Новые подходы к синтезу гетероциклических соединений с антимитотическими свойствами на основе доступного сырья тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

\

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Л. Челин«-™™

003494171

На правах рукописи

Самет Александр Викторович

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С АНТИМИТОТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ НА ОСНОВЕ ДОСТУПНОГО СЫРЬЯ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва-2010

2 5 щр 2010

003494171

Работа выполнена в Технологической лаборатории Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Научный консультант: доктор химических наук

Виктор Владимирович Семёнов

Официальные оппоненты: академик РАН

Николай Серафимович Зефиров

доктор химических наук, профессор Михаил Михайлович Краюшкин

доктор химических наук, профессор Фарид Абдуллович Валеев

Ведущая организация: Российский химико-технологический

университет им. Д. И. Менделеева

Защита диссертации состоится 6 апреля 2010 года в 10 час. на заседании Диссертационного совета Д002.222.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский пр-т, 47, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан « /5» февраля 2010 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор химических наук

^ ¿г^ Л. А. Родиновская

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Поиск новых соединений, обладающих противоопухолевой активностью и нарушающих деление клеток (антимитотиков), является одним из важнейших направлений исследований в области органического синтеза. В принципе, такие вещества могут действовать на разные клеточные мишени - ДНК, различные ферменты (в частности, киназы) и другие белки. В данной работе основное внимание уделено разработке методов синтеза соединений, нарушающих деление клеток за счёт воздействия на тубулин - белок, являющийся основным компонентом митотического веретена, которое обеспечивает правильное распределение хромосом в процессе клеточного деления. Особый интерес к антимитотикам такого типа обусловлен несколькими причинами.

С одной стороны, по данным FDA (США) более 30% всех выпускающихся противораковых препаратов влияют именно на эту клеточную мишень. С другой -представлялось вполне реальным (и в то же время - интересным с научной точки зрения) разработать новые подходы к синтезу дестабилизаторов тубулина - более эффективных, чем существующие - исходя из доступных исходных соединений, с которыми долгое время активно работали в ИОХ РАН и в технологической лаборатории (где выполнялась данная работа). К тому же, недавно при участии лаборатории был разработан быстрый и удобный метод определения соединений - дестабилизаторов тубулина - in vivo, а также - благодаря сотрудничеству с другими организациями - имелась возможность тестировать синтезируемые вещества на опухолевых клетках in vitro.

Особо следует отметить, что в качестве доступного сырья для синтеза целевых продуктов в данной работе использовались высокоэнергетические соединения (2,4,6-тринитротолуол - ТНТ) и полупродукты в их производстве (такие как 2,4-динитротолуол и М-(ацилметил)азолы), а также целлюлоза, сама служащая сырьём дая получения взрывчатых веществ.

В технологической лаборатории ИОХ РАН хорошо отработан процесс пиролиза целлюлозы на пилотных установках, приводящий к левоглкжозенону - (/S,5Я)-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-2-ен-4-ону (в количествах более 1 кг/месяц). Особенно важно, что левоглюкозенон может быть с успехом получен путём пиролиза целлюлозосодержащих отходов (бумага, картон и т.п.), утилизация которых сама по себе является важной проблемой. Природа этого соединения как непредельного кетона определяет круг его возможных химических превращений, а конфигурации его асимметрических центров -стсреосслекгивность этих превращений. В частности, в рамках данной работы изучалась возможность перехода от него к хиральным лактонам (бутанолидам), структурный фрагмент которых входит в состав молекул ряда природных антимитотиков.

Ы-(Ацилметил)азолы типа АгСНгССЖ в свое время синтезировались в полупромышленных количествах (путем алкилирования ЫН-азолов а-галогенкетонами) для дальнейшего превращения в полинитрометильные производные - перспективные высокоэнергетические соединения. Сверх того их химия изучена довольно мало. Между тем, в данной работе показано, что они ведут себя (за редким исключением) как типичные СН-кислоты, в частности, вступают в реакцию присоединения по активированным С=С связям а,р-непредельных кетонов, нитрилов и амидов. Это позволяет получать разнообразные гетеро- и карбоциклы и в то же время вводить в структуру продуктов реакций азольный фрагмент, нередко встречающийся в молекулах биологически активных соединений. Особый интерес представлял синтез аминопиранов - в связи с ранее подтверждённой противоопухолевой активностью ряда их аналогов.

Использование полинитроароматических соединений в органическом синтезе привлекает как доступностью исходного сырья, так и их широкими синтетическими возможностями. Так, полинитрососдинения являются промышленно производимыми продуктами и широко используются как взрывчатые вещества. Более того, их утилизация сама представляет собой важную проблему (причём в данном случае не только техническую, но и политическую) - в мирное время возникает необходимость искать пути использования накопленных запасов взрывчатых веществ, которые необходимо утилизировать после определенного срока хранения.

Благодаря сочетанию активной метальной группы и способных к селективному замещению и восстановлению питрогрупп, ди- и тринитрозамещённые толуолы представляют большой интерес в качестве исходных соединений дм органического синтеза Не менее важны и интересны также превращения ди- и тринитробензойных кислот, которые получают окислением соответствующих толуолов (так, при участии технологической лаборатории ИОХ была создана пилотная установка по окислению ТНТ азотной кислотой, на которой наработано около 20 кг тринитробензойной кислоты). Эти соединения могут служить исходными в синтезе динитрозамещённых бензоконденсированных гетероциклов, с их последующей модификацией путём селективного нуклеофильного замещения нитрогрупп. Особое внимание в работе уделено синтезу функционально замещённых семичленных бензоконденсированных гетероциклов: в данной работе они рассматривались как аналоги комбретастатина - одного из наиболее известных и эффективных природных соединений с антитубулиновой активностью. С учетом доступности исходных ароматических полинитросоединений, разработанный подход представляет значительный интерес.

Селективное нуклеофильное замещение нитрогрупп может быть полезным не только для модификации динитрозамещённых бензоконденсированных гетероциклов, но также и для получения соединений - перспективных ингибиторов клеточного деления других классов. В частности, особый интерес в этом плане представляют некоторые 2-(о-аминоарил)-5-ариламино-1,3,4-оксадиазолы, синтезированные исходя из ди- и тринитробензойной кислот как раз путем селективного нуклеофильного замещения и восстановления нитрогрупп.

Цель работы - создание эффективных подходов к синтезу соединений, обладающих антимитотической активностью, на основе промышленно доступных исходных соединений, используемых в качестве взрывчатых веществ либо как сырье (полупродукты) для их производства. В рамках поставленной цели решались следующие основные задачи:

- изучение химических и стереохимических аспектов присоединения к левоглюкозенону С-нуклеофилов различного типа с последующей трансформацией полученных продуктов в хиральные лактоны, представляющие собой структурные фрагменты молекул природных антитубулиновых агентов (наподобие подофиллотоксина);

- исследование реакционной способности М-(ацилметил)азолов как СН-кислот и, в частности, получение на их основе замещённых пиранов - аналогов известных антимитотиков;

- получение бензоконденсированных 6- и 7-членных гетероциклов, исходя из ТНТ, и их модификация путём селективного нуклеофильного замещения нитрогрупп с целью синтеза аналогов комбретастатина;

- направленный синтез молекул - дестабилизаторов тубулина нового класса (производных 2,5-дизамещённых-1,3,4-оксадиазолов) с использованием, в частности, селективного замещения и восстановления нитрогрупп в полинитробензойных кислотах.

Научная новизна работы. На основе левоглюкозенона разработан подход к синтезу оптически активных соединений различного строения. Показано, что в ходе присоединения прохиральных СН-кислот к левоглюкозенону высокая стереоселективность достигается лишь в том случае, когда присоединение сопровождается последующей циклизацией, что открывает путь к получению хиральных карбо- и гетероциклов. В частности, его взаимодействие со стабилизированными сульфониевыми илидами открывает путь к получению оптически активных циклопропанов и бициклических лактонов (3-оксабицикло[ЗЛ.0]1'ексан-2-онов), содержащих 4 асиммметрических центра.

Подтверждено, что реакционная способность Ы-(ацилметил)азолов определяется электроноакцепторными свойствами азольного фрагмента, который облегчает отрыв протона от соседнего с ним а-углеродного атома и, тем самым, делает возможным протекание

реакций образующегося карбаниона в мягких условиях. Их взаимодействием с а,р-непредельными кетонами, нитрилами и амидами синтезированы 6-членные карбо- и гетероциклы (циклогексеионы, амииопираны, пиридоны).

На основе 2,4-динитротолуола, 2,4,6-тринитротолуола (ТНТ), а также продуктов их окисления - 2,4-ди- и 2,4,6-тринитробензойных кислот - разработаны способы получения разнообразных гетероциклических систем, являющихся ценными полупродуктами для синтеза биологически активных молекул.

Взаимодействием 2,4-динитротолуола и ТНТ с орто-гидроксибензальдегидами и орто-нитрозонафтолами в одну стадию получены нитрозамещённые бензоконденсированные гетероциклы - дибензоксепины и бензонафтооксазепины, соответственно. Также показано, что из ТНТ в 3 стадии может быть получен ключевой синтетический интермедиат - 4,6-динитро-1-тозилиндолин, а взаимодействием последнего с альдегидами - недоступные иными способами нитрозамещённые индолы и конденсированные системы на их основе (бензоксепиноиидолы).

Показано, что 2,4,6-тринитробензойная кислота может служить исходным соединением для получения динитрозамещённых дибензоксазепинов, а получаемая её селективным восстановлением 2-амино-4,6-динитробензойная кислота - для получения динитрозамещённых хиназолинов. Селективность замещения нитрогрупп в синтезированных динитрозамещённых бензоконденсированных гетероциклах определяется природой бензоконденсированного гетероцикла и нуклеофила. В частности, установлено, что большое значение имеет размер гетероцикла (шести- или семичленный), характер замещения в непосредственной близости от нитрогрупп (С=0 или С-Н группировки), а также тип нуклеофила (Ю*, ИЗ", N3" или амин).

Практическая ценность. Найдены пути превращения доступных исходных соединений, используемых в качестве взрывчатых веществ (либо в качестве сырья или полупродуктов для их производства), в целевые продукты, обладающие антимитотической активностью.

На основе получаемого из целлюлозы левоглюкозенона разработан подход к синтезу хиральных лактонов (буганолидов), структурный фрагмент которых присутствует в молекулах ряда используемых в медицине соединений противоопухолевого действия (типа подофиллотоксина).

Взаимодействием доступных К-(ацилметил)азолов с (арилметилен)малононитрилами синтезированы азолил-замещённые 2-амино-4-арил-3-циано-4Я-пираны - аналоги ранее изученных соединений антимитотического действия.

Полученные из полинитроароматических соединений дибензоконденсированные 7-членные гетероциклы могут рассматриваться как аналоги комбретастатнна - эффективного ингибитора полимеризации тубулина природного происхождения.

С использованием селективного замещения и восстановления нитрогрупп в полинитробензойных кислотах, производимых путём окисления соответствующих нитротолуолов, синтезированы 2-(2-аминоарил)-5-ариламино-1,3,4-оксадиазолы - новый перспективный класс соединений антимитотического действия. Проведённые биологические испытания указанных веществ, а также ряда их аналогов, содержащих 2-аминогетарильный заместитель, демонстрировали высокую биологическую активность данных соединений, в ряде случаев превосходящую известные аналоги.

Личный вклад автора состоял в формулировке темы исследований; разработке экспериментов; руководстве работой студентов и аспирантов по отдельным разделам диссертации; непосредственном выполнении большей части экспериментов; обработке и анализе экспериментального материала; формулировании выводов работы. Рентгснострукгурный анализ проводился д.х.н. К.А. Лысенко и Ю.В. Нелюбиной (ИНЭОС РАН). Съёмку спектров ЯМР и NOE-эксперименты осуществляли к.х.н. Ю.А. Стреленко и В.В. Качала (ИОХ РАН). Биологические исследования проводились к.б.н. М.Н. Семёновой (ИБР РАН), а также в Институте биологических наук университета Ростока (Германия) и в фармацевтических компаниях Imclone и deCode (США).

Апробация работы. Результаты работы докладывались на 218-м национальном собрании американского химического общества (Новый Орлеан, США, 1999), 8-й всероссийской научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), 4-й и 5-й всероссийских научных конференциях "Химия и технология растительных веществ" (Сыктывкар, 2006; Уфа, 2008), международном симпозиуме "Advanced Science in Organic Chemistry" (Судак, Украина, 2006), 23-м международном симпозиуме по органической химии серы (Москва, 2008), международной конференции «Биологически активные вещества. Фундаментальные и прикладные аспекты» (Новый Свет, Украина, 2009), всероссийской конференции "Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем" (Москва, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 42 работы, в том числе 34 статьи в отечественных и международных научных журналах.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 357 страницах, состоит из введения, 3-х глав, экспериментальной части, приложений, выводов и списка литературы. Работа содержит 165 схем, 36 таблиц и 28 рисунков, список цитируемой литературы насчитывает 315 наименований.

Основное содержание работы

Общую методологию работы можно представить следующим образом:

Исходное доступное сырь?

н он

.он

н он

.ОН

-Я

целлюлоза

п

М-(ацилметал}азолы

N02 2,4-ДНТ, ТНТ

О

левоглюкозенон

Н* 30СМ00°С

о

р, о мнг

^НАг

Целевые проду!сты - ингибиторы полимеризации тубулина

Согласно этой схеме и построено изложение: химическим превращениям различных типов используемого сырья посвящены отдельные главы данной работы.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОНА 1.1. Стереохимия присоединения прохиральных СН-кислот к левоглюкозенону

В ходе катализируемого основанием присоединения СН-кислот типа 2 к левоглюкозенону 1 возникают, вообще говоря, два новых асимметрических центра -углеродные атомы С-4 и С-7 - и образуются аддукты 3:

+ снхуг ——»- 4/__-р~-/2 +

2а-е Х.17 НЗе О

За-е

а: Х=Н, У=М02, г=СООЕ1 Ь: Х=СН3, У=К02, 2=С00Е1 с: Х=(СН2)2СООЕ1, г=СООЕ<

Ч: Х=Н, У=СОСН3, г=СООЕ1

и-

Присоединение карбанионов происходит стереоспецифично со стороны, противоположной 1,6-ангидромостику («снизу»), так что в молекуле 3 новый заместитель оказывается аксиальным в положении 4 (как и изображено на Схеме 1-1). Стереохимия формирования асимметрического центра С-7, в отличие от С-4, исследована очень мало. В данной работе этот вопрос специально изучен, для чего в реакцию с левоглюкозеноном введены этиловый эфир нитроуксусной кислоты 2а, этиловый эфир а-нитропропионовой кислоты 2Ь, диэтиловый эфир а-нитроглутаровой кислоты 2с, ацетоуксусный эфир 2(1 и 5-нитро-2-фенацилтетразол 2е. Выходы продуктов За-е и соотношения эпимеров указаны в Табл. 1-1 (соотношение эпимеров определялось по !Н ЯМР-спектрам):

Таблица 1-1. Общие выходы соединений За-е и соотношения эпимеров

СН-кислота Продукт (общий выход; соотношение эпимеров)

2а За (75; 1 : 1)

2Ь ЗЬ (86; 4 : 3)

2с Зе (83; 4 : 3)

2с1 3(1 (62; 1 : 1)

2е Зе(64;4 : 3)

Обращает на себя внимание низкая степень асимметрической индукции, то есть, мало отличающееся от единицы соотношение эпимеров 3. Это наблюдается для всех исходных СН-кислот, причём стереохимический результат практически не зависит от того,

контролируется ли соотношение эпимеров термодинамически (как в случаях 3a,d,e, где в продукте сохраняется кислый протон при С-7, и потому возможна эпимеризация под действием основания) или кинетически (как в случаях ЗЬ,с, где эпимеризация невозможна из-за отсутствия протона при С-7). Из этого можно заключить, что в условиях свободного вращения по связи С-4 - С-7 разница в энергиях эпимеров незначительна (то же самое, очевидно, можно сказать и об энергиях переходных состояний, ведущих к ЗЬ,с).

1.2. Стереоселективный синтез тетрагидропиридонов реакцией левоглюкозенона с амидами а-метилеиактивных кислот

Ситуация со сггереоселективностью меняется, когда присоединение СН-кислот сопровождается последующими превращениями.

При взаимодействии нитроацетамида 4а, N-гексилнитроацетамида 4Ь и амида а-нитропропионовой кислоты 4с с левоглюкозеноном получены соединения 5а-с:

Схема 1-2

О О

(75)-5а-с (7Я)-5с

а: = ^ = Н (62%) Ь: Я = Н; Я, = (СН2)3Ме (49%) с: Р! = Ме; Я, = Н (69%) (78+7/?)

Обращает на себя внимание тот факт, что в условиях реакции не происходит отщепления молекулы воды от продуктов циклизации. Это, вероятно, связано с тем, что ОН-группа в соединениях 5 находится в голове моста и потому отщепление воды, согласно правилу Бредта, неблагоприятно.

Цикл тетрагидропиридона замыкается со стороны, противоположной 1,6-ангидромостику («снизу»), т.е., наблюдается та же стереохимия, что и для присоединения нуклеофилов по С=С связи.

В ходе реакции левоглюкозенона с амидами, содержащими а-метиленовое звено 4а,Ь из реакционной смеси выделен только один эпимер по С-7 из двух возможных (см. Схему 12), что резко отличается от стереохимического результата реакций присоединения по С=С связи. В то же время, в ходе реакции левоглюкозенона с амидом а-нитропропионовой кислоты 4с, образуется смесь эпимеров 5с в соотношении 4 : 3. При помощи МОЕ-

эксперимента установлено, что преобладающий эпимер 5с имеет Реконфигурацию, а минорный - (7Л).

Высокой стереоселективности образования 5а,Ь (в отличие от 5с и присоединения прохиральных СН-кислот) можно предложить следующее объяснение. В продуктах присоединения типа 3 (Схема 1-1) за счёт возможности свободного вращения вокруг связи С-4 - С-7 разница энергий эпимеров, очевидно, незначительна. В соединениях же типа 5 из-за замыкания цикла свободное вращение становится невозможным, структура - жёсткой, и потому есть основания ожидать более значительной разницы энергий эпимеров. Видимо, важную роль в этом играет отталкивание между атомом Н-5 и пространственно сближенной с ним в (7#)-эпимере объёмной нитрогруппой.

Важно отмстить, что эпимеризация под действием основания, приводящая к образованию термодинамически более стабильных изомеров 5а,Ь, возможна лишь благодаря наличию в молекулах этих соединений кислого протона Н-7. В молекуле 5с протон при С-7 отсутствует - следовательно, эпимеризация невозможна. Поэтому стереохимия при С-7 контролируется кинетически на стадии присоединения, как и в ходе присоединения этилового эфира а-нитропропионовой кислоты. В связи с этим неудивительно, что и сгереохимические результаты похожи - соотношения эпимеров для продуктов взаимодействия 1 с эфиром и амидом а-нитропропионовой кислоты равны 4:3.

При взаимодействии амида, (2-цианоэтил)амида и анилида ацетоук сусной кислоты (4(1-С, соответственно) с левоглюкозеноном во всех случаях получены смеси соединений, которым приписаны структуры 5с1-Г и 6с1-Г:

СН3СОСНгСОМН!*

О

а: Р = Н (57%)

е: = СН2СН2СЫ (61%)

1: = Р11 (52%)

По аналогии с 5а,Ь можно было ожидать большей термодинамической стабильности (7Д)-эпимеров 5с1-Г и их преобладания в реакционной смеси из-за внутримолекулярного отталкивания группы МеСО и протона Н-5 в (75)-эпимерах 5сМ, где они пространственно

сближены. Именно это и наблюдается в эксперименте. (75)-Эпимеры 5d-f в реакционной смеси не обнаружены.

Строение второго компонента смеси 6d-fустановлено на основании того, что в ПМР-спектрах реакционных смесей присутствует синглет в очень слабых полях (~ 15 м.д.). Такие хим. сдвиги характерны для сигналов енольных протонов в соединениях с внутримолекулярной водородной связью.

1J. Получение хиральных циклопропанов и бутанолидов

Поскольку левоглюкозенон стереоселективно вступает в реакции присоединения по С=С связи, то предполагалось, что 1 может оказаться подходящей матрицей и для получения хиральных циклопропанов при действии соответствующих реагентов - в частности, илидов серы.

Выяснилось, что левоглюкозенон 1 действительно реагирует с сульфониевыми илидами (генерируемыми in situ из соответствующих солей 7 под действием EtjN) с образованием продуктов стереоселективного циклопропаиирования С=С связи 8:

Схема 1-4

-О

EtjN HU

+ R,S*CH,COR' Br"

EtOH " /

Л

7a-e R'OC'

В ходе реакции одновременно стереоспецифично образуются три новых асимметрических центра, из которых 2 первоначально входили в молекулу левоглюкозенона (С-3 и С-4), а один - в молекулу сульфониевого илида (С-7).

Таблица 1-2. Получение соединений 8а-е

Сульфониевая соль Г^Я Я' Продукт Выход

7а Me2S Ph 8a 80

7Ь (CH2)4S 4-С1СбН| 8b 82

7с Me2S 4-BrC6Hi 8c 84

7d Me2S Q- 8d 71

7е Me2S OEt 8e 79

Ни в одном случае не зафиксировано образования стереоизомеров, и кристаллические продукты 8а-е не нуждаются в какой-либо дальнейшей очистке - в отличие от ранее описанных реакций сульфониевых илидов с другими 6-членными циклическими непредельными кстонами. Вероятно, жёсткая бициклическая структура I приводит к значительной разнице энергий переходных состояний, ведущих к различным стереоизомерам и, как следствие, к полному преобладанию одного из них (интересно, что очень высокая стереоселективность наблюдалась ранее также в реакциях с участием некоторых хиральных бициклических циклопент-2-енонов).

С учётом лабильности углеводного фрагмента, соединения 8 представляют значительный интерес для синтеза. Так, под действием 30% водной Н2О2 в АсОН они с высокими выходами превращаются в циклопропанкарбоновые кислоты 9, которые затем циклизуются в 3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-оны при кипячении в кислой среде (на примере получения 10 из 9а):

Интересно, что перегруппировка селективно затрагивает лишь циклическую кето-группу в молекулах 8a-d, тогда как ацильный заместитель (COR1) в циклопропановом кольце остаётся неизменным. Причиной этого, вероятно, является необычно высокая реакционная способность кето-группы по соседству с ацетальным фрагментом (так, известно, что она легко присоединяет воду и МеОН с образованием, соответственно, гем-диолов и кеталей).

Таким образом, левоглкжозенон представляет собой подходящую хиральную матрицу для простого и удобного синтеза оптически активных производных циклопропанов. Они очень интересны и сами по себе, однако в контексте данной работы ещё более важно то, что описанные синтетические превращения открывают путь к получению аннелированных хиральных лактонов (буганолидов) с несколькими асимметрическими центрами, структурный фрагмент которых входит в состав молекул целого ряда природных соединений, обладающих антимитотической активностью (в частности - подофиллотоксина

Схема 1-5

9a-d (79-83%)

10(81%)

А):

он

о

МеО ОМе

ОМе

ГЛАВА 2. СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ 1Ч-(АЦИЛМЕТИЛ)АЗОЛОВ

В контексте данной работы, интерес к Ы-(ацилметил)азолам как исходным соединениям в синтезе связан с тем, что они (в первую очередь, Ы-ацетонилазолы И, содержащие одну или более нитрогрупп в 5-членном кольце) успешно использовались в качестве полупродуктов в производстве перспективных высокоэнергетических соединений путём нитрования по метиленовому звену:

Схема 2-1

Ж ^ \Л* _ N0,"

но

высокоэнергетические соединения

Скорость взаимодействия с электрофильными реагентами в таких реакциях определяется скоростью енолизации соединений 11, которая, в свою очередь, зависит от природы азолыюго фрагмента. Таким образом, последний играет роль элекгроноакцепторного заместителя при метиленовой группе, способного стабилизировать енольную форму кетона и соответствующий карбанион. По этой причине представлялось интересным исследовать поведение Ы-(ацилметил)азолов в типичных для карбанионов реакциях. Особый интерес среди них представляет реакция Михаэля, так как она позволяет наращивать углеродный скелет молекулы, нередко сопровождается дальнейшими превращениями (в частности, циклизацией) первоначально образующихся аддуктов и в результате способна приводить к достаточно сложным структурам, содержащим азольный фрагмент в качестве заместителя. В связи с этим, в данной работе изучено взаимодействие №(адилметил)азолов с а,|3-непредельными нитрилами, кетонами и амидами.

2.1. Получение 5-(1Ч-азолил)-2-амино-4Н-пиранов

В данной работе впервые изучены реакции К-(ацилметнл)азолов 11 с арилметиленмалононитрилами 12. Установлено, что эти реакции протекают с образованием азолил-замещенных пиранов 13:

Схема 2-2*

Аг

Аг ^

АгСН2СОК + АгСН=С(СМ)2 11а-о 12а-]

МеС!Ч

Я

МН,

13аа-13од (32 примера) (29-76%)

А2

- \/| \ » ; \ < : \ / : \ / : \ /

К = Ме, Р(1, 2-тиенил, цшото-С3Н5

*Обозначения типа 13аЬ подразумевают, что соответствующие пираны получены из кетона 11а и нитрила 12Ь

Получение подобных азолил-замещенных 2-амино-4-арил-3-циано-4Я-пиранов представляет значительный интерес для целей данной работы, так как они являются аналогами ранее изученных 2-амино-З-цианохроменов, проявляющих антимитотическую активность:

Однако в некоторых случаях удаётся выделить промежуточные линейные продукты присоединения - 5-кетонитрилы 14, которые циклизуются в 2-аминопираны только при нагревании или не циклизуются вовсе:

N=4

О

Р(|

МеСМ

12а

А ™

11Ы

14а,Ь

Схема 2-3

Я = Р(1 (1111,14а); 2-тиенил (111,14Ь) 13

В то же время, аналоги этих Ы-(ацилметил)азолов, содержащие нитрогруппу в азольном цикле, в той же реакции сразу дают соответствующие 2-аминопираны типа 13.

Считается, что 2-аминопираны в ходе реакции карбонильных соединений с а,[3-непредельными нитрилами образуются путём циклизации енольных форм промежуточных 8-кетонитрилов:

Схема 2-4

Я' В' ^

Х^Л/У Х^Л.У

хсн2ссж ♦ ,сн« — ДоТ __ ДоХ _ Д01Ж2

н

В связи с этим можно предположить, что введение нитрогруппы в кольцо 1,2,4-триазола повышает стабильность енольных форм соответствующих аддуктов и тем способствует циклизации.

2.2. Синтез 6-(М-азолил)циклогекс-2-енонов

Реакции Ы-ацетонилазолов с а,|3-непредельными кетонами 15, как и их описанные выше реакции с аналогичными нитрилами типа КС11=С(СЫ)2, не останавливаются на стадии продуктов присоединения по Михаэлю, а приводят к продуктам циклизации. Но, в отличие от реакции с нитрилами, в данном случае циклизация происходит за счёт СНз-группы Ы-ацетонилазола и приводит не к пиранам, а к ииклогекс-2-енонам 16 (внутримолекулярная кротоновая конденсация):

Схема 2-5*

сХХ

1баа-16л1 (28 примеров) 48-89%

R = Аг, 2-тиенил; R' = Ph, 2-тиенил, PhCH=CH, Me, цикло-С3Н5

♦Обозначения типа 16аЬ подразумевают, что соответствующие циклогексеноны получены из N-ацетокилазола 11а и а,Р-непредельного кетона 15Ь

AzCHXOCH, + RCH=CHCOR'

NaOEt ЕЮН, t°'

11а Н1п

1Sa.i

Как правило, при кипячении в спирте реакция доходит до конца за 30 мин. при использовании 10% КаОЙ в качестве катализатора. Однако в случае 1-ацетонил-4-нитроимидазола 11] требуется увеличение количества катализатора и времени реакции, по-видимому, из-за меньшей кислотности СНз-группы; то же касается и реакций с кетонами 15Ь,1, в которых Я.' = Ме или цыкло-СзНз. Возможно, в последнем случае часть основания расходуется на отрыв соседнего с карбонильной группой протона группы Я'. Интересно, что в реакции 11а с бензальацетоном РЬСН=СНСОМе 15Ь образуется исключительно циклогексенон 16аЬ, а не его изомер:

Схема 2-6

РИ

N4 ' "

+ РИСН-СНСОСНз №0а. и 15Ь \

11а

16аЬ

021

РЬ

Вероятно, к этому приводит сильный -/-эффект нитротетразольного заместителя и, как следствие, повышенная СН-кислотность ближайшей к нему СНз-группы.

2,3. Синтез 5-(ТЧ-азолил)пиридонов-2

>1-(Ацилметил)азолы 11а,(I в мягких условиях реагируют с арилиденцианоацетамидами 17а,Ь с образованием 3,4,5,6-тетрагидропиридонов-2 18а-с. Реакция протекает стереоселективно, с образованием только одного изомера из 8-и возможных. Относительное транс- (экваториальное) расположение заместителей Ах, Аг и СЫ определено исходя из значений КССВ Уз,4 = 11.8-11.9 Гц и /4,5 = 12.3-12.4 Гц (что соответствует аксиальному расположению соответствующих протонов):

АЛСН2ССЖ + АГСН=С(СМ)СОЫН2

ЕЮН

11 а,а 17а,Ь НО

н

18а (72%) 18Ь (66%) 18с (63%)

Аг

Аг = 183):°^^ ,Н"(11с1,18Ь,с); Аг= РИ (17а, 18а,Ь), 2-таенил (17Ь, 18с )

Ы-М N—'

С учетом доступности исходных М-(ацилметил)азолов (путем апкилирования азолов а-галогенкетонами), а также возможности варьирования фрагмента азола и других заместителей, обнаруженные превращения представляются перспективными для синтеза азолилзамещенных гетероциклов и, в частности - пиранов, аналоги которых проявляют противоопухолевую активность.

ГЛАВА 3. СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ АРОМАТИЧЕСКИХ ПОЛИНИТРОСОЕДИНЕНИЙ

3.1. Бензоконденсированные гетероциклы как структурные аналоги комбретастатина

Основными реакционными центрами в молекуле 2,4,6-тринитротолуола (ТНТ) являются активная метальная группа, обладающая заметными кислотными свойствами за счет влияния 3-х нитрогрупп и потому восприимчивая к элекгрофильной атаке, а также сами нитрогруппы, способные к восстановлению и нуклеофилыюму замещению:

Ме

Эти структурные особенности молекулы и обуславливают возможности использования ТНТ в органическом синтезе (в частности - для получения

бензоконденсированных гетероциклических систем, которые в рамках данной работы рассматривались в качестве аналогов природного антимитотика комбретастатина):

Комбретастатин А-4

Разработанные синтетические подходы к различным классам таких гетероциклов описаны ниже.

3.1.1, Дибенз^^оксепины

При взаимодействии с 2-гидроксибензальдегидом ТНТ 19 даёт 1,3-динитродибенз[61/]оксепин 20. Под действием О- и Б-нуклеофилов в последнем происходит замещение одной из нитрогрупп:

Схема 3-1

19

21а-т (44-61%)

х = о,з

Процесс протекает региоселективно - замещается нитрогруппа в положении 1, то есть, ближайшая к месту сочленения колец, что подтверждено рентгеноструктурным анализом соединения 21а (АгХ = РЮ). В случае Б-нуклеофилов, строение продуктов замещения подтверждается встречным синтезом соединения 21т из 2-((4-метилфенил)сульфанил)-4,6-динитротолуола 22 и салицилового альдегида:

XX С.Н.,

а:

пиперидин,80°С

0,Ы

3.1.2. Бекзо[/]нафто[6][1,4]оксазепины

ТНТ 19 в присутствии основания в мягких условиях быстро реагирует с 1-нитрозо-2-нафтолом, образуя динитрозамещенный бензонафтооксазепин 23. По всей видимости, реакция протекает через промежуточное образование иминов (типа А) с последующим внутримолекулярным нуклеофильным замещением нитрогруппы фенолят-анионом:

Схема 3-3

N0

ОН

20"С, 5 мин.

Ы02 19

0,М

23 (31%)

Подобный подход к синтезу 1,4-оксазепинов вообще никогда ранее не применялся: довольно часто их получают взаимодействием 1,4-К,0-динуклеофильного (Ы'-С-С-О") и 1,3-С,С-диэлектрофильного (С+-С-С+) фрагментов, но в данном случае реализована иная синтетическая схема: (Ы+-С-С-0 ) + (С-С-С*). Нетрудно видеть, насколько данная реакция похожа на описанное в предыдущем разделе получение дибенз[6,/]оксепинов из 2-гидроксибензальдегидов (X = СН или Ы):

тнт

N02

Нитрогруппы в соединении 23 способны подвергаться нуклеофильному замещению под действием Б- и О-нуклеофилов в мягких условиях (20°С - для 8- и 80°С - для О-нуклеофилов), при этом образуются оба возможных изомерных продукта 24 и 25.

Схема 3-5

Во всех случаях преобладают соединения 24 - продукты замещения нитрогруппы в положении 11. Следует отметить, что в ходе реакции в качестве примеси образуются продукты замещения обеих нитрогрупп - даже при использовании одного эквивалента нуклеофила. Вероятно, причина этого заключается в слабой растворимости исходного соединения 23, в результате чего в реакционной смеси образуется локальный избыток нуклеофила. Для минимизации дизамещения реакцию проводят, избегая избытка нуклеофила в реакционной смеси, для чего нуклеофильный реагент добавляют небольшими порциями при хорошем перемешивании.

При использовании избытка нуклеофила в тех же условиях продукты дизамещения 26 образуются с высокими выходами и являются единственными продуктами реакции:

24а <1

6 5

25ач1

24а, 25а: № = МеО (общий выход 86%, соотношение изомеров 24а/25а 3:1) 24Ь, 25Ь: N0 = 4-МеС6Н,0 (81%, 24Ь/25Ь 2:1) 24с, 25с: Ми = ВиЭ (89%, 24с/25с 6:1) 24с1, 25с1: Ми = РИСН^ (85%, 24с1/25с14:1)

Схема 3-6

Яи" (изб.) ДМФА, 80°с"

2Ба-<1

26а: Ми = МеО (81%) 26Ь: Ми = ЕЮ (70%) 26с: Ми = РЬО (73%) 26(1: Ми = 4-МеС6Н40 (78%)

3.13. Производные индола

При действии смеси ЭДШ-КеОз-АсОН на 2,4,6-тринитрофенилэтанол одна из орто-нитрогрупп в этом соединении селективно подвергается восстановлению с образованием 2-амино-4,6-динитрофенилэтанола 27. Под действием и-толуолсульфонилхлорида в пиридине последний циклизуется в 4,6-динитро-1-тозилиндолин 28 - ключевой интермедиа! в синтезе индольных производных.

Схема 3-7

О-Д

РеС13, М2Н4 АсОН

02М

N0,

ТеС1 С5н5м

Те

28(71%)

Полученный индолин может быть окислен в соответствующий Ы-тозилиндол 29 и далее превращен в 4,6-динитроиндол 30:

0,М

N0, ч^м'

28

Вг,

пиридин

Те

0,М

Схема 3-8

30 (59%)

Легко видеть, что 4,6-динитро-1-тозилиндолин 28 сохраняет те же структурные элементы, что и 2,4,6-тринитротолуол - способные к нуклеофильному замещению и восстановлению нитрогруппы, а также кислые бензильные СН-протоны (в данном случае - в составе метиленовой группы). Эти особенности и делают индолин 28 ключевым интермедиатом в синтезе гетероциклических систем, содержащих индольный фрагмент. Так, при его взаимодействии с ароматическими альдегидами в присутствии основания (пиперидин) в кипящем бензоле образуются ярко окрашенные продукты конденсации Кневенагеля - (2)-3-бензилиден-4,6-динитро-1-тозилиндолины 31. Под действием более сильного основания (ДБУ) в 3-бензилидениндолинах происходит сдвиг экзоциклической С=С связи в пятичленое кольцо, приводящий к ароматизации и образованию бесцветных 3-бензил-4,6-динитро-1 -тозилиндолов 32.

Схема 3-9

Ы02 /—Ч М02 Аг N02 г"Аг

АгСНО, О" _ ЛЛ ДБУ

СА СбНб оУ^Ы

Тэ Тэ Тя

28

31 (42-68%) 22а-1 (59-84%)

Ещё более интересно протекает в подобных условиях (кипящий бензол, 1 экв. пиперидина) взаимодействие индолина с орото-гидроксибензальдегидами. Реакция в этих случаях, как правило, не останавливается на образовании продуктов конденсации В, а сопровождается внутримолекулярным нуклеофильным замещением нитрогруппы фенолят-анионом с замыканием оксепинового цикла и образованием иери-аннелированных индолов 33:

Схема 3-10

28

-N0,'

О-КГ

Тэ

ЗЗа-Ь (45-81%)

Образующиеся ярко окрашенные 1,2-дигидробет[6,7]оксепино[4,3,2-о/]индолы 33 под действием ДБУ перегруппировываются (со сдвигом С=С связи из оксепинового кольца в пиррольное) в бесцветные 2,11-дигидробенз[6,7]оксепино[4,3,2-сЛ]индолы 34. Движущей силой перегруппировки, несомненно, снова является энергетический выигрыш при образовании ароматической индольной системы. М-Тозилиндолы 34 гладко подвергаются детозилированию под действием КОН в МеОН с образованием ЫН-индолов 35:

Схема 3-11

При взаимодействии индолина с 3,5-дахлорсалициловым и 5-нитросалициловым альдегидами в тех же условиях циклизации не происходит, и в ходе реакции образуются 3-(2-гидроксибензилиден)индолины 36а,Ь - очевидно, из-за пониженой основности соответствующих фенолят-анионов, вызванной наличием акцепторных заместителей в бензольном кольце. Циклизация, однако, происходит при повышении температуры реакции (при замене бензола на более высококипящий хлорбензол). В этих условиях также происходит сдвиг двойной связи, и сразу образуются 2,11-дигидробенз[6,7]оксепино[4,3,2-о/]индолы 34Ц (1,2-дигидропроизподные типа 33 в этих случаях не выделены).

сно

^он, О

X мн

С6Н6, кипячение

0,Ы

Те

36а (59%) Х=У=С1 36Ь (61%)Х=Н, У=МЭ2

Зба

СВН„С1, кипячение

о

ИН

341 (71%)

3-(2-Гидрокеибензилиден)индолины 36а,Ь имеют (^-конфигурацию относительно С=С связи (как и описанные выше бензилидениндолины 31), что доказано ЫОЕ-экспериментами. В связи с этим очевидно, что циклизации 36 в 34 необходимо должна предшествовать (2)-(£)-изомеризация.

Интересная возможность функционализации оксепиноиндолов 33 связана с нуклеофильным замещением в продуктах их бромирования. Так, бромирование соединения 33а дает 11-бромпроизводное 37, которое превращено в эфиры 38а,Ь простым кипячением в соответствующих спиртах (МеОН, ЕЮН):

Схема 3-13

Вг,

СНС1,

ион

02М

38а: И = Ме (83%) 38Ь:Р! = Е1 (81%)

Вероятно, лёгкость алкоголнза бромида 37 связана с протеканием реакции нуклеофильного замещения по механизму и высокой стабильностью соответствующего карбокатиона в положении 11.

3.1.4. Дибенз[А1/]оксазепин-11-оны

Исходным сырьём для получения разнообразных дибенз[6,/1[1,4]оксазепин-11(10//)-онов с заместителями в положениях 1 и 3 служит уже не сам ТНТ, а получаемая из него 2,4,6-тринитробензойная кислота (технологический процесс окисления ТНТ азотной кислотой разработан в СКТБ «Технолог» (Санкт-Петербург) совместно с Технологической лабораторией ИОХ РАН). Кислота превращена в соответствующий ацилхлорид 39 и далее в орто-гидроксианилид 40, который под действием основания (ЫНз) в мягких условиях претерпевает внутримолекулярное нулеофильное замещение нитрогруппы с образованием 1,3-динигродибенз[6,/] [ 1,4]оксазепин-11(10Я)-она 41:

Схема 3-14

М02

Нитрогруппы в соединении 41 (одна или обе) могут подвергаться нуклеофильному замещению с образованием продуктов 42 и 43 (Схема 3-15). В реакцию вступают различные О- и 5-нуклеофилы - спирты, фенолы, тиолы, тиофенолы. Первая нигрогруппа подвергается замещению в сравнительно мягких условиях (65-100°С), тогда как для замещения второй требуются более высокие температуры (100-120°С для тиолов и тиофенолов, 140-150°С для фенолов) - к примеру, реакция 41 с 2-мя эквивалентами гваякола при 120°С приводит исключительно к продукту моно-замещения. В случае спиртов соответствующие продукты 43 вообще не образуются.

В реакции могут участвовать различные первичные спирты КОН (II = Ме, й, Рг, Вп, НО(СН2)2). Со вторичными спиртами (<-РЮН, циклогексанол) реакция не идет. В реакцию вступают фенолы различного строения, как с донорными, так и с акцепторными заместителями в кольце.

41

0,Ы о

ЙХН, к2со3 РМР, 65-100°С

ын

/л

ИХ ^ "О

42а-г (60-100%)

Схема 3-15

КУН, КгСОз РМР, 100-150°С

[*Х — О' 43а-Ь (31-67%)

X, V = О, Э

Селективность нуклеофильного замещения в 1,3-динитродибенз[6,/][1,4]оксазепин-11(10Я)-оис 41 определена с помощью спектроскопии КОЕ (ключевые кросс-пики представлены на Схеме 3-16). Показано, что при атаке молекулы 41 как О-нуклеофилами (МеО", получение 43е), так и Э-нуклсофилами (ВиЗ", получение 43с) в первую очередь замещается шггрогруппа в положении 3, т.е. удаленная от места сочленения колец.

Схема 3-16

Мед/ МеО'

42а

41

В реакцию замещения нитрогруппы также могут вступать Ы-нуклеофилы (первичные и вторичные амины, а также азид-анион).

Реакция замещения нитрогруппы в 41 на азид-нон протекает в ДМФА в достаточно мягких условиях (80°С) и приводит к смеси изомерных азидов со значительным преобладанием 3-азидопроизводного 44а (соотношение изомеров 44а/44Ь 9:1).

Схема 3-17

Строение преобладающего изомера 44а установлено при помощи РСА. Дибензоксазепинон 41 взаимодействует с аминами при нагревании в спиртах (как правило, использовался н-ВиОН, а в случае метиламина - ЕЮН):

сш

Схема 3-18

Я^МН (изб.)

н-ВиОН/ЕЮН, кипячение

о-

45а4

45а: Я, = Н, Яг = Ме (77%) 45Ь: = Н, Р!2 = цию70-С3Н5 (88%) 45с: Я2 = - (СНг)20(СН2)2- (74%) 45(1: Я,, = -(СНг)5- (67%)

Селективность замещения нитрогруппы в соединении 41 аминами резко отличается от селективности замещения на 0-, Б-нуклеофилы и азид-ион и зависит от природы растворителя, в котором проходит реакция. В бутаноле (этаноле) вне зависимости от того, какой амин используется - вторичный или первичный - селективно образуется, по данным МОЕБУ, продукт замещения нитрогруппы в положении 1 (иг/ш-положении). В то же время, в ДМФА реакция с пиперидином протекает с невысокой селективностью (соотношение пери- и пара-изомеров 45(1 и 45е составляет приблизительно 2:1).

02М о

Как было показано выше, 2-гидроксианилид 2,4,6-тринитробензойной кислоты 40 циклизуется в дибензоксазепинон 41. Оказалось, что подобной циклизации подвергаются также и производные о-нитробензойных кислот, содержащих менее трех нитрогрупп в бензольном кольце, что позволяет расширить круг доступных таким путем оксазепинонов. Так, о-гидроксианилиды 2,4-динитробензойной кислоты 46а-(1 в горячем ДМФА под действием К2СОз с высоким выходом циклизуются в 3-нитрозамещенные дибензоксазепиноны 47а-(1:

Схема 3-20

0,№

К;С03, ДМФАг 120°С

46а-с1

О^ "0-47а<1 (85-94%)

= Н, РИСН2, 4-МеОС6Н4СН2 ; Н' = Н, С!

Несомненно, наличие в молекулах 46а-(1 двух нитрогрупп облегчает внутримолекулярное замещение одной из них. Тем не менее, 2-гидроксианилид о-шггробензойной кислоты 48, содержащий лишь одну нитрогруппу, также подвергается аналогичному превращению (хотя и в более жестких условиях), образуя с хорошим выходом незамещенный дибе1в[А1/][1,4]оксазепин-11(ЮЯ)-он 49:

Схема 3-21

N02 О

и "ох

К^СО;, ДМФА 150°С '

Стоит отметить, что превращение 2-гидроксианилида о-хлорбензойной кислоты в соединение 49 требует более жестких условий, причем полная конверсия исходного анилида все равно не достигается.

Нитрогруппа в соединениях 47 может подвергаться нуклеофильному замещению с образованием продуктов 50а-о (Схема 3-22). Если Б-нуклеофилы (тиолы, тиофенолы) вступают в реакцию сравнительно легко (при 80°С), то в случае О-нуклеофилов (фенолы) для замещения требуются гораздо более высокая температура (150°С). В реакцию вступают фенолы различного строения, но наличие заместителей в орто-положении, а также электроноакцепторных заместителей понижает выход.

Следует отметить, что >1-замещенные соединения 47Ь (К = РЬС1Ь, Я' = Н) и 47е (Я = Ме, Я' = Н) реагируют быстрее, чем незамещенный оксазепинон 47а (Я = II' = Н). Это, очевидно, связано с конкурентной реакцией отрыва протона от ачидного атома азота в молекуле 47а, что особенно характерно для О-нуклеофилов - более основных, чем их 8-аналоги. Более того, высокоосновный метоксид-анион легко дает продукт замещения нитрогруппы с 47е, но не с 47а (в последнем случае конверсия исходного соединения не превышает 50%, и соответствующий продукт замещения выделить не удается, так как реакция еще и сопровождается образованием смеси неидентифицированных побочных продуктов).

Получение динитрозамещённых бензоконденсированных 6-членных гетероциклов представлялось важным, поскольку было интересно провести сравнение селективности нуклеофильного замещения нитрогрупп в этих соединениях с таковой в случае бензоконденсированных 5-членных гетероциклов (изучена ранее) и в случае бензоконденсированных 7-членных гетероциклов (изучена в данной работе, см. Разделы 3.1.1., 3.1.2. и З.1.4.). В данной работе селективность нуклеофильного замещения в бензоконденсированных 6-членных гетероциклах изучена на примере 5,7-динигрохиназолинов, а среди нуклеофилов особый интерес представляли амины, поскольку

Схема 3-22

47а-е

50а-о (32-92%)

3.1.5. Получение и реакции 5,7-дшштрохиназолонов

некоторые аминозамещённые хиназолины являются перспективными противораковыми препаратами - ингибиторами тирозин-киназы рецепторов фактора роста эпидермиса (ЕОР).

В качестве исходного соединения для синтеза целевых соединений вновь использована 2,4,6-тринитробензойная кислота. Из неё по модифицированой методике, включающей восстановление гидразином в присутствии каталитического количества РеСЬ, получена 4,6-диншроаитраниловая кислота 51:

0,Ы

СООН

Схема 3-23

РеС13 —V

Т 02N' ^ -М' ^ ' ОгМ""4^"^ N02

51 (63%) 52 (81%) 53 (30%)

При кипячении в уксусном ангидриде кислота 51 образует 2-метил-5,7-динитробензоксазин-4-он 52, который при нагревании в водном КН3 претерпевает рециклизацию в соответствующий хиназолон 53.

Метилированием хиназолона 53 диметилсульфатом получено К-метилпроизводное 54, которое также можно получить реакцией рециклизации бензоксазинона 52 при его взаимодействии с раствором метиламина (50% избыток) в ЕЮН. Однако в присутствии большого избытка метиламина реакция не останавливается на стадии образования 54, но идёт дальше-с образованием продукта замещения нитрогруппы на метиламин (55а):

Схема 3-24

N02 О N02 О

СН3ЫН2 (1.5 экв.) ХХХ

В дальнейшем выяснилось, что реакция замещения нитрогруппы в N-метилхиназолоне 54 первичными и вторичными алифатическими аминами носит общий характер:

Схема 3-25

R,R2N О

R,R2NH (изб.) (Г^Т 1

н-ВиОН/ЕЮН о^АЛД

54 55а-| (31-85%)

Менее нуклеофштьные ароматические амины реагируют с трудом, требуя жёстких условий и использования в качестве растворителя ДМФА (вместо спирта), как показано на примере реакции с и-анизидином, приводящей к 551 (R1R2N = 4-МеОСбН.|МН). С NH-хиназолоном 53 метиламин реагирует значительно медленнее, чем с N-метилпроизводным 54. Видимо, сильноосновный метиламин вначале отрывает кислый NH-протон от молекулы 53 с образованием соответствующего аниона, что затрудняет нуклеофильное замещение. По данным NOESY соединения 55а (R1R2N = MeNH), в ходе реакции селективно замещается нитрогруппа в положении 5 (т.е., в иерн-положении - как и в случае оксазепинона 41).

Нитрогруппа в хиназолонах 53 и 54 способна подвергаться также замещению на азид-ион под действием NaN3 в ДМФА. В обоих случаях получены смеси изомеров, но селективность реакции достаточно высока - соотношение 56а/56Ь и 56c/56d составляет примерно 6:1 (и тут преобладают продукты замещения /ге/?и-нитрогруппы):

Схема 3-26

53,54 55а,с 56b,d

Р = Н (53, 56а,Ь); Ме (54, 56с,с!)

Нитрогруппа в соединениях 53, 54 способна вступать в реакцию нуклеофильного замещения на Б- и О-нуклеофилы. Замещение на Б-нуклеофилы проходит в ДМФА при комнатной температуре. В случае алкантиолов (ВиБН, РЬСН^Н) селективно замещается нитрогруппа в положении 7 (по данным ИОЕ), однако в результате реакции хиназолонов 53 и 54 с тиофенолом образуется смесь изомеров, причем в обоих случаях преобладающие изомеры 57(1,1 (продукты замещения нитрогруппы в положении 5) плохо растворимы в

ДМФА и выпадают из реакционной смеси в виде осадка (соотношение изомеров составляет 3:1 для 57й/57е и 5:2 для 57IУ57g; строение 57(1 установлено с помощью КОЕ-спектроскопии).

Схема 3-27

N0, О

ЛкБН, КзСОз ДМФА

N0, О

А1кЭ

*Г

А

53, £4

14 = Н (53); Ме (54) \PhSH, К2СО, ДМФА

ЭРЬ О

57а: (4 = Н, А1к = Ви (85%) 57Ь: И = Ме, А1к = Ви (91%) 57с: = Ме, А1к = РИСН2 (89%)

N02 О

РЬЭ'

57(1,1 57е,д

Я = Н (Б7с1,е>, Ме (57^д)

Взаимодействие хиназолонов 53 и 54 с фенолами протекает в более жестких условиях по сравнению с Б-нуклеофилами (при 80°С); с алифатическими спиртами реакцию провести не удалось. Во всех случаях предпочтительно замещается нитрогруппа в положении 7 (соотношение изомеров составляет 5:1 для 58а/58Ь, 6:1 для 58с/58й и 4:1 для 58е/581):

Схема 3-28

02М

N02 °

3

м'

А

N

53,54

Я = Н (53); Ме (54)

АЮН, К;С03 ДМФА

N02 О

Ж

АЮ

58а: К = Ме, Аг = Р11 58с: И = Ме, Аг = 4-СН3С6Н„ 58е: И = Н,Аг = 4-СН3С6Н„

АгО

02№

Л

58Ь:Р! = Ме,Аг=РП 58й:Л = Ме, Аг = 4-СН3СвН4 58£Р = Н, Аг = 4-СН,СвН.

3.1.6. Обсуждение региоселективности замещения нитрогрупп в бензоконденсированных гетероциклах

Ранее было показано, что в динитрозамещённых бензоконденсированных гетероциклических системах замещению в первую очередь подвергается иерм-нитрогруппа (т.е., ближайшая к месту сочленения колец):

Схема 3-29

Ми Ми

\ью2 о ХуОг О

О

Но при этом важно отметить, что исследованные примеры нуклеофильного замещения нитрогрупп в бензоконденсированных гетероциклах до сих пор ограничивались только конденсированными 5-членными циклами. В связи с этим селективное замещение иа/га-тпро группы (удаленной от места сочленения колец) в 1,3-динитродибенз[6,/][1,4]оксазепин-11(10Н)-оне 41 выглядит особенно необычно и заслуживает подробного обсуждения.

Вообще говоря, известно, что в ароматических ди- и тринитросоединениях, как правило, легче подвергается замещению та нитрогруппа, в орто-положении к которой находится заместитель (аннелированный с бензольным кольцом гетероцикл можно рассматривать как частный случай такого заместителя).

Ми №

X

фг

N02 N0;

N0.

2

Вместе с тем, достаточно объёмные заместители X - причём как элеюронодонорные, так и акцепторные - (X = 1-Ви, СООМе, СО^г) могут серьёзно затруднить атаку нуклеофила в оршо-положение и, тем самым, вызвать преобладание продукта замещения па/га-нитрогруппы. В связи с этим можно предположить, что в случае, когда с бензольным кольцом сконденсирован 7-членный гетероцикл, для атаки нуклеофила в пери-положение бензольного кольца создаются (в силу иной геометрии) более значительные стерические

препятствия, чем в ранее изученных гетероциклических системах с бензоконденсированным 5-членным гетероциклом. Во всяком случае, расчет полуэмпирическим методом AMI по программе МОРАС показывает, что расстояние между nepu-атомом углерода и атомом кислорода карбонильной группы в 1,3-динитродибенз[6,/][1,4]оксазепин-11(10#)-оне 41 заметно меньше,' чем в изученном ранее 3,5-дин1гтрофталимиде (2.95 А против 3.20 А, соответственно).

Схема 3-30

41

С уч&гом всего вышесказанного можно предполагать, что в хиназолинах (как бензоконденсированных 6-членных гетероциклах) селективность замещения дожна быть промежуточной между тем, что наблюдается в случаях конденсированных 5- и 7-членных гетероциклов. В данном случае расчет полуэмпирическим методом AMI по программе МОРАС показывает, что расстояние между nepu-атомом углерода и атомом кислорода карбонильной группы в 5,7-динитрохиназолин-4(3#)-оне 53 оно составляет 2.98 А (по сравнению с 2.95 А в 1,3-динитродибенз[61/][1,4]оксазепин-11(10Я)-оне и 3.20 А в 3,5-динитрофталимиде, см. выше)

S3

Действительно, как показано в данной работе, для нуклеофильного замещения нитрогруппы в динитрохиназолинонах 53, 54 обычно не наблюдается столь высокой региоселективности, как для упомянутых конденсированных 5- и 7-членных гетероциклов. Как правило, образуются смеси изомеров, причём их соотношение критически зависит от природы нуклеофила. Таким образом, хиназолоны 53 и 54, как шестичленные бензоконденсированные гетероциклы, действительно занимают промежуточное положение между 5- и 7-членными гетероциклами, как в отношении стерических затруднений при нуклеофильном замещении нитрогруппы, так и в отношении селективности замещения.

С этой точки зрения учета стерических факторов, различие в региоселективноети между 1,3-динитродибенз[£>,/][1,4]оксазепин-11(10Н)-оном 41, с одной стороны, и 1,3-динитродибенз[61/]оксепином 20 и 9,11-динитробензо[/]нафто[2,1-Ь][1,4]оксазепином 23 - с другой, логично объяснить тем, что С-Н группировка в двух последних создаёт гораздо меньшие затруднения для перы-атаки, чем карбонильная группа в первом.

Особняком стоит нуклеофильное замещение нитрогруппы в хиназолонах 53, 54 и 1,3-динитродибенз[£,/][1,4]оксазелин-11(10Я)-оне 41 на амины - благодаря нехарактерной для других изученных нуклеофилов высокой ле/ш-селективности реакции (особенно удивительно это в последнем случае, где практически все прочие изученные нуклеофилы демонстрируют высокую лора-селективность). Такое «аномальное» направление замещения, вероятно, объясняется образованием водородной связи между протоном атакующего амина и карбонильным кислородом в промежуточных с-комплексах С и 1):

По-видимому, эффект стабилизации орто- {пери-) с-комплекса внутримолекулярной водородной связью преобладает над стерическими эффектами, направляющими нуклеофильную атаку в кара-положение.

Суммируя, можно отметить следующие факторы, влияющие на региоселекгивность замещения нитрогрупп в полинитросоединениях (и, в частности, в динитрозамещённых бензоконденсированных гетероциклах).

1) Природа нуклеофила. Исходя из (разумеется, неполных) данных, как имеющихся в литературе, так и полученных в настоящей работе, по наблюдаемой орто- (пери-) селективности (т.е., склонности к предпочтительному замещению орто- (пери-) нитрогруппы) нуклеофилы (кроме аминов, о которых речь будет идти дальше) можно расположить в следующий ряд: N3" > АгБ' > АЮ' > АИсБ". В то же время, имеющиеся данные дают основания считать природу нуклеофила довольно «слабым» фактором -бензоконденсированные 5-членные гетероциклы независимо от природы нуклеофилов дают продукты лери-замещения; дибензоксазепинон 41 (бензоконденсированный 7-членный гетероцикл) тоже почти независимо от природы нуклеофилов (опять же - речь тут не идёт об аминах) даёт продукты «ара-замещения, и лишь в «пограничных» случаях вроде

Схема 3-31

И

ЯН +.Н „, N

С

С

хиназолонов (бензоконденсированных 6-членных гетсроциклов) разница в свойствах нуклеофилов различного типа проявляется достаточно ярко.

2) Строгим субстрата (политтросоединения). Как показано выше, оно является главным фактором, определяющим направление реакции нуклеофильного замещения. Имеющиеся данные позволяют достаточно подробно рассмотреть лишь один аспект этой проблемы -стерический эффект заместителей, занимающих соседнее с нитрогруппой положение в молекуле ароматических полинитросоединения (орто- или пери-). С одной стороны, несомненно, именно этот стерический эффект приводит к выведению соседней нитрогруппы из плоскости кольца, что облегчает её пуклеофильное замещение (как показано в более ранних работах); но, с другой стороны, слишком значительные сгерические препятствия, создаваемые дня атаки нуклеофила соседним заместителем, могут менять селективность реакции на противоположную и приводить к замещению удалённой от этого заместителя нитрогруппы. Изученные в данной работе динитрозамещённые бензоконденсированные гетероциклы демонстрируют именно этот последний эффект - увеличение стерических препятствий при переходе от конденсированных пятичленных гетероциклов к шести- и семичленным сопровождается переходом от селективного замещения леры-нитрогруппы (в 4,6-динитрозамещённых бензоконденсированных 5-членных гетероциклах) к нарушению селективности в 5,7-динитрохииазолонах 53 и 54 и далее - к селективному замещению пара-нитрогруппы в 1,3-динитродибензоксазепиноне 41. Кроме размера цикла, на стерические препятствия для нуклеофильного замещения, разумеется, должна влиять и природа заместителей в непосредственной близости от нитрогруппы - и действительно, замена С=0 группы на менее объёмистую группировку С-Н (при переходе от дибензоксазспинона 41 к бензонафтооксазепину 23 и дибензоксепину 20) приводит к предпочтительному или исключительному пери-замещению, в полном соответствии с ожиданиями.

3) Специфическое взаимодействие субстрат-нукпеофия. Как следует уже из названия, этот фактор проявляется далеко не во всех случаях, но зато если проявляется - то оказывает решающее воздействие на направление реакции нуклеофильного замещения, «перевешивая», в том числе, и влияние, оказываемое структурой субстрата. Самым ярким примером тут является взаимодействие с аминами дибензоксазепинона 41, приводящее к селективному замещению орто- (пери-) нитрогруппы в соединении, которое со всеми прочими изученными нуклеофилами даёт исключительно продукты замещения ляра-нитрогруппы. Несомненно, дело тут именно в специфическом взаимодействии аминного и карбонильного (присутствующего в субстрате) фрагментов (которое, по-видимому, представляет собой внутримолекулярную водородную связь №Н...О=С в переходном состоянии реакции замещения). Вероятно, подобное же специфическое взаимодействие (с той разницей, что

донором протона для водородной связи в этом случае является молекула субстрата, а акцептором - атакующий нуклеофил) приводит к тому, что в М-монозамещённых 2,4- и 2,4,б-тринитробензамидах под действием нуклеофилов селективно замещается орто-нитрогруппа, в то время как в случае эфиров тех же кислот преобладают продукты замещения лара-нитрогруппы, а Ы.К-дизамещённые 2,4,6-тринитробензамиды продуктов орюо-замещения не дают вообще.

Найденные закономерности представляют не только теоретический интерес, так как селективное введение заместителей в молекулы дибензоконденсированых гетероциклов имеет важное значение для синтеза структурных аналогов комбретастатина.

3.1.7. В какой мере дибензокоиденеированные 7-членпые гетероциклы могут рассматриваться как аналоги комбретастатина?

Из-за высокой активности комбретастатина как ингибитора полимеризации тубулина, а также в виду простоты его структуры, значительные усилия в последнее время были направлены на поиск его синтетических аналогов, обладающих подобной биологической активностью. Многочисленные исследования показали, что ключевым структурным фактором, ответственным за активность, является уыс-расположение бензольных колец относительно связывающего их мостикового фрагмента (или, по крайней мере, способность молекулы принимать такую конформацию, где эти бензольные кольца пространственно сближены). Мостик может представлять собой не только С=€ связь (как в самом комбретастатине), но и двухатомные фрагменты типа (СН2)г, СНгЫН, СОМН; карбо- или гетероцикл (обычно, 5-членный); одно- и трёхатомные фрагменты вроде С(=0) и С=С-С(=0) и некоторые другие. Кроме того, важно наличие в бензольном кольце элекгронодонорных заместителей типа СЖ или ЫКг,

Собственно, именно этими соображениями и был вызван интерес к описанным выше конденсированным гетероциклическим системам: представлялось вполне вероятным, что дибензокоиденеированные 7-членные гетероциклы (дибенз[йъ/]оксегшны, дибенз[6,/]оксазепиноны и бензо[/]нафто[6]оксазепины) также могут оказаться перспективными объектами для исследования их биологической активности в отношении тубулина. Действительно, необходимая 1/ыс-ориентация бензольных колец относительно связующего мостика (в роли последнего выступают фрагменты С=С для дибенз[йу]оксепинов, СОМН для дибенз[Д/]оксазепинонов и С=К для бензо[/]нафто[4] оксазепинов) в данном случае обеспечена и жёстко зафиксирована самой структурой гетероциклов, а электронодонорные заместители (ОЯ, БЯ или ККз) могут быть с успехом введены путём селективного нуклеофильного замещения или восстановления ароматических

нитрогрупп, что подробно описано в предыдущих разделах.

Структуры исследованных соединений изображены ниже:

К сожалению, синтезированные представители данных классов не продемонстрировали заметной активности по отношению к тубулину. Тем не менее, исследования по получению перспективных в этом отношении веществ путем синтетических превращений ароматических нитросоединений были продолжены и привели к интересным результатам, чему и посвящен следующий раздел.

3.2.2-(2-Аминоарил)-5-ариламино-1,3,4-оксадиазолы как перспективные ингибиторы полимеризации тубулина

Совсем недавно было показано, что пиридилзамещенные 1,3,4-оксадиазолы представляют собой новый перспективный класс биологически активных соединений -ингибиторов полимеризации тубулина, действующих (подобно комбретастатину) по колхициновому сайту белка, причем, как правило, наиболее активны производные, в молекулах которых Аг = 3,4-(метилендиокси)- или 3,4-(этилендиокси)фенил, а Я = СН2Лг', где, в свою очередь, Аг" = 3- или 4-пиридил.

'ЫНАг

В связи с этим возникло предположение, что в целях получения новых биологически активных производных центральное пиридиновое ядро может быть заменено бензольным. Соответствующие 2-(2-аминофенил)-5-ариламино-1,3,4-оксадиазолы могут быть получены из гидразидов орото-нитробензойных кислот, а исходными соединениями для синтеза последних, в свою очередь, могут послужить 2,4-ди- и 2,4,6-тринитробензойные кислоты, о которых шла речь в предыдущем разделе.

Первоначально предполагалось, что проявлению активности и в этом случае будет способствовать наличие электронодонорных (в частности, метоксильных) заместителей в бензольном кольце (ср. структуры подофиллотоксина и комбретастатина). В соответствии с этим предположением, в качестве исходного соединения была использована ранее не известная 4,6-диметокси-2-нитробензойная кислота 59, полученная путём нуклеофилыюго замещения нитрогрупп при взаимодействии метилового эфира 2,4,6-тринитробензойной кислоты с избытком МеСЖа с последующим гидролизом:

Схема 3-32

СООН

X

N02

Схема 3-33

СООМе

СООН

N02

ОМе

59 (76%)

Полученную таким образом кислоту переводят в хлорангидрид и далее в гидразид 60, взаимодействие которого с 3,4-(метилендиокси)фенилизотиоцианато.м приводит к М-ацил-М'-

38

аршггиосемикарбазиду 61, а кипячение последнего в МеСЫ с избытком дициклогексилкарбодиимида (ОСС) - к 2-(4,6-диметокси-2-нитрофенил)-5-(3,4-метилендиокси)фениламино-1,3,4-оксадиазолу 62. Использование БСС как реагента для подобных превращений описано, но опубликованные методики предусматривают применение в этом случае бензола как растворителя и длительное кипячение (10 ч. или более). Замена бензола на более полярный МеСИ приводит к значительному (в несколько раз) сокращению времени реакции.

Схема 3-34

СООН

__________ССЖНМН2 (_¥~\--

°2Му^у-0Ме 1) ЭОС!; Ог^^^х^ОМе 2) И2Н4

ОМе 59

N03

02М

о^нА -

Н N ЫН ,ОМе

ОМе 60(61%)

О

ОСС, МеСМ 1°, 2 ч.

МеО^^^ОМе МеО ^^ ОМе

63 (56%) 62 (70% из 60)

Каталитическое гидрирование нитрогруппы в оксадиазоле 62 приводит к целевому 2-(2-амино^,6-даметоксифенил)-5-(3,4-метш1ендиокси)фениламино-1,3,4-оксадиазолу 63.

Подобным же образом, исходя из метилового эфира 4-метокси-2-нитробензойной кислоты 64 (основного продукта нуклеофильного замещения нитрогруппы в метиловом эфире 2,4-динитробензойной кислоты метоксид-анионом) получен 2-(2-амино-4-метоксифенил)-5-(3,4-этилендиокси)фениламино-1,3,4-оксааиазол 66. В данном случае восстановление нитрогруппы предшествует гетероциклизации и происходит одновременно с гидразинолизом при кипячении эфира 64 в гидразине. Важно отметить, что возникающая при этом аминогруппа не конкурирует с гидразиновым фрагментом в ходе реакции 2-амино-4-метоксибензгидразида 65 с арилизотиоцианатом и не мешает замыканию оксадиазольного цикла при последующем взаимодействии с ИСС:

Схема 3-35

СООМе

СООМе

М2Н4, кипячение

ггшими

МеОМа

N02

ОМе

ОМе

64 (42%)

65 (22%)

2) ОСС, МеС^ 1°

МеО

66 (65%)

Оксадиазолы 63 и 66, содержащие одну или две метокси-группы в бензольном кольце, угнетали деление клеток зародышей морского ежа в субмикромолярных концентрациях, однако их активность по отношению к тубулину оказалась примерно на порядок ниже, чем активность комбретастатина (см. Табл. 3-1). Наиболее удивительным, однако, стало то, что еще более активны оказались аналогичные производные 67 и 68 (вообще не содержащие метокси-групп), полученные из гидразида антраниловой кислоты и соотвествующих арилизотиоцианатов:

Как упоминалось выше, в пиридиновом ряду наибольшую активность проявляли соединения с группировкой -МНСНгАг' в боковой цепи (Аг' = 3- или 4-пиридил). Действительно, аналогичные производные бензольного ряда 69-72 оказались еще активнее, чем их аналоги 67, 68, содержащие просто МНг-группу. Соединения 69-72 получены

Схема 3-36

(67, 54%)

(68, 58%)

взаимодействием 67, 68 с соответствующими альдегидами Аг'СНО с последующим восстановлением образующихся оснований Шиффа при помощи КаВН^:

Схема 3-37

ЫН

'2 ы-Ы

УЧнАг 1)АГСН0-

Ж'

Аг"

2) МаВН,

N-N

^О^ИНАг

67,68

69-72 (71-75%)

УСТ <"■">

(У

(69, 70);

(71,72)

Меньшей активностью обладает соединение 73, содержащее хинолиновое ядро:

Схема 3-38

N03

2) ОСС, МеСИ. 1°

сиСО

О N4 ы'—ын2

73 (82%)

Центральное ядро необязательно должно представлять собой 6-членный (пиридиновый или бензольный) цикл - так, синтезируемые аналогичным образом производные с изотиазольным ядром 74-77 обладали мощным антитубулиновым действием, сравнимым с действием производных бензола 69-72:

74-77

74: = 3,4-(0СН20)-, Я; = 3-пиридил 75: Я2 = 3,4-(ОСН2СН20)-, Я3 = 3-пиридил 76: Я2 = 3,4-(0СН20)-, Я, = 4-пиридил 77: И2 = 3,4ЧОСН2СН2ОЬ = 4-пиридил

Данные по биологической активности синтезированных соединений суммированы в Табл. 3-1 (для сравнения, там же приведены данные для ряда уже известных высокоэффективных ингибиторов полимеризации тубулина):

Таблица 3-1. Результаты биологических исследований производных 1,3,4-оксадиазола (воздействие на развитие зародышей морского ежа)

Структура Нарушение Остановка Вращение

дробления" дробления" зародыша"'4

0.05-0.1 0.2 1-2.5

0.025 0.1 0.2

0.001 0.01 1

0.001 0.02 0.1

'o nh

69

70

i F

n:

CL£X>

71

nh n-

Nj^J1 X Л

72

■Нз N—N „ , ,

73

0.001 0.005

0.001

0.05

0.005

0.005 0.005

0.0005 0.002 0.005

0.0005 0.002 0.005

>2

nh n-n

* X X Ä к X. ^ '

n ^y^-o-^nh^^0 s-n

74

CrXOsjCO

If О nh s-n

75

ösjCO

f z/4 о nh s-n

0.005 0.05

0.005 0.01

0.002

0.05

0.1

0.005 0.02

МеО.

МеО

ОМе Колхицин

0Р03Ма2 ОМе

Комбретастатин А-4 фосфат О

МНСООМе

ОН

О

......(

о

ОМе

МеО

ОМе

Подофиллотоксин

0.002

50

0.005

0.01

0.005

0.02

0.005

100

0.01

0.02

0.01

0.05

0.1

50

0.1

0.1

0.5

"Пороговые концентрации (&1М). ^Угнетение прямолинейного плавания, оседание на дно сосуда и быстрое вращение зародышей на месте свидетельствует о способности исследуемого вещества дестабилизировать тубулин.

Высокая антитубулиновая активность полученных соединений подтверждена также на культуре раковых клеток А549 (эпителиальная карцинома легких), данные приведены в Табл. 3-2:

Таблица 3-2. Цитотоксичность избранных оксадиазолов и их воздействие на клеточный цикл

ДМСО" Нокодазол" 77 72 67 68

Цитотоксич- Нет 36.6 ±5.8 53.3 ± 11.5 15.0 ±0.0 3000 ± 866 1566.6 ± 15.5 ностъ ICso, пМь эффекта

Остановка на Нет 106.5± 9.2 63.0 ±4.24 44.5±0.7 8550±353 2825±318.2 стадии G2/M эффекта ЕС50, пМс

°ДМСО (0.4 %) использовали в качестве негативного контроля, а нокодазол - в качестве позитивного; ^среднее значение по трем опытам; вреднее значение по двум опытам.

Выводы

1. Разработан подход к синтезу веществ, обладающих антимитотической активностью, на основе доступных исходных соединений, используемых в качестве взрывчатых веществ либо сырья (полупродуктов) для их производства.

2. Исходя из получаемого пиролизом целлюлозы левоглюкозенона, найден путь к получению аннелированных хиральных лактонов (бутанолидов), структурный фрагмент которых присутствует в молекулах ряда используемых в медицине соединений с противоопухолевой активностью,

3. Показано, что взаимодействием доступных М-(ацилметил)азолов с (арилметилен)малоногогтрилами могут быть синтезированы азолил-замещённые 2-амино-4-арил-3-циано-4Я-пираны - аналоги ранее изученных соединений антимитотического действия.

4. На основе 2,4-динитротолуола, 2,4,6-тринитротолуола (ТНТ), а также производимых из них продуктов их окисления - 2,4-да- и 2,4,6-тринитробензойной кислот - разработаны способы получения разнообразных гетероциклических систем - структурных аналогов комбретастатина - эффективного природного ингибитора полимеризации тубулина.

5. Установлено, что с использованием селективного замещения и восстановления нитрогрупп в полинитробензойных кислотах могут быть получены 2-(2-аминоарил)-5-ариламино-1,3,4-оксадиазолы - новый перспективный класс соединений антимитотического действия, проявивших высокую биологическую активность, в ряде случаев превосходящую известные аналоги.

6. С использованием левоглюкозенона как хиралыюй матрицы разработан подход к синтезу оптически активных карбо- и гстероциклов. Показано, что в ходе присоединения прохиральных СН-кислот к левоглюкозенону высокая

стереоселективность достигается лишь в том случае, когда присоединение сопровождается последующей циклизацией, что позволило синтезировать оптически активные циклопропаны, а также бициклические лактоны (3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-оны), содержащие 4 асиммметрических центра.

7. Установлено, что реакционная способность Ы-(ацилметил)азолов определяется электроноакцепторными свойствами азольного фрагмента, который облегчает отрыв протона от соседнего с ним а-углеродного атома. Как следствие, под действием оснований М-(ацилметил)азолы легко вступают в реакции с а,Р-непредельными кетонами, нитрилами и амидами, приводящие к 6-членным карбо- и гетероциклам.

8. Разработаны методы синтеза нитрозамещённых бензоконденсированных гетероциклов (дибензоксепинов, бензонафтооксазепинов, а также индолов и конденсированных систем на их основе) исходя из 2,4-динитротолуола и ТНТ. Показано, что 2,4,6-тринитробензойная кислота может служить исходным соединением для получения динитрозамещённых дибензоксазепинов, а получаемая её селективным восстановлением 2-амино-4,6-динитробензойная кислота - для получения динитрозамещённых хиназолинов.

9. Путём селективного нуклеофильного замещения нитрогрупп осуществлена направленная функционализация синтезированных динитрозамещённых бензоконденсированных гетероциклов. Установлено, что селективность замещения определяется природой бензоконденсированного гетероцикла и нуклеофила. В частности, большое значение имеет размер гетероцикла, характер замещения в непосредственной близости от нитрогрупп (С=0 или С-Н группировки), а также тип нуклеофила (RO', RS', N3" или амин).

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. A.L. Laikhter, М.Е. Niyazymbetov, D.H. Evans, A.V. Samet, V.V. Semenov. Cathodically promoted highly selective Michael addition of nitro compounds to levoglucosenone // Tetrahedron Lett., 1993,34, 4465-4468.

2. A.B. Самет, А.Л. Лайхтер, ДН. Резников, А Н. Ямсков, Б.И. Уграк, Н.Б. Чернышева, В.В. Ёлкин, В.В. Семенов. Синтез гетероциклических систем с углеводным фрагментом. 1. Стереоселективный синтез азолоангидросахаров присоединением азолов к левоглкжозенону // Изв. АН. Сер. хим., 1994,1135-1139.

3. A.V. Samet, A.L. Laikhter, V.P. Kislyi, B.I. Ugrak, V.V. Semenov. Asymmetrie induction in addition reactions of carbanions to levoglucosenone II Mendeleev Commun., 1994,134-135.

4. A.B. Самет, А.М. Шестопалов, В.В. Семенов. Синтез 2-амино-5-(К-азолил)пиранов // ХГС, 1995, 1699.

5. A.V. Samet, М.Е. Niyazymbetov, V.V. Semenov, A.L. Laikhter, D.H. Evans. Comparative studies of cathodically promoted and base-catalyzed Michael addition reactions of levoglucosenone II J. Org. Chem, 1996,61,8786-8791.

6. A.B. Самет, A.M. Шестопалов, М.И. Стручкова, B.H. Нестеров, Ю.Т. Стручков, В.В. Семенов. Синтез и структура 2-амино-5-азолил-3-циано-4Н-пиранов II Изв. АН, Сер. хим., 1996,2050-2055.

7. A.B. Самет, В.П. Кислый, Н Б. Чернышева, Д.Н. Резников, Б.И. Уграк, В.В. Семенов. Синтез

гетероциклических систем с углеводным фрагмеотом. 2. Стсрсоселективный синтез тетрагидропиридонов реакцией левоглюкозенона с амидами а-метиленактивных кислот // Изв. АН, Сер. хим., 1996,409-414.

8. А.В. Самет, А.Н. Ямсков, Б.И. Уграк, Л.Г. Воронцова, М.Г. Курелла, В.В. Семенов. Синтез гетероциклических систем с углеводным фрагментом. 3. Синтез и строение конденсированных пиримидиновых систем на основе левоглюкозенона// Изв. АН, Сер. хим., 1996,415-418.

9. А.В. Самет, В.В. Качала, В.В. Семенов. Новые реакции N-ацетонилазолов // ХГС, 1997, 16971698.

10. А.В. Самет, В.В. Семенов. Реакция левоглюкозенона со стабилизированным илидом серы // Изв. АН, Сер. хим., 1997,2078.

11. А.В. Самет, А.Н. Ямсков, Б.И. Уграк, В.В. Семенов. Синтез гетероциклических систем с углеводным фрагментом. 4. Необычная реакционная способность левоглюкозенона по отношению к а-аминоазолам и p-дикарбонильным соединениям // Изв. АН, Сер. хим., 1997, 553558.

12. А.В. Самет, А.Н. Ямсков, В.В.Семенов. Реакция р-кетосульфидов с ненасыщенными нитрилами как метод получения трапов//ХГС, 1998, 1423-1424.

13. В.Н. Маршалкин, А.В. Самет, В.В. Семенов. Синтез 2-амино-4-арил-5-нитро-4Н-пиран-3-карбонитрилов И ХГС, 1998, 1661-1663.

¡4. А.В. Самет, А.Н. Ямсков, В.В. Качала, В.В. Семенов. Синтез 6-(№азолкл)циклогекс-2-енонов из N-ацетонилазолов // Изв. АН, Сер. хим., 1999,557-561.

15. А.В. Самет, Н.Б. Чернышева, A.M. Шестопалов, В.В. Семенов. Взаимодействие левоглюкозенона с малононитрилом // Изв. АН, Сер. хим., ¡999,211-213.

16. S.G. Zlotin, P.G. Kislitsin, A.V. Samet, E.A. Serebryakov, L.D. Konyushkin, V.V. Semenov, A.C. Buchanan III, A.A. Gakh. Synthetic utilization of polynitroaromatic compounds. 1. S-Derivatization of 1-substituted2,4,6-trinitrobenzenes with thiols//./. Org. Chem., 2000,65, 8430-8438.

17. S.G. Zlotin, P.G. Kislitsin, A.I. Podgursky, A.V. Samet, V.V. Semenov, A.C. Buchanan III, A.A. Gakh. Synthetic utilization of polynitroaromatic compounds. 2. Synthesis of 4,6-dinitro-l,2-benzisothiazol-3-ones and 4,6-dinitro-l,2-benzisothiazoles from 2-benzylthio-4,6-dinitrobenzamides // J. Org. Chem., 2000,65,8439-8443.

18. В.Н. Маршалкин, Д.А Бровко. А.В. Самет. В.В. Семенов. О взаимодействии полинитротолуолов со фталевым ангидридом НЖОрХ, 2001,37,1312-1316.

19. N.B. Chernysheva, A.V. Samet, V.N. Marshalkin, V.A. Polukeev, V.V. Semenov. Synthesis of nitro-substituted benzoannelated seven-membered heterocycles from trinitrotoluene // Mendeleev Commun., 2001, 109-110.

20. A.V. Samet, E.P. Zakharov, V.V. Semenov, A.A. Gakh, A.C. Buchanan III. Synthesis of 4,6-dinitroindole from 2,4,6-trinitrotoluene II Synth. Commun., 2001,31,1441-1445.

21. А.Н. Ямсков, А.В. Самет, В.В. Семенов. Получение конденсированных индолов на основе 2,4,6-тринитротолуола//#ж АН, Сер. хим., 2003,725-726.

22. A.V. Samet, V.N. Marshalkin, К.А. Kislyi, N.B. Chernysheva, Y.A. Strelenlco, V.V. Semenov. Synthetic utilization of polynitroaromatic compounds. 3. Preparation of substituted dibenz[iJ][l,4]oxazepine-ll(10H)-ones from 2,4,6-trinitrobenzoic acid via nucleophilic displacement of nitro groups II J. Org. Chem., 2005,70,9371-9376.

23. A.H. Ямсков, А.В. Самет, В.В. Семенов. Новая гетероциклическая система - бензо[Ь]фуро[4,3,2-е/][1]бензоксепин Ц ХГС, 2005,917-918.

24. А.В. Самет, К.А. Кислый, В.Н. Маршалкин, В.В. Семенов. Получение дибенз(/>Л[1,4]оксазепин-11(10Н)-онов на основе о-нитробензойиых кислот II Изв. АН, Сер. хим., 2006,529-533.

25. К.А. Кислый, А.В. Самет, В.В. Семенов. 4,6-Динитроантраниловая кислота и бензоконденсированные 6-членные гетероциклы на ее основе // ЖОрХ, 2006,42,307-308.

26. AV.Samet, А.М. Shestopalov, D.N. Lutov, L.A. Rodinovskaya, A.A. Shestopalov, V.V. Semenov. Preparation of chiral cyclopropanes with carbohydrate fragment from levoglucosenone // Tetrahedron: Asymmetry, 2007,18,1986-1989.

27. А.В. Самет, K.A. Кислый, В.Н. Маршалкин, Ю.А. Стреленко, Ю.В. Нелюбина, К.А. Лысенко, В.В. Семенов. Синтез и строение азидо- и ачинозамещйнных дибензоксазепинонов II Язе. АН, Сер. хим., 2007,2018-2022.

28. A.S. Kiselyov, E.L. Pialnitski, A.V. Samet, V.P. Kisliy, V.V. Semenov. ortho-Substituted azoles as selective and dual inhibitors of VEGF receptors 1 and 2 // Bioorg. Med. Chem. Leu., 2007, 17, 1369-

29. K.A. Kislyi, A.V. Samet, Y.A. Strelenko, V.V. Semenov. Synthetic utilization of polynitroaromatic compounds. 6. Remarkable regioselectivity in nucleophilic displacement of aromatic nitro groups with amines //J. Org. Chem., 2008, 73,2285-2291.

30. A.V.Samet, D.N. Lutov, L.D. Konyushkin, Y.A. Strelenko, V.V. Semenov. Preparation of chiral cyclopropanecarboxylic acids and 3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-2-ones from levoglucosenone // Tetrahedron: Asymmetry, 2008,19,691-694.

31. A.V. Samet, K.A. Kislyi, V.N. Marshalkin, Y.A. Strelenko, MM. Raihstat, Y.V. Nelyubina, V.V. Semenov. A straightforward preparation of benzo(/]naphtho[£>][l,4]oxazepines from TNT // Tetrahedron, 2008,64,11763-11767.

32. A.N. Yamskov, A.V. Samet, V.V. Semenov. Preparation of benzoannulated 7- and 8-membered heterocycles from 2,4,6-trinitrobenzoyI chloride // Mendeleev Commun., 2008,18, 320-321.

33. A.V. Samet, A.N. Yamskov, Y.A. Strelenko, V.V. Semenov. Preparation of /жп'-annulated indoles from polynitro compounds II Tetrahedron, 2009,65,6868-6872.

34. A.B. Самет, B.H. Маршалкин, K.A. Лысенко, B.B. Семенов. Получение замещённых дибенз[6,/]оксепинов из 2,4,6-тринитротолуола // Изв. АН, Сер. хим., 2009,344-346.

35. A.V. Samet, V.N. Marshalkin, V.V. Semenov, A.C. Buchanan III, A.A. Gakh. Synthesis and chemical transformations of some nitrobenzoazoles // 2I8lh ACS National Meeting, Abstract ORGN 47, New Orleans, 1999.

36. K.A. Кислый, A.B. Самет, B.B. Семенов. Получение и свойства нитрозамещенных дибенз[А/][1,4]оксазепинонов // Тезисы доклада на VIII-й научной школе-конференции по органической химии, Казань, 2005,304.

37. А.В. Самет, К.А. Кислый, В.В. Семёнов. От утилизации ТНТ - к изучению новых закономерностей ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы // International Simposium "Advanced Science in Organic Chemistry", Sudak, 2006, У-16.

38. A.B. Самет, Н.Б. Чернышева, B.B. Ёлкин, С.И. Фирганг, И.Ю. Титов, В.В. Семенов. Природные полисахариды - сырьё для синтеза гетероциклов с углеводным фрагментом // IV-я Всероссийская научная конференция "Химия и технология растительных веществ", Сыктывкар, 2006,175.

39. A.V. Samet, А.М. Shestopalov, V.V. Semenov. New aspects of reactivity of some carbonyl-stabilized a-sulfur carbanions in Michael reaction // 23rd International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Moscow, 2008,61.

40. A.B. Самет, Д.Н. Лутов, B.B. Семёнов. Получение оптически активных производных циклопропана на основе левоглюкозенона // V-я Всероссийская научная конференция "Химия и технология растительных веществ", Уфа, 2008,54.

41. A.V. Samet, M.N. Semenova, A.S. Kiselyov, V.V. Semenov. 2-(2-Aminoaryl)-5-arylammo-l,3,4-oxadiazoles as promising tubulin inhibitors // Scientific Conference "Biologically active substances: fundamental and applied problems ", Novy Svet, AR Crimea, Ukraine, 2009,161.

42. A.B. Самет, B.B. Семёнов. Ароматические полинитросоединения в синтезе биологически активных веществ // Всероссийская научная конференция "Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем", Москва, 2009,37.

Подписано в печать:

17.02.2010

Заказ № 3286 Тираж -120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ЛЕВОГЛЮКОЗЕНОНА.

1.1. Химия левоглюкозенона (обзор литературных данных).

1.1.1. Получение левоглюкозенона.

1.1.2. Реакционная способность левоглюкозенона.

1.1.2.1. Реакции присоединения по С=С связи.

1.1.2.2. Реакции [4+2] и [3+2] циклоприсоединения.

1.1.2.3. Реакции присоединения по карбонильной группе.

1.1.2.4. Реакции левоглюкозенона, затрагивающие как С=С связь, так и карбонильную группу.

1.1.2.5. Реакции левоглюкозенона, затрагивающие С=0 группу и аномерный центр.

1.2. Взаимодействие левоглюкозенона с СН-кислотами и его стереохимическис аспекты.

1.2.1. Стереохимия присоединения прохиральных СН-кислот к левоглюкозенону.

1.2.2. Взаимодействие левоглюкозенона с малононитрилом - пример каскадной реакции.

1.2.3. Стереоселективный синтез тетрагидропиридонов реакцией левоглюкозенона с амидами а-метиленактивных кислот.

1.2.4. Получение хиральных циклопропанов и бутанолидов.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ ^(АЦИЛМЕТИЛ)АЗОЛОВ.

2.1. Взаимодействие карбонильных соединений с а,^-непредельными нитрилами (обзор литературных данных).

2.2. Использование К-(ацилметил)азолов в синтезе некоторых карбо- и гегероциклов.

2.2.1. Получение 5-(М-азолил)-2-амино-4#-пиранов.

2.2.2. Реакция Р-кетосульфидов с непредельными нитрилами.

2.2.3. Синтез 6-(К-азолил)циклогекс-2-енонов.

2.2.4. Синтез 5-(Ы-азолил)пиридонов-2.

2.2.5. >1-азольный заместитель как уходящая группа (реакция Гевальда).

ГЛАВА 3. СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ АРОМАТИЧЕСКИХ

ПОЛИНИТРОСОЕДИНЕНИЙ.

3.1. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в ароматических нитросоединениях (обзор литературных данных).

3.1.1. Общие замечания.

3.1.2. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в симметричных нитробензолах.

3.1.3. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в несимметричных нитробензолах (проблема региоселективности).

3.1.4. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в бензоконденсированных системах

3.2. Бензоконденсированные гетероциклы как структурные аналоги комбретастатина.

3.2.1. Дибенз[Д/]оксепины.

3.2.2. Бензо[/]нафто[6][1,4]оксазепины.

3.2.3. Производные индола.

3.2.3.1. 2-Арил-4,6-динитроиндолины.

3.2.3.2. 4,6-Динитроиндолы.

3.2.3.3. Бенз[6,7]оксепино[4,3,2-сг/]индолы и их аналоги ряда бензофурана.

3.2.4. Дибенз[6,/]оксазепин-11-оны.

3.2.4.1. Синтез и реакции 1,3-ДИНИтродибенз[6,У]оксазепин-11-она.

3.2.4.2. Синтез и реакции 3-нитродибенз[6,/]оксазепин-11-онов.

3.2.5. Некоторые примеры получения других бензоконденсированных 7- и 8-членых гетероциклов.

3.2.6. Получение и реакции 5,7-динигрохиназолонов.

3.2.6.1. Синтез исходных соединений.

3.2.6.2. Нуклеофильное замещение в динитрохиназолонах.

3.2.7. Обсуждение региоселективности замещения нитрогрупп в бензоконденсированных гетероциклах.

3.2.8. В какой мере дибензоконденсированные 7-членные гетероциклы могут рассматриваться как аналоги комбретастатина?.

3.3. 2-(2-Аминоарил)-5-ариламино-1,3,4-оксадиазолы как перспективные ингибиторы тубулина.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Биологические испытания.

Поиск новых соединений, обладающих противоопухолевой активностью и нарушающих деление клеток (антимитотиков),. является одним из важнейших направлений исследований в области органического синтеза. В принципе; такие вещества- могут действовать на разные клеточные мишени - ДНК, различные ферменты (в частности, киназы) и другие белки. В данной/работе в центре внимание находились соединения, нарушающие деление клеток, за счёт воздействия на внутриклеточный белок тубулин/ Особый интерес1 к антимитотикам такого типа-обусловлен несколькими причинами.

С одной стороны, по данным FDA (США) более 30% всех выпускающихся противораковых препаратов влияют именно на эту клеточную мишень. С другой -представлялось вполне реальным (и в,то же время - интересным с научной:точки зрения) разработать новые патентно чистые подходы к синтезу дестабилизаторов тубулина - более эффективных, чем существующие - исходя из доступных: исходных соединений, с которыми; долгое время активно работали в ИОХ РАН и в Технологической лаборатории (где.выполнялась данная работа). К тому же, недавно при.участии лаборатории был . разработан быстрый и удобный метод определения' соединений - дестабилизаторов тубулина - in vivo, а также - благодаря сотрудничеству с: другими организациями (фармацевтическими; компаниями; Amgen, Imclone, Decode (США), университет г: Росток (Германия), медицинский факультет Новосибирского университета) - имелась возможность тестировать синтезируемые вещества на опухолевых клетках m v/iro.

В качестве этого доступного сырья в даннойфаботе использовались целлюлоза, а также высокоэнергетические соединения (2,4,6-тринитротолуол - ТНТ) и полупродукты в их производстве .(такие как 2,4-динитротолуол и N-(ацилметил)азолы). На . их основе было намечено разработать подходы ,к синтезу перспективных классов антитубулиновых соединений - аналогов подофиллогоксина, аминопиранов и комбратастатина - ряд представителей которых, находится на. различных стадиях клинических испытаний (они нарушают деление раковых клеток уже в наномолярных концентрациях). . Общую схему работы можно представить следующим образом:

Исходное доступное сырьё н он он н он он о2м л целлюлоза п

М-(ацилметил)азолы

Ы02 2,4-ДНТ, ТНТ О левоглюкозенон

Н+ 300-400°С О X

В Технологической лаборатории ИОХ РАН хорошо отработан процесс пиролиза целлюлозы на пилотных установках, приводящий (в зависимости от условий) к разным продуктам (в количествах более 1 кг/месяц). Объектом исследования в данной работе стал левоглюкозенон (1,6-апгидро-3,4^дидеокси-Р-1)-глыг/еро-гекс-3-енопираноз-2-улоза или 5/^-6,8-диоксабицикло[3.2.1 ]окт-2-ен-4-он) - продукт пиролиза целлюлозы (а также крахмала), пропитанных кислотой. Особенно важно, что левоглюкозенон может быть с успехом получен путём пиролиза целлюлозосодержащих отходов (бумага, картон и т.п.), утилизация которых сама по себе является важной проблемой. Он представляет собой а,р-непредельный кетон с унаследованной от исходной макромолекулы Р-конфигурацией аномерного центра и Э-конфигурацией атома С-5. Природа этого соединения как непредельного кетона определяет круг его возможных химических превращений, а конфигурации его асимметрических центров — стереоселективность этих превращений. Особое внимание в данной работе уделено присоединению к левоглюкозенону прохиральных С-нуклеофилов с последующей трансформацией получаемых продуктов в хиральные лактоны (бутанолиды), поскольку при этом, наряду со стереоцентрами, входящими в состав углеводного остова, формируется ещё один новый стереоцентр, первоначально

Целевые продукты - ингибиторы полимеризации тубулина входивший в молекулу С-нуклеофила, что представляет дополнительный интерес для получения целевых соединений — дестабилизаторов тубулина (типа подофиллотоксина — природного антимитотика, молекула которого содержит 4 асимметрических центра):

ОН

ОМе

Исходное сырье для производства этого соединения произрастает только в Гималях в Северной Америке, а импортируемый в Россию лекарственный препарат на его основе - этопозид - весьма дорог.

Ы-(Ацилметил)азолы типа АгСНгССЖ в свое время синтезировались путём алкилирования ЫН-азолов а-галогенкетонами в полупромышленных количествах на пилотных установках в ГосНИИ «Кристалл» (г. Дзержинск) для дальнейшего превращения в полинитрометильные производные - перспективные высокоэнергетические соединения. Сверх того их химия изучена довольно мало. Между тем, в данной работе показано, что они ведут себя (за редким исключением) как типичные СН-кислоты, в частности, вступают в реакцию присоединения по активированным С=С связям а,Р-непредельных кетонов, нитрилов и амидов. Это позволяет получать разнообразные гетеро- и карбоциклы и в то же время вводить в структуру продуктов реакций азольный фрагмент, нередко встречающийся в молекулах биологически активных соединений. Для лучшего понимания закономерностей протекания реакций 1Я-(ацилметил)азолов с непредельными нитрилами, приводящих, в зависимости от природы заместителей в исходных молекулах, к гетероциклическим (2-аминопираны) или ациклическим соединениям, в исследование были вовлечены также Р-кетосульфиды типа АгБСНгССЖ. Синтез указанных 2-аминопиранов представлял особый интерес в связи с ранее подтверждённой противоопухолевой активностью ряда их аналогов хроменового ряда:

Аг

Использование полинитроароматических соединений в органическом синтезе привлекает как доступностью исходного сырья, так и их широкими синтетическими возможностями. Так, полинитросоединения являются промышленно производимыми продуктами и широко используются как взрывчатые вещества, а также как полупродукты в синтезе красителей. Более того, их утилизация сама представляет собой важную проблему (причём в данном случае не только техническую, но и политическую) — в мирное время оказывается просто необходимо искать пути использования накопленных запасов взрывчатых веществ, которые необходимо утилизировать после определенного срока хранения.

Химические превращения производных ди- и тринитротолуола изучаются весьма давно, но их синтетические возможности далеко не исчерпаны, а в последние десятилетия в связи с проблемой утилизации ТНТ (остро вставшей по окончании холодной войны) исследования в этой области получили новый импульс. В России Министерство энергетики США финансировало исследования но этой теме в целом ряде научных центров. Только в одном Институте органической химии РАН работа в этой области велась в нескольких лабораториях.

Благодаря сочетанию активной метальной группы и способных к селективному замещению и восстановлению нитрогрупп, ди- и тринитрозамещённые толуолы представляют большой интерес в качестве исходных соединений для органического синтеза. Не менее важны и интересны также превращения ди- и тринитробензойных кислот, которые получают окислением соответствующих толуолов (так, при участии Технологической лаборатории ИОХ в результате совместного проекта ИОХ РАН, СКТБ «Технолог» и Департамента энергетики США в Санкт-Петербурге была создана пилотная установка по окислению ТНТ азотной кислотой, на которой наработано около 20 кг тринитробензойной кислоты). Как правило, методология работы состояла в синтезе (исходя из упомянутых исходных соединений) динитрозамещённых бензоконденсированных гетероциклов с их последующей модификацией путём селективного нуклеофильного замещения нитрогрупп. Как выяснилось, селективность замещения решающим образом зависит от строения динитрозамещённого гетероцикла и от природы нуклеофила, и в работе установлены некоторые закономерности, управляющие этим процессом. Особое внимание в работе уделено синтезу функционально замещённых семичленных бензоконденсированных гетероциклов: с одной стороны, подобные соединения давно нашли применение в медицине в качестве средств, действующих на центральную нервную систему; с другой — в рамках данной работы они рассматривались как аналоги комбретастатина - одного из наиболее известных и эффективных природных соединений, проявляющих антитубулиновую активность. С учетом доступности исходных ароматических полинитросоединений, разработанный подход к этому важному классу биологически активных веществ представляет значительный интерес.

Селективное нуклеофильное замещение нитрогрупп оказалось полезным не только для модификации динитрозамещённых бензоконденсированных гетероциклов, но также и для получения соединений - ингибиторов клеточного деления других классов. В частности, значительный интерес в этом плане представили некоторые 2-(о-аминоарил)-5-ариламино-1,3,4-оксадиазолы, синтезированные исходя из ди- и тринитробензойной кислот как раз с использованием селективного нуклеофильного замещения и восстановления нитрогрупп. Ряд этих соединений в ходе биологических исследований проявил высокую активность, и работа в этом направлении в настоящее время продолжается.

Работа включает введение, 3 главы (посвященные превращениям левоглюкозенона, 1\[-(ацилметил)азолов и полинитроароматических соединений, соответственно), экспериментальную часть, приложения, выводы и список литературы. Каждая глава, наряду с обсуждением полученных результатов, содержит и анализ имеющихся литературных данных по обсуждаемым вопросам.

выводы

1. Разработан подход к синтезу веществ, обладающих антимитотической активностью, на основе доступных исходных соединений, используемых в качестве взрывчатых веществ либо сырья (полупродуктов) для их производства.

2. Исходя из получаемого пиролизом целлюлозы левоглюкозенона, найден путь к получению аннелированных хиральных лактонов (буганолидов), структурный фрагмент которых присутствует в молекулах ряда используемых в медицине соединений с противоопухолевой активностью.

3. Показано, что взаимодействием доступных Ы-(ацилметил)азолов с (арилметилен)малононитрилами могут быть синтезированы азолил-замещённые 2-амино-4-арил-3-циано-4Я-пираны - аналоги ранее изученных соединений антимитотического действия.

4. На основе 2,4-динитротолуола, 2,4,6-тринитротолуола (ТНТ), а также производимых из них продуктов их окисления - 2,4-ди- и 2,4,6-тринитробензойной кислот - разработаны способы получения разнообразных гетероциклических систем - структурных аналогов комбретастатина -эффективного природного ингибитора полимеризации тубулина.

5. Установлено, что с использованием селективного замещения и восстановления нитрогрупп в полинитробензойных кислотах могут быть получены 2-(2-аминоарил)-5-ариламино-1,3,4-оксадиазолы - новый перспективный класс соединений антимитотического действия, проявивших высокую биологическую активность, в ряде случаев превосходящую известные аналоги.

6. С использованием левоглюкозенона как хиральной матрицы разработан подход к синтезу оптически активных карбо- и гетероциклов. Показано, что в ходе присоединения прохиральных СН-кислот к левоглюкозенону высокая стереоселективность достигается лишь в том случае, когда присоединение сопровождается последующей циклизацией, что позволило синтезировать оптически активные циклопропаны, а также бициклические лактоны (3-оксабицикло[3.1.0]гексан-2-оны), содержащие 4 асиммметрических центра.

7. Установлено, что реакционная способность 1^-(ацилметил)азолов определяется электроноакцепторными свойствами азольного фрагмента, который облегчает отрыв протона от соседнего с ним а-углеродного атома. Как следствие, под действием оснований М-(ацилметил)азолы легко вступают в реакции с а,Рнепредельными кетонами, нитрилами и амидами, приводящие к 6-членным карбо- и гетероциклам.

8. Разработаны методы синтеза нитрозамещённых бензоконденсированных гетероциклов (дибензоксепинов, бензонафтооксазепинов, а также индолов и конденсированных систем на их основе) исходя из 2,4-динитротолуола и ТНТ. Показано, что 2,4,6-тринитробензойная кислота может служить исходным соединением для получения динитрозамещённых дибензоксазепинов, а получаемая её селективным восстановлением 2-амино-4,6-динитробензойная кислота - для получения динитрозамещённых хиназолинов.

9. Путём селективного нуклеофильного замещения нитрогруип осуществлена направленная функционализация синтезированных динитрозамещённых бензоконденсированных гетероциклов. Установлено, что селективность замещения определяется природой бензоконденсированного гетероцикла и нуклеофила. В частности, большое значение имеет размер гетероцикла, характер замещения в непосредственной близости от нитрогруип (С О или С-Н группировки), а также тип нуклеофила (1Ю~, ЯБ", N3" или амин).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данная работа относится к области органического синтеза, но её особенность состоит в том, что включённый в неё материал объединён не структурным сходством описанных в ней соединений и не общностью их химических превращений, а по функциональным признакам. Суть работы состоит в разработке подходов, позволяющих перейти от доступных исходных соединений (представляющих собой взрывчатые вещества или сырьё для их производства) к целевым продуктам, обладающим антимитотической активностью за счёт способности ингибировать полимеризацию белка тубулина (т.е., потенциальным противоопухолевым агентам).

К примеру, целлюлоза, как известно, служит сырьём для получения пороха (путём нитрования) — но в данной работе показано, что её пиролиз с образованием левоглюкозенона и последующие синтетические трансформации последнего могут приводить к оптически активным бутанолидам, структурный фрагмент которых присутствует в молекулах ряда используемых в медицине соединений с противоопухолевой активностью. Подобно этому, 2,4,6-тринитротолуол (ТНТ) -пожалуй, самое распространённое из взрывчатых веществ - в данной работе использован как исходное соединение для синтеза структурных аналогов комбретастатина (известного природного ингибитора полимеризации тубулина), а также перспективных антимитотиков нового класса - 2,5-дизамещённых 1,3,4-оксадиазолов, проявивших высокую биологическую активность, в ряде случаев превосходящую известные аналоги.

Таким образом, при всём разнообразии структур исходных соединений и конечных продуктов, при всём разнообразии использованных химических реакций - в ходе работы достигалась единая цель (создание подходов к синтезу веществ, обладающих антимитотической активностью, на основе промышленно доступных исходных соединений, используемых в качестве взрывчатых веществ либо как сырьё (полупродукты) для их производства).

1. Y. Tsuchija, К. Sumi. Thermal decomposition products of cellulose 11 J. Appl. Polym. Sci., 1970,14, 2003-2013.о

2. Y. Halpern, R. Riffer, A. Broido. Levoglucosenone (l,6-anhydro-3,4-dideoxy-A -P-D-pyranosen-2-one). Major product of the acid-catalyzed pyrolysis of cellulose and related carbohydrates II J. Org. Chem., 1973, 38, 204-209.

3. F. Shafizadeh, P. Chin. Preparation of l,6-anhydro-3,4-dideoxy-P-D-g(ycero-hex-3-enopyranos-2-ulose (levoglucosenone) and some derivatives thereof // Carbohydr. Res., 1977, 58, 79-87.

4. A. Broido, M. Evett, C. Hodges. Yield of l,6-anhydro-3,4-dideoxy-P-D-g/ycero-hex-3-enopyranos-2-ulose (levoglucosenone) on the acid-catalyzed pyrolysis of cellulose and 1,6-anhydro-P-D-glucopyranose (levoglucosan) // Carbohydr. Res., 1975, 44, 267-274.

5. F. Shafizadeh, R. Furneaux, T. Stevenson. Some reactions of levoglucosenone 11 Carbohydr. Res., 1979, 71, 169-191.

6. F. Shafizadeh, P. Chin P. Pyrolytic production and decomposition of l,6-anhydro-3,4-dideoxy-P-D-g(ycero-hex-3-enopyranos-2-ulose // Carbohydr. Res., 1916, 46, 149154.

7. Б.Н. Кузнецов, А. А. Ефремов, Г. А. Слащинин, E. Д. Корниец, JI. К. Балакирева. Каталитическая конверсия древесины осины в токе перегретого пара в присутствии серной кислоты и сульфатов кобальта, железа и алюминия // Хим. Древ., 1990(5), 51-56.

8. P. Koll, Т. Schultek, R.-W. Rennecke. Synthese der isomeren Enone aus der Reihe der 1,6-anhydro-P-D-hexopyranosen// Chem. Ber., 1976, 109, 337-344.

9. M. Shibagaki, K. Takahashi, H. Kuno, I. Honda, H. Matsushita. Synthesis of levoglucosenone // Chem. Lett., 1990, 307-310.

10. M.C. Мифтахов, Ф.А. Валеев, И.Н. Гайсина. Левоглюкозенон: свойства, реакции и использование в тонком органическом синтезе // Успехи химии, 1994, 63, 922936.

11. М. Essig. Michael additions of thiols to levoglucosenone // Carbohydr. Res., 1986, 156, 225-231.

12. R. Furneaux, G. Gainsford, F. Shafizadeh, T. Stevenson. Synthesis and thermal chemistry of isolevoglucosenone// Carbohydr. Res., 1986,146, 113-128.

13. F. Shafizadeh, R. Furneaux, D. Pang, T. Stevenson. Base-catalyzed oligomerization of levoglucosenone 11 Carbohydr. Res., 1982,100, 303-313.

14. F. Eiden, F. Denk, G. Hoefner. CNS-active pyrans: amine- and arylsubstituted 6,8-dioxabicyclooctanes // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1994, 327,405-412.

15. F. Shafizadeh, D. Ward, D. Pang. Michael-addition reactions of levoglucosenone // Carbohydr. Res., 1982, 102, 217-230.

16. Г.А. Толстиков, Ф.А. Валеев, А.А. Гареев, Л.М. Халилов, M.C. Мифтахов. Простаноиды. XXXIX. Левоглюкозенон в синтезе простагландинов и их аналогов. Купратный подход II Журнал орг. химии, 1991, 27, 565-570.

17. М. Mori, Т. Chuman, К. Kato. Chiral synthons from levoglucosenone: short routes for (-)-S-multistriatine and (-f)-Prelog-Djerassi lactonic acid II Carbohydr. Res., 1984, 129, 73-86.

18. M. Mori, T. Chuman, K. Kato, K. Mori. A stereoselective synthesis of "natural" (45,,65',75)-serricornin, the sex pheromone of cigarette bettle, from levoglucosenone // Tetrahedron Lett., 1982, 23, 4593-4596.

19. A.V. Samet, M.E. Niyazymbetov, Y.Y. Semenov, A.L. Laikhter, D.H. Evans. Comparative studies of cathodically promoted and base-catalyzed Michael addition reactions of levoglucosenone II J. Org. Chem, 1996, 61, 8786-8791.

20. E. Keinan, N. Greenspoon. Highly chemoselective palladium-catalyzed conjugate reduction of a,3-unsaturated carbonyl compounds with silicon hydrides and zinc chloride cocatalyst // J. Am. Chem. Soc., 1986,108, 7314-7325.

21. D. Ward, F. Shafizadeh. Cycloaddition 4+2. reactions of levoglucosenone // Carbohydr. Res., 1981, 95, 155-176.

22. F. Shafizadeh, M. Essig, D. Ward. Additional reactions of levoglucosenone // Carbohydr. Res., 1983,114, 71-82.

23. M. Isobe, N. Fukami, T. Nishiwaka, T. Goto. Synthesis of chiral cyclohexanes from levoglucosenone and application to an indole alkaloid reserpine // Heterocycles, 1987, 25, 521-532.

24. S. Chew, R, Ferrier, W. Sinnwell. An approach to the pyranonaphthoquinones // Carbohydr. Res., 1988, 174, 161-168.

25. A. Blake, Т. Cook, A. Forsyth, R. Gould, R. Paton. 1,3-Dipolar cycloaddition reactions of levoglucosenone// Tetrahedron, 1992, 48, 8053-8064.

26. E.A. Яцынич, Д.В. Петров, Ф.А. Валеев, В.А. Докичев. Получение пиразолинов на основе левоглюкозенона // Химия природ, соедии., 2003, 270-272.

27. Р.А. Новиков, P.P. Рафиков, Е.В. Шулишов, Л.Д. Конюшкин, В.В. Семенов, Ю.В. Томилов. Взаимодействие левоглюкозенона и его производных с диазосоединениями // Изв. АН, Сер. хим., 2009, 325-332.

28. T. Kawai, M. Isobe, S.С. Peters. Factors, affecting reaction of l,6-anhydrohexos-2-ulose derivatives // Aust. J. Chem. 1995, 48, 115-132.

29. P.P. Рафиков, Р.А. Новиков, Е.В. Шулишов, Л.Д. Конюшкин, В.В. Семенов, Ю.В. Томилов. Взаимодействие левоглюкозенона с диазоциклопропаном // Изв. АН, Сер. хим., 2009, 1866-1872.

30. Y. Gelas-Mialhe, J. Gelas. New branched-chain and aminodeoxy sugars from 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-P-D-g/ycero-hex-3-enopyranos-2-ulose (levoglucosenone) // Carbohydr. Res., 1990, 199, 243-247.

31. Л.Л. Васильева, K.K. Пивницкий. Отсутствие селективности в реакциях левоглюкозенона с сульфинилаллилкарбанионом // Изв. АН, Сер. хим., 1999, 157159.

32. A. Forsyth, R. Paton, I. Watt. Highly selective base-catalysed additions of nitromethane to levoglucosenone // Tetrahedron Lett., 1989, 30, 993-996.

33. M. Renz, В. Meunier. 100 Years of Baeyer-Villiger oxidations // Eur. J. Org. Chem., 1999, 737-750.

34. К. Koseki, T. Ebata, H. Kawakami, H. Matsushita, Y. Naoi, K. Itoh. A method for easy preparation of optically pure (5)-5-hydroxy-2-penten-4-olide and (¿0-5-hydroxypentan-4-olide // Heterocycles, 1990, 31, 423-426.

35. T. Ebata, K. Matsumoto, H. Yoshikoshi, K. Koseki, H. Kawakami, H. Matsushita. Synthesis of (+)-trans-whisky lactone, (+)-/ram-cognac lactone, and (+)-eldanolide // Heterocycles, 1990,31, 1585-1588.

36. K. Matsumoto, T. Ebata, K. Koseki, К. Okano, H. Kawakami, H. Matsushita. // Short synthesis of (3S,4R)- and (5i?,4i?)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-4-butanolides, two lactones from levoglucosenone // Bull. Chem. Soc. Japan, 1995, 68, 670-672.

37. Ф.А. Валеев, И.Н. Гайсина, M.С. Мифтахов, Г.А. Толстиков. Многоцелевой полифункциональный хиральный циклогексен // Журнал орг. химии, 1993, 29, 205.

38. Ф.А. Валеев, И.Н. Гайсина, Х.Ф. Сагитдинова, О.В. Шитикова, М.С. Мифтахов. Простаноиды. LXV. Хиральные предшественники левугландинов из левоглюкозенона //Журнал орг. химии, 1996, 32, 1365-1370.

39. К. Okano, T. Ebata, К. Koseki, H. Kawakami, К. Matsumoto, H. Matsushita. Formal synthesis of (+)-grandisol from levoglucosenone // Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 861-865.

40. K. Matsumoto, T. Ebata, H. Matsushita. // Novel synthesis of phytosphingosine from levoglucosenone//Carbohydr. Res., 1995, 279, 93-106.

41. Д. Марч. Органическая химия, т. 4, Мир, M., 1988, с. 78.

42. JI.X. Файзуллина, Ф.А. Валеев, JI.B. Спирихин, М.Г. Сафаров. Фрагментация по Бекману оксимов аддуктов левоглюкозенона // Вестник Башкирского университета, 2006, 31-36.

43. И.П. Цыпышева, Ф.А. Валеев, J1.X. Калимуллина, JI.B. Спирихин, М.Г. Сафаров. Циклопентаннелирование а-йод и 2-бромпроизводных левоглюкозенона 2,2-диметил-1,3-динитропропаном //Журнал орг. химии, 2003, 39, 1119-1120.

44. К. Matsumoto, Т. Ebata, К. Koseki, Н. Kawakami, Н. Matsushita. Synthesis of D-altrose via D-altrosan from levoglucosenone // Bull. Chem. Soc. Japan, 1991, 64, 2309-2310.

45. K. Matsumoto, T. Ebata, K. Koseki, H. Kawakami, H. Matsushita. Synthesis of D-allosan from levoglucosenone // Heterocycles, 1991, 32, 2225-2240.

46. Z. Witczak. Synthesis of C-glycosyl compounds and other natural products from levoglucosenone// Pure Appl. Chem. 1994, 66, 2189-2192.

47. L. Awad, R. Demange, Y.-H. Zhud, P. Vogel. The use of levoglucosenone and isolevoglucosenone as templates for the construction of C-linked disaccharides // Carbohydr. Res., 2006, 341, 1235-1252.

48. Z. Witczak, R. Chhabra, J. Chojnacki. C-Disaccharides I. Stereoselective approach to P-(l-4)-3-deoxy-C-disaccharides from levoglucosenone // Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2215-2218.

49. Z. Witczak, R. Chhabra, II. Chen, X.-Q. Xie. Thiosugars II. A novel approach to thiodisaccharides. The synthesis of 3-deoxy-4-thiocellobiose from levoglucosenone // Carbohydrate Res., 1997, 301, 167-175.

50. M. Isobe, Y. Fukuda, T. Nishikawa, P. Chabert, T. Kawai, T. Goto. Synthetic studies on (—)-tetrodotoxin. (3). Nitrogenation through Overman rearrangement and guanidine ring formation // Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3327-3330.

51. T. Nishikawa, M. Asai, N. Ohyabu, N. Yamamoto, M. Isobe. An efficient total synthesis of optically active tetrodotoxin // Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 47824785.

52. T. Nishikawa, M. Asai, M. Isobe. Asymmetric total synthesis of 11-deoxytetrodotoxin, a naturally occuring congener // J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 7847-7852.

53. M. Asai, T. Nishikawa, N. Ohyabu, N. Yamamoto, M. Isobe. Stereocontrolled synthesis of (-)-5,l 1-dideoxytetrodotoxin // Tetrahedron, 2001, 57, 4543-4558.

54. M. Isobe, N. Fukami, T. Goto. New strategy for chiral alkaloid synthesis commencing with a carbohydrate simple synthesis of (-)-a//o-yohimbane from levoglucosenone // Chem. Lett., 1985,71,71-74.

55. J.S. Swenton, J.N. Freskos, P. Dalidowicz, M.L. Kerns. Л facile entry into naphthopyran quinones via an annelation reaction of levoglucosenone. The total synthesis of (-)-hongconin//У. Org. Chem. 1996,61,459-464.

56. Y. Jiang, Y. Ichikawa, M. Isobe. Synthetic studies on tautomycin. Synthesis of segment С // Tetrahedron, 1997, 53, 5103-5122.

57. Г.А. Толстиков, Ф.А. Валеев, И.Н. Гайсина, JI.В. Спирихин, М.С. Мифтахов. Синтез энт-9а,\ 1а-дидезокси-9а,11а-этанопростагландина Н2 // Журнал орг. химии, 1992, 28, 2072-2080.

58. Е.С. Taylor, A. McKillop. The chemistry of cyclic enaminonitriles and o-aminonitriles, in Advances in Organic Chemistry, Vol. 7, Interscience Publishers, New York, 1970,415 pp.

59. Ф.С. Бабичев, Ю.А. Шаранин, В.П. Литвинов, В.К. Промоненков, Ю.М. Воловенко. Внутримолекулярное взаимодействие нитрилъной и С-Н-, О-Н-и S-Н-групп. Наукова думка, Киев, 1985.

60. Расчёт проводился по программе ММХ-88, которая, в свою очередь, создана на базе расчётного метода ММ2, разработанного Аллинджером (N.L. Allinger). См. также: Т. Кларк. Компьютерная химия. М., «Мир», 1990.

61. Д. Браун, А. Флойд, М. Сейпзбсри. Спектроскопия органических веществ. М., «Мир», 1992.

62. Ф.А. Валеев, Е.В. Горобец, М.С. Мифтахов. З-Йодлевоглюкозенон и хиральный циклопропан II Изв. АН, Сер. хим., 1997, 1242-1243.

63. Ф.А. Валеев, Е.В. Горобец, М.С. Мифтахов. Взаимодействие 3-йодлевоглюкозенона с Na-производными некоторых СН-кислот. Хиральные циклопропаны и стабильные оксетены // Изв. АН, Сер. хим., 1999, 152-156.

64. G.B. Payne. Cyclopropanes from reactions of ethyl dimethylsulfuranylideneacetate with a,(5-unsaturatcd compounds // J. Org. Chem., 1967, 32, 3351-3355.

65. D. Clive, S. Daigneault. Use of radical ring opening for introduction of alkyl and substituted alkyl groups with stereochemical control: a synthetic application of cyclopropylcarbinyl radicals // J. Org. Chem., 1991,56,3801-3814.

66. B.J. Fitzsimmons, B. Frazer-Reid. Armulated pyranosides. V. An enantiospecific route to (+) and (-) chrysanthemum dicarboxylic acids // Tetrahedron, 1984, 40, 1279-1287.

67. D.L. Clive, D. Liu. Synthesis of the otteliones A and B: use of a cyclopropyl group as both a steric shield and a vinyl equivalent // Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, 37383740.

68. С. Dominguez, J. Ezquerra, L. Prieto, M. Espada, C. Pedregal. Asymmetric synthesis of (+)-2-aminobicyclo3.1.0.hexane-2,6-dicarboxylic acid (LY354740) // Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 511-514.

69. S.F. Martin, M.P. Dwyer, B. Hartmann, K.S. Knight. Cyclopropane-derived peptidomimetics. Design, synthesis, and evaluation of novel enkephalin analogues // J. Org. Chem., 2000, 65, 1305-1318.

70. A. Reichelt, S.F. Martin. Synthesis and properties of cyclopropane-derived peptidomimetics // Acc. Chem. Res., 2006, 39, 433-442.

71. A.R. Beard, P.I. Butler, J. Mann, N.K. Partlett. 2',3'-Dideoxy-2',3'-a-methanocytidine // Carbohydr. Res., 1990, 205, 87-91.

72. T. Ok, A. Jeon, J. Lee, J.H. Lim, C.S. I long, H.S. Lee. Enantiomerically pure synthesis of (3-substituted y-butyrolactones: a key intermediate to concise synthesis of pregabalin// J. Org. Chem., 2007, 72, 7390-7393.

73. J. Pecka, J. Stanek, M. Cerny. Preparation and the properties of 2,3-, 2,4-, and 3,4-dideoxy derivatives of 1,6-anhydro-p-D-g/ycero-hexopyranosuloses and corresponding alcohols // Collect. Czech. Chem. Commun. 1974,39, 1192-1209.

74. А.А. Семёнов. Природные противоопухолевые соединения (структура и механизм действия). Наука, Новосибирск, 1979.

75. А.Л. Семёнов. Очерк химии природных соединений. Наука, Новосибирск, 2000, с. 109-134.

76. Т.М. Угурчиева, В.В. Веселовский. Достижения в химии природных бутано- и бутенолидов // Успехи химии, 2009, 78, 364-401.

77. S. Desbene, S. Giorgi-Renault. Drugs that inhibit tubulin polymerization: The particular case of podophyllotoxin and analogues // Curr. Med. Chem. — Anti-Cancer Agents, 2002, 2,71-90.

78. F. Freeman. Properties and reactions of ylidenmalononitriles // Chem. Rev., 1980, 80, 329-350.

79. Ю.А. Шаранин, М.П. Гончаренко, В.П. Литвинов. Взаимодействие карбонильных соединений с а,р-непредельными соединениями — удобный путь синтеза карбо- и гетероциклов // Успехи химии, 1998, 67, 442-472.

80. A.M. Шестопалов, Ю.М. Емельянова. В кн. Избранные методы синтеза и модификации гетерог{иклов. Т. 2. Под ред. В.Г. Карцева. IBS PRESS, М., 2003, с. 534-563.

81. Ф.С. Бабичев, Ю.А. Шаранин, В.П. Литвинов, В.К. Промоненков, Ю.М. Воловенко. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и С-Н-, 0-//-и S-Н-групп. Наукова думка, Киев, 1985.

82. Ф.С. Бабичев, Ю.А. Шаранин, В.К. Промоненков, В.П. Литвинов, Ю.М. Воловенко. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и аминогрупп. Наукова думка, Киев, 1987.

83. В.П. Литвинов, В.К. Промоненков, Ю.А. Шаранин, A.M. Шестопалов, В кн. Органическая химия. Т. 17. (Итоги науки и техники). Изд-во ВИНИТИ, М., 1989, с.72.

84. Д. Марч. Органическая химия, т. 3, Мир, М., 1988, с. 141, 199.

85. А. Терней. Современная органическая химия, т. 2, Мир, М., 1981, с. 180-181.

86. Ю.А. Шаранин, В.А. Промоненков, Л.Г. Шаранина. Реакции циклизации нитрилов. IV. Взаимодействие арилиденмалононитрилов с 1,3-дикарбонильными соединениями II Журнал орг. химии, 1982,18, 625-629.

87. В.П. Кислый, В.Н. Нестеров, A.M. Шестопалов, В.В. Семёнов. Гетероциклы с фрагментом Р-нитроенамина. 2. Синтез 2-амино-3-нитропирано3,2-с.пиранов и 2-амино-3-нитропирано[3,2-с]хроменов на основе нитроацетонитрила // Изв. АН. Сер. Хим., 1999, 1146-1149.

88. L. Merlini. Advances in the chemistry of chrom-3-enes // Adv. Heterocyclic Chem., 1975, 18, 159-198.

89. C. Seoane, J.L. Soto, M. Quinteiro. Synthetic approaches to the 4H-pyran ring // Heterocycles, 1980,14,337-354.

90. G. Heinisch, W. Holzer, G. Nawwar. Zur Reactivitat 4,5-ungesattigter 3-Oxoalkannitrile gegenüber Michael-Acceptoren // Monatsh. Chem., 1986, 117, 247253.

91. B.H. Маршалкин, A.B. Самет, B.B. Семенов. Синтез 2-амино-4-арил-5-нитро-4Н-пирап-3-карбонитрилов //Химия гетероцикл. соедии., 1998, 1661-1663.

92. J. Marco. Michael reactions of ß-keto sulfoxides and ß-keto sulfones II J. Org. Chem., 1997, 62, 6575-6581.

93. J. Marco, P. Chinchon. Michael reactions of ß-keto phosphonates with arylmethylene-malononitriles: the first synthesis of densely functionalized 5-diethylphosphinyl-2-amino-4//-pyrans // Heterocycles, 1999,51, 1137-1140.

94. D.-Q. Shi, С.-Х. Yu, Q.-Y. Zhuang, X.-S. Wang. Synthesis of 3-amino-1-aryl-9-methoxy-5,6-dihydro-lH-benzof.chromene-2-carbonitriles in aqueous media // J. Chem. Res., Synop., 2006, 225-227.

95. А. Краузе, Г. Дубур. Синтез 5-(4-пиридил)-замещенных 2-амино-4Я-пирана и 2-аминопиридина //Химия гетероцикл. соедин., 2002, 273-275.

96. Л.Г. Шаранина, В.П. Марштупа, Ю.А. Шаранин. Синтез 6-амино-5-циано-1Я,4Я-пиразоло3,4-6.пиранов И Химия гетероцикл. соедин., 1980, 420.

97. N.Martin-Leon, M.Quinteiro, C.Seoane, J.L.Soto. On the cyclization to the elusive amino-4H-pyran ring. Some new facts // Liebigs Ann. Chem., 1990, 101-104.

98. М.П. Гончаренко, Ю.А. Шаранин, A.B. Туров. Кислота Мельдрума в реакциях с арилметиленцианотиоацетамидами //Журнал орг. химии, 1993, 29, 1610-1618.

99. Y. Oikawa, К. Sugano, O.Yonemitsu. Meldrum's acid in organic synthesis. 2. A general and versatile synthesis of (3-keto esters II J. Org. Chem., 1978, 43, 2087-2088.

100. R.A.Abramovitch. The infrared spectra of some cyclic malonates // Can. J. Chem., 1959, 37,361-365.

101. М.И.Кабачник, С.Т.Иоффе, Е.М.Попов, К.В.Вацуро. К вопросу о транс-енолизации И Журнал общ. химии, 1961, 31, 2122-2131.

102. К. Gewald, W. Schill. Zur Addition von Alkylidenmalonitrilen an aktivierte C-C-Doppelbindungen // J. prakt. Chem., 1971, 313, 678-685.

103. Ю.А. Шаранин, Ю.А. Баскаков, Ю.Т. Абраменко, Ю. Г. Пуцыкин, А.Ф. Васильев, Е.Б. Назарова. Циклизация нитрилов. III. Синтез о-цианоанилинов по реакции Торпа // Журнал орг. химии, 1980,16, 2192-2204.

104. М.А. Sofan, F.M. El-Taweel, A.G. Elagamei, M.H. Elnagdi. Studies on cinnamonitriles: the reaction of cinnamonitriles with cyclopentanone // Liebigs Ann. Chem., 1989, 935.

105. O.R. Andresen, E.B. Pedersen. A spontaneous ring closure reaction as a new route to isoquinoline derivatives // Heterocycles, 1982,19, 1467-1471.

106. A.M. Шестопалов, О.А. Наумов. Синтез замещенных 2-амино-7,9-диметил-3-циано-4//-пирано2',3,:4,5.тиено[2,3-Ь|пиридинов // Изв. АН. Сер. Хим., 2003, 1306-1311.

107. В.П. Литвинов, A.M. Шестопалов, Ю.А. Шаранин, В.Ю. Мортиков. Илиды пиридиния в синтезе циклопропанов II Докл. АН, 1989, 309, 115-119.

108. A.M. Шестопалов, Ю.А. Шаранин, В.П. Литвинов, О.М. Нефёдов. Новый стереоспецифичный синтез циклопропанов на основе илидов пиридиния // Журнал орг. химии, 1989, 25, 1111-1112.

109. A.M. Шестопалов, Ю.А. Шаранин, В.П. Литвинов. Стереохимия взаимодействия илидов пиридиния с а,р-непредельными нитрилами // Химия гетероцакл. соедин., 2002, 1345-1354.

110. В.П. Литвинов, A.M. Шестопалов. Илиды пиридиния в органическом синтезе. Часть 4. Илиды пиридиния в реакциях нуклеофильного присоединеиия-элиминирования (Adw-E) И Журнал орг. химии, 1997, 33, 975-1014.

111. А.А. Shestopalov, L.A. Rodinovskaya, A.M. Shestopalov, S.G. Zlotin, V.N. Nestcrov. A convenient one-pot synthesis of substituted 1,1-dicyanocyclopropanes from sulfonium salts, malononitrile and carbonyl compounds // Synlett, 2003, 2309-2312.

112. A.B. Самет, A.M. Шестопалов, В.В. Семенов. Новый удобный синтез спиро2.5.октан-1,1-дикарбонитрилов//Изв. АН, Сер. хим., 1998, 1262-1263.

113. A. Robert, М.-Т. Lucas-Thomas. Competetive cyclopropanation and aromatization of an intermediate of Sommelet-Hauser rearrangement // J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1980, 13, 629-631.

114. Z. Ren, W. Cao, W. Ding, Y. Wang. One-pot method for stereoselective cyclopropanation of electron-deficient olefins with methyl bromoacetate and phenacyl bromide in the presence of triphenylarsine // Synthesis, 2005, 2718-2722.

115. M.G. Assy, M.M. Hassanien, S.A. Zaki. Synthesis of some new pyrans and quinolines II Pol. J. Chem., 1995, 69, 371-375.

116. S. Srivastava, S. Batra, R. Roy, A. Bhaduri. Reactions of cyclohexanone with arylidene malononitriles: a reinvestigation // Indian J. Chem., 1997, 36B, 25-28.

117. V.V. Semenov, M.I. Kanischev, S.A. Shevelev, A.S. Kiselyov. Thermal ring-opening reaction of N-polynitromethyl tetrazoles: facile generation of nitrilimines and their reactivity // Tetrahedron, 2009, 65, 3441-3445.

118. B.B. Семенов, C.A. Шевелёв, А.Б. Брускин, М.И. Канищев, А.Т. Барышников. Механизм нитрования N-ацетонильных производных азтсодержащих гетероциклов. Общий подход к синтезу N-динитрометилазолов // Изв. АН, Сер. хим., 2009, 2014-2033.

119. Т.П. Кофман, Г.Ю. Карцева, Е.Ю. Глазкова. 3-Нитро-1-тринитрометил-5^-1,2,4-триазолы //Журнал орг. химии, 2008, 44, 879-882.

120. A.R. Katritzky, G.L. Sommen, A.V. Gromova, R.M. Witek, P.J. Steel, R. Damavarapu. Synthetic routes towards tetrazolium and triazolium dinitromethylides // Химия гетероцикп. соедин., 2005, 127-134.

121. С. Pascual, N. Martin, С. Seoane. Carbon-13 ЯМР spectra of 2-amino-4H-pyran derivatives // Magn. Reson. Chem., 1985,23,793-794.

122. A. Bondi. Van der Waals volumes and radii of metals in covalent compounds // J. Phys. Chem., 1966, 70, 3006-3007.

123. F.H. Allen, О. Kennard, D.G. Watson, L. Brammer, A.G. Orpen, R. Taylor. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. 1. Bond lengths in organic compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1987, SI-SI9.

124. O.B. Шишкин, E.B. Соломович, М.Ю. Антипин, А.С. Петренко, Л.А. Кутуля. Конформационный анализ и стерические эффекты заместителей в производных 3-оксо-, 3-имино- и 3-метиленциклогексана // Изв. АН, Сер. хим., 1997, 19952000.

125. К. Eichinger, P. Nussbaumer, S. Balkan, G. Schulz. Neue Synthesen alkylaryl- und diaryl-disubstituirter Phenole und Salicylsaure-ethylester // Synthesis, 1987, 10611064.

126. A. Garcia-Raso, J. Garcia-Raso, B. Campaner, R. Mestres, J. Sinisterra. An improved procedure for the Michael reaction of chalcones // Synthesis, 1982, 1037-1041.

127. Е.Б. Усова, Л.И. Лысенко, Г.Д. Крапивин, В.Г. Кульневич. Фурилциклогексеноны. 1. Синтез и свойства 3- и 5-фурил-6-этоксикарбонилциклогексенонов // Химия гетероцикл. соедип., 1996, 639-647.

128. A.V. Sanin, V.G. Nenajdenko, V.S. Kuz'min, E.S. Balenkova. Synthesis of CF3-containing sulfur heterocycles. The first stable 2-thietanol derivative // J. Org. Chem., 1996,61, 1986-1989.

129. G. Purrello. Studio della reazione di Willgcrodt-Kindler. 1. Sulla riduzione della chetotiomorfolidi // Gazz. Chem. Ital., 1961, 91, 1373-1377.

130. B.B. Семенов, Б.И. Уграк, C.A. Шевелёв, М.И. Канищев, А.Т. Барышников, А.А. Файнзильберг. Исследование направления алкилирования нитроазолов а-галогенкетонами методами ЯМР 13С, 15N и HN // Изв. АН, Сер. хим., 1990, 18271837.

131. D.B. Denney, D.Z. Denney, A.J. Perez. Concerning the mechanism of displacement of nitro groups from activated aromatic systems // Tetrahedron, 1993, 49, 4463-4476.

132. J.F. Bunnett. Some novel concepts in aromatic reactivity // Tetrahedron, 1993, 49, 4477-4484.

133. I. Tejero, I. Huertas, A. Gonzalez-Lafont, J.M. Lluch, J. Marquet. A fast radical chain mechanism in the polyfluoroalkoxylation of aromatics through N02 group displacement. Mechanistic and theoretical studies // J. Org. Chem., 2005, 70, 17181727.

134. M. Макоша. Электрофильное и нуклеофильное замещение аналогичные и взаимно дополняющие процессы // Изв. АН Сер. Хим., 1996, 531-544.

135. В.М. Власов. Нуклеофилыюе замещение нитрогруппы, фтора и хлора в ароматических соединениях // Успехи химии, 2003, 72, 764-786.

136. F. Terrier. Nucleophilic Aromatic Displacement: the Influence of the Nitro Group. VCH Publishers Inc., Weinheim, 1991.

137. C.M. Шейн, В.В. Бровко, А.Д. Хмелинская. Спектры ПМР продуктов реакций 1,3,5-тринитробензола и 2,4,6-тринитроанизола с метилатом натрия // Журнал орг. химии, 1970, 6, 781-784.

138. F. Effenberger, М. Koch, W. Streicher. Nucleophilc Substitution von Nitrit in Nitrobenzolen, Nitrobiphenylen und Nitronaphtalinen // Chem. Ber., 1991, 124, 163173.

139. W.Fischer, V.Kvita. Regiospecific substitution of the nitro groups in 3,5-dinitrophtalic-acid derivatives // Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 846-853.

140. E.J. Fendler, J.H. Fendler, N.L. Arthur, C.E. Griffin. Intermediates in nucleophilic aromatic substitution. XII. Interaction of alkoxide ions with 3,5-dinitrobenzonitrile //./. Org. Chem., 1972, 37, 812-819.

141. В.Н. Солкан, С.А. Шевелев. Квантово-химическое изучение механизма нуклеофильного замещения нитрогруппы в 2,4,6-тринитротолуоле и 1,3,5-тринитробензоле // Изв. АН Сер. Хим., 1993, 1892-1896.

142. В.Н. Солкан, С.А. Шевелев. Изучение методом MNDO-PM3 механизма нуклеофильного замещения нитрогруппы в 1,3,5-тринитробензоле и 2,4,6-тринитротолуоле феноксид-ионом в газовой фазе и полярном растворителе // Изв. АН Сер. Хим., 1995, 624-627.

143. Т. Giroldo, L.A. Xavier, J.M. Riveros. An unusually fast nucleophilic aromatic displacement reaction: the gas-phase reaction of fluoride ions with nitrobenzene // Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3588-3590.

144. H. Sun, S.G. DiMagno. Room-temperature nucleophilic aromatic fluorination: experimental and theoretical studies // Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 2720-2725.

145. F. Terrier. Rate and equilibrium studies in Jackson-Meisenheimer complexes // Chem. Rev., 1982, 82, 77-152.

146. G.A. Artamkina, M.P. Egorov, I.P. Beletskaya. Some aspects of anionic a-complexes // Chem. Rev., 1982, 82, 427-459.

147. F. Williams, P. Donahue. Reaction of thiophenoxides with nitro- and halo-substituted phtalimide derivatives // J. Org Chem., 1978, 43, 250-254.

148. J.R. Beck. Nucleophilic displacement of aromatic nitro groups // Tetrahedron, 1978, 34, 2057-2068.

149. P. Cogolli, L. Testaferri, M. Tingoli, M. Tiecco. Alkyl thioether activation of the nitro displacement by alkanethiol anions. A useful process for the synthesis of poly(alkylthio)benzenes. /I J. Org. Chem., 1979, 44, 2636-2642.

150. N. Kornblum, L. Cheng, R.C. Kerber, M.M. Kestner, B.N. Newton, H.W. Pinnick, R.G. Smith, P. A. Wade. Displacement of the nitro group of substituted nitrobenzenes -a synthetically useful process // J. Org. Chem., 1976, 41, 1560-1564.

151. R.D. Knudsen, H.R. Snyder. Convenient one-step conversion of aromatic nitro compounds to phenols И J. Org. Chem., 1974, 39, 3343-3346.

152. J.H. Gorvin. The synthesis of diarylamincs by nitro-group displacement. Activation of anilines containing electron-withdrawing groups by potassium carbonate // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985,238-239.

153. F. Kipnis, N. Weiner, P.E. Spoerri. The preparation of substituted o-nitroanilines // J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 1446-1448.

154. G. Iwasaki, S. Saeki, M. Hamana. Nucleophilic substitution of p-dinitrobenzene with some carbanions. Formation of p-substituted nitrobenzenes // Chem. Lett., 1986, 31-34.

155. J.I.G. Cadogan, D.J. Sears, D.M. Smith. The reactivity of organophosphorus compounds. Part XXV. Displacement of activated aromatic nitro-groups by tervalent phosphorus reagents // J. Chem. Soc. (C), 1969, 1314-1318.

156. N. Boechat, J.H. Clark. Fluorodenitrations using tetramethylammonium fluoride // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 921-922.

157. A.P. Kozikowski, M.N. Greco, J.P. Springer. Synthetic studies in the indole series. Preparation of the unique antibiotic alkaloid chuangxinmycin by a nitro group displacement reaction// J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 7622-7626.

158. А.А. Табацкая, B.M. Власов. Синтез 5-арилоксиизофталонитрилов замещением нитрогруппы в 5-нитроизофталонитриле под действием фенолов // Журнал орг. химии, 1996, 32, 1555-1559.

159. J.P. Idoux, M.L. Madenwald, B.S. Garcia, Der-Lun Chu, J.T. Gupton. Aromatic fluoroalkoxylation via direct displacement of a nitro or fluoro group // J. Org. Chem., 1985,50, 1876-1878.

160. F. Effenberger, W. Streicher. Darstellung aromatischer Fluor-Verbindungen durch nucleophilen Austausch von Nitro-Gruppen gegen Fluorid II Chem. Ber., 1991, 124, 157-162.

161. С.А. Lobry de Bruyn. Sur la formation du dinitrophenol symetrique // Ree. Trav. Chim., 1890, 9, 208-209.

162. F. Reverdin. Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York, 1941; Collect. Vol. I, p 219.

163. P.T. Izzo. Bicarbonat-catalyzed displacement of a nitro group of 1,3,5-trinitrobenzene II J. Org. Chem., 1959, 24, 2026-2028.

164. B.H. Князев, B.H. Дрозд, A.A. Климов. Спироциклические комплексы Мейзенгеймера. IV. Внутримолекулярный 1,2-комплекс Мейзенгеймсра из l-(ß-оксиэтокси)-3,5-динитробензола// Журнал орг. химии, 1976, 12, 2387-2392.

165. С.А. Шевелев, М.Д. Дутов, М.А. Королев, О.Ю. Сапожников, АЛ. Русанов. Взаимодействие полифторированных спиртов с 1,3,5-тринитробензолом и его аналогами И Изв. АН Сер. Хим., 1998, 1667-1668.

166. M.D. Dutov, I.A. Vatsadze, S.S. Vorob'ev, S.A. Shevelev. Synthesis of 4,6-dinitrobenzobJfurancs from 1,3,5-trinitrobenzenes II Mendeleev Commun., 2005, 202204.

167. C.A. Шевелев, М.Д. Дутов, O.B. Серушкина. Замещение нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле и 2,4,6-тринитротолуоле под действием тиофенолов и их гетероциклических аналогов // Изв. АН Сер. Хим., 1995, 2528-2529.

168. P.A. Grieco, J.P. Mason. Synthesis of substituted mono- and diazidobenzenes // J. Chem. Eng. Data, 1967,12, 623-624.

169. М.А. Королев, М.Д. Дутов, C.A. Шевелев. Замещение нитрогруппы в 1,3,5-тринитробензоле и его аналогах под действием вторичных алифатических аминов // Изв. АН Сер. Хим., 1999, 1822-1824.

170. O.Yu. Sapozhnikov, M.D. Dutov, M.A. Korolev, V.V. Kachala, S.A. Shevelev. Substitution for a nitro group in 1,3,5-trinitrobenzene under the action of NH-azoles // Mendeleev Commun., 2001, 232-233.

171. O.Yu. Sapozhnikov, M.D. Dutov, V.V. Kachala, S.A. Shevelev. Consecutive substitution for three nitro groups in 1,3,5-trinitrobenzene under the action of bcnzotriazol and other nucleophiles // Mendeleev Commun. 2002, 231-232.

172. F. Benedetti, D.R. Marshall, C.M. Stirling, J.L. Leng. Regiospecificity in nucleophilic displacement of aromatic nitro-groups // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1982, 918919.

173. O.B. Серушкина, М.Д. Дутов, B.II. Солкан, С.А. Шевелев. Замещение нитрогрупп в 2,4,6-тринитротолуоле под действием арентиолов и превращения продуктов реакции // Изв. АН Сер. Хим., 2001, 2297-2301.

174. P. Segura, J. Bunnett, L. Villanova. Substituent effects on the decarboxylation of dinitrobenzoate ions, representative aromatic SeI reactions // J. Org. Chem., 1985, 50, 1041-1045.

175. P.J. Hutchison, R.J.L. Martin. The reaction of N-t-butyl-2,4,6-trinitrobenzamide with sodium hydroxide. A unimolecular nucleophilic aromatic substitution // Aust. J. Chem., 1965,18, 699-706.

176. A.I. Gerasyuto, S.G. Zlotin, V.V. Semenov. Synthesis of 2,3-dihydrobenzothiazol-l,l-dioxide and 2,3-dihydro-l,4-benzothiazin-3-one nitroderivatives from 2,4-di- and 2,4,6-trinitrobenzamides //Synthesis, 2001, 300-304.

177. E.A. Serebryakov, P.G. Kislilsin, V.V. Semenov, S.G. Zlotin. Selective synthesis of l,2-benzoisothiazol-3-one-l -oxide nitro derivatives // Synthesis, 2001, 1659-1664.

178. Т.К. Shkinyova, I.L. Dalinger, S.I. Molotov, S.A. Shevelev. Regioselectivity of nucleophilic substitution of the nitro group in 2,4,6-trinitrobenzamide // Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4973-4975.

179. Т.К. Шкинева, И.Л. Далингер, С.И. Молотов, С.А. Шевелев. Синтез пикрилзамещенных 1,3,4-оксадиазолов // Изв. АН Сер. Хим., 2000, 1583-1585.

180. O.Yu. Sapozhnikov, E.Y. Smirnova, M.D. Dutov, V.V. Kachala, S.A. Shevelev. Synthesis of 4-substituted 6-nitrobenzod.isothiazoles from 2,4,6-trinitrotoluene // Mendeleev Commun., 2005, 200-201.

181. B.B, Межнев, М.Д. Дугов, С.А. Шевелёв. Препаративный синтез 4,6-динитроантранила // Изв. АН Сер. Хим., 2009, 466-468.

182. J.H. Gorvin, R.N. Sheppard. Aromatic nitro group displacement reactions. Part 6. Structure of the compound formed by the action of morpholine on 2,2',4,4'-tetranitrobenzophenone//Chem. Res., Synop., 1998, 812-813.

183. J.H. Gorvin. Aromatic nitro group displacement reactions. Part 5. Isolation of the diarylamine intermediate in the 10-aryl-3,6-dinitroacridone synthesis; ita role as a 3-amino-9-arylacridineprecursor// J. Chem. Res., Synop., 1993,406-407.

184. A.M. Kuvshinov, V.I. Gulevskaya, V.V. Rozhkov, S.A. Shevelev. Synthesis of 2-R-4,6-dinitro-2H-indazoles from 2,4,6-trinitrotoluene // Synthesis, 2000, 1474-1478.

185. V.V. Rozhkov, A.M. Kuvshinov, V.I. Gulevskaya, I.I. Chervin, S.A. Shevelcv. Synthesis of 2-aryl and 2-hetaryl-4,6-dinitroindoles from 2,4,6-trinitrotoluene // Synthesis, 1999, 2065-2070.

186. J. Hanker, L. Katzoff, L. Aronson, M. Seligman, H. Rosen, A. Seligman. The coupling of 4-methoxy-2-naphthylamine with diazotized aminodiazo thioethers // J. Org. Chem., 1965,30, 1779-1781.

187. A.M. Андриевский, Н.Г. Грехова, H.A. Андронова, P.P. Шифрина, B.H. Александров, К.М. Дюмаев. Замещение нитрогрупп на оксигруппы в ряду нитрофлуоренонов // Журнал орг. химии, 1982,18, 1961-1966.

188. О.В. Челышева, J1.A. Четкина, В.К. Вельский, A.M. Андриевский. Структура 4-фенилтио-2,7-динитрофлуоренона // Кристаллография, 1989, 34, 1020-1021.

189. JI.A. Четкина, З.П. Поветьева, В.К. Вельский, Б.П. Беспалов. Строение кристаллов 2,4,5-тринитро-7-пиперидино-флуоренопа // Кристаллография, 1985, 30,910-914.

190. S.A. Shevelev, I.L. Dalinger, T.I. Cherkasova. Regiospecific substitution of the 4-nitro group in 3-amino-4,6-dinitrobenzob.thiophene-2-carboxylates: unexpected activating effect of the amino group // Tetrahedron Lett., 2001, 42, 8539-8541.

191. A.M. Старосотников, А.В. Лобач, B.B. Качала, С.А. Шевелев. Региоспецифичность нуклеофильного замещения в 4,6-динитро-1 -фенил-\Н-индазоле // Изв. АН Сер. Хим., 2004, 557-560.

192. А.Ф. Пожарский. Теоретические основы химии гетероциклов, М., Химия, 1985, с. 59.

193. B.M. Виноградов, И.Jl. Далингер, A.M. Старосотников, С.А. Шевелев. Синтез 4,6-дшштро-3-11-бензоВДизоксазолов и их превращения под действием нуклеофилов II Изв. АН Сер. Хим., 2001, 445-450.

194. А.А Корлюков, A.M. Старосотников, К.А. Лысенко, С.А. Шевелев, М.Ю. Антипин. Структурное исследование 3-(1,3-диоксолан-2-ил)-4,6-динитробепзоИизоксазола // Изв. АН Сер. Хим., 2003, 1985-1988.

195. A.M. Старосотников, А.В. Лобач, Ю.А. Хомутова, С.А. Шевелев. Синтез 4,6-динитро-3-цианобензо^.изоксазола и особенности его реакций с анионными нуклеофилами // Изв. АН Сер. Хим., 2006, 523-528.

196. М.А. Бастраков, A.M. Старосотников, В.В. Качала, Е.Н. Нестерова, С.А. Шевелев. Синтез 3-Я-2-арил-4,6-динитроиндолов и особенности их реакций с анионными нуклеофилами // Изв. АН Сер. Хим., 2007, 1543-1547.

197. Н. Hoyer, М. Vogel. The internal hydrogen bridge as directing factor in a chemical reaction // Monatsh. Chem., 1962, 93,166-11A.

198. F. Sachs, W. Everding. Ueber den symm. Trinitrobenzaldehyd // Chem. Ber., 1903, 36, 959-962.

199. J.T. Sharp. Seven-membered rings with two or more heteroatoms. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A.R.; Rees, C.W., Eds.; Pergamon Press, 1984; Vol. 7, p 630.

200. J. Bergman, P. Sand, U. Tilstam. A new versatile synthesis of 4-nitroindoles // Tetrahedron Lett., 1983, 24, 3665-3668.

201. J. Bergman, P. Sand. Synthesis of indoles via ring closure of 2-aIkylnitroaniline derivatives // Tetrahedron, 1990, 46, 6085-6112.

202. R.L. Atkins, R.A. Hollins, W.S. Wilson. Synthesis of polynitro compounds. Hexasubstituted benzenes // J. Org. Chem., 1986, 51, 3261-3266.

203. H.J. Channon, G.T. Mills, R.T. Williams. Metabolism of 2,4,6-trinitrotoluene (a-TNT) // Biochem. J., 1944, 38, 70-85.

204. R.J. Sundberg. Pyrroles and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A.R.; Rees, C.W., Eds.; Pergamon Press, 1984; Vol. 4, p 313-376.

205. Z. Bonecki, T. Urbanski. On preparation of 2,4,6-trinitrostyrene and some 2,4,6-trinitrophenylethane derivatives // Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim., 1961, 9, 463466.

206. H.A. Барба, M.C. Неделко. К синтезу 2,4,6-тринитростирола // Журнал орг. химии, 1983, 19, 2220-2221.

207. S.R. Eturi, A. Bashir-Hashemi, S. Iyer. Conversion of trinitrotoluene into high value compounds// US Patent 5,969,155, 1999.

208. V.V. Rozhkov, A.M. Kuvshinov, S.A. Shcvelev. Synthesis of 4,6-dinitroindole // Org. Prep. Proc. Int., 2000, 32, 94-96.

209. O.IO. Сапожников, В.В. Межнев, М.Д. Дутов, С.А. Шевелев. Присоединение нуклеофилов по двойной связи 2,4,6-тринитростирола и некоторые превращения аддуктов // Изв. АН Сер. Хим., 2005, 1022-1025.

210. J.A. Murphy, Т.А. Khan, S.-Z. Zhou, D.W. Thomson, M. Mahcsh. Highly efficient reduction of unactivated aryl and alkyl iodides by a ground-state neutral organic electron donor // Angew. Chem., Int. Ed., 2005, 44, 1356-1360.

211. J. Bergman, T. Janosik, E. Koch, B. Pelcman. Acid-induced dimerization of 3-(lH-indol-3-yl)maleimides. Formation of cyclopentindole derivatives // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2000, 2615-2621.

212. L.F. Tietze, T. Grote. Synthesis of (±)-N2-(benzenesulfonyl)-CPI, the protected A-unit of the antitumor antibiotic CC-1065, by two metal-initiated cyclizations // J. Org. Chem. 1994, 59, 192-194.

213. M.S. Morales-Rios, M.A. Bucio, P. Joseph-Nathan. Formal synthesis of (±)-physostigmine // Tetrahedron, 1996, 52, 5339-5348.

214. T. Severin, R. Schmitz, H.-L. Temme. Anlagerung von Ketonen an Nitroaromaten // Chem. Ber., 1964, 97, 467-471.

215. F. Kunzle, J. Schmutz. Dibenzb,f.-l,4-oxazepin-ll(10H)-one und dibenz[b,e]-l,4-oxazepin-1 l(5H)-one // Helv. Chim. Acta, 1969, 52, 622-628.

216. А. В. Константинова, Т. H. Герасимова, М. М. Козлова, Н. И. Петренко. 11-Замещённые полифтордибенз|Ь/.1,4]оксазепины II Химия гетероцикл. соедин., 1989, 539-542.

217. X. Ouyang, N. Tamayo, A. Kiselyov. Solid support synthesis of 2-substituted dibenz6j.oxazepin-l l(10II)-ones via SnAt methodology on AMEBA resin // Tetrahedron, 1999,55,2827-2834.

218. C.O. Okafor. Studies in the heterocyclic series. XII. The chemistry and applications of aza and thia analogs of phenoxazine and related compounds // Heterocycles, 1977, 1, 391-427.

219. K. Nagarajan, A. Venkateswarlu, C.L. Kulkarni, A.N. Goud, R.K. Shah. Condensed heterotricycles: amino and aminoalkyldibenz6/.[l,4]oxazepin-l l(10H)-ones // Indian J. Chem., 1974, 12,236-246.

220. S. Radl. Aromatic nucleophilic denitrocyclization reactions // Adv. Heterocyclic Chem. 2002, 83, 189-257.

221. Г.И. Мигачев, В.А. Даниленко. Синтез гетероциклических систем на основе реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы // Химия гетероцикл. соедип., 1982, 867-886.

222. P. Montagne. L'action de l'acide azotique reel sur les amides aromatiques di-ortho substituees // Rec. Trav. Chim., 1902, 21, 376-398.

223. D. Brown. An improved preparation of 2,4,6-trinitrobenzoic acid // J. Soc. Chem. Ind., 1947,66,168.

224. II. Clark, W. Hartman. Organic Syntheses; Wiley & Sons: New York, 1941; Collect. Vol. I, p 543.

225. M.L. Castens, J.F. Kaplan. TNT into phloroglucinol // Ind. Eng. Chem., 1950, 42, 402413.

226. A.A. Asrat'ev, V.A. Marchukov, V.G. Suschev, A.V. Aleksandrov, V.V. Semenov, A.C. Buchanan III, A. A. Gakh. Chemical conversion of TNT: production of 2,4,6-trinitrobenzoic acid // ORNL Report ORNL/TM-2000/117, 2000.

227. A. Kamal, K.V. Ramana, H.B. Ankati, A.V. Ramana. Mild and efficient reduction of azides to amines: synthesis of fused 2,l-6.quinazolinones // Tetrahedron Lett., 2002, 43,6861-6863.

228. M. Kraus. The formylation of aliphatic amines by dimethylformamide // Synthesis, 1973,361-362.

229. D.W. Fry, A.J. Kraker, A. McMichael, L.A. Ambroso, J. M. Nelson, W.R. Leopold, R.W. Connors, A.J. Bridges. A specific inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase // Science, 1994, 265, 1093-1095.

230. A.J. Bridges. Chemical inhibitors of protein kinases // Chem. Rev., 2001, 101, 25412572.

231. Т. Hirashima, О. Manabe. Catalytic reduction of aromatic nitro compounds with hydrazine in the presence of iron (III) chloride and active carbon // Chem. Lett., 1975, 259-260.

232. Y.V. Mezhnev, M. D. Dutov, O.Y. Sapozhnikov, V.V. Kachala, S. A. Shevelev. Synthesis of 5,7-dinitroquinolines from 2,4,6-trinitrotolucne // Mendeleev Commun., 2007, 17, 234-236.

233. F. Terrier. Nucleophilic Aromatic Displacement: the Influence of the Nitro Group; VCH Publishers: New York, 1991, p 36-38.

234. E. Hamel. Antimitotic natural products and their interactions with tubulin // Med. Res. Rev., 1996,16, 207-231.

235. A. Jordan, J.A. Hadfield, N.J. Laurence, A.T. McGown. Tubulin as a target for anticancer drugs: Agents which interact with the mitotic spindle // Med. Res. Rev., 1998, 18,259-296.

236. R. Singh, H. Kaur. Advances in synthetic approaches for the preparation of combretastatin-based anti-cancer agents // Synthesis, 2009, 2471-2491.

237. G.C. Tron, T. Pirali, G. Sorba, F. Pagliai, S. Busacca, A.A. Genazzani. Medicinal chemistry of combretastatin A-4: Present and future directions // J. Med. Chem., 2006, 49, 3033-3044.

238. N.-H. Nam. Combretastatin A-4 analogues as antimitotic antitumor agents // Curr. Med. Chem., 2003,10, 1697-1722.

239. M. Cushman, D. Nagarathnam, D. Gopal, FI.M. He, C.M. Lin, E. Hamel. Synthesis and evaluation of analogues of (Z)-l-(4-methoxyphenyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethene as potential cytotoxic and antimitotic agents II J. Med. Chem., 1992, 35, 2293-2306.

240. M. Cushman, D. Nagarathnam, D. Gopal, A.K. Chakraborti, C.M. Lin, E. Hamel. Synthesis and evaluation of stilbene and dihydrostilbene derivatives as potentialanticancer agents that inhibit tubulin polymerization II J. Med. Chem., 1991, 34, 25792588.

241. R. Shirai, K. Tokuda, Y. Koiso, S. Iwasaki. Synthesis and antitubulin activity of aza-combretastatins // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 699-704.

242. G.R. Pettit, B. Toki, D.L. Herald, P. Verdier-Pinard, M.R. Boyd, E. Hamel, R.K. Pettit. Antineoplastic agents. 379. Synthesis of phenstatin phosphate II J. Med. Chem. 1998, 41, 1688-1695.

243. S. Ducki, R. Forrest, J.A. Hadfield, A. Kendall, N.J. Lawrence, A.T. McGown, D. Rennison. Potent antimitotic and cell growth inhibitory properties of substituted chalcones // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1051-1056.

244. N.J. Lawrence, A.T. McGown. The chemistry and biology of antimitotic chalcones and related enone systems // Curr. Pharm. Des., 2005, 11, 1679-1693.

245. S. Sunder, N.P. Peet, R.J. Barbuch. A reinvestigation of the cyclodesulfurization of thiosemicarbazides // J. Heterocyclic Chem., 1981,18, 1601-1604.

246. Y. Kim, N.-H. Nam, Y.-J. You, B.-Z. Ahn. Synthesis and cytotoxicity of 3,4-diaryl-2(5H)-furanones // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 719-722.

247. В.П. Кислый, A.JI. Лайхтер, Б.И. Уграк, В.В. Семенов. Синтез а-функциональных нитросоединений нитрованием активированных карбонильных соединений в двухфазной системе // Изв. АН, Сер. хим., 1994, 76-79.

248. R.N. Boid, R. Leshin. Reactions of aliphatic nilro compounds. Michael condensations with ethyl nitroacetate II J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2675-2676.

249. И.М. Ляпкало, С.Л. Иоффе, Ю.А. Стреленко, В.А. Тартаковский. Ацилирование алифатических диаминов метилнитроацетатом // Изв. АН, Сер. хим., 1996, 23632365.

250. W. Steinkopf. Versuche zur Synthese des Nitroacetonitrils // Chem. Ber., 1904, 37, 4623-4627.

251. W. Steinkopf, A. Supan. Zur Kenntnis aliphatischer Nitrokorper. VIII. Uber a-Nitropropionsaure// Chem. Ber., 1910, 43, 3239-3249.

252. T. Kato, M. Sato. Studies on ketene and its derivatives. LII. Reaction of diketene with a(P)-aminonitrile II J. Pharm. Soc. Jpn., 1972, 92, 1515-1520.F. Freeman. Properties and reactions of ylidenmalononitriles // Chem. Rev., 1980, 80, 329-350.

253. B.A. Astleford, G.L. Loe, J.G. Keay, E.F. Scriven. Synthesis of 1 -alkyl-1,2,4-triazoles: anew one-pot regiospecific procedure // J.Org.Chem., 1989, 54, 731-732.

254. А.В. Самет, A.M. Шестопалов, В.Н. Нестеров, В.В. Семенов. Реакции илидов серы с а, р-ненасыщенными тиоамидами: синтез дигидротиофенов и циклопропанов // Известия РАН, Сер. хим., 1998, 127-132.

255. M.J. Calverley. Synthesis of МС 903, a biologically active vitamin D metabolite analogue // Tetrahedron, 1987, 43, 4609-4619.

256. A.R. Katritzky, S.A. Belyakov, S.A. Henderson, P.J. Steel. Improved syntheses of 3,5-diaryl-substituted phenols // J. Org. Chem., 1997, 62, 8215-8217.

257. A.R. Katritzky, W. Kuzmicrkiewicz, J.V. Greenhill. An improved method for the N-alkylation of benzotriazole and 1,2,4-triazole // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 1991, 110, 369-373.

258. G.M. Sheldrick. SHELXS97 and SHELXL97. Program for the Solution and Refinement of Crystal Structures. University of Gottingen, Germany, 1997.

259. B.H. Маршалкин, Д.А. Бровко, А.В. Самет, B.B. Семенов. О взаимодействии полинитротолуолов со фталевым ангидридом // Журнал орг. химии, 2001, 37, 1312-1316.

260. Т. Tanaka, М. Koyama, S. Ikegami, М. Koga. Formation of the boron chelates in the sodium borohydride reduction of the Schiff bases // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1972, 45, 630-632.

261. J. Sam, C. Richmond. Hydrogenation of 3-(2-nitrobenzoyl)-2-benzoxazolinone to 1-hydroxy-3-(2-hydroxyphenyl)quinazoline-2,4-dione // J. Heterocyclic Chem., 1964, 1, 245-246.

262. R. Q. Brewster, F. Strain. Iodo derivatives of diphenyl ether. I. The mono- and certain diiodo-derivatives of diphenyl ether, and of 2- and 4-carboxy diphenyl ethers //./. Am. Chem. Soc., 1934, 56, 117-120.

263. M.E. Derieg, L.H. Sternbach. 4,5-Dihydro-l,4-benzoxazepin-3(2H)-ones // J. Heterocyclic Chem., 1966, 3, 237-238.

264. S.A. Rocco, J.E. Barbarini, R. Rittner. Syntheses of some 4-anilinoquinazoline derivatives // Synthesis, 2004, 429-435.

265. R. Johnstone, J.R. Price, A.R. Todd. Alkaloids of the australian rutaceae: Lunasia quercifolia. I. 7-Methoxy-l-methyl-2-phenyl-4-quinolone // Austr. J. Chem., 1958, 11, 562-572.

266. E.C. Taylor, N.W. Kalenda. The structures of some alleged dihydroindoles // J. Org. Chem., 1953, 18, 1755-1761.

267. R.K. Robins, F.W. Furcht, A.D. Grauer, J.W. Jones. Potential purine antagonists. II. Synthesis of some 7- and 5,7-substituted pyrazolo4,3-d.pyrimidines // J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2418-2422.

268. CIBA Ltd. N-5-Nitro-(2)-furfurylidene.-pyrazole-carboxylic acid hydrazides and process for their manufacture // Patent GB 937878, 1959.

269. A.S.Kiselyov, M.N. Semenova, V.Y. Semenov. Hetaryl imidazoles: A novel dual inhibitors of VEGF receptors I and II // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 14401444.

270. K. Gewald, P. Belimann. Syntese und reactionen von 4-aminoisothiazolen // Liebigs Ann. Chem., 1979, 1534-1546.

271. M.N. Semenova, A.S. Kiselyov, V.V. Semenov. Sea urchin embryo as a model organism for the rapid functional screening of tubulin modulators // BioTechniques, 2006, 40, 765-774.1. Благодарности

272. Прежде всего, должен с благодарностью вспомнить своего первого ученика и друга Алексея Ямскова, вместе с которым мы начинали исследования, вошедшие, в том числе, и в данную работу.

273. Хочу сказать большое спасибо моему научному консультанту, заведующему Технологической лабораторией ИОХ РАН д.х.н. В.В. Семёнову, без которого была бы невозможна не только данная работа но и вообще никакая.

274. Особо должен поблагодарить заведующую аспирантурой ИОХ РАН Е.П. Каплан за настоятельные побуждения к написанию данной работы.