, у изомера 4а в спектре наблюдаются корреляционные пики Н3/Нг и Н2/Н' , следовательно, СН3-группа син-ориентирована относительно протона Н3, а С8Ню-группа - аналогично протону Н2. Корреляционные пики Н3/Нг и Н2/Нг в спектре NOESY изомера 4Ь указывают на то, что СН3-группа и Н2 син-ориентированы, а октальный заместитель имеет а-ориентацию.

1.2. Превращения по функциональным группам аддукта

циклопентааннелирования левоглюкозенона 2,2-димстил-1,3-динптропропаном

Наличие нитрогруппы и сопряженной еноновой системы в аддукте 2 открывают широкие возможности для его модификации. Однако, как оказалось, в случае аддукта 2 эти, на первый взгляд, несложные превращения при попытке их реализации наталкивают на серьезные ограничения или приводят к не совсем ожидаемым результатам.

Так, усилия по переведению нитрогруппы в карбонильную в различных условиях реакции Нефа не приводили к желаемой цели - исходное соединение оказалось инертным. При попытке расщепления нитрогруппы аддукта 2 по Нефу действием 15%-ного водного раствора TiCl3 произошло гидроксилирование еноновой системы с получением спиртов 9а,Ь с хорошим выходом в соотношении 1:6 (а:(3). После снятия таким путем сопряжения провели реакцию Нефа с использованием его озонолитического варианта. Из реакционной смеси удалось выделить только /?-аномер гидроксидикетона 10. Образование последнего, по всей вероятности, происходит за счет стабилизации системы путем образования водородных связей между пространственно сближенными псевдо-аксиальной гидрокси- и кето-функциями. Лабильность а-изомера 10, как предполагается, является следствием деструкции за счет протекания реакции дегидратации. Под действием имидазола дегидратация гидроксидикетона 10 привела к ендиону 11 (схема 4).

9a,h (65%) Ю(72%) »(94%)

Реагенты и условия: a) TiCl3H20 15%, THF; b) 1. MeONa, МеОН, 2. 03, Me2S, -78°C; c) Im, CHC13.

Достаточно простым способом получения гидроксипроизводных является эпоксидирование еноновой системы щелочной перекисью водорода с последующим раскрытием эпоксида (схема 5). К сожалению, в случае аддукта 2 это превращение сопровождается образованием сложной смеси продуктов. Для исключения осложнения, вызванного, по всей вероятности, наличием кетогруппы, борогидридным восстановлением адцукта 2 получили смесь спиртов 12а,b (a:ß=2:l), дальнейшее окисление которых действием м-хлорнадбензойной кислотой привело к эпоксидам 13а,b с выходом 43% в соотношении 5:1 (a:ß). Кроме того, из реакционной смеси был выделен продукт окисления-дегидратации /?-спирта 13Ь в исходный аддукт 2.

Схема S

15я,Ь (40%) 14а,Ь (87%)

Реагенты и условия: а) NaBH4, EtOH; b) m-CPBA, CHC13; с) MsCl, СН2С12, ТЭА; d) 1. MeONa, МеОН, 2. 03, Me2S, -78°С.

Образование последнего, предположительно, происходит по схеме 6 через интермедиаты А, енол В и дегидратацию гидроксикетона С. После блокирования гидроксильной группы в эпоксидах 13а,b в виде мезилатов 14а,b (a:ß=5:l) провели озонолиз агуи-нитроформ нитропроизводных 14а,Ь,

полученных их обработкой МеОМа в МеОН при -78°С. В результате реакции получили спирты 15а,Ь (а:Р=1:1) с выходом 40%.

Схема 6

o2n

он

o2n

он

Образование диастереомеров 15а,Ь по С7, по всей вероятности, произошло в результате депротонирования по С7 вследствие блокирования атаки по эпоксидному кольцу за счет его экранирования (схема 7). Двойная связь в условиях реакции Нефа в интермедиате В претерпела 1,2-сдвиг и вступила в сопряжение с кетогруппой. В случае /?-аномера, гидроксид-ион имеет возможность атаковать эпоксидный цикл, что приводит к его раскрытию с образованием лабильного интермедиата С.

Схема 7

С целью изучения альтернативного озонолизу варианта расщепления нитрогруппы в карбонильную функцию в аддукте 2 сопряжение сняли блокированием кетогруппы и получили диоксолановое производное 16, после чего провели обработку оксоном в присутствии Na2HP04-Na0H. В этих условиях удалось увеличить выход сопряженного енона 17 по сравнению с озонолитическим вариантом реакции Нефа до 65%. Попытка селективного гидрирования двойной связи борогидридом никеля in situ привела к восстановлению кетогруппы с образованием спиртов 18а,Ь (а:Р=1:3). Гидрировать двойную связь удалось с использованием Ni/Ra. Однако, помимо кетона 19, и в этом случае образуются также спирты 18а,Ь.

Реагенты и условия: а) НОСН2СН2ОН, C6H6,p-TsOH; b) Na2HP04, NaOH, oxone, MeOH, H20; c) NiCl2-6H20, NaBH4, ЕЮН; d) H2, EtOH, Ni/Ra.

Замена метилового спирта на тетрагидрофуран в этой реакции привела к получению смеси диастереомерных гидроксипроизводных 20а,Ь с выходом 74% (а:Р=1:4), гидролиз которых дал смесь енонов 21а,b (а:Р=1:4).

Схема 9

Реагенты и условия: a) Na2HP04, NaOH, oxone, THF; b) p-TsOH, MeOH; c) Bu3SnH, AIBN, толуол.

Попытка гидростаннилирования диоксолана 16 действием Bu3SnH -AIBN в кипящем толуоле с хорошим выходом привела к получению оксима 22. В аналогичных условиях смесь диастереомерных спиртов 20а,b также дает оксим 22.

Другой путь снятия сопряжения в аддукте 2 — алкилирование кетогруппы. Обработкой адцукта 2 реагентом Гриньяра получили производные 23а,b (а:Р=5:1). Гидрирование нитросоединений 23а,b в этаноле на Ni/Ra привело к аминам 24а,b с выходом 96% (а:Р=5:1). В этом случае замену аминогруппы на гидроксильную осуществили другим путем. Так, диазотирование аминов 24а,b действием NaN02 и HCIO4 привело к получению ценной хиральной матрицы 25а,b (а:Р=5:1) для синтеза иридоидов и их аналогов.

Реагенты и условия: a) CH3MgI, Et20; b) Н2, Ni/Ra, ЕЮН; с) NaNC>2, НСЮ4,

МеОН.

С целью изучения влияния заместителя при С-7 на стереохимический результат реакции эпоксидирования двойной связи диоксолановое производное 16 обработали ю-СРВА. Реакция прошла стереоспецифично с образованием эпоксида 26 с выходом 64%. Расщеплением нитрогруппы эпоксида 26 с использованием озонолитического варианта реакции Нефа и последующим борогидридным восстановлением промежуточного кетона получили соединение 27.

Схема 11

Реагенты и условия: а) т-СРВА, СНСЪ; Ь) 1. МеСЖа, МеОН, 2. 03, NaBH4, -

78°С.

Учитывая то обстоятельство, что лактонный фрагмент входит в структуру не только иридоидов, но и ряда природных соединений, обладающих противоопухолевым действием, в плане изучения взаимосвязи структура - цитотоксическая активность мы изучили возможности трансформации углеводной части аддукта 2 в лактонный фрагмент.

Для упрощения состава смеси раскрытие 1,6-ангидромостика осуществили только у а-спирта 12а путем обработки его раствора в Ас20 действием ВР3-Е120. В результате реакции получили только /?-аномер 28. Эпоксидирование двойной связи в ацетате 28 провели действием ти-СРВА в СНС13. Колоночным хроматографированием на 8Ю2 из реакционной массы удалось выделить аномерную смесь 29а,Ь с выходом 64% (а:Р=1:7). Гидролиз эпоксидов 29а,Ь водно-спиртовым раствором КОН привел к образованию оксетанов 30а,Ь в соотношении 1:7 (аф).

Окислением гидроксильной группы при ацетальном центре действием Вг2 в системе диоксан-вода получили лактон 31.

30а,Ь (46%) 31(62%)

Реагенты и условия: а) ВР3И20, АсгО; Ь) ш-СРВА, СНС13; с) КОН, ЕЮН-Н20; ё) Вгг, диоксан-НгО (1:1).

Образование оксетанов 30а,Ь, по всей вероятности, протекает вследствие лабильности промежуточного тетраола С, превращающегося в ендиол Б за счет значительной сближенности гидроксильной группы и енольного центра, который претерпевает оксацикпизацию (схема 13).

Схема 13

Таким образом, на основе циклопентааннелированного аддукта 2 синтезирован лактон 31, обладающий структурой пиранового фрагмента ряда мирмицена, гиббозида и других лактонных иридоидов.

13. Превращение левоглюкозенона в циклопентановое производное

Для изучения возможности превращения пиранового цикла левоглюкозенона в циклопентановое кольцо путем внутримолекулярной циклизации мы предприняли синтез его а,со-оксотозилпроизводного. Для этого действием МаВН4 на левоглюкозенон 32 и последующим блокированием ТбС1 получили тозилат 33. При раскрытие 1,6-ангидромостика в тозилате 33 обработкой Н2804 - Ас20 в течение 2 часов образуется смесь аномерных диацетатов 34а,Ь (а:р=5:1). В то же время, при увеличении длительности процесса до 5 дней образуются хиральный циклопентенон 35 и сульфодиэфир 36 (схема 14).

35(26%) 36(25%)

Реагенты и условия: а) №ВН4, Н20; Ь) ТзС!, Ру; с) Ас20, Н2Я04, 2 часа; (1) АсгО, Н28 04, 5 дней.

Строение циклопентенона 35 установлено на основании спектров ЯМР'Н и 13С. Так, на наличие сопряженной с кето-группой двойной связи указывают сигналы Н2 и Н3 при 7.52 и 6.33 м.д. с КССВ 1= 6.2 Гц. В спектрах ЯМР 13С присутствуют сигналы углерода кето-группы при 201.99 м.д., углеродов сопряженной двойной связи при 160.81 и 133.45 м.д., а также карбонильных углеродов двух ацетоксигрупп при 170.00 и 170.72 м.д.

Логично предположить образование циклопентенона 35 из аномерных диацетатов 34а,Ь. Действительно, длительная обработка смеси индивидуальных аномеров серной кислотой в АсгО приводит к аналогичному результату. По всей вероятности, механизм процесса состоит в образовании оксониевого катиона, перегруппировка которого приводит к циклопентенону 35 (схема 15):

Схема 15

Таким образом, в результате длительного воздействия Н2804-Ас20 на тозилат 33 получены сульфодиэфир 36 и циклопентенон 35, перспективный для использования в синтезе простаноидов, иридоидов и родственных биологически активных соединений.

К сожалению, попытки получения бициклических циклопентановых производных на основе аддуктов Дильса-Альдера левоглюкозенона с 1,3-бутадиеном, 1,3-циклопентадиеном и продукта циклопентааннелирования 2,2-диметил-1,3-динитропропаном оказались безуспешньми.

1.4. Трансформация циклогексенового фрагмента в циклопентановое ядро в аддуктах левоглюкозенона с 1,3-циклопентадиеном и 1,3-

бутадиеном

Из других производных левоглюкозенона перспективными в плане синтеза иридоидов являются аддукты с циклопентадиеном и бутадиеном. И в том, и в другом случае создание циклопентанового фрагмента сопряжено с необходимостью расщепления двойной связи. В первом случае это может привести к замещенному циклопентану. Во втором - вначале может быть получен ациклический фрагмент, конденсация которого по Дикману завершит процесс формирования иридоидного центра.

Схема 16

со2я

«Циклопентадиеновый» аддукт. На первый взгляд, коротким и доступным переходом от шестичленного карбоцикла к пятичленному в аддукте 37 является гидроксилирование двойной связи по Вагнеру с последующим расщеплением образовавшегося вгя/-диола. Для исключения возможных осложнений, вызванных наличием кетогруппы, аддукт 37 восстановили действием МаВЩ в диастереомерные спирты 38а,Ь (а:Р=3:2), которые блокировали в виде ацетатов 39а,Ь (а:Р=3:2). К сожалению, попытки проведения реакции Вагнера ацетатов 39а,Ь приводили к трудновыделяемой смеси продуктов, по всей вероятности, вследствие образования различных лабильных гидрофильных соединений.

Реагенты и условия: а) №ВН4, ЕЮН; Ь) АсгО, Ру.

В качестве альтернативного варианта получения виц-диолов мы рассмотрели путь через эпоксипроизводное. Для этого блокировали гидроксильную группу в спиртах 38а,Ь в виде бензиловых эфиров 41а,Ь (а:Р=3:2) и провели обработку бензилатов 41а,Ь иг-СРВА в СНС13, в результате чего из /?-аномера получили ожидаемый эпоксид 42, а из а-аномера - фурановое производное 43.

СхемаП

41 а,Ь (98%) 42 (32%) 43 (45%)

Реагенты и условия: a) NaH, DMSO, BnCl; b) m-CPBA, CHC13.

Попытка раскрытия оксирана 42 в кислых и щелочных условиях не увенчалась успехом - реакция завершалась образованием сложной смеси продуктов.

Другой вариант функционализации двойной связи связан с иодциклизацией спиртов 38а,Ь. Оказалось, что при проведении реакции в различных растворителях образуются разные продукты. В диэтиловом эфире в присутствии Н20 с выходом 51% получили иодпроизводное 44, а реакция в ацетонитриле, кроме ожидаемого соединения 44, привела к продуктам дезоксигенирования 45 и 46 с выходами 15% и 17% соответственно.

38a,b

38Ь(39%) + 44(19%) +

Схема 19 ОН

45(15%)

38b (39%)

44(51%)

Реагенты в условия: а) 12, ШНСОз, Е120-Н20 (5:1); Ь) 12, КаНСОз, МеСЫ.

Образование продуктов 45 и 46, по всей вероятности, происходит следующим образом (схема 20).

Схема 20

он

В спектрах ЯМР 'н соединения 45 дублетные сигналы Нйа и

Н8Ь

при

3.95 и 3.38 м.д. соответственно с константами взаимодействия между собой 18.0 Гц свидетельствуют в пользу образования пиранового цикла. На это в спектрах ЯМР 13С указывают также сигналы С8 при первичной оксигруппе в области 73.66 м.д. и кетогруппы при 210.68 м.д.

Спектральные эксперименты, выполненные для соединения 46 в режимах COSY, HSQC, НМВС, NOESY, однозначно указывают на образование объемной структуры соединения 46. Наиболее характеристичными в спектре ЯМР 'Н являются сигналы взаимодействующих между собой Н7 и Н2 обнаруживаемые при 3.51 и 2.01 м.д. с КССВ 6.5 Гц, а также сигнал С7 в спектре ЯМР 13С при 73.59 м.д., указывающий на присутствие вторичной оксигруппы.

К сожалению, попытка нуклеофильного замещения атома иода на гидроксильную группу (ЬЮН, диоксан, Н20) в соединении 44 оказалась безуспешной. Поэтому для создания циклопентанового ядра более удобным представляется соединение 43, которое после окисления в соответствующий кетон можно расщепить по Байеру-Виллигеру в лактон. Окисление реагентом Джонса спирта 43 привело с высоким выходом к кетону 47. Далее, расщеплением по Байеру-Виллигеру соединения 47 /я-СРВА получили лактон 48 с выходом 63%.

Схема 21

Реагенты и условия: а) реагент Джонса, Ме2СО; Ь) 1) АсОН, Н202 или 2) АсОН, /и-СРВА.

Следуя в альтернативном направлении, на основе реакции Байера-Виллигера возможна модификация углеводной части молекулы аддукта 37 через у-лактон в иридоидный 5-лактон. Однако при реализации этого превращения получили четыре соединения: формиат 49, продукт его гидролиза 50, а также их эпоксиды 51 и 52 (схема 22).

Схема 22

Реагенты и условия: а) Н202, СНзСООН.

Другой более короткий путь перехода от шестичленного цикла к пятичленному в аддукте левоглюкозенона и циклопентадиена заключается в озонолитическом расщеплении двойной связи. Известно, что озонолиз приводит к сложной смеси продуктов, что может быть следствием альдольной конденсации с участием кетогруппы. Поэтому для исключения осложнений кетогруппу в аддукте 37 блокировали в виде диоксоланового производного 53, а также переведением эпимерных спиртов 38а,Ь в ацетаты 39а,Ь. Озонолитическое расщепление двойной связи диоксолана 53 и последующее восстановление озонидов борогидридом натрия или ацетатов 39а,Ь привело к дигидроксипроизводным 54 и 55а,Ь (а:Р=5:3) с выходами 68% и 45% соответственно.

Реагенты и условия: а) КаВН4, ЕЮН; Ь) НО-СН2-СН2-ОН, р-ТяОН, СбН6; с) 1. Оз, МеОН, -78°С, 2. ЫаВН4, -60°С; с!) ЛсгО, Ру.

Проблема дифференциации первичных гидроксильных групп была решена путем проведения внутримолекулярной кетализации в МеОН в присутствии р-ТвОН с получением кеталя 56.

Схема 24

Реагенты и условия: а) р-ТэОН, МеОН; Ь) РСС, СН2С12; с) реагент Джонса, Ме2СО; ё) 8%-ный НС1 в МеОН.

Соединение 56 открывает возможности для синтеза на его основе аналогов логанина, содержащих метальную и гидроксиметиленовую группы в 6 и 8 положениях. Следуя в этом направлении мы реализовали синтезы альдегидов 57а,Ь, эфира 59 и метилпроизводного 62 (схемы 24 и 25).

Как оказалось, окисление спирта 56 действием РСС приводит к смеси эпимерных альдегидов 57а,Ь с выходом 60% (а:р=2:1), а реагентом Д жонса -стереоспецифично только к кислоте 58 с очень хорошим выходом, которая в виде эфира 59, может быть использована в синтезе природного 6а-гидроксиадоксозида 60.

Нуклеофильное замещение гидроксифункции на бром в соединении 56 и последующее восстановительное дегидробромирование привели к метилпроизводному 62 - ключевому интермедиату для синтеза аналогов онукилактона 63.

Схема 25

ОМе

Ч^о

61(35%) "(70%>

Реагенты и условия: а) СВг4, РРЬ3, СН2С12; Ь) гп, (-РЮН-Н20.

«Бутадиеновый» аддукт. Мы изучили возможности использования аддукта левоглюкозенона с бутадиеном в синтезе 10-гидроксилоганина 64. Очевидный путь перехода от шестичленного цикла в аддукте 65 к пятичленному заключается в расщеплении двойной связи, получении дикарбоновой кислоты, переведении его в диэфир дикислоты и конденсации по Дикману. Для исключения осложнений, аналогично аддукту левоглюкозенона и циклопентадиена, кетогруппу блокировали в виде диоксоланового производного 66. Озонолитическое расщепление двойной связи в производном 66 в метаноле при -78°С и последующее восстановление озонидов борогидридом натрия привели к дигидроксипроизводному 67. Полученный диол 67 окислили реагентом Джонса до дикислоты 68 и этерифицировали в МеОН в присутствии каталитических количеств р-ТяОН с получением диметилового эфира 69. Построение циклопентанового кольца осуществили по реакции Дикмана обработкой МеОКа диэфира 69 в толуоле при кипячении. В результате реакции с выходом 78% получили смесь региоизомеров 70а,Ь в соотношении 5:3 (70а:70Ь). Борогидридное восстановление кетонов 70а,Ь привело к диолам 71 и 72. Соединение 71 является ключевым в синтезе 10-гидроксилоганина.

Таким образом, разработана 6-стадийная схема модификации циклогексенового фрагмента аддукта левоглюкозенона и 1,3-бутадиена в производные циклопентана для использования в последующих синтезах 10-гидроксилоганина и его аналогов.

но»

70а,Ь (78%) 70а Я,, % ^-СОзМе 70Ь К,, Я,»«. ^»О^Ме

71(28%) " 72(47%)

Реагенты и условия: а) НО-СН2-СН2-ОН, р-ТйОН, С6Н6; Ъ) 1. Оз, МеОН, -78°С, 2. КаВН4, -60°С; с) реагент Джонса, Ме2СО; (1) р-ТвОН, МеОН; е) МеОИа, толуол, кипячение; ^ ЫаВН4, ЕЮН.

2. Разработка методов получения новых глнкозидов

Гликозилирование — завершающая стадия получения гликозидных иридоидов. Эта процедура, помимо достижения соответствия прототипу по основному фрагментарному составу, перспективна в плане регулирования гидрофильности и биологического действия.

Схема 27

-он

АсОт—О-у—- ^ ОАс

:0---'чГТ-^-ОАс

Реагенты и условия: а) 5пС14, СН2С12.

73 (45%)

Многие иридоиды, в том числе логанин, имеют гликопиранозильный радикал, поэтому лактон 31 иридоидного типа Б мы гликозилировали пентаацетатом Б-глюкозы. Так, обработкой раствора лактона 31 пентаацетатом Г)-глюкозы в присутствии 8пС)4 получили глюкозид 73 с выходом 45%.

производных углеводов в реакциях с точки зрения их последующей связям, кроме того, отсутствие гидроксильных групп позволяет надеяться на повышение эффективности гликозилирования вследствие снижения стерических ограничений, а также увеличения растворимости гликозида в органических растворителях, что немаловажно для последующих трансформаций.

Схема 28

Использование непредельных гликозилирования привлекательно модификации по ненасыщенным

—О Ас О. .„О.

C-Ph

75 (38%)

78(31%)

-ОН

NH-Bz 76 (30%)

''N

76(30%) '7(34%)

Реагенты и условия: а) 1,2-дихлорэтан, HBr-кат, 15°С.

:с-рь

Мы изучили гликозилирующие возможности полученного ранее из левоглюкозенона оксазолина 74. Для синтеза гликозидов мы использовали монотерпены изопинокамфеол, L-ментол, борнеол, полученных известным путем, а также спирт 12Ь и адамантанол. Оказалось, что только в присутствии каталитических количеств 50%-ного водного раствора НВг изопинокамфеол взаимодействует с оксазолином 74, приводя к 1,2-цис-амидогликозиду 75.

В спектре ЯМР 'Н полученного соединения 75 Н1 обнаруживается в виде синглетного сигнала при 5.45 м.д. в отличие от аналогичного протона исходного оксазолина 74, детектируемого в виде дублета при 6.36 м.д. с КССВ J 7.1 Гц. Этот факт указывает на г/ис-расположение заместителей при Н1 и Н2. По всей вероятности, при действии НВг происходит образование 1,2-/иранс-гликозилбромида, сопровождающееся первым обращением конфигурации при С1. Затем протекает замещение брома на алкоксид-анион,

при котором ацетальный центр претерпевает второе обращение, приводящее к 1,2-г/ис-амидогликозиду 75.

Аналогичным путем из ¿-ментола и гидроксипроизводного 12Ь получили 1,2-г/ис-амидогликозиды 76 и 78.

Невысокие выходы гликозидов направили наши усилия на оценку эффективности альтернативного пути гликозилирования с использованием триацетата 79, получающегося при обработке 1,6-ангидро-5-амино-2,3,4-тридезокси-/?-0-глюкопиранозы уксусным ангидридом в присутствии серной кислоты.

Реагенты и условия: а) ИОН, СН2С12, ЯпСЦ.

Взаимодействием ¿-ментола и изопинокамфеола с триацетатом 79 в присутствии стехиометрических количеств 8пСЦ с хорошими выходами получили 1,2-г/ис-амидогликозиды 80 и 81. Несколько ниже оказался выход в случае борнеола и невысоким - адамантан-2-ола.

Отнесения сигналов в спектрах ЯМР *Н и 13С гликозидов 80-83 проведены с использованием спектров ННСОБУ и НЕТСОИ.

Сравнительный анализ параметров спектров ЯМР *Н и 13С гликозида 80 и триацетата 79 показал, что образование амидогликозида 80 сопровождается сильнопольным сдвигом сигнала Н1 (5н 4.77) и слабопольным сдвигом сигнала С1 (5С 98.15). В спектре ЯМР 'Н амидогликозида 80 Н1 проявляется в виде дублета при 5н 4.77 с КССВ 311.2 4.7 Гц, что указывает на 1,2-цис-расположение заместителей. Следовательно, асимметрический центр С1 имеет Я-конфигурацию. Установленные спектральные закономерности наблюдаются и для амидогликозидов 81-83.

Схема 29

''NHAc

82a,b (50%)

83 (28%)

Таким образом, разработан метод получения новых амидогликозидов,

содержащих двойную связь в углеводном фрагменте. Следует отметить, что

амидогликозиды 75 и 76 проявили цитотоксический эффект при

тестировании на клетках ряда опухолей человека*.

ВЫВОДЫ

1. На основе разработанного ранее метода циклопентааннелирования а-галоидпроизводных левоглюкозенона с использованием соответствующих динитросоединений получены гем- и спиро- диалкилциклопентены: (18,211,3 8,811)-4-метил-4-октил-3 -нитро-9,11 -

диоксатрицикло[6.2.1.02,6]ундец-5-ен-7-он; (18,211,38,811)-4-метил-4-

изобутил-3-нитро-9,11-диоксатрицикло[6.2.1.02,6]ундец-5-ен-7-он; (18,2Я,3 8,8Я)-3-нитро-9,11 -диоксатрицикло[6.2.1.02,6]ундец-5-ен-7-он-4-спироциклопентан; (18,211,3 8,8Я)-3 -нитро-9,11 -диоксатрицикло-

[6.2.1.02,6]ундец-5-ен-7-он-4-спироциклогексан; (18,2Я,38,8Я)-3-нитро-9,11-диоксатрицикло[6.2Л.02,б]ундец-5-ен-7-он-4-спирододекан.

2. Установлено, что снятие сопряжения в (-)-(18,211,38,8К)-4,4-диметил-З-нитро-9,11-диоксатрицикло[6.2.1.02,6]ундец-5-ен-7-оне блокированием кетофункции диоксолановой защитной группой либо гидрированием или эпоксидированием двойной связи позволяет реализовать реакцию Нефа путем расщепления яг/г<-нитроформы озоном или оксоном.

3. Получен аннелированный циклогексанолид - аналог иридоидов группы О, содержащий в структуре оксетановый цикл; осуществлен синтез на его основе нового гликозида, содержащего фрагмент тетраацетилглюкозы.

4. Обнаружено новое превращение левоглюкозенона, раскрывающее его возможности в синтезе циклопентаноидов, которое заключается в длительном воздействии Н2804-Ас20 на 1,6-ди-0-ацетил-2-0-(р-

толуолсульфонил)-3,4-дидезокси-а,/?-0-трео-гекс-3-енопиранозу.

5. Установлено, что в зависимости от условий реакции диастереомерных спирта аддукта левоглюкозенона и циклопентадиена иодциклизация может сопровождаться получением аннелированного тетрагидропирана и соединения с необычной внутриполостной структурой, образованной четырмя 5-членными и двумя 6-членными циклами.

6. Разработана 6-стадийная схема превращения циклогексеновой части аддукта левоглюкозенона и 1,3-бутадиена в новые синтетические блоки для 10-гидроксилоганина.

7. Осуществлены синтезы 3,4-дидезокси-2-амидогликозидов ¿-ментола, изопинокамфеола, борнеола, адамантанола на основе (-)-(18,38,68)-3-

ацетоксиметил-7-аза-2,9-диокса-8-фенил-бицикло[4.3.0]нона-4,7-диена и (-)-(28,5К,6К)-6-ацетокси-5-(ацетокси)амино-2-ацетоксиметил-5,6-дигидро-2Н-пирана. Некоторые амидогликозиды проявили цитотоксические свойства.

'исследование проводили в Национальном институте рака США на клетках 60 линий 9 различных опухолей человека и оценивали в соответствии с системой скрининга противоопухолевых веществ.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Файзуллина JI.X., Искакова М.М., Сафаров М.Г., Салихов Ш.М., Валеев Ф.А. Гликозаминиды на основе левоглюкозенона // ЖОрХ. - 2011. - Т.47, выпуск 11.-С. 1712-1715.

2. Файзуллина J1.X., Искакова М.М., Першин A.A., Салихов Ш.М., Сафаров М.Г., Валеев Ф.А. Взаимодействие а-бромлевоглюкозенона с 2,2-дизамещенными 1,3-динитропропанами // ЖОрХ. - 2012. - Т.48, выпуск 3. - С. 456-459.

3. Файзуллина JI.X., Искакова М.М., Салихов Ш.М., Батыркаев P.A., Загреева И.А., Сафаров М.Г., Валеев Ф.А. 5-Ацетокси-4-ацетоксиметилциклопент-2-енон и сульфодиэфир из 1,6-ангидро-3,4-дидезокси-2-0-тозил-/?-тя/>ео-гекс-3-енопиранозы // Вестник БашГУ. -2012. - Т. 17, №2. - С. 871-874.

4. Файзуллина Л.Х., Искакова М.М., Першин A.A., Салихов ШМ., Валеев Ф.А. Циклопентааннелирование а-галоидпроизводных левоглюкозенона // Тезисы докладов XIX Международного Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Том 1. Фундаментальные проблемы химической науки. - г. Волгоград, 2011 г. - С. 407.

5. Искакова ММ., Файзуллина Л.Х., Валеев Ф.А. Синтез ключевого интермедиата для иридоидов на основе аддукта Дильса-Альдера левоглюкозенона с циклопентадиеном // Материалы XVHI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2011». - г. Москва, 2011 г. - С. 315.

6. Искакова М.М., Биктагиров И.М., Файзуллина Л.Х., Салихов Ш.М., Валеев Ф.А. Синтез ключевого интермедиата для 10-гидроксилоганина на основе аддукта левоглюкозенона и 1,3-бутадиена // Материалы VI Всероссийской конференции студентов, аспирантов и молодых ученых с международным участием «Менделеев-2012». - г. Санкт-Петербург, 2012 г. - С. 273.

7. Искакова М.М., Першин A.A., Файзуллина Л.Х., Валеев Ф.А. Подходы к иридоидам на основе левоглюкозенона // Материалы XLIX Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». - г. Новосибирск, 2011 г. - С.62.

8. Искакова М.М., Файзуллина Л.Х., Валеев Ф.А. Синтез ключевого интермедиата для иридоидов // Материалы Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика». - г. Уфа,2010г.-С. 58.

9. Батыркаев P.A., Искакова М.М., Файзуллина Л.Х., Сафарова В.Г., Салихов Ш.М., Валеев Ф.А. Контролируемый сдвиг двойной связи в мостик // Материалы VI Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». - г. Уфа, 2011 г. - С. 6.

ИСКАКОВА МИННИГУЛЬ МАХАМАДЬЯНОВНА ПОДХОДЫ К ИРИДОИДАМ НА ОСНОВЕ ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОНА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 27.02.2012 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 170 экз. Заказ №152.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3 ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Искакова, Миннигуль Махамадьяновна, Уфа

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ УФИМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

На правах рукописи

Искакова Миннигуль Махамадьяновна

УДК 547.917

ПОДХОДЫ К ИРИДОИДАМ НА ОСНОВЕ ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОНА

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор ВАЛЕЕВ Ф.А.

1М\

Уфа-2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ....................................................................................................................................................3

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................................................................................................4

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР................................................................................................................7

Иридоиды............................................................................................................................................................................................................7

1.1. Общая характеристика..................................................................................................................7

1.2. Классификация иридоидов......................................................................................................11

1.3. Синтезы иридоидов........................................................................................................................14

1.3.1. Группа А....................................................................................................................................................14

1.3.2. ГруппыВиС................................................................................................................................18

1.3.3. Группы Баи БЪ..............................................................................................................................43

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ........................................................................................60

2.1. Модификация аддуктов левоглюкозенона в производные иридоидного типа..............................................................................................................................60

2.1.1. Синтезы новых гем-диалкил- и спиропроизводных аддуктов циклопентааннелирования....................................................................................................61

2.1.2. Превращения по функциональным группам аддукта циклопентааннелирования левоглюкозенона 2,2-диметил-1,3-динитропропаном........................................................................................................................63

2.1.3. Превращение левоглюкозенона в циклопентановое производное......................................................................................................................................^0

2.1.4. Трансформация циклогексенового фрагмента в циклопентановое ядро в аддуктах левоглюкозенона с 1,3-Циклопентадиеном и 1,3-бутадиеном ......................................................................................................................................^4

2.2. Разработка методов получения новых гликозидов............................................85

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................................................89

ВЫВОДЫ..................................................................................................................................................................................................................141

ЛИТЕРАТУРА................................................................................................................................................................................................143

ПРИЛОЖЕНИЕ..............................................................................................................................................153

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ac - ацетил

AIBN - 1,1 '-азо-бис-изобутиро-нитрил

9-BBN - 9-борбициклононан Вп - бензил i-Bu - трет-Ъуткл Bz - бензоил

га-СРВА - тиета-хлорнадбензойная кислота

DCC - дициклогексилкарбодиимид

DCE - дихлорэтан

DCM - дихлорметан

D-Glu - D-глюкоза

DIBAL - диизобутилалюмий

гидрид

DMAP - 4-N,N-диметиламинопиридин DME - 1,2-диметоксиэтан DMF - Ы,М-диметилформамид DMP - 3,5-диметилпиразол DMPU - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2( 1 Н)-пиримидинон DMS - диметилсульфид DMSO - диметилсульфоксид Et- этил

НМРА - гексаметилфосфор-триамид

IBX - 2-иодоксибензойная кислота Im - имидазол

LAN - литийалюминий гидрид

LDA - лития диизопропиламид Me - метил

МТБЭ - метил-га/?е/77-бутиловый эфир

Ms - метансульфонил

NBS - N-бромсукцинимид

Ni/Ra - никель Ренея

NMO - 4-метилморформалин-Ы-

оксид

Охопе - гидропероксид моносульфата калия PDC - пиридинийдихромат РСС - пиридинийхлорхромат Ph - фенил

PPTS - пиридиния пара-

толуолсульфонат

z-Pr - шо-пропил

Ру - пиридин

SEM - 2-(триметилсилил)-

этоксиметил

TBAF - mempa-бутиламмония фторид

TBDMS - трет-бутилдиметил-силил

TBS - гарега-бутилдиметилсилил THF - тетрагидрофуран TMS - триметилсилил Tos - ияра-толуолсульфонил ¿?-Ts - иа/?я-толуолсульфонил ТЭА - триэтиламин

ВВЕДЕНИЕ

Иридоиды достаточно широко распространены в природе и в составе лекарственных растений издавна используются для лечения различных болезней. Обладая оригинальным строением иридоиды выполняют важную роль в биосинтезе других растительных метаболитов. Несмотря на кажущуюся доступность, содержание иридоидных гликозидов в растениях обычно составляет около 1%, что ограничивает не только возможности их практического использования, но и поиска более эффективных модификатов. Поэтому исследования в области синтеза иридоидов и их аналогов постоянно находятся в поле зрения химиков-синтетиков и перспективны как в плане развития методологии органического синтеза, так и создания новых лекарственных средств. Использование левоглюкозенона в синтезе иридоидов привлекательно с точки зрения решения проблемы хиральности, так как в отличие от традиционных углеводов, левоглюкозенон позволяет кратчайшим путем получить аддукты, несущие корректные каркасы иридоидов, в том числе стереохимические. Этими обстоятельствами обусловлена актуальность представленной работы.

Целью работы является разработка подходов к иридоидам на основе аннелированных аддуктов левоглюкозенона.

Решаемые задачи:

- разработка методов построения циклопентановой части;

- модификация углеводного фрагмента в направлении пирановых структур иридоидного типа;

- разработка методов гликозилирования.

Для достижения цели установлено, что в реакцию циклопентааннелирования галоидпроизводных циклических енонов 2,2-диметил-1,3-динитропропаном, обнаруженную ранее, в случае левоглюкозенона вступают и другие 2-гам-замещенные 1,3-динитропропаны, в том числе содержащие цикл. С использованием этого метода получены новые гем- и сии/хэ-производные: (18,2К,38,811)-4-метил-4-октил-3-нитро-

9,11 -диоксатрицикло[6.2.1.02'6]ундец-5-ен-7-он; (18,211,3 8,811)-4-метил-4-изобутил-З-нитро-9,11 -диоксатрицикло[6.2.1.02'6]ундец-5-ен-7-он; (18,2К,-38,8К)-3-нитро-9,11-диоксатрицикло[6.2.1.02'6]ундец-5-ен-7-он-4-спиро-циклопентан; (18,2К,38,8К)-3-нитро-9,11-диоксатрицикло[6.2.1.02'6]ундец-5-

ен-7-он-4-спироциклогексан; (18,211,3 8,8К)-3-нитро-9,11 -диоксатрицикло-

2 ^

[6.2.1.0 ]ундец-5 -ен-7-он-4-спирододекан. Показано, что наличие сопряжения

в (-)-(18,2Я,3 8,8К)-4,4-диметил-3-нитро-9,11-диоксатрицикло-

2 6

[6.2.1.0 ' ]ундец-5-ен-7-оне препятствует протеканию реакции Нефа; это превращение реализуются путем расщеплением <я^м-нитроформы озоном или оксоном после блокирования кетогруппы, её алкилирования или гидрирования двойной связи. Получен новый аналог иридоидов группы Б, содержащий в структуре оксетановый фрагмент. На его основе осуществлен синтез нового гликозида, содержащего фрагмент тетраацетилглюкозы. Раскрыты возможности синтеза хиральных производных циклопентана из тозилата гидроксипроизводного левоглюкозенона путем обработки его Н2804-Ас20.

Иодциклизация гидроксипроизводного аддукта левоглюкозенона и циклопентадиена в зависимости от условий проведения реакции может сопровождаться процессами восстановления ацетального центра, образованием тетрагидропиранового ядра и карбоциклизацией в соединение с внутриполостной структурой, образованной четырьмя 5-членными и двумя 6-членными циклами. Разработана 6-стадийная схема превращения циклогексеновой части аддукта левоглюкозенона и 1,3-бутадиена в аннелированные производные циклопентана для 10-гидроксилоганина и его аналогов. Разработаны условия гликозилирования; синтезированы 3,4-дидезокси-2-амидогликозиды ¿-ментола, изопинокамфеола, борнеола, адамантанола с использованием полученных (-)-(18,38,68)-3-ацетоксиметил-7-аза-2,9-диокса-8-фенил-бицикло[4.3.0]нона-4,7-диена и (-)-(28,5Я,6К)-6-ацетокси-5-(ацетокси)амино-2-ацетоксиметил-5,6-дигидро-2Н-пирана. Некоторые амидогликозиды проявили цитотоксические свойства.

Материалы диссертационной работы доложены на XIX Международном Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Волгоград, 2011 г.), XVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2011» (г. Москва, 2011 г.), VI Всероссийской конференции студентов, аспирантов и молодых ученых с международным участием «Менделеев-2012» (г. Санкт-Петербург, 2012 г.), ХЫХ Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (г. Новосибирск, 2011 г.), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика» (г. Уфа, 2010 г.) и VI Всероссийской научной ШТЕКЫЕТ-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2011 г.).

По теме диссертации опубликованы 3 статьи в резензируемых журналах и тезисы 6 докладов на конференциях.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ИРИДОИДЫ 1.1. Общая характеристика

К иридоидам относятся органические соединения растительного происхождения, содержащие в своей структуре частично гидрированную циклопента/с/пирановую систему 1. Они широко распространены в природе, часто в виде гликозидов, и начали привлекать внимание ученых с середины прошлого века. Название «иридоидные гликозиды» было предложено в 1963 г. Бриггсом взамен расплывчатых понятий «псевдоиндиканы», «кислоточувствительные гликозиды» и т.д. Современное название основано на структурном и возможном биогенетическом сродстве агликоновой части этих гликозидов с иридодиалем 2 - веществом, впервые выделенным из секретов муравьев вида Мёотугтех с1е(есШт [1] (схема 1).

Схема 1

Первым указанием на наличие биологической активности иридоидных гликозидов является то, что подавляющее большинство растений, содержащих эти вещества, издавна применяется в народной медицине различных стран.

Иридоидные гликозиды рассматриваются в настоящее время как перспективный для поиска новых лекарственных препаратов класс природных соединений. Такой подход к ним оправдан выявленным разнообразием биологической активности в рядах этих соединений: антибактериальной [2,3], противовоспалительной [4], фунгицидной [5], альгицидной [6], противоопухолевой [7-10], антиоксидантной [11], антибиотической [12], нейропротекторной [13], иммуносупрессивной [14] и другими видами.

Из надземной части растений Verbascum macrurum, пяти различных видов Plantago species (Р. alfa, P. coronopus, P. lagopus, P. lanceolata, P. serraría) и Veronica longifolia выделены иридоидные гликозиды аукубин 3 и его производные 4, 5, аюгол 6, генипозид 7, лонгифолиозиды А (8а) и В (8Ь), обладающие антиоксидантными свойствами [15-17] (схема 2).

Схема 2

OGlu

Ó 8а, 11=3,4-дигидроксибензоил; лонгифолиозид А 8Ь, 11=кафеоил;

лонгифолиозид В

Кора дерева Stereospermum personatum, издавна используемая в традиционной индийской медицине, обладающая диуретическим и противовоспалительным свойствами, содержит антиоксиданты 9-11, принадлежащие к группе иридоидных гликозидов [18]. Известно, что оливки {Olea europaea L.) и оливковое масло являются богатыми источниками природных антиоксидантов. Из мякоти и масла оливы выделены

представители ряда секоиридоидов - соединения 12, 13, проявившие антиоксидантные свойства [19] (схема 3).

Тринадцать новых иридоидных ацетатов, совместно с девятью уже известными, выделены из растения Valeriana jatamansi [20] и испытаны на цитотоксичекие свойства. Наибольшую активность против аденокарциномы легких (А549), метастатического рака предстательной железы (РС-ЗМ), рака толстой кишки (НСТ-8) и гепатомы (Be 17402) проявил ацивалтрат 14. Плумиерид 15, являющийся одним из главных компонентов экстракта коры дерева Plumería bicolor (семейство Аросупасеае), проявил активность против фибросаркомы (RIF) [21] (схема 4).

Схема 3

9,R=

10, R= 4-гидроксициннамоил

11, R= 3,4-дигидроксициннамоил

НО

12, R=OH

13, R=H

Схема 4

Каталпол 16, содержащийся в корнях Rehmannia glutinosa, и секоиридоидные гликозиды 17, 18, выделенные из семян Fraxinus excelsior,

проявили антигипергликемический и противодиабетический эффекты [22,23] (схема 5).

Схема 5

НО н ЯСХ /О

4 Н ^ С02Ме

Н '

0 /

НОН2С п ¿01ц 16

.о

О^^О^^. сНгОЯ, 17, Я = Ме, И.! = р-О-глюкопиранозил

Я] = (З-Э-глюкопиранозил

Одной из наиболее характерных сторон биологической активности иридоидных соединений следует отметить их противовирусную активность.

Схема 6

СООМе

АсО

СЮк

19, Я =

20,11 =

Испытание ряда иридоидных гликозидов показало, что логанин, логаниновая кислота, генипозид, вербиналин, евростозид, пикрозид, производные муссаиносидной кислоты проявили активность против вируса гепатита С (НСУ) [24,25], гликозиды 19 и 20 - против респираторно-синцитиального

вируса [26] и иридоид фульвоплумирин 21 - против вируса иммунодефицита человека [27] (схема 6).

1.2. Классификация иридоидов

Существуют различные классификации биологически активных иридоидов. В зависимости от строения их можно условно разделить на четыре различные группы: циклопентаны А, циклопентаны, г/иосочлененные с пираном В, циклопентаны, г^осочлененные с <5-лактолом С и циклопентаны, г/ис-сочлененные с ¿-лактоном Ба и БЬ [28] (схема 7).

Схема 7

Н В

н с

Ба

вь

По содержанию атомов углерода в агликоне иридоиды можно разделить на три основные группы [29].

1. Группа вербеналина, содержащая 10 углеродных атомов:

0-(3-01и 22, вербеналин

23, гепинин

р=0

АсО

о-р-вь

24, асперулозид

СООМе

О-Р-Ои 25, логанин

соон

СН2ОН O-ß-Ghi 26, монотропин

СООМе

НООС ОН

O-ß-Glu 27, моллугозид

2. Группа аукубина, содержащая 9 углеродных атомов: (Ж

28а, R=H - аукубин 28b, R=COC6H4OH (п) - агнузид

НОН2С ^ ' ^8с, R=0-ß-Glc-6-0-ß-mHK03MayKy6HH

O-ß-Glu 28d, К=циннамоил-скрофуляриозид

RiO

29а, R|=R2=H - каталпол 29b, R)=Me; R2=H - метилкаталпозид

tj p xx ■ иJiv| iviv, 1-4-2 Ii

2 2 O-ß-Glu 29c, R,=COC6H4OH; R2=H - (р)-каталпозид

RO \ н

30a, R=H - гарпагид 30b, R=OCCH3 - ацетилгарпагид O-ß-Glu 30c, R=OC-CH=CH-C6H5 транс-гарпагозид

3. Группа унедозида, содержащая 8 углеродных атомов и не имеющая алкильных заместителей в бициклической системе:

НО

O-ß-Glu

К настоящему времени опубликованы многочисленные работы по выделению иридоидов и исследованию их биологической активности. Установлены структуры сложных иридоидных гликозидов самого

разнообразного строения. Например, ацилированное производное асперулозида, содержащее и-оксигидрокоричную кислоту по второму положению остатка глюкозы [30], два новых биологически активных иридоида с альгицидными свойствами, имеющих строение 13-и-кумарил-и 13-10-глюкозил-гс-кумарил-плюмиерида 32 и 33 [31]. Из коровяка грузинского (УегЬаБсит georgicum) выделен иридоид вербаскозид А 34 [32] (схема 8).

Схема 8

СООМе

о-р-вь

-ОН

Ме'

СН2ОН

он

1.3. Синтезы иридоидов 1.3.1. Группа А

В работе [33] описывается селективный полный синтез монотерпена иридодиаля 41, который является составной частью секретов муравьев, некоторых видов насекомых [34] и промежуточным соединением в биосинтезе иридоидных гликозидов растений [35]. Использование в качестве

доказательством высокого потенциала применения оптически активных трициклооктанонов как синтетических блоков в синтезе природных соединений, содержащих циклопентановое ядро.

Стереоселективное восстановление трициклооктанона 35 действием DIBAL привело к энЭо-спирту 36а с выходом 91%, и его э/сзо-изомеру 36Ь -4% (схема 9). Далее обработка эндо-спирта 36а метансульфонилхлоридом и триэтиламином дала эндо-мезилат 37.

исходного соединения трицикло[3.3.0.02'8]октан-3-она 35 является

Схема 9

MsÓ

36а,b

38, R=I

39, R=Me

Реагенты и условия: a) DIBAL, Et20, -78°С; b) MsCl, Et2N, 0°C; с) 1. Nal, Me2CO, 2. Mel, Cul, Et20; d) 0s04, N-оксид N-метилморфолина, /-BuOH, Me2CO; e) NaI04, Et20 - H20 (1:1), 5°C.

Кипячение мезила 37 в присутствии Nal привело к 8-экзо-продукту 38. При действии реагента Гриньяра на иодид 38 в присутствии Cul экзо-изомер реагировал стереоселективно с сохранением конфигурации, образуя экзо-алкилированный продукт (+)-39.

Далее, с использованием стандартных процедур, таких как вицинальное гидроксилирование двойной связи действием N-оксида N-метилморфолина в присутствии каталитических количеств оксида осмия и расщепление вицинальных эпимерных диолов 40 периодатом натрия получили иридодиаль

Авторы работы [36] сообщили о синтезе иридодиалей 41а и 41Ь на основе непеталактона 42 - основного компонента масла растения АIepeta

41.

cataría.

Схема 10

С02Ме

сно

,С02Ме

44а,b

a: R|=Me, R2=H b: R,=H, R2=Me

c,d

CHO

,CHO

Ri° R2

R \2 0

41a,b

a: R,=Me, R2=H •b: R,=H, R,=Me

45a,b

a: R,=Me, R2=H b: R,=H, R,=Me

Реагенты и условия: a) NaHC03, Me0H-H20 (95:5); b) HOCH2CH2OH, p-TsOH, C6H5CH3; c) DIB AL, C6H5CH3, -78°C