Левоглюкозенон в синтезе аналогов элеутезидов: ключевые синтоны и лактоны

Халилова, Юлия Александровна

Левоглюкозенон в синтезе аналогов элеутезидов: ключевые синтоны и лактоны тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Халилова, Юлия Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Левоглюкозенон в синтезе аналогов элеутезидов: ключевые синтоны и лактоны»

Автореферат диссертации на тему "Левоглюкозенон в синтезе аналогов элеутезидов: ключевые синтоны и лактоны"

На правах рукописи

ХАЛИЛОВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОН В СИНТЕЗЕ АНАЛОГОВ ЭЛЕУТЕЗИДОВ: КЛЮЧЕВЫЕ СИНТОНЫ И ЛАКТОНЫ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа 2013

1 6 МАЙ Ш

005058052

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор

Валеев Фарид Абдуллович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор

Однноков Виктор Николаевич

кандидат химических наук, доцент

Комиссарова Наталия Григорьевна

Ведущая организация: ФГБУ ВПО «Уфимский государственный

нефтяной технический университет»

Защита состоится «29» марта 2013 г. в 14— часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний; e-mail: chemorg@anrb.ru; факс: (347)2356066.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан "28" февраля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Элеугезиды, обладающие таксолоподобным механизмом действия, являются перспективными соединениями для создания противораковых препаратов. Полные синтезы элеутезидов и их аналогов позволили изучить зависимость цитотоксической активности от природы заместителей при элеутезидном ядре. Тем не менее, не изучена зависимость активности от степени упрощения строения ядра.

Принимая во внимание это обстоятельство, а также факты, с одной стороны, значительного вклада остатка №метилурокановой кислоты в цитотоксические свойства элеутезидов, а с другой - противоопухолевой активности ряда лактонов среднего и большого размеров циклов, следует отметить научную и практическую значимость разработки методов синтеза аналогов этих труднодоступных морских дитерпеноидов, в том числе, имеющих гибридную с лактонами топологию центрального фрагмента на основе не изученного в этом отношении хирального источника -левоглюкозенона. Эти работы актуальны как в плане изучения взаимосвязи структура - активность, так и развития методологии синтетической органической химии.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: "Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами" (№ гос. регистрации 0120.0 801447), при финансовой поддержке РФФИ (гранты №08-03-97033-р_поволжье_а, №11-03-97024-р_поволжье_а), ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы" (Госконтракт №14.740.11.0367), программы Президиума РАН "Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов", программы ОХНМ "Медицинская химия: молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных препаратов".

Цель работы. Разработка методов синтеза ключевых интермедиатов и лактонов со средним и большим размерами циклов для аналогов элеутезидов на основе левоглюкозенона.

Научная новизна и практическая значимость. На основе аддукта левоглюкозенона и пиперилена разработана схема получения ключевого интермедиата для аналога элеутезида с метилбицикло[4.1.0]гептеновым циклом А. Установлен вероятный путь протекания реакции раскрытия эпоксидного цикла - восстановления цианогруппы в (1й,2/?,65)-[(2'5)-оксиран-2'-ил]-2-метилциклогекс-3-ен-1-карбонитриле под действием ЯесШ [натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид], инициируемой генерацией карбаниона в присутствии незначительных количеств воды. Осуществлена внутримолекулярная карбоциклизация аддуктов Михаэля левоглюкозенона с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром, 1,1,1-триметилацетилацетоном, а также с 2-ацетилцикпогексаноном и 2-ацетилциклододеканоном в аннелированные циклогексаноны и их спиропроизводные.

Разработаны условия проведения реакции 1,4-присоединения к левоглюкозенону енаминов циклопентанона, циклогексанона, циклогеггганона и циклододеканона. С использованием аддукта левоглюкозенона и димедона на основе 4-стадийной схемы, включающей озонолитическое расщепление мостиковой енольной двойной связи в бицикле, получен деканолид, аннелированный с дигидропирановым циклом, перспективный для последующей модификации в оксааналог элеутезидов.

Разработана методология синтеза хиральных лактонов среднего и большого размеров циклов кетализацией аддуктов Михаэля левоглюкозенона с цшслопентаноном, циклогексаноном, циклогептаноном, циклододеканоном и последующим расщеплением мостика с кетальной функцией бициклической системы действием пиридинийхлорхромата (РСС).

С целью изучения взаимосвязи структура - цитотоксическая активность осуществлены синтезы эфиров N-метилурокановой кислоты с гидроксипроизводными ферутинола, изофотосантонина, ацетонида глицерина и одного из синтетических предшественников простагландинов. Получен N-метилуроканат ациклического производного нового деканолида.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии", посвященной 100-летию со дня рождения академика H.H. Ворожцова (Новосибирск, 2007), Международной научно-технической конференции "Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука - образование - инновации" (КНР. Харбин - Санья, 2008), V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (УФа> 2008), VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой "Химия и медицина, 0рхимед-2009" (Уфа, 2009), Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых "Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании", посвященной 100-тию БашГУ (Уфа, 2010), ХП Молодежной конференции по органической химии (Суздаль, 2009), Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы химии. Теория и практика" (Уфа, 2010), Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы химии. Теория и практика" (Уфа, 2010), I Республиканской конференции молодых ученых "Химия в интересах человека" (Уфа, 2011), XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Волгоград, 2011), VI Всероссийской научной INTERNET-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии" (Уфа, 2011), Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых "Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании" (Уфа, 2011), XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 статей в рецензируемых журналах и тезисы 15 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему "Синтез биологически активных

лактонов среднего и большого размеров циклов", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 149 страницах, содержит 1 таблицу, 1 рисунок. Список цитируемой литературы включает 119 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Получение базовых соединений для аналогов элеутезидов 1.1. Поиски региоселективного способа раскрытия а-замещенного оксирана в первичный спирт

Элеутезиды - группа морских дитерпеноидов, включающая элеутеробин, саркодиктиины и валдивоны. Особенностью строения элеутезидов является трициклический остов, состоящий из ментенового кольца, аннелированного с десятичленным циклом, разделенным 4,7-кислородным мостиком (схема 1).

Схема!

Элеутезнды:

Элеутеробин: -СНг-О д со

Саркодиктиины:

A, Я = СООМе

B, К = СООЕї

ОН

Арсенал исходных соединений для получения элеутезидов может быть расширен, а синтез упрощен при определении фармакофорного звена элеутезидов. Руководствуясь строением элеутезидов, мы исследовали возможности левоглюкозенона как хирального источника в синтезе базовых соединений для различных аналогов, а также для получения лактонов со средним и большим размерами циклов, которые могут представлять интерес с точки зрения синтеза оксааналогов элеутезидов по центральному фрагменту.

Следуя в первом направлении, для синтеза аналогов элеутезидов типа 1, с модифицированным циклом А, мы использовали эпоксид 2, полученный ранее из аддукта левоглюкозенона и пиперилена 3:

Схема 2

Для решения проблемы селективного раскрытия оксиранового кольца в первичный спирт были изучены реакции эпоксинитрила 2 с некоторыми гидридными реагентами. Раскрытие кольца действием ЬіА1Н4 и (ї-Ви)2А1Н неизменно приводило к получению вторичного спирта 4. Использование

MgBr2 для этих целей дало бромгидрин 5, содержащий вторичную гидроксигруппу. При обработке эпоксинитрила 2 триизобутилалюминием (ТИБА) или реагентом на основе ЕЮСН2СН2ОН и LiА1Н4 образуется диол 8. Использование LiAlH4 в присутствии А1С13 приводит к спирту 7. При действии борогидрида никеля, получаемого in situ, на эпоксид 2 произошло гидрирование двойной связи с образованием эпоксида 6 (схема 3).

Схема 3

4(а,92%,Ь, 38%)

Таблица 1. Влияние природы реагента на состав продуктов реакции с эпоксидом 2

Реагент Количество реагента, (экв) Условия реакции Время реакции, мин Продукты реакции Выход, %

(i-Bu^AlH 2.5 Et20, -40 "С ЗО 4 92

NiCl2-6H20/NaBH4 2 EtOH 60 6 78

LiAlH,, A1CI, 1.1; 0.3 Et,0 2 дня 7 13

ТИБА или EtOCH2CH2OH-LiAlH4 1 THF 60 8 80

LiAlH4 1.2 Et20 40 4 38

MgBr2 3 Et20 60 5 79

RedAl 3 THF, 0 °С 40 4 76

RedAl длит, хранения 3 THF, 0 °С 40 4;Х(9) 9; 65

RedAl -A1C1, (8:1) THF, 0 °С 40 Трудноразделимая смесь ■

RedAl — этиленгликоль (8:1) 3 THF, 0 °С 40 Х(9) 74

RedAl-EtOH (9:1) 3 THF, 0 °С 40 Х(9) 68

RedAl - i-PrOH (8:1) 3 THF, 0 °С 40 Х(9) 43

RedAl-H20 (15:1) 3 THF, 0 °С 40 Х(9) 80

Коренным образом отличаются результаты реакции со "свежим" и имеющим длительный срок хранения натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидридом (RedAl), на поверхности которого образовалась тонкая корочка. Если в первом случае получается исключительно вторичный спирт 4, то во втором, помимо раскрытия эпоксикольца в первичный спирт, идет одновременное восстановление цианогруппы в альдегидную. В результате получается, как нами первоначально было ошибочно установлено, гидроксиальдегид X, причем вторичный спирт 4 все же образуется, но с выходом 9%.

С целью стандартизации реагента с подобными свойствами мы изучили влияние добавок к RedAl некоторых спиртов, воды и отдельных кислот Льюиса на результаты реакции с эпоксинитрилом 2 (таблица 1, схема 3). При добавке к RedAl воды или спиртов во всех случаях наблюдается региоспецифичное образование только соединения, которому приписывалась структура гидроксиальдегида X. Наилучший результат получили при соотношении RedAl — вода 15:1.

1.2. Разработка схемы синтеза ключевого интермедиата

Построение боковых цепей в соединении, которому приписывалась структура X, осуществили в соответствии с известной стратегией. Альдегидную функцию блокировали в виде тиоацеталя. Последующие превращения сопровождались невысокими выходами и образованием побочных продуктов. Частично эти осложнения можно было объяснить специфическими свойствами тиоацетальной группы. В то же время, несмотря на убедительную корреляцию спектральных характеристик с расчетными данными, появились некоторые сомнения и в строении ключевого гидроксиальдегида X. Если спектр ЯМР 'Н гидроксиальдегида X не давал особого повода для сомнений, то в спектре ЯМР 13С, снятом в режиме JMOD, обращала на себя внимание неизменно низкая интенсивность сигнала С при 38.56 м.д. по сравнению с интенсивностями других сигналов. Кроме того, природа превращения оксиранилпроизводного циклогексенкарбонитрила 2 в гидроксиальдегид X при действии RedAl оставалась труднообъяснимой.

Эти факты требовали проведения дополнительных исследований для доказательства строения продукта раскрытия оксиранового цикла в нитриле 2.

По результатам экспериментов ЯМР |3С, проведенных в режимах СОМ, dept 135, dept 90, установлено, что сигнал 38.56 м.д. относится к четвертичному атому углерода, что объясняет его низкую интенсивность в режиме JMOD; два сигнала 57.81 и 20.47 м.д. принадлежат атомам углерода метиленовых групп, сигнал 19.27 м.д. - метальной группе, остальные сигналы - группам СН.

В спектре НМВС четвертичный атом углерода при 38.56 м.д. взаимодействует с протоном альдегидной группы. В этом же спектре альдегидный углеродный атом (201.80 м.д.) дает кросс-пики с протонами при С7 (1.81 м.д.) и С6 (1.72 м.д.). Из этого следует, что атомы С7, С6 и С7 образуют циклопропановое кольцо.

Таким образом, обработка эпоксинитрила 2 RedAl в присутствии воды сопровождается циклопропанированием и восстановлением цианогруппы в альдегидную с образованием соединения 9.

Примеров восстановления нитрилов в альдегиды под действием RedAl в литературе нам найти не удалось. Наши попытки получения альдегида из не содержащего эпоксидный цикл нитрила 10 также закончились безуспешно: обработка хлорнитрила 10 реагентом RedAl-H20 (15:1) привела к продукту гидролиза формильной группы - соединению 7. При проведении реакции в безводных условиях произошло восстановительное дехлорирование с образованием гидроксинитрила 4, т.е. получили результат, аналогичный раскрытию эпоксида в безводных условиях (схема 4).

Схема 4

Реагенты и условия: a) RedAl, THF, 0 "С; b) RedAl-H20, THF, 0 °С.

По всей вероятности, в реакции эпоксинитрила 2 с RedAl на первой стадии происходит образование циклопропана за счет генерации карбаниона под действием мягкого основания. На второй стадии избыток RedAl восстанавливает активированную цианогруппу в альдегидную функцию (схема 5).

Схема 5

З.рҐ]

Для подтверждения предположения эпоксинитрил 2 обработали ЫЭА и с хорошим выходом получили гидроксинитрил 11, который после блокирования в виде ТВБ-зфира 12 обработали RedAl. После гидролиза защитной группы получили гидроксиальдегид 9 (схема 6).

Схема 6

9 (87%)

~ 11(68%) 12 (10054)

Реагенты и условия: a) LDA, THF, 0 "С; b) TBSC1, Im, СН2С12; с) 1. RedAl, THF, 0 "С; 2. THF, НС1-Н20.

Построение боковых цепей в бициклическом гидроксиальдегиде 9 осуществили по схеме 7.

Гидроксильную функцию в соединении 9 ацетилировали, альдегидную группу защитили превращением в тиоацеталь 14 и, получившийся после гидролиза ацетата 14, спирт 15 окислили действием РСС в альдегид 16.

Последующая обработка альдегида 16 этилвиниллитием привела стереоспецифично к гидроксикетону 17 с ^-конфигурацией нового асимметрического центра (схема 7).

Стереоспецифичность присоединения, в отличие от результата реакции с синтоном-прототипом, по всей вероятности, связана со стереоконтролирующим эффектом бициклогептановой системы, направляющей подход этилвиниллитиевого реагента из ^-области.

Схема 7

15(93%) 16(76«) 17(76%)

Реагенты и условия: а) І. ЯейАІ, Н20, ТНР, О °С; 2. 3%-ный НС1 водн.; Ь) Ас20, Ру, О 'С; с) СН2(СН28Н)2, р-ТйОН, СН2С12; (І) КОН, ЕЮН-Н20; е) РСС, СН2С12; 1) СН2=СН(ОЕ0, п-ВиЬі, ТНК, -78 "С.

Следовало ожидать высокую стереоселективность также на стадии ацетиленирования как за счет а-хелатного контроля, так и вследствие влияния бициклогептанового ядра. Действительно, реакция 1,2-присоединения этинилмагнийхлорида оказалась стереоселективной, при общем выходе 83% соотношение 2"5- и 2'7г-изомеров составило 4:1 (схема 8).

Схема 8

її «і

Реагенты и условии: a) HC=CMgCl, THF, -30 СС; b) (СН30)2С(СН3)2, p-TsOH, СН2С12; с) Mel, СаС03, MeCN-H20; d) CNCH2C02Et, /?-аланин, EtOH.

Смесь вицинальных диолов 18а,Ь защитили превращением в ацетониды 19а,Ь. Снятие тиоацетальной защитной группы удалось гладко осуществить действием Mel в водном ацетонитриле.

Из полученной смеси диастереомеров целевой (1'5,2'5)-эпимер удалось выделить после колоночной хроматографии и кристаллизации. Строение альдегида 20а установлено методом спектроскопии ЯМР 'Н и 13С и доказано рентгенографическими исследованиями* (рисунок 1).

Стадия конденсации по Кневенагелю альдегида 20а с цианоуксусным эфиром в присутствии /?-аланина с образованием аддукта 21 завершила этап формирования боковых цепей при метилциклогексеновом ядре.

Рис 1. Строение (\S,2R,6R,lS,VS,2'Sy7-

(Г,2'-изопропилидендиокси-2'-метилбут-3'-инил)-2-меггилбицикло[4.1.0]гегп^З-ен-1-карбальдегида20а, установленное методом РСА.

1.3. Поиски перспективных базовых соединений на основе других аддуктов левоглюкозенона и 1,3-диенов

Дпя изучения возможностей обнаруженного нами превращения (17г,2й,65)-[(2'5)-оксиран-2'-ил]-2-метилциклогекс-3-еи-1 -карбонитрила в (1,5,2іг,6і?,75)-7-(гидроксиметил)-2-метилбицикло[4.1.0]гепт-3-ен-1-карбаль-дегид под действием ЯесІАІ и получения новых синтетических блоков для аналогов элеутезидов, мы использовали адцукты Дильса-Альдера левоглюкозенона с другими 1,3-диенами - бутадиеном 22, изопреном 24, циклопентадиеном 26 и циклогексадиеном 28.

Синтез соответствующих эпоксинитрилов осуществили в соответствии с методом получения эпоксида 2, как показано на схеме 9. Оказалось, что оксимирование аддуктов 22, 24, 26 и 28 в смн-оксимы 23, 25, 27 и 29 протекает также эффективно с выходами 95-98%.

Схема 9

а(Н2С)

«ОВД

23 R=H. 11-0(97%) 25 R=Me, n=0 (95%) 27 R=H, n=l (96%) 29 R=H, n=2 (98%)

Реагенты и условия: a) NH2OH HC1, Py, 0 °С.

* Автор благодарен |чл.-корр. РАН Антипину М.Ю?\ и к.ф.-м.н. Супоницкому К.Ю. (ИНЭОС РА за рентгенографические исследования структуры соединения 20а.

Перегруппировка Бекмана второго рода оксимов 23 и 27 под действием БОСЬ приводит к образованию хлорнитрилов 30 и 33 с выходами 83% и 62% соответственно. Для оксима 25 наблюдается падение выхода хлорнитрила 31 до 49%. Дополнительно из реакционной смеси удалось выделить гидроксиформиат 32 с выходом 7%. С еще более низким выходом получили хлорформиат 34 (32%) из оксима 29. В этом случае основным продуктом превращения оказался у-лактон 35, образовавшийся с выходом 40% (схема 10).

Схема 10

(СНз).

23,27 -/С7Ь-ОСНО

Очі зо п=0 (83%) 33 п=1 (62%)

СИ 34 (32%)

Реагенты и условия: а) ЯОС12, СН2СІ2,0 °С.

Образование эпоксидного кольца в хлорформиатах 30, 31 и 34 происходит гладко при обработке КОН, ЕЮН-Н20. В этих условиях из формиата 33 образуются хлоргидрин 39 и у-лактон 40 - продукт гидролиза цианогруппы. Кислый гидролиз хлорформиата 33 под действием НС1-Н20 позволяет с выходом 83% получить только хлоргидрин 39, который перевели в эпоксид 41 (схема 11).

Схема 11

ГСН,!,

30,31,34

п 36 R-H, п=0 (95%) 37R»Me,n-0(76%) 3S R=H, n=2 (63%)

CN 41 (94%)

Реагенты в условия: а) КОН, Et0H-H20; b) THF, НС1-Н20; с) MeONa, СНС13,0 °С.

Обработка эпоксинитрилов 36-38 и 41 Яес1А1 в условиях, аналогичных получению гидроксиальдегида 9, привела к следующим результатам. Из эпоксинитрилов 36-38 получены гидроксиальдегиды 42 и 44 с выходами 21%, а 45 - с выходом 7%. Кроме того, в первом случае из водных растворов реакционной смеси удалось выделить аминодиол 43 с выходом 36%. Эпоксинитрил 41 в этих же условиях неожиданно привел к продукту восстановительного дезоксигенирования - нитрилу 46 с выходом 38% вместе с гидроксинитрилом 47 (15%) (схема 12).

Схема 12

(СН2)„ н

н он

сно

42 11=Н,п=0(21%)

44 Я=СН3,п=0(21%

45 Я=Н,п=2(7%)

41 (16%)

ОМ

46(38%) 47(15%)

Реагенты и условия: а) 1. ЛесШ-НгО, ЮТ, О °С; 2. 3%-ный НС1 водн.

Известно, что образование эндоциклопропанпроизводных в норборненовых системах затруднено, поэтому, по всей вероятности, стадия раскрытия эпоксидного цикла сопровождается гидрогенолизом вторичного алюмината. Таким образом, если реакция восстановления - раскрытия под действием КеёА1 в случае пипериленового адцукта протекает с хорошим выходом (схема 3), то для бутадиенового 36, изопренового 37 и циклогексадиенового 38 аддуктов выходы низкие, а оксиранилнорборнен 41 вовсе не дает циклопропанпроизводное. Реакция с бутадиеновым аддуктом 36 осложняется образованием амина 43. Взаимодействие Яес1А1 с соединением 37 протекает с образованием смеси трудноразделимых изомерных гидрофильных продуктов, а с норборненовым эпоксипроизводным 41 приводит преимущественно к продукту полного гидрогенолиза 46.

2. Подходы к созданию карбоциклической системы элеутезидного типа на основе левоглюкозенона

Известно, что левоглюкозенон, являясь активным акцептором Михаэля, при взаимодействии с нуклеофилами дает продукты 1,4-присоединения. Реакция достаточно хорошо изучена: выявлены стереохимические аспекты присоединения, обнаружены более глубокие превращения с участием активных карбанионов и бинуклеофилов. В то же время встречаются лишь два случая использования СН-кислот, содержащих а-метиленкетонную группу - это димедон и ацетоуксусный эфир. Причем, в первом случае реакция идет дальше и завершается гетероциклизацией после спонтанной

енолизации 1,3 -дикетонного фрагмента. О реакциях внутримолекулярной альдольной конденсации полученных аддуктов Михаэля в литературе сведений нет. Несмотря на то, что известны прекрасные примеры а,а'-аннелирования циклических кетонов, определенную сложность, по-видимому, представляет реализация 1,3-аннелирования в шестичленном гетероцикле, содержащем 1,6-ангидромостик. Тем не менее, изучение возможности осуществления внутримолекулярной альдольной конденсации в аддуктах Михаэля, содержащих а-метиленкетонную группу, перспективно в плане разработки способа 1,3-гексааннелирования левоглюкозенона в хиральные полициклические системы, содержащие кетонный мостик, с целью последующего расширения цикла (схема 13).

Схема 13

о ■-о

>! /—°1

Г &

(СН л

Для изучения этой возможности вначале мы использовали более активные ациклические /З-дикарбоннльные соединения.

Левоглюкозенон 48 легко взаимодействует с ацетилацетоном в присутствии 1,1,3,3-тетраметилгуанидина (ТМй) и дает аддукт 49.

При взаимодействии левоглюкозенона с 1,1,1-триметилацетилацетоном, как и ожидалось, образуется трудноразделимая смесь диастереомерных аддуктов Михаэля 51 а,Ь в соотношении 3'5:37г=2:1 (схема 14).

Схема 14

Реакция левоглюкозенона с ацетоуксусным эфиром в аналогичных условиях приводит к диастереомерной смеси аддуктов Михаэля 50а,Ь в соотношении 1:1. Следует отметить, что стереохимический результат этой реакции оказался аналогичным, описанному в литературе, независимо от условий ее проведения (схема 14).

Обработка аддукта 49 7%-ным раствором КОН в ЕЮН-Н20 (2:1) вызвала внутримолекулярную альдольную реакцию, сопровождающуюся дезацетилированием и образованием главного соединения - аннелированного циклогексанона 52 и минорного продукта 53а (схема 15).

В последующем оказалось, что при длительном хранении аддукта 49 процесс карбоциклизации - дезацетилирования медленно протекает уже при комнатной температуре. Превращение также сопровождается образованием минорного продукта 53а.

Схема 15

Реагенты и условия: а) КОН, ЕЮН-НгО; Ь) ППИ, С6Нб.

Метилкетонный фрагмент в новообразованном цикле соединения 53а ориентирован экваториально, на что указывает наличие ЫОЕ-эффекта Н с Н и его отсутствие с Нб, малая КССВ протонов Нб и Н7, равная 2.6 Гц, в спектре ЯМР 'Н, снятом в СОС13, также не противоречит этому факту.

При снятии спектров ЯМР *Н соединения 53а замена СОС13 на СОзОБ приводит к полному переходу дикетоформы 53а в кетоенольную 53Ь, о чем свидетельствуют сигналы сопряженной с кетогруппой енольной двойной связи при 186.14 и 110.69 м.д. в спектре ЯМР 13С. В растворе Б20 присутствуют обе формы: сигналы углеродных атомов дикетогрупп обнаруживаются при 210.54 и 210.10 м.д., а кетоенольного фрагмента - при 196.46,189.69 и 111.76 м.д (схема 15).

При попытке проведения внутримолекулярной альдольной циклизации обработкой КОН, ЕЮН-Н20 аддуктов 50а,Ь и 51а,Ь происходит осмоление реакционной смеси. Реакция протекает в течение длительного времени при более мягких условиях в бензоле в присутствии ОВи. В результате превращения получаются продукты альдольной внутримолекулярной циклизации 54а и 55.

Для изучения возможности карбоциклизации 1,3-дикетопроизводных, содержащих циклический фрагмент, проведены реакции ацетилирования морфодинциклогексена и циклододеканона.

Полученные ацетилпроизводные 56 и 57 вовлекли в реакцию 1,4-присоединения при перемешивании в растворе бензола в присутствии

катализатора БЕШ.

Оказалось, что и в том, и б другом случае, реакция не завершается на стадии присоединения по Михаэлю, а происходит алъдольная конденсация, в результате чего образуются спироаддукты 58 и 59а,Ь с выходами 33 и 52% соответственно (схема 16).

Схема 16

Реагенты и условия: а) ОВи, С6Н6.

Таким образом, реализована реакция 1,3-циклогексааннелирования аддуктов Михаэля левоглюкозенона и 1,3-дикарбонильных соединений. Получены хирапьные полициклические системы для изучения возможностей расширения циклов.

3. Подходы к синтезу оксааналогов элеутезидов

Известно, что ряд лактонов среднего размера обладает противораковым действием. В середине 90-х годов прошлого века из миксобактерий Богап&ит сеНиктт были изолированы цитотоксические макролидные метаболиты - эпотилоны А (Еро А) и В (Еро В) вместе с другими сходными по строению минорными компонентами. В настоящее время известен достаточно широкий ряд поликетидных макролидов, родственных эпотилонам, которые также обладают цитотоксическим действием.

Принимая во внимание как противораковую активность элеутезидов, так и среднециклических лактонов, следует отметить, что важным аспектом изучения взаимосвязи структура - активность является с одной стороны, синтез аналогов элеутезидов с лактонной функцией в цикле В, с другой -производных деканолидов, содержащих остаток М-метилурокановой

кислоты в боковой цепи.

Мы предприняли исследования по изучению возможностей левоглюкозенона в качестве хирального источника в синтезе среднециклических лактонов, направленные в перспективе на получение оксааналогов элеутезидов с десятая ленным лактонным ядром.

Известно, что аддукт левоглюкозенона с димедоном самопроизвольно замыкается в смешанный кеталь 59 с образованием олефинового мостика. С

целью получения деканолида соответствующего строения мы изучили возможности озонолитического расщепления двойной связи в кетале 59.

Синтез полукеталя 59 осуществили облучением на ультразвуковом генераторе (УЗГ) раствора левоглюкозенона 48 с димедоном в толуоле в присутствии К2С03 и 18-краун-6 (схема 17).

Для последующего развития синтеза в этом направлении и получения стабильных интермедиатов труднопреодолимой задачей оказалось дегидроксилирование смешанного кеталя 59. Попытки решения проблемы через мезилат 60 или тозилат 61 путем восстановительного элиминирования соответствующей группы действием борогидрида никеля, получаемого in situ, приводили к образованию сопряженного цикпогексенона 62.

Реагенты и условия: а) К2С03, 18-краун-б, РЬМе, УЗГ; Ь) №01, Е^Ы, СН2С12, ОМАР; с) Т5С1, Ру, 0 "С; <1) №С12-6Н20, ИаВН,, ЕЮН; е) 1ЛА1Н,, ЕШ Е^О.

В альтернативном направлении полукеталь 59 с высокой эффективностью перевели в метоксипроизводное 63 обработкой в МеОН в присутствии р-ТвОН и ввели в реакцию озонолитического расщепления двойной связи в СН2С12 с последующим восстановлением озонида Ме28. К сожалению, в результате превращения получили трудноразделимую смесь продуктов, что можно объяснить образованием лабильных карбонильных соединений. В то же время, обработка озонидов борогидридом натрия с хорошим выходом привела к образованию диастереомерной смеси лактонов 64а,Ь — продуктам спонтанного раскрытия лактон-ацетального фрагмента (схема 18).

Реагенты и условия: а) МеОН, р-ТэОН; Ь) 1. Оэ, МеОН, -78 'С; 2. ИаВН«, -40 "С.

После гидролиза метилкеталя и восстановления кетогруппы в спиртовую функцию полученное соединение перспективно для синтеза лактона с использованием методологии внутримолекулярной лактонизации.

При обработке кеталя 63 НС1-МеОН получили триметилкеталь 65 и диметилкетали 66а,Ь (схема 19).

Как следует из строения триметилкеталя 65, он достаточно надежно стабилизирован, в отличие от диметилкеталей 66а,Ь; расщепление двойной

Схема 17

62(80%)

'О

Схема 18

связи в этом случае может привести к стабильному кетолактону.

Действительно, озонолиз двойной связи триметилкеталя 65 с последующей

обработкой промежуточного озонида КаВН4 сопровождается получением

стабильного замещенного деканолида 67а,Ь в виде двух диастереомеров.

Схема 19

Реагенты и условия: а) НС1-МеОН; Ь) 1. Оз, МеОН, -78 "С; 2. ИаПНд, -40 'С.

С другой стороны, аддукты Михаэля левоглюкозенона и циклических кетонов аналогичным путем могут привести к лактонам с заданным исходньм кетоном размером цикла.

Для изучения такой возможности на первом этапе были разработаны методы получения соответствующих аддуктов Михаэля.

Схема 20

ОМе

71а (22%) 75а (50%)

Реагенты и условия: а) 1. ЕЮН, 2. 3%-ный НС1 водн.; Ь) ТМО, СН2С12; с) НС1-МеОН.

Реакция Михаэля, реализованная путем перемешивания смеси левоглюкозенона и соответствующего морфолинциклоалкена 68 или 69 в этаноле, привела с выходом 22% и 61% к аддуктам в виде трудноразделяемых диастереомерных смесей 70а,Ь и 71а,Ь в соотношении

1:2 в пользу ГЯ-диастереомера в обоих случаях, как установлено на основе анализов спектров ЯМР 'Н и 13С (схема 20).

С целью повышения выхода аддуктов 70а,b левоглюкозенон 48 перемешивали с циклопентаноном 72 в присутствии TMG. При этом образовалась смесь продуктов 70а,b и 73а,Ь.

Обработка диастереомерных пар 70а,b и 71а,b HCl-MeOH сопровождается их превращением в три- и тетраметилкетали 74а,b и 75а,Ь, которые удалось разделить на индивидуальные соединения методом колоночной хроматографии (схема 20).

Попытка окислительного расщепления мостика в триметилкетале 75Ь реактивом Джонса (с учетом его кислотности) привела к значительному осмолению реакционной смеси с образованием незначительного количества соединения средней по ТСХ полярности. Использование более мягкого РСС в этом случае привело к гладкому образованию за 24 часа того же соединения, оказавшимся после идентификации лактоном 77. Обработка в этих же условиях триметилкеталя 75а также привела к лактону 77. Необходимости в разделении три- и тетраметилкеталей 75а,b нет -фрагментация протекает гладко и при обработке смеси кеталей 75а,Ь.

Окислительное расщепление действием РСС триметилкеталя 74Ь сопровождается образованием нонанолида 76 (схема 21).

Схема 21

Реагенты и условия: а) РСС, CH2CI2.

76 п-1 (39%)

77 л=2 (из 75а 59%, ю 75Ь 42%)

По всей вероятности, образование лактона 77 протекает через стадию превращения триметилкеталя 75а в полукеталь А (схема 22), который претерпевает окислительную фрагментацию в среднециклический лактон 77.

Схема 22

.....оме ''у'С1Сг°'~.

,ОМе - Н0(О)СгС1

Доказательство строения полученных среднециклических лактонов представлено на примере деканолида 77. Следует отметить, что конфигурация ангулярных центров задана исходным аддуктом Михаэля и не изменяется в ходе превращений. Значение вицинальной константы 3.1/2а-4а 10.0 Гц указывает на аий-расположение Н4а. Эффект КОЕ между Н2 и Н4а позволяет отнести стереохимическое строение С2 к 5-конфигурации.

На образование среднециклического лактона указывает наличие взаимодействия протона Н'2 с атомом углерода лактонной группы (5С 172.50

м.д.) в спектре НМВС, а положение карбонильной группы доказано наличием корреляционного пика Н -С=0.

В спектре ЯМР |3С деканолида 77 наблюдаются сигналы ацетильного центра при 97.35 м.д., кетального атома углерода при 96.54 м.д. и соответствующие им сигналы трех метоксигрупп при 55.30 м.д., 48.24 м.д. и 47.85 м.д. Сигналы лактонной функции детектируется при 172.58 м.д. и кетогруппы - при 208.11 м.д. В спектре ЯМР *Н наблюдаются синглетные сигналы двух метоксигрупп при 3.16 м.д„ 3.18 м.д., принадлежащие кетальному центру и третьей СН30-группы при 3.40 м.д., относящейся к ацетальному центру. Кроме этого, регистрируются характеристичные сигналы двух протонов при 4.30 м.д. с КССВ 10.3 Гц и 10.5 Гц, принадлежащие С/2 и дублет-дублет-дублетный сигнал третьего прикислородного прогона при С,2а, обнаруживаемый при 4.15 м.д. с константами 10.3 Гц, 10.0 Гц и 4.2 Гц.

Таким образом, в результате превращений получены нонанолид 76, аннелированный с триметоксизамещенным пирановым циклом и деканолид 77, который можно представить как первое приближение в направлении к оксааналогам элеутезидов.

Возможности разработанной нами методологии синтеза среднециклических лактонов перспективны в плане получения макролидов. Мы изучили аналогичные трансформации с циклогептаноном и

циклододеканоном.

Получение адцуктов Михаэля левоглюкозенона с циклогептаноном и циклододеканоном осуществили путем замены растворителя и повышения температуры. Так, при кипячении раствора левоглюкозенона 48 и морфолинциклогептена 78 или морфолинциклододецена 79 в бензоле за 2 часа образуются аддукты 80а,Ь и 81 а,Ь.

Оказалось, что при использовании этой методики в предыдущих случаях выходы удалось довести до 55 и 93% для адцуктов 70а,Ь и 71а,Ь соответственно.

В соответствии с разработанной для синтеза среднециклических лактонов схемой, обработкой адцуктов 80а,Ь и 81а,Ь НС1-МеОН и последующим окислением РСС смесей промежуточных метилкеталей, гладко получили замещенные ундеканолид 82 - среднециклический лактон, перспективный в плане изучения биологических свойств, и лактон 83, гексадеканолидное кольцо которого является центральным фрагментом многих природных макроциклов (схема 24).

Схема 23

Схема 24

82 на І ладим)

Реагенты и условия: а) 1 .С^Нй, Д; 2.Н20; Ь) 1. НС1-МеОН; 2. РСС, СН2С12.

Таким образом, разработана оригинальная методология синтеза оптически активных лактонов среднего размера и макролида на основе аддуктов Михаэля левоглюкозенона с циклопентаноном, циклогексаноном, циклогептаноном и циклододеканоном.

4. Синтезы эфиров 1Ч-метилурокановой кислоты

Данная часть работы посвящена поиску более доступных миметиков элеутезидов — синтезу эфиров КГ-метилурокановой кислоты 84 и доступных спиртов: природного соединения ферутинола 89, гидроксипроизводного изофотосантонина 85, ацетонида глицерина 91, одного из синтетических предшественников простагландинов 87, а также нового деканолида 77.

Принимая во внимание отсутствие каких-либо сведений о цитотоксической активности №метилуроканатов, подбор

гидроксипроизводных осуществлялся произвольно.

Схема 25

Ц_Т

Реагенты и условия: а) ПСС, ОМАР, СНСЬ, Д.

Синтез Ы-метилуроканатов 86, 88, 90, 92 осуществили этерификацией в кипящем СНСЬ М-метилурокановой кислоты 84 и соответствующих спиртов в присутствии 1,3-дициклогексилкарбодиимида (БСС) и 4-диметиламинопиридина (ОМАР) (схема 25).

Полученные уроканаты 86, 88, 90, 92 прошли биотестирование на зародышах морских ежей и на раковых клетках опухолей молочной железы и толстой кишки. Практически все растворимые соединения в той или иной степени оказались перспективными для дальнейшего изучения цитотоксических свойств .

Мы оценили возможности получения К-метилуроканатов синтезированных среднециклических лактонов. Оказалось, что при борогидридном восстановлении в ЕЮН деканолида 77 одновременно с образованием вторичного спирта происходит раскрытие лактона и этерификация карбоксильной группы в этиловый эфир. Тем не менее, полученный дигидроксиэфир 93 ввели в реакцию с И-метилурокановой кислотой 84 в описанных выше условиях. При этом, как и ожидалось тарифицировалась более активная первичная ОН-группа с образованием Ы-метилуроканата 94 (схема 26).

Схема 26

Реагенты и условие: а) №ВН4, ЕЮН; Ь) ОСС, ОМАР, СНС13, А.

Таким образом, получен новый >}-метилуроканат ациклического производного деканолида 76, перспективного для изучения биологических свойств.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны условия региоспецифического раскрытия эпоксидного кольца в (1/?,2й,65)-[(2'5)-оксиран-2'-ил]-2-метилциклогекс-3-ен-1-карбонитриле под действием Яе<1А1 в (15,27?,6Д)-6-(2'-гидроксиэтил)-2-метилциклогекс-3 -ен-1 -карбальдегид. Предложен вероятный маршрут реакции, включающий генерацию а-карбанион-нитрильного интермедиата, циклопропанирования и восстановления активированной таким образом цианогруппы в альдегидную функцию.

* Автор выражает благодарность за биологические исследования N-метшуроканатов к.б.н. Семеновой М.Н. (МБР РАН) и д.м.н. Штилю A.A. (Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина).

Показано, что при отсутствии метальной группы, изменении ее местоположения в циклогексановом ядре или замене циклогексенового фрагмента на бицикло[2.2.2]октен происходит падение выхода целевого альдегида. В случае норборненового производного протекает, главным образом, гидрогенолиз эпоксигруппы в этильный заместитель.

2. Разработан синтез этил-3-[( 1 S,2R¿R,7S, 1 "S,2"S)-l-( 1 ",2"-изопропилидендиокси-2"-метилбут-3"-инил)-2-метилбицикло[4.1.0]гепт-1-ил]-2'-цианопроп-2'-еноата - ключевого синтетического предшественника аналога элеутезидов с метилбицикло[4.1.0]гептеновым ядром.

3. Впервые осуществлена карбоциклизация аддуктов Михаэля левоглюкозенона с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром, 1,1,1-триметилацетил ацетоном, 2-ацетилциклогексаноном и 2-ацетилциклододеканоном в аннелированные циклогексаноны и их спрфопроизводные под действием оснований.

4. Осуществлен синтез деканолида озонолитическим расщеплением енольной мостиковой двойной связи в аннелированном трициклическом 1,2-дигидропиране, полученном обработкой аддукта Михаэля левоглюкозенона и димедона НС1-МеОН.

5. Разработана новая методология синтеза хиральных лактонов среднего и большого размеров циклов кетализацией аддуктов Михаэля левоглюкозенона с циклопентаноном, циклогексаноном, циклогептаноном, циклододеканоном и заключительным расщеплением мостика с кетальной функцией в голове моста действием РСС.

6. С целью изучения взаимосвязи структура - цитотоксическая активность осуществлены синтезы эфиров N-метилурокановой кислоты с гидроксипроизводными ферутинола, изофотосантонина, ацетонида глицерина и одного из синтетических предшественников простагландинов. Биотестирование полученных N-метилуроканатов показало, что многие из полученных соединений оказались перспективными для дальнейшего изучения цитотоксических свойств.

Путем сочетания фармакофорных фрагментов элеутезидов и деканолида 77 получен N-метилуроканат (1"7?,2S,3S,6S)-2-[5'-(l "-метилимидазол-4"-ил)-этенкарбонилоксиметилен]-3-[5"-(этилоксикарбонил)пентил]-6-метокси-5,5-диметокси-2,3,5,6-тетрагидропирана, перспективный в плане изучения биологической активности в открытых формах лактонов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Доронина О.Ю., Халилова Ю.А., Шарипов Б.Т., Спирихин JI.B., Валеев Ф.А. Внутримолекулярная альдольная конденсация аддуктов Михаэля левоглюкозенона и метилкето-/?-карбонильных соединений // ЖОрХ. — 2012. - Т. 48.-Вып. 11.-С. 1422-1426.

2. Халилова Ю.А., Краснослободцева OJO., Шарипов Б.Т., Спирихин Л .В., Валеев Ф.А. Элеутезиды и их аналоги. II. Особенности действия RedAl. Построение боковых цепей // ЖОрХ. - 2012. - Т. 48. - Вып. 4. - С. 515 - 520.

3. Краснослободцева О.Ю., Халилова Ю.А., Спирихин Л.В., Валеев Ф.А. Карбоциклизация адцукга левоглюкозенона и ацетилацетона // Бутлеровские сообщения. - 2011. - Т. 24. - № 3. - С. 53 - 55.

4. Халилова Ю.А., Краснослободцева О.Ю., Шарипов Б.Т., Галимова Ю.С., Валеев Ф.А. Синтез эфиров Ы-метилурокановой кислоты // Вестник БашГУ. - 2011. - Т. 16. -№ 1. - С. 22 - 24.

5. Халилова Ю.А. (Кондрова Ю.А.), Краснослободцева О.Ю., Спирихин Л.В., Валеев Ф.А. Элеутезиды и их аналоги. I. Получение базового соединения из аддукта левоглюкозенона и пиперилена // ЖОрХ. - 2010. - Т. 46.-Вып. 8.-С. 1152-1157.

6. Халилова Ю.А., Шарипов Б.Т., Пилипенко А.Н., Першин А.А., Валеев Ф.А. Новая методология синтеза хиральных лактонов среднего и большого размера // Тезисы докладов XV Молодежной школы-конференции по органической химии. - Уфа. — 2012. - С. 257.

7. Саметов Д.И, Халилова Ю.А., Краснослободцева О.Ю., Валеев Ф.А. Разработка базовых соединений для аналогов элеутезидов по циклу А II Тезисы докладов I Республиканской конференции молодых ученых "Химия в интересах человека". - Уфа. - 2011. - С. 81.

8. Краснослободцева О.Ю., Халилова Ю.А., Валеев Ф.А. '2,4-Циклогексааннелирование" левоглюкозенона // Тезисы докладов XIX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Волгоград. — 2011. — С. 252.

9. Халилова Ю.А., Пилипенко А.Н., Доронина О.Ю., Валеев Ф.А. Синтез деканолидного ядра на основе левоглюкозенона и циклогекса-1,3-дионов // Тезисы докладов VI Всероссийской научной ЮТЕКМЕТ-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии". - Уфа. - 2011. - С. 59 - 60.

10. Пилипенко А.Н., Халилова Ю.А., Доронина О.Ю., Валеев Ф.А. Левоглюкозенон в синтезе хирального деканолида // Тезисы докладов Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых "Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании". -

Уфа.-2011.-С. 200.

11. Саметов Д.П., Халилова Ю.А. (Кондрова Ю.А.), Краснослободцева О.Ю., Валеев Ф.А. Синтез ключевого интермедиата для получения средн'ециклических производных левоглюкозенона // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы химии. Теория и практика". - Уфа. - 2010. - С. 93.

12. Саметов Д.П., Халилова Ю.А. (Кондрова Ю.А.), Краснослободцева О.Ю, Валеев Ф.А. Подходы к синтезу элеутезоидов, содержащих норборненовый фрагмент // Тезисы докладов Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых "Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании , посвященной 100-тию БашГУ. - Уфа. - 2010. - С. 256.

13 Раскатова В.В., Саметов Д.П., Халилова Ю.А. (Кондрова Ю.А.), Краснослободцева О.Ю., Валеев Ф.А. Внутримолекулярное переацеталирова-

ние продукта Михаэля левоглюкозенона и циклогексанона // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции "Актуальные проблемы химии. Теория и практика". - Уфа. - 2010. - С. 85.

14. Краснослободцева О.Ю., Халилова Ю.А. (Кондрова Ю.А.), Валеев Ф.А. Элеутезиды и их аналоги: стратегия подходов, базовые соединения, формальный синтез // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой "Химия и медицина, 0рхимед-2009". - Уфа. -2009.-С. 51.

15. Халилова Ю.А. (Кондрова Ю.А.), Краснослободцева О.Ю., Валеев Ф.А. Региоселективное раскрытие с одновременным стереоспецифичным восстановлением цианогруппы в (lR,2R,6S)-2-Menm-6-OKCHpaH-2-илциклогекс-З-ен-1-карбонитриле модифицированным RedAl // Тезисы докладов VIT Всероссийской конференции с молодежной научной школой "Химия и медицин, 0рхимед-2009". - Уфа. - 2009. - С. 186.

16. Краснослободцева О.Ю., Халилова Ю.А. (Кондрова Ю.А.), Искакова М.М., Валеев Ф.А. Подходы к синтезу элеутезидов и их аналогов // Тезисы докладов ХП Молодежной конференции по органической химии. - Суздаль. -2009.-С. 107.

17. Халилова Ю.А. (Кондрова Ю.А.), Краснослободцева О.Ю., Валеев Ф.А. Синтез эфиров N-метилурокановой кислоты // Тезисы докладов ХП Молодежной конференции по органической химии. - Суздаль. - 2009. - С. 281.

18. Халилова Ю.А. (Кондрова Ю.А.), Шарипов Б.Т., Краснослободцева О.Ю., Валеев Ф.А. Раскрытие 1,6-ангидромостика в кетопроизводных левоглюкозенона // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции "Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации". - КНР. Харбин - Санья. - 2008. - С. 49.

19. Халилова Ю.А. (Кондрова Ю.А.), Краснослободцева О.Ю., Валеев Ф.А. Синтез предшественника элеутезидов, модифицированных по циклу А // Тезисы докладов V Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ". — Уфа. - 2008. - С. 158.

20. Краснослободцева О.Ю., Шарипов Б.Т., Халилова Ю.А. (Кондрова Ю.А.), Валеев Ф.А. Матрицы элеутезоидов на основе аддукта левоглюкозенона с шшериленом // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии", посвященной 100-летию со дня рождения академика Н.Н. Ворожцова. - Новосибирск. -2007.-С. 169.

ХАЛИЛОВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА.

ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОН В СИНТЕЗЕ АНАЛОГОВ ЭЛЕУТЕЗИДОВ: КЛЮЧЕВЫЕ СИНТОНЫ И ЛАКТОНЫ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 27.02.2012 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л. 1,5. Тираж 170 экз. Заказ №151.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3 ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситег РОСЗДРАВА»

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Халилова, Юлия Александровна, Уфа

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

На правах рукописи

04201355729

Халилова Юлия Александровна

УДК 547.596.2 + 547.917

ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОН В СИНТЕЗЕ АНАЛОГОВ ЭЛЕУТЕЗИДОВ: КЛЮЧЕВЫЕ СИНТОНЫ И ЛАКТОНЫ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор В А ЛЕЕВ Ф.А.

Уфа 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ........................................................................................................3

ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................................................4

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР............................................................................................................6

Синтез биологически активных лактонов среднего и большого

размеров циклов..................................................................................................................................................6

1. Методы получения лактонов среднего размера............................................................7

1.1. Реакция фрагментации........................................................................................................................7

1.2. Замыкание кольца с образованием С-О-связи............................................................23

1.3 Замыкание кольца с образованием С-С-связи..............................................................25

I.4. Реакция метатезиса..................................................................................................................................29

2. Синтезы макроциклических лактонов......................................................................................37

2.1. Образование С-О-связи......................................................................................................................38

2.2. Образование С-С-связи......................................................................................................................50

II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ..........................................................................................55

1. Получение базовых соединений для аналогов элеутезидов..................................55

1.1. Поиски региоселективного способа раскрытия а-замещенного

оксирана в первичный спирт....................................................................................................................55

1.2. Разработка схемы синтеза ключевого интермедиата..................................................58

1.3. Поиски перспективных базовых соединений на основе других аддуктов левоглюкозенона и 1,3-Диенов........................................................................................63

2. Подходы к созданию карбоциклической системы элеутезидного типа

на основе левоглюкозенона......................................................................................................................66

3. Подходы к синтезу оксааналогов элеутезидов................................................................72

4. Синтезы эфиров К-метилурокановой кислоты................................................................81

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................................................85

ВЫВОДЫ..................................................................................................................................................................134

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................................................136

ПРИНЯТЫЕ

Ac - ацетил

AIBN -1,1 '-азо-быс-изобутиронитрил Аг - арил Ви - бутил

/и-СРВА- л/е»ш-хлорнадбензойная кислота Су - циклогексил

DABCO - 1,4-диазобицикло[2.2.2]октан DBU- 1,8-диазобицикло[5.4.0]-ундец-7-ен DCC - 1,3-дициклогексилкарбодиимид DDQ - 2,3-Дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон

DEAD - диэтилазодикарбоксилат

DIBAL - диизобутилалюминий гидрид

DIC - диизопропилкарбодиимид

DMAP - 4-диметиламинопиридин

DME - 1,2-диметоксиэтан

DMF - диметилформамид

DMSO - диметилсульфоксид

ЕЕ - 1-этоксиэтил

Et - этил

Hex - гексил

НМР - гексоза монофосфат

НМРА - гексаметилфосфортриамид

1BDA - иодбензол диацетат

Im - имидазол-1-ил

LDA - лития диизопропиламид

Me - метил

MOM - метоксиметил

Ms - метансульфонил

MS - молекулярные сита

NaHMDS - натрия гексаметилдисилазид

NBA - TV-бромацетамид

СОКРАЩЕНИЯ

NBS - Т^-бромсукцинимид

Ni-Ra - никель Ренея

NMO - М-метилморфолин-]Ч-оксид

Р - защитная группа

РСС - пиридиния хлорхромат

Ph - фенил

РМВ - пара-метоксибензил

PPTS - пиридиния ияра-толуол-сульфонат

г-Рг - изо-пропил

PTSA - иора-толуолсульфокислота Ру - пиридин

RCM - реакция метатезиса

RedAl - натрия бис(2-этоксиметокси)-

алюминий гидрид

TBAF - тетра-н-бутиламмонийфторид TBDPS -/иреяг-бутилдифенилсилил TBS - т/?еш-бутилдиметилсилил TEA - триэтиламин

TEMPO- 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси TES - триэтилсилил TIPSC1 - триизопропилхлорсилан Tf- трифторметансульфонил TFA - трифторуксусная кислота THF - тетрагидрофуран ТНР - тетрагидропиран TMG- 1,1,3,3-тетраметилгуанидин TMS - триметилсилил TP АР - тетрапропиламмоний перрутенат TPS - 2,4,6-триизопропилбензосульфонил p-Ts - шра-толуолсульфонил ТИБА - триизобутилалюминий TTMS - трис(триметилсилил)силан

ВВЕДЕНИЕ

Элеутезиды, обладающие таксолоподобным механизмом действия, являются перспективными соединениями для создания противораковых препаратов. Полные синтезы элеутезидов и их аналогов позволили изучить зависимость цитотоксической активности от природы заместителей при элеутезидном ядре. Тем не менее, не изучена зависимость активности от степени упрощения строения ядра.

Принимая во внимание это обстоятельство, а также факты, с одной стороны, значительного вклада остатка ]ЧГ-метилурокановой кислоты в цитотоксические свойства элеутезидов, а с другой - противоопухолевой активности ряда лактонов среднего и большого размеров циклов, следует отметить научную и практическую значимость разработки методов синтеза аналогов этих труднодоступных морских дитерпеноидов, в том числе, имеющих гибридную с лактонами топологию центрального фрагмента на основе не изученного в этом отношении хирального источника -левоглюкозенона. Эти работы актуальны как в плане изучения взаимосвязи структура - активность, так и развития методологии синтетической органической химии.

Цель работы заключается в синтезе ключевых интермедиатов и лактонов со средним и большим размерами циклов для аналогов элеутезидов на основе левоглюкозенона.

Для достижения цели на основе аддукта левоглюкозенона и пиперилена разработана схема получения ключевого интермедиата для аналога элеутезида с метилбицикло[4.1.0]гептеновым циклом А. Установлен вероятный путь протекания реакции раскрытия эпоксидного цикла -восстановления цианогруппы в (1^,2^?,65)-[(2'5')-оксиран-2'-ил]-2-метилциклогекс-З-ен-1-карбонитриле под действием ЯеёА1, инициируемой генерацией карбаниона в присутствии незначительных количеств воды. Осуществлена внутримолекулярная карбоциклизация аддуктов Михаэля левоглюкозенона с ацетилацетоном, ацетоуксусным эфиром, 1,1,1-

триметилацетилацетоном, а также с 2-ацетилциклогексаноном и 2-ацетилциклододеканоном в аннелированные циклогексаноны и их спиропроизводные/

Разработаны условия проведения реакции 1,4-присоединения к левоглюкозенону енаминов циклопентанона, циклогексанона, циклогептанона и циклододеканона. С использованием аддукта левоглюкозенона и димедона на основе 4-стадийной схемы, включающей озонолитическое расщепление мостиковой енольной двойной связи в бицикле, получен деканолид, аннелированный с дигидропирановым циклом, перспективный для последующей модификации в оксааналог элеутезидов.

Разработана методология синтеза хиральных лактонов среднего и большого размеров циклов кетализацией аддуктов Михаэля левоглюкозенона с циклопентаноном, циклогексаноном, циклогептаноном, циклододеканоном и последующим расщеплением мостика с кетальной функцией бициклической системы действием РСС.

С целью изучения взаимосвязи структура - цитотоксическая активность осуществлены синтезы эфиров ]^-метилурокановой кислоты с гидроксипроизводными ферутинола, изофотосантонина, ацетонида глицерина и одного.из синтетических предшественников простагландинов.

По теме диссертации опубликованы 5 статей в рецензируемых журналах и тезисы 15 докладов на конференциях.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Синтез биологически активных лактонов среднего и большого размеров циклов

Лактоны среднего и большого размеров привлекают внимание химиков уникальностью своего строения, разносторонней биологической активностью и ограниченной доступностью. Эти соединения могут быть объединены в группу вторичных метаболитов природного происхождения, несущих фрагменты лактонов. Чаще встречаются /?-лактоны, затем у- и ¿-лактоны, классические и неклассические макролиды, полиеновые антибиотики, спиро-макролиды и макролактоны. На основе большинства лактонов получены очень важные фармацевтические препараты, например, орлистат -специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз, ловастатин -гиполипидемический препарат, представляющий собой ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, эритромицин - бактериостатический антибиотик, БК 506 -препарат, угнетающий активацию и пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов, нистатин - противогрибковый препарат полиенового ряда, используемый в терапии кандидозов, амфотерицин - макроциклический антибиотик с противогрибковой активностью, рапамицин - антибиотик, иммунодепрессант, применяемый для борьбы с отторжением пересаженных органов и тканей, особенно почек, ивермек - противопаразитарный препарат и другие.

Первые деканолиды - диплодиалиды А-Б 1-4 [1] обнаружили в 1975 году. Эти метаболиты микробного происхождения являются ингибиторами стероид-гидроксилазы.

Схема 1

о = о е

1 диплодиалид А, Я=0 3 диплодиапид С, Я=0

2 диплодиалид В, Я=ОН, Н 4 диплодиалид О, Я=ОН, Н

Уже к 1996 году из разнообразных организмов выделили около пятидесяти различных 10-членных лактонов. Деканолиды обнаружили в качестве вторичных метаболитов микроорганизмов, растений и животных [24]. Таким образом, можно констатировать, что лактоны являются широко распространенными природными соединениями, играющими разнообразную биологическую роль.

Основными Методами получения лактонов являются реакция фрагментации, протекающая с разрывом мостиковой связи в бициклических системах и внутримолекулярная циклизация с формированием С-С- или С-О-связей.

1. Методы получения лактонов среднего размера 1.1. Реакция фрагментации

Реакция фрагментации - одна из основных реакций, протекающая с расширением цикла и образованием лактонов.

Первый синтетический подход к среднециклическим лактонам основан на использовании .мета-хлорнадбензойной кислоты, которая способна к окислительному расщеплению бициклического енольного эфира [5].

В качестве исходных соединений для синтеза бициклических эфиров авторы использовали енамины, которые легко образуются из доступных циклоалканонов.

Схема 2

Реагенты и условия: а) Вг(СН2)3ОАс, РШе, Д; Ь) КОН, ЕЮН; с) р-ТвОЯ, Е120; (1) ш-СРВА, СН2С12.

Так, реакция енамина 5а с 3-бромопропил ацетатом привела к образованию кетона 6а. Подобная реакция с енамином 4-трет-бутилциклогексанона 5Ь дает кетон 6Ь. После щелочного гидролиза образовались 2-(3'-гидроксипропил)циклогексаноны 7а и 7Ь. Дегидратация спиртов 8а,ь действием ^-тбон с образованием соединений 9а,ь и последующая фрагментация в условиях т-СРВА привели к получению лактонов 10а и 10Ь (схема 2).

Механизм образования лактона 10а представлен на схеме 3.

Схема 3

Реагенты и условия: а) от-СРВА, СНгСЬ.

Аналогичным методом получили 11- и 12-членные лактоны 19 и 20 на основе енаминов 11 и 12 (схема 4). Так, енаминциклоалкены 11 и 12 перевели в ацетаты 13 и 14 и гидролизовали с образованием спиртов 15 и 16. При действии р-ТбОН на гидроксипроизводные 15 и 16 получили соединения 17 и 18, которые подвергли реакции фрагментации с образованием лактонов 19 и 20.

Схема 4

сі) /И-СРВА, СН2С12.

Этот способ оказался популярным и позднее его усовершенствовали путем применения системы га-СРВА/тетраацетата свинца, хромовой кислоты или озона, с последующим восстановлением [6, 7].

Например, выделенный из Pyrenophora teres пиренолид В 24 - лактон, обладающий противогрибковым действием, получили обработкой кеталя 21 ш-СРВА и РЬ(ОАс)4 и дальнейших модификаций с последовательным образованием соединений 22 и 23. Выход продукта реакции на стадии фрагментации составил 65%. В отсутствии РЬ(ОАс)4 реакция потекает с очень низким выходом [8].

Схема 5

Реагенты и условия: a) m-CPBA, Et20-H20; b) Pb(OAc)4

В 1980-х годах РЬ(ОАс)4 стали использовать как самостоятельный реагент для расщепления С-С-связи. Этот способ применили в работе [9]. Для получения бициклической системы авторы использовали одностадийную процедуру образования новых связей и аннелирование шестичленного кольца через [2+2+2]-присоединение. Данный метод позволяет расширить кольцо циклоалкенонов. Реакция относится к тандемным и получила название MIMI-ARC (Michael-Michael-aldol-ring closure).

Так, при -78 °С к раствору 2-циклогексенона 25 в THF добавили 1.1 эквивалент LiSnBu3, реакционную массу перемешивали 25 минут, затем добавили по каплям винилкетон. Через 1.5 часа добавили соответствующий альдегид, растворенный в системе THF:DMF. Кипячение соединения 26 в бензоле в присутствии РЬ(ОАс)4 привело к образованию деканолидов 27 (схема 6).

Реагенты и условия: а) ШпВиз, ТИБ; Ь) Г ТШ; с) К2СНО, ТОТЕМЕ; с!) РЬ(ОАс)4, С6Нб, Л. ,

Выходы продуктов 26 и 27 в зависимости от Я представлены в таблице 1.

Таблица 1

R' R 26, (%) 27 транс, (%) 27 цис, (%) Транс/цис

Me Et 61.5 77 47 0.7

СН2=СН Et 50 79 39.5 2.6

о-ВгС6Н4 Et 67.6 70 47 5.3

о-1СбН4 Et 57.5 64 37 2.6

PhCH2 Et 50 87 43.5 1.5

о-ВгС6Н4СН2 Ph 43 70 30 1.0

Механизм реакции фрагментации показан на схеме 7 [10].

0-РЬ(0Ас)з

Схема 7

SnR

В работе [11] для получения лактонов авторы использовали тандемные превращения - MIMI-MIRC (Michael-Michael-Michael-ring closure) и выше упомянутое - MIMI-ARC.

Схема 8

он

СООМе

СООМе SnBu3 31 (76%)

"СООМе

32 (77%)

Реагенты и условия: a) LiSnBu3, ^^СООМе ; THF, -78 °С; b) РЬ(ОАс)4, С6Нб, А.

В первом случае лактон 30 вовлекли в реакцию с метилакрилатом. При этом образовался лактол 31. Фрагментацию осуществили действием РЬ(ОАс)4 с образованием целевого лактона 32 (схема 8).

Во втором случае циклогексенон 25 в аналогичных условиях провели реакцию с этилвинилкетоном и формальдегидом. Лактон 34 получили обработкой РЬ(ОАс)4 лактола 33 (схема 9).

Схема 9

II о

Реагенты и условия: а) ШпВи3, Еі , СН20, ТНБ, -78°С; Ь) РЬ(ОАс)4, СбН6, Д.

Используя данный метод, авторы синтезировали еще несколько среднециклических лактонов 37, 40, 43, 46, исходя из циклических енонов 35, 38, 41, 44 через стадию образования лактолов 36, 39, 42, 45 (схема 10).

Схема 10

он

_ь__

,о

п(Н2С)

п(н2с

35 п=2, Я,=Ме, Я2=Н 38 п=1, Я,=Н, Я2=Ме 41 п=3, Я,=Н, Я2=Н 44 п=3. Я,=Н. Я2=Ме

п(н2с)

36 п=2, Я]=Ме, Я2=Н (47%) 39 п=1, Я]=Н, Я2=Ме (55%) 42 п=3, Я,=Н, Я2=Н (55%) 45 п=3, Я|=Н, Я2=Ме (40%)

37 п=2, Я|=Ме, Я2=Н (89%) 40 п=1, Я|=Н, Я,=Ме (55%) 43 п=3, Я,=Н, Я2=Н (87%) 46 п=3, Я,=Н, Я2=Ме (90%)

Реагенты и условия: а) ІлБпВиз, Еі , ТНБ, -78 °С; Ь) РЬ(ОАс)4, С6Нб; Д.

В работе [12] для синтеза лактонов использовали 1,4-дибромо-2-бутен. Так, циклоалкеноны 47а-е вовлекли в реакцию с я-ВизБпН в присутствии Ы)А. Полученные еноляты обработали 1,4-дибромо-2-бутеном. После проведения циклизации образовавшихся бромкетонов 48а-е под действием

№Н1УШ8 и колоночной хроматографии соединений 49а-е получили лактолы 50а-е. Реакцию фрагментации также осуществили кипячением в бензоле соединений 50а-е в присутствии РЬ(ОАс)4 с образованием лактонов 51а-е (схема 11).

Схема 11

^БпВиз —

(СН2)„ я2

к 49а-е

50а-е

51а-е

Реагенты и условия: а) ЬБА, «-ВизЗпН, сі) РЬ(ОАс)4, СбНб, Д.

a. п=1, Я'=Ме. Я2=Я3=Н

b. п=1, К'=Я2=К3=Н

c. п=2. К'=Я2=Я3=Н

сі. п=1. Я'=Н. Я2=Ме. Я3=11 е. п=1. Я'=Ме. Я2=Ме. Я-3=,-Рг

Вг, ТОТ; Ь) МаЫ(ТМ8)2; с) БЮз;

Тетраацетат свинца использовали при получении деканолида 56 [13]. Так, при обработке силилового эфира 52 МеЫ в присутствии иодида 54 образовался лактол 55, последующие модификации которого привели к диплодиалиду С 3 [14, 15]. Синтез представлен на схеме 12.

Схема 12

„ОВіМе,

"ОБіМез

.О"

О"

ОН

2ЬГ

ОН

ОН 55

б 56 - О 3

Реагенты и условия: а) МеЬі, БМЕ; Ь) НМРА, ТНБ; с) РЬ(ОАс)4, С6Н6.

Кроме методов, описанных выше, для проведения реакции фрагментации применяют иод и его соединения. Так, японским ученым Сугинома проведена реакция в условиях УФ-облучения в присутствии Ь^О-Ь [16]. Реакция может проходить с увеличением, сохранением или уменьшением размера цикла (схема 13). Способ стал распространенным и именуется как метод Сугинома.

В работе [17] представлены синтезы средне- и макроциклических лактонов с использованием этого метода. Так, раствор лактолов 57 или 58 в бензоле подвергли УФ-облучению в течение 4 часов в присутствии трех эквивалентов ЩО, 12 и каталитических количеств пиридина. При этом образовались лактоны 59 и 61 или 60 и 62 (схема 13).

Схема 13

61 Я=Ме

62 Я=№

Реагенты и условия: а) Н§0-12, Ьу, Ру, СбНб.

Иодид 65 в этих же условиях образуется с более высоким выходом -81% на основе лактола 64, который получили из кетона 63. Кроме того, из реакционной массы выделили продукт 66.

Схема 14

он о

Реагенты и условия: а) ЩО-12, Ьу, Ру, Сб