Иридоиды растений семейств SCROPHULARIACEAE, BIGNONIACEAE и LAMIACEAE тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

СА

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОИ ХИМИИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА САДЫКОВА А. С.

На правах рукописи УДК 547.918:547.192.

МАКСУДОВ МУЗАФФАР САМИНЖОНОВИЧ

ИРИДОИДЫ РАСТЕНИЙ СЕМЕЙСТВ $С1*ОРНиЬАК1АСЕАЕ, ВЮМОМАСЕАЕ И ЬАМ1АСЕАЕ

02.00.10— Биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ТАШКЕНТ — 1996

Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени Институте химии растительных веществ АН Республики Узбекистан.

Научный руководитель:

доктор химических наук СААТОВ 3.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, проф.

САИДХОДЖАЕВ А. И.

доктор химических наук, проф.

ЗАИНУТДИНОВ У. Н.

Ведущая организация:

Ташкентский Фармацевтический институт

Защита состоится « £> » 1996 г. в ^ ча-

сов в Институте химии растительных веществ АН РУз на заседании Специализированного Совета Д 015.21.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при Институте биоорганической химии им. академика Сады-кова А. С. АН РУз (700170, Ташкент, проспект академика X. Абдуллаева, 77).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института биоорганической химии им. акад. Садыкова А. С. АН РУз.

Автореферат разослан « ИМ Я 1996 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор химических наук, профессор

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Среди разнообразных низкомолекулярных биолога-чески активных веществ, синтезируемых растениями, заметное место занимают иридоиды. В настоящее время становится ясным, что соединения данного типа широко распространены в растительном мире. Наличие у них ряда ценных биологических свойств - противоопухолевой, антимикробной и других активностей делают весьма перспективным с практической точки зрения их дальнейшее изучение.

Иридоидные гликозиды представляют также значительный теоретический интерес как с чисто химической точки зрения, так и благодаря их участию в качестве предшественников в биосинтезе алкалоидов.

В связи с этим поиск новых иридоид-содержащих растительных источников, разработка рациональных схем выделения этих соединений, установление строения, определение физико-химических характеристик новых веществ и полезных свойств -представляет одну из актуальных проблем современной биоорганической химии.

Цель работа. Проведение химических исследований иридоидов растений рода Lagolis, Scrophularia (сем. Scrophulariaceae), Catalpa, [ncarviUea (сем. Bifinoniacvae), Phlomis (сем. Lamiaceac)\ нахождение доступных и богатых целевыми продуктами источников сырья, разработка методов выделения индивидуальных компонентов и доказательство их строения; изучение и сопоставление структурных особенностей выделенных соединений в соответствии с функцией строение - биологическая активность.

В соответствии с целью исследования и полученными результатами на защиту выносятся:

1. Разработка эффективных хроматографических методов разделения сумм иридоидов, изолированных из растений Lagotis integrifolia, Scrophularia leucoclûda. Catalpa bignonioides, Incarvillca olgae и Phlomis (3 вида); выделение искомых веществ в индивидуальном виде.

2. Характеристики изолированных веществ; описание их физико-химических констант и спектральных данных; идентификация известных соединений.

3. Изучение химических и спектральных свойств новых соединений, разработка путей доказательства их строения; выявление их структурных и стереохимических особенностей.

4. Накопление основных иридоидов и передача их на биологические испытания.

Научная новизна. Изучены ирндонды растений сем. Scrophulariaceae, Blgnoniacea? и Lamiaceae. Впервые показано, что растения рода Lagotis и Incarvillea содержат иридоиды. Разработаны схемы выделения иридоидоа нз этих растигелышх источников. Из исследованных объектов изолировано 17 иридоидов, из которых 4 соединения оказались новыми. Строение выделенных веществ установлено на основании спектральных (ИК-, УФ-, масс-, ПМР и 13С ЯМР) данных и химических превращений. Впервые нами проведена физико-химическая характеристика (ПМР, 13С ЯМР) 7-О-бензоилтекомозида и его тетраацетата (РСА).

Практическая ценность диссертации определяется тем, что в результате изучения растения рода Scropbularia leucochda выявлен перспективный дополнительный источник для получения препарата "Ирихол", обладающего гепатозашзгошм действием.

Выделите иридоидоа позволило специалистам провести большую серию фармакологических эксперимеотов, в результате которых выявлены соединения с гепатояротекториой, тонизирующей и лгхшрующей активностью. Некоторые из шис, например, ацетат й.рпагида по соответствующим показателям превосходит Liv-52. Было установлено, что гарлагид и ацетат гарпагвда проявляют способность усиливать процесс секреции молока у лактирующих животных. Аукубин обладает тонизирующей активностью.

Апробация работы и публикации. Основные результаты были доложены на конференции молодых ученых Института химии растительных веществ АН РУз (Ташкент, 1393 г.), на I Узбекско-Турецком международном симпозиуме (Ташкеот, 1994 г.), на конференции Ташкентского Государственного Ушшерситета им. М.Улугбека (Ташкент, 1935 г.), на I Республиканской конференции молодых ученых (Наманган, 1995 г.) и на II Турецко-Узбекском международном симпозиуме (Эскишехир-Турция, 1996). По материалам диссертации опубликовано 10 научных статей я 6 тезисов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописи и состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы, включающего 110 наименований. В диссертации приведены 21 таблица, 17 схем. Первая глава посвящена обзору литературы. Во второй - обсуждение результатов собственных исследовании. Б третьей главе приведены экспериментальные данные. .

Основное содержание работы

Первая глава состоит из грех разделов и носит обзорный характер по данной проблеме. В настоящее время известно более 400 ирмдоидных гликозидои. Проанализировано распространение иридондов в растениях. Иридоиды обнаружены во всех органах растенлй класса двудольных - Dicotyiedone. Из 325 семейств этого класса иридоиды обнаружены только в 33 представителях. Наиболее богаты ирздоидными гликозидами семенства_ Scropbulariaccae, Lamiaceae, Verbcnaceae и Bignoniaccae.

Нами изучены растения Lagotis integrifolia (Willd.) Schischk, Scrop.hu/aria leucoclada Bge. (сем. Scrvphulariaceae), Incarviüea olgae ( Rgl. ), Catalpa bignonioides (Walt) (сем. Bignoniaceae) и Pblomîs tbapsoides Bge., Ph. regeln M.Pop., PA. bucbarica Rgl. (сем. Lamiaceae) на содержание ирлдоидов.

В таблице 1 приведены иридоиды и названия растений, из которых от были выделена.

В таблице 2 даны физико-химические константы выделенных нридоидов.

1. Иридоиды Lagotis iategrifolia

1<Сачестве>тым хроматографическим анализом метанольного экстраэта надземной части L. integrifolia нами было обнаружено два вещеспгл нрвдоидноп природы А и В. Выделен глнкозид А (1) (табл. 2).

На основании анализа ИК-, УФ-спектрои, ПМР и ЯМР liC, получения ацетильного производного, гликозэд 1 идентифицировали. как известной иркдонд - аукубин.

2. Иридоиды Scropbvlzria Icuctvlada

В надземных органах S.leucoclada нами были обнаружены два вещества, иридоидной природы - А и В (табл. 2).

Вещества А и В по своим физнко-хнмнческнм константам и спектральным данным (ИК-, УФ-, ПМР, 13С ЯМР) идентифицированы соответственно с известными иридоидами - 8-О-ацетилгарпагидом (2) и гарлагидом (3).

Таблица 1.

Иридоиды, выделенные из растений сен. Scrophulariaceae, Big-noniaceae и Lamiaceae

Орган Содержав.

Семейство, род, вид расте- Иридоиды % от веса

ния сухого

сырь»

Scrophulariaceae -

Lagotis integrifolia P Аукубин 2.6

Scrophularia leuco-

clada Гарпагид 2.0

8-0-Ацетил-

гарпагид 2-5

Bignoniaceae

Gatalpa bignonioides С Вероникозид 0.34

Минекоэид 0 .30

Специозид 0.25

Каталпоэид 2 .86

Кггалпол 0.43

Incarvillea olgae P 7-О-Бензонл-

твкокозвд 1.27

Стансиозид 0.51

baaiaceae

Phlomis thapsoides P тлоиозвд А 4.3

фломозйд В — (ТСХ)

Phlonis regelii P фломознд С 0.015

флоиознд D 0.011

Иполанидозид ,.0.005

(РЛОМОЗВД В 0.009

Иполаниид 0.1

Фломозйд А 0 .23

Лакиид 1.45

Phlomis bucharica P флокозид А 0.23

Флокозид В 0.009

Иполамиид 0.1

Лаииид 1.45

Условные сокращения : Р-целые растения, С-стручки

Таблица 2.

Физико-химические свойства известных и новых иридоидов изолированных из изученных растений

м- п/п Название Суммарная формула Т. пл., 0 с [СПп .град., (в метаноле)

1 Аукубин С15 нг г °9 170-172 -159.0

2 8-О-Ацетигарпагид С17 нг б °11 154-156 -131.0

3 Гарпагид С1 5 Н2 4 °1 0 аморфный -154.0

4 Вероникозид С22Н26°1 1 170-171 -134.2

5 Минекозид С25К3 0°13 138-140 -180.0

б Специозид 4 ^2 3 2 248-250 -214.0

7 Каталпозид сг2нгв°1г 210-212 -165.0

а Каталпол С1 5 Н2 2 0 205-207 -100.0

9 Стансиозид С1 6 Н2 4 °9 аморфный -125.2

10 7-0-бензоилтеко-мозид С2 3 Н2 8 1 аморфный -25.0

11 Иполанидозид С19Нг8°12 аморфный -

12 Иполамиид С17Н26°Л . аморфный ■ :--

13 Лаииид С17Н26°12 аморфный -81.4

14 Фломозид А С17Нг60ц аморфный -115.7

15 Фломозид В С21 Нз 0 °1 4 аморфный -

16 Фломозид С С2бН32°14 аморфный • 012

17 Фломозид 0 р24Н30°13 аморфный - .

3. Иридоиды Catalpa bigaoaioides

Нами были исследованы листья, цветы и стручки С. bigaoaioides, собранные в r.Tamxeirre. Этот вид наиболее часто встречается на территории Узбекистана.

Предварительное хроматографированне па тонком слое экстрактов из различных органов С. bigr.onioides показало, что oim не различаются по качественному составу иридоидов. Наиболее перспективными по количественному содержанию иридоидов оказались стручки. По данным тонкослойной хроматографии экстракт содержит 'не менее пяти иридоидов, обозначенных в порядке увеличения полярности как А, В, С, D и Е.

Вещества А, В, С, D и Е по своим физико-химическим константам и спектральным данным (ИК-, УФ-, масс-, ПМР, ,3С ЯМР) идентифицированы соответственно с известный! нридондами: еерокикозндом (4), минекозидом (5), специозидом (6), каталпозидом (7) и каталполрм (8).

4. йрэдоиды [nairvillea oigas

Качественным хроматографическнм анализом метанолького экстракта надземной части растения I. olgae мы выявили наличие в нем пяти веществ иридокдноги характера, которые* обозначены в порядке увеличения полярности соединениями А, В, С, D я Е.

Мы выделили вещества А и С.

Спектральные данные, наличие в масс-спектре нридоида С молекулярного иона (МН^Зб!, а также показатели ПМР, 13С ЯМР-спектров позволяют предположить, что иридокдный гликозид С является известным соединением - стансиозидсм (9).

4.1. 7-О-Бсчзонлтсхомозад (10)

В УФ-спекгре 10 имеется максимум поглощения при 235 нм (lg с 4.10), типичный для иридоидов с сопряженной альдегидной группой при С-4. Кислотный пиролиз иридоида 10 привел к получению U-глюказы и характерного для

иридоидов черного продукта в качестве агликона. Ацетилировалием 10 уксусным ангидридом в пиридине получили тетраацетат 18 (схема 1.). В масс-спектре последнего наблюдаются интенсивные пики с m/z: 331, 271, 229, 169, характерные для тетраацетилглкжозы.

В спектре ЯМР ,3С 10 при 98.98 м.д. наблюдается сигнал одного аномернсго углеродного атома, а в спектре ПМР одноименный протон проявляется в виде дублета при 4.70 м.д. с 3J=7.9 Гц. Значение наблюдаемой константы спнн-сиинового взаимодействия этого протона указывает на ß-конфигурацию аномерного центра. Из этих данных следует, что рассматриваемое соединение представляем собой иридоидный моноздд.

В спектре ПМР иридоида 10 при 7.35 м.д. проявляется дублет с J=3.7 Гц, характерный для Н-3, а при 9.12 м.д,- синтлет, типичный для протона альдегидной группы. С другой стороны при 2.16 и 2.52 м.д. резонируют дна протона, находящиеся при C-G, взаимно связанные гемкнальным взаимодействием в 14.7 Гц. Каждый иэ них проявляется в виде дублета с уширенными компонентами, что обусловлено Еиннналъкым. взаимодействием с 3J=3.0 н 4.5 Гц соответственно. Ответственный за это взаимодействие протон Н-7 проявляется при <1.91 м.д. в виде уширенного синглета, полуширина которого равна 14 Гц. Значение химического сдвига данного сигнала указывает на то, что в молекуле 10 имеет место еще одна кислородная функция, непосредственно связанная с углеродным атомом иридоидной части. С вычетом двух КССВ с 2Н-6 и естественного уширения этого сигнала определяем, что Н-7 взаимодействует еще с одним вицкнально расположенным протоном, а им является Н-8, с 3J*5.9 Гц. Мультиплет от Н-8 проявляется при 1.64 м.д., его полуширина равна - 25 Гц. Сигнал единственной метильной группы СНз-10 представлен дублетом с 'J-ß.0 Гц при 0.87 м.д. Из дальнейшего анализа спектра ПМР 10 следует, что Н-8 вициналыга взаимодействует с Н-9 (2.41 м.д) с 3J=12.2 Га, а последний - с Н-1 (2.41 м.д.) с 3J=2.5 Гц. Сравнительный анализ этих спектральных характеристик иридоида 10 с таковыми текомозида 19 показывает, что наибольшая разница наблюдается в значениях химических сдвигов Н-7, CH3-IO. Первый претерпевает в случае 10 парамаппгтое смещение на +0.95 т.д., а сигнал метильной группы - диамагнитное - на -0.29 м.д. Такие изменения возможны под влиянием ацильной группы, расположенной при С-7.

Характеристики ароматических протонов и углеродных атомов свидетельствуют о том, что ацетильная группа образована бензоилышм остатком.

Химические сдвиги углеродных атомов С-4 (124.11 м.д.) и С-5 (70.17 м.д.) однозначно свидетельствуют о расположении при них альдегидной и гидроксильной групп соответственно.

данных, полностью находит свое подтверждение в результатах РСА 18 и

Таким образом, структура, предлагаемая на основании спектральных

иридоидкый гликозид 10 представляет собой 7-О-бензоилтекомознд.

Схема 1.

О

СН3 Н

НО

СН3 Н

НО сно

OGIc

OGIe

10.

1S.

OGIc(OAc) 4

18.

5. Лридоиды растений рода Phlomis

Нами изучены растения Phlomis thjpsoides Bunge, Ph. regeln M.Pop, Ph.bucharica Rgl. (сем. Lsmiaceae) на содержание иридоидов.

Выявлено, что различные виды Phlomis отличаются как по качественному составу, так и по количественному содержанию иридоидов (табл. 1.).

Из таблицы видно, что особенно богатыми иридоидами оказалось растение Ph. regelii.

5.1. Иридоиды Pblamis thspsoides

Растение Ph. thspsoides собрано в Орджонюсидзевском районе Ташкентской обл. Республики Узбекистан.

Хроматографическим анализом отдельных органов Ph. thapsoides (соцветия, листья, стебли, корни) выяснено, что наиболее перспективным в качественном и количественном отношении являются листья и соцветия растения.

Качественным хроматографированне.ч бутанольной фракции экстракта из надземных органов растения выявили наличие по крайней мере трех веществ иридоидной природы, два из которых являются главными компонентами иридоидпой суммы.

5.1.1. Фломозид.А (14)

В УФ-спекгре имеется максимум поглощения при 231 нм, характерный для енол-зфирной системы, сопряженной с карбонильной группой при С-4. В ИК-спектре гликозида имеются полосы поглощения при 3400-3600 (ОН), 1705 (С=0) и 1635 см'ЧОС).

Кислотный гидролиз 14 привел к получении» D-глюкозы и черного продукта разложешм агликоноЕай части нридоида. Анализ продуктов мет анализа гликозида методом ГЖХ показал, что он представляет собой монозид D-глгокозы.

Нами детально исследованы спектры ЯМР 'Н и ,3С соединения 14 и его пенгааяетилыгого производного 20 (схема 2).

Отнесение резонансных линий в спектрах протонного резонанса сделано на основании анализа характеристик 2D COSY спектров соединения 14.

Схема 2.

СООСН3

OGic

14.

АсгО/Ру

ОН

•СООСНз

OG!c(OAc) <

20.

При идентификашш сигналов углеродных атомов были сравюггельно исследованы спектры, снятые в условиях полной развязки и сохранения слин-спинового взаимодействия ядер изотопа 13С с протонами. Сравнительный анализ всей ЯМР 'Н и 13С информации, позволил выяв1ггь близость резонансных характеристик спектров соединения 14 с таковыми 5-ОН-8-мшлоганина. На основании спектральных данных пришли к заключению о структурной идентичности соединения 14 и 5-ОН-8-эпилогашша, получепного ранее синтетически путем восстановления ирндоидного глшсозвда стриктолозида. Об этом свидетельствует также рассмотрение конфигурации заместителей при С-7 и С-8, путем анализа значений КССВ взаимодействующих протонов по цепочке -Н-^Сд-НС-^ОН)-НС8(СНз)-НС9-НСгО- в двугранной угловой зависимости. В этом плане показателен химический сдвиг углеродного атома С-9 соединения 14, равный 50.1 м.д., который свидетельствует об а-конфигурацни метальной группы при С-3. Это согласуется также и с тем, что значение 1]си Для С-8 составляет 132.8 Гц, которое характерно для 8 а-С11з замещения.

Таким образом, иридонд 14 является фломозкдом А, который впервые выделен нами из растения.

5.2. Иридоиды Pblomis rcgelii Проведено изучение надземных органов этого растения. Обнаружено Н соединении (А, И, С, D, Е, F, G и Н). 7 соединении, кроме вещества С выделены в индивидуальном виде (табл. 2.).

Вещества Е, Р, в и Н по своим физико-химическим константам и спектральным данным (ИК-, УФ-, масс-, ПМР и ,3С ЯМР) идентифицированы соответственно с известными иридоидами: кполамидозидом (11), пполамнндом (12), ламивдом (13) и фломозидом А (14).

5.2.1. Фломозид В (15)

Ирвдоид 15 содержит, по данным ИК-спекгра, сложноэфириую группировку. Об этом же свидетельствует присутствие в спектре ПМР иридовда шестнлротонного синглета при 2.04 м.д. от метилов двух ацетильных групп.

При щелочном гидролизе соединения 15 образовался ламиид (13) (схема 3).

Кислотный гидролиз 15 привел к получению О-глюкозы, в качестве углеводного компонента. При сравнении данных спектров ПМР ламиида (13) и иридоида 15 в последнем замечено значительное парамагнитное смещение (0.30 м.д.) сигнала метильной группы СИ »-10. Этот факт позволяет предположить, что в иридовде 15 одна из ацетильных групп находится у гидроксила при С-8. Парамагнитное смещение протонов Н-9 и Н-1 также подтверждает, присоединение ацетильной группы к окешругше при С-8.

Кроме того, замечено, что сигнал протона Н-7 также претерпел сдвиг в слабое поле. Это могло произойти под влиянием ацетильной группы, расположенной при том же атоме углерода.

Ацетилирование иридоида 15 привело к получению гексаацетата 21 (схема 3), который по данным ИК-, ПМР-спектров, т.пл. идентичен гекса-О-ацетллламниду (21). В спектре ПМР гексаацетата велич1шы химического сдвига сигнала протона при С-7 и мегильиой группы СН3-10 практически не претерпели изменений. Это также дополтлельно подтверждает,, что иридоид 15 содеряпгг две молекулы ацетильной группы.

Следовательно, фломозид В (15) имеет строение 7,8-0-диацеи1Лламилдз и является новым соединением.

0(3<с(0Ас) 4

21

5.2.2. Фломрзвд О (17)

В ИК-спекгре иридоида 17 наблюдаются полосы поглощения при 3420 см"1 (ОН-грутта), 1634 см> (С=С), 1706 и 1281 см'1 (сложный эфир), 1452, 1071, 714 см"1 (бензольное кольцо). О наличии бензольного кольца свидетельствуют сигналы пяти ароматических протонов при 7.54 (ЗН) и 8.14 (2Н) м.д. в спектра ПМР.

В нейтральной фракции продукта щелочного гидролиза иридоида 17 идентифицировали ламнид (13), а в кислой части гвдролизата обнаружили бензойную кислоту (схема 4).

Кислотный гидролиз иридоида 17 привел к получению О-глюкозы.

При сравнении характеристик спектров- ПМР ламиида (13) и иридоида 17 видно, что сигнал протона Н-7 во втором случае сдвигается в слабое поле на 1.5 м.д. Этот факт, а также значения парамагнитного смещения сигналов Н-9 и СН3-Ю свидетельствуют о расположении бенэоилыюй группы при С-7.

Ацетилнрованием иридоида 17 уксусным ангидридом в пиридине получили пеитаацетидъное производное (22) (схема 4).

В спектре ПМР 22 наблюдаем ^ дополнительное парамагнитное смещение сигналов Н-7 и СИ3-1О по отношению к таковому 17, что обусловлено присоединением ацетильной группы к ОН при С-8. Эти данные также указывают на справедливость сделанного выше заключения о расположешш бензоильной группы.

Схема 4.

Аяомерный протон Н-11 углеводной части кридоида резонирует при 4.64 м.д. в виде дублета с .1=7.5 Гц, что указывает на р-хонфигурацию гликозидного центра.

Таким образом установили, что фломозид О (17) является новым иридоидом и представляет собой 7-О-бензоилламгшд.

5.2.3. Фломозид С (16)

В ИК-спектре иридоида 16 наблюдается широкая полоса поглощения при 3427 см'1 (ОН-группа), а также максимумы при 1633 см"', (Сз=С<), 1721-1725 (широкая полоса), 1279, 1236 см"1 (сложный эфир), 1602, 1452, 716 см"1 (бензольное кольцо). О наличии ароматического кольца также свидетельствуют сигналы пяти ароматических протоков в спектре ПМР соединения 16 при 7.3-7.8 (ЗН) и 8.08 (2Н) м.д. В спектре ПМР при 1.90 м.д. наблюдается также сигнал метила ацетлльноГ/ группы.

При щелочном гидролизе кридоида ¡в нейтральной фракции идентифицировали ламиид 13 (схема 5). Кислотный гидролиз иридоида 16 привел к получению О-глюкозы и черного продукта разложения агликоновой части иридоида.

Из сопоставления характеристик спектров ПМР иридоида 16 и ламиида (13) следует, что в случае фломозида С резонансные линии Н-7 и С На-10 претерпевают парамагнитное смещение на 1.9 и 0.43 м.д. соответственно. Величины этих смещений больше, чем локальный эффект ацилирования на химический сдвит рассматриваемых протонов. Этот фактор является следствием суммарного дезэкранирующего влияния, возникающего при одновременном ацилнровании гвдроксильных групп при С-7 и С-8.

При мягком щелочном гидролизе иридоида 16 0.5 %-ным раствором КНСОзпри комнатной температуре получили дезацетилпродукт 17 (схема 5). Выделенный продукт по своим физико-химическим константам и спектральным характеристикам совпал с фломозидом I) (17). Следовательно, остаток бензойной кислоты находится в циклопентановом ядре и связан с кислородным атомом при С-7.

Сигнал протона Н-11 в спектре ПМР 16 проявляется при 4.69 м.д. в виде дублета с 3=7.5 Гц, что указывает на ^-конфигурацию аномерного центра.

Б совокупности вет эти данные однозначно указывают, что фломозид С (16) является 7-0-бешоил-8-0-ацетиллаюшдом.

Схема 5.

5.3. Ирндоиды РЫот/з ЬисЬаг/са

Из надземных органов растения Ph.buch.ihca (Бухарская обл.) выделены известные иридоиды: иполамиид (12). ламиид (13), фломозиды А (14) и В (15) (табл. 2), идентифицированные по физико-химическим константам и спектральным данным.

6. Биологическая активность описанных соединений.

Изучение биологической активности иридондов из растений ЗсгорЬм1агш 1еасосЫа - гарпагида и ацетилгарпагида; из СаЫра Ы/<попю1(1сз - каталпола; из integrifolia - аукубина; из РЫот15 И^аряЫёез - фломозида А было проведено о секторе фармакологии обмена веществ, под руководством канд. мед. наук З.Н.Сырова в отделе фармакологии и токсикологии ИХРВ АН РУз.

■Эксперименты показали, что эти соединения не токсичны. Их введите мышам в дозах 1000-3000 мг/кг не вызывало каких-либо существенных изменений в поведении жинотных и их гибели. В опытах на кошках установлено, что соединения не оказывают заметного действия на артериальное давление и дыхание. Основной эффект иридсидов в организме реализуется на метаболическом уровне. Они улучшают показатели углеводного и литшдшго обмена п печени, проявляют небольшой антиоксидантный эффект. В результате этого усиливается, процесс секреции желчи, возрастает синтез желчных кислот, улучшается холестериивыделительная функция печени. Особенно четко это выявляется при введении препаратов крысам с гепатитом, вызванным СС1< (вводили в виде 50 %-ного маслянного раствора по 0.5 мл/100 г в течение четырех дней, подкожно). Так, в частности, под влиянием одного из наиболее активных соединений этого ряда -ацетата гарпагида, вводимого в дозе 50 от/кг (рег 05) уже через 3 дня наблюдалась нормализация желчевыделе]шя и содержания в печени гликогена, молочной и пировиноградной кислот, а также фосфолипидов и триглицеридоп. В сыворотке кропи к этому времени снижалась- до уровня интактного контроля активность алакики аспартатамино-трансфераз (в контроле нормализация этих показателей происходила только на 14-й день).

В 1.5-2 раза быстрее под действием ацетата гарпагида также происходила нормализация детоксшшрующей функции печени и полное восстановление процесса секреции желчи с восстановлением ее химического состава. Гепатопротекториый эффект ацетата гарпагида был более выражен, чем соответствующее действие известного лекарственного средства 1Лу-52.

В серии экспери.че1гтов впервые было установлено, что гарпагид и 8-0-ацетилгарпагид обладают способностью усиливать процесс секреции молока у .тактирующих животных.

Достаточно эффективными оказались эти средства и в отношении стимуляции эритропоэза. Это выявлялось не только на нормальных животных, но и на животных с гемотоксическои феиилгидразиновон анемией. В последнем случае иридоиды в 1.23 раза ускоряли процесс регенерации красной крови.

Все эти данные послужили основанием для проведения работ по созданию на основе иридоидов лекарственных препаратов. В настоящее время заканчиваются исследования по специфической активности и безвредности нового гелатозащигного и желчегонного средства, разработанного на основе гарпагида и ацетата гарпагида и подготавливается по.тиыи^иакет документов для представления в ФК МЗ РУз для проведения клинической апробации препарата.

В связи с этим становится актуальным вопрос о поиске сырьевых источников, богатых гарпагидом и ацетатом гарпагида.

Среди изученных нами растений особешю перспективным оказалась 5сгорЬи1аг1Я (еисосЩа.

Разработан метод, позволяющий извлекать гарпагид и ацетат гарпагида из этого растения с выходом до 2.0-2.5 %.

Биологическая активность аукубина, изучалась в аспекте предупреждения стресс-реакций и влияния на желчесекреторную активность. Введение аукубина крысам, у которых стресс-реакцию вызывали иммобилизацией их в положении на спине в течение 16 часов, показало. что иридоид препятствует увеличению относительной массы надпочечников на 24 %, что соответствует уровню интактных, предотвращает падение содержания аскорбиновой кислоты и холестерина п надпочечниках. Масса тимуса в контроле уменьшалась на 40.2 а в опытной этого не осечено. Аукубин предупреждал появление изъязвлении в слизистой желудка. Весь комплекс полученных данных достоверно подтверждает, что аукубин

f9

увеличивает адаптационные возможности организма. Существенно повышает выносливость к стрессу, снимая реакцию напряжения,, что позволяет отнести его к адаптогекным средствам. Вместе с этим изучение желчесекреторной активности, выявило наличие желчегонных свойств, присущих аукубину. В среднем под действием аукубина интенсивность секреции повышалась на 12-15 %, а валовое количество желчи за 4 часа опыта - на 12.4 %.

ВЫВОДЫ

1. В результате проведенных исследований представителей семейств Scrophv-lariaceac, Bignoniaceae и Lamiaceae выделено 17 иридоидов. Новыми оказались 4 соединения, строение их доказано с помощью спектральных методов и химических превращений. Разработаны схемы выделения иридоидов из изученных растений и получения их в индивидуальном виде.

2. Впервые показано, что растения Lagotis tategrifolia и Incan'illea olgae содержат ирпдоиды. Найден новый богатый источник гарпагида и ацётилгзрпагнда - растение Scrophularia leucoclada. Показано, что в надземных органах этого растения содержание гарпагида и ацетата Гарпагида доходит до 2.0-2.5 %.

3. Изучен состав иридоидов надземной части растений Lagotis intcgrifolia и Scrophularia leucoclada. В индивидуальном виде выделены из первого аухубин, из второго гарпагад и ацегилгарпагид.

4. Из стручков Catalpa bigaonJoides выделены 5 известных иридоидов -вероникознд, минекозид, специозид, каталпозид и каталпол. Из надземных органов IncarviHca olgae изолировали 2 иридоида. Один из ннх идентифицирован со стан-сиозидом, другой - 7-О-бензоилтекомозидом. Впервые проведена физико-химическая характеристика 7-О-бензои.тгекомозида (ПМР, ,3С ЯМР) и его тетраацетата (РСА).

5. Исследовано на содержание иридоидов 3 вида Phlomis: Pb.tbapsoides, Pli. regelii и РЬ. bucharica. Выявлен качественный состав иридоидов этих растении. Показано, что соотношение отдельных компонентов варьируется в зависимости от вида растения. Из .этих растений в индивидуальном виде выделены известные соединения: иполамндозид, нполамиид, ламинд и новые ирпдоиды - фломозилы А, В, С и D.

6. Разработана схема получения суммы иридоидов растения Serophularia leucoclada, обладающей гепатозащитной активностью и способностью усиливать процесс секреции молока у л актирующих животных.

Фармакологические испытания выявили тонизирующую активность аукубнна, адаптогенкые свойства в сочетании с желчестимулирующим действием.

Основные результаты диссертации изложены в работах:

1. Максудов М.С., Умарова Р.У., Ташходжаев Б., Саатов 3., Абдулласв Н.Д. // Ирндоидиые гликозиды растений рода Inaarvillea. 1. 7-О-Бензоилтекомозид из Incarvillea olgae. //Химия природ, соедин. 1995. С.61-69.

2. Максудов М.С., Максимов Е.С., Умарова Р.У., Саатов 3-, Абдуллаев Н.Д. // Фломозид А - крадоиднык глнкозид из Phlomis thapsoides. / / Химия природ, соедин. 1395. С.243-246.

3. Максудов М.С., -Фасхутдиков М.Ф., Умарова Р.У., Саатов 3. // Иридоиды растения рода Incarvillea algae и Dadartia orieotalis. //Химия природ, соедкн. 1995. С.761-762.

4. Максудов М.С., Укарова Р.У., Саатов 3. //Иридоиды из Catalpa bignoaioidcs. / /Химия природ, соедин. 1995. С.763-764.

5. Максудов М.С., Саатов 3., Абдуллаев Н.Д. //Иридоиды растений рода Scropbulsria leucoclada. //Химия природ, соедин. 1996. С.240-241.

6. Максудов М.С., Максимов Е.С., Умарова Р.У., Саатов 3., Абдуллаев Н.Д. // Фломозид В - иркдоидный глнкозид из Pblomis regeln. / / Хцшш природ, соедаш. 1996. С.46-49.

7. Абдуллаев У.А., Максудов М.С., Саатов 3. // ВИМС некоторых производных каталпола и муссаенозида. //Химия природ, соедин. 1996. С.62-65.

8. Ма!ссудов М.С., Максимов Е.С., Саатов 3., Абдуллаев Н.Д. // Фломозид D - иридондный гликозид из Phlomisregeln. //Химия природ, соедин. 1996. С.551-553.

9. Максудов М.С., Максимов Е.С., Саатов 3-, Абдуллаев Н.Д. // Фломозид С - крздокдиый гликозид из Phlomis regeln. //Химия природ, соедин. 1996. С.554-557.

10. Сыров B.Ii, Ким C.M., Хушбактова З.А., Набиев Д.Н., Максудов М.С., Саатов 3. / / Влияние иридоидов на показатели красной крови у животных а норме и в условиях экспериментальной анемии.//Хим.-фарм. журнал. 1991. 12.

С.48-50.

11. Максудов М.С., Р.У.Умарова, 3.Саатов, Н.Д.Абдуллаев /'/ Иридоидные гликозиды растений • Lagotis iategrifolia и Phlomis thapsoides //Тезисы докладов конференции молодых ученых ИХРВ АН РУз, 1993. С. 19.

12. Максудов М.С., Саатов 3. //Некоторые иридоидсодержащие растения Узбекистана. //Выделение природных физиологически активных веществ из лекарственных растений. Лекарственные препараты. I Республиканская конференция молодых ученых. Наманган. 1995. С.21-26.

13. Максудов М.С., Максимов Е.С., Умарова Р.У., Саатов 3., Абдуллаев Н.Д. // Иридоидные гликозиды растений рода Catalpa и Phlomis. / / Тез. докладов 1 Республ. конф. мол. уч., Наманган, 1995. С. 20.14. Максудов М.С., Умарова Р.У., Саатов 3. // Иридоидные гликозиды

растений рода Incarvillea olgse.// Тез. докл. конф. ТашГУ. Ташкент. 1995. С. 114.

15. Maksudov M.S., Umarova R.U., Saatov Z. //Some iridoid-containing pbats of Uzbekistan and their biological activity. //Second international Symposium on the Chemistry of Natural Compounds. 2 nd Turkish-Uzbek Symposium of the Chemistry of Natural Compounds. Eskisehir-Turkey. 1996. 015.

16. Maksudov M.S., Maximov E.S., Saatov Z., Abdullaev N.D. // Iridoid glycosides of the plants of Phlomis genus. /./Second international Symposium on the Chemistry of Natural Compounds. 2 nd Turkish-Uzbek Symposium of the Chemistry of Natural Compounds. Eskisehir-Turkey. 1996. P46.

SCROPHULA RIA СЕЛ E, BIGNONIA СЕЛЕ ВЛ LAMIACEAE ОИЛАЛАРИГА МАНСУБ УСИМЛИКЛАРНИНГ ИРИДОИДЛАРИ

МАКСУДОВ МУЗАФФАР САМИНЖОНОВИЧ

БИООРГАНИК КИМЁ, ТАБИИЙ ВА ФИЗИОЛОГИК ФАОЛ МОДДАЛАР КИМЁСИ МУТАХАССИСЛИГИ

Scrophulariaceae, Bignoniaceae ва Lamiacsae оилаларига мансуб 5 турга кирувчн усимлякларнияг иридоид таркибя ургаяялдв. Legotis ва Iocsnilloa

турига кврув'Ш усимдикларнинг узида иридоид сацлаши биринчи марта курсатиб берилди. Бу усимликлардан иридоидларни ажратиб олиш схемалари ишлаб Ч1щилди. ^рганилган усимликлардан 17 та нридоид ажратиб олинди, шулардан 4 таси янги хисобланади. Ажратиб олинган моддаларнинг кимёвин тузилишлари спектрал матлумотлар (ИК, —, УБ —, масс—спектроскопия, 'Н ва ,3С ЯМР) ва кимёвия узгаришлар асоскда анихданди. 7—О —Бензоилтекомозид ва унинг тетраацетатининг физик —химёвий характеристикалари биринчи марта берилди.

ScTophuIaria ieucoclada усимлягини урганиш натижасида унинг сарик; касалга чарши доривор "Ирихол" препаратная олиш учуй кушимча хам — ашё маибаси булишн мумкинлигн анщланди.

Фармакологах тадкикодлар шуни курсатдики, 8 — О — ацетилгарпагид, аукубин. гарпапад, каталдал ва фломозид А лар узлдрида сариц касалга карши фаолликяи намоёа к;илгая. 8—О—ацетилгарпагиднинг бу курсаткич буйича Liv—52 доривор препаратидан устунлиги маълум булди. Гарпагид ва 8—О—ацетилгарпагяд эмизиклн аёлларда сугнинг мицдорини куцайтириш хусусиятига эга. Шунйнгдек, бу моддаларнинг анемияга царши фойдали таъснри, ягьяи организмДати цнзил (;он таначалари регенерация жараёнини 1.23 марта оширшпи анщланди. Аукубин куч — ^увватни ошириш ва адаптоген xycyvuHimtt зга. •

IRIDOIDS Of PLANTS OF FAMILIES OF SCROPHULARIACEAE,

bigxoniacEae and lamiaceae

MAKSUDOV MUZAFAR SAMINJONOVICH

SPECIALITY "BIOORGANICAL CHEMISTRY, CHEMISTRY OF NATURAL AND PHYSIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES".

Five sorts of families of Scrophulariaceae, Bignoaiaceae and Lamticeae has been studied. For the first time has been shown that the plants of sort of Lagotis and Incarvillca content of iridoids. 17 Iridoids were isolated from the studied plants. It turned out that four of them are new. The structure of isolated substances has been determined by using spectra! (IR-, UV-, mass-, !H and ,3C NMR) datas and chemical transformations. For the first time physical and chemical characteristics of 7-0-bensoiltecomoside and its tetracetate has been found out.

The perspective additional resource, to produce of hepatoprotective preparation "Irikhol" has been found out as the result of studying of Scrophularia leucoclada sorts plant.

According to pharmacological experiments we found out 8-O-acetylharpagide, aucuhine, harpagidc, cataipol and flomoside A have some hepatoprotective activity. It turned out 8-O-acetylharpagide was made active than Liv-52 by corresponding index and harpagide and 8-O-acetylharpagide had the ability to in force the milk production of mirsing women. Besides these substances can be used as antianaeinic, because they raise formation of red cells in blood approximately 1.23 times. Aucubine has the tonic and adaptogenic effects.