(+)-δ-кадинол: свойства, подходы к элеутезидам тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КУЛАКОВА АНИСА МУХАМЕТГАЛИМОВНА

(+)-б-КАДИНОЛ: СВОЙСТВА, ПОДХОДЫ К ЭЛЕУТЕЗИДАМ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа - 2004

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН и в Уфимском государственном институте сервиса.

доктор химических наук, старший научный сотрудник Валеев Ф.А.

академик РАН Толстяков Г.А.

доктор химических наук,

профессор

Одинокое В.Н.

кандидат химических наук, доцент

Флехтер О. Б.

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва

Защита состоится "14" мая 2004 г. в И5® часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН

Автореферат разослан "14" апреля 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Научный руководитель:

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. С древних времен известно использование терпеноидов в качестве лекарственных препаратов, пищевых добавок, косметических и бальзамирующих средств. Уникальная реакционная способность и практическое значение терпеноидов определяет то обстоятельство, что этот обширный класс природных соединений постоянно находится в поле зрения исследователей и регулярно пополняется новыми членами, зачастую обладающими чрезвычайно ценными свойствами. Характерным примером является история исследования растительного дитерпеноида таксола, положенного в основу современных противораковых препаратов с новым механизмом цитотоксического действия. В мягких кораллах обнаружены дитерпеноиды эуницелланового типа элеутеробин и саркодиктиины А и В, обладающие сходным с таксолом механизмом действия.

Если получение препаратов таксола из природного сырья (дерева Тис) хотя и дорого, но осуществимо, то разработка лечебных средств на основе метаболитов кораллов проблематична из-за ничтожного содержания их в природных продуцентах. Единственным выходом остается полный синтез. В последнее десятилетие для полного синтеза противораковых метаболитов эуницелланового ряда избрана стратегия, связанная с использованием в качестве исходных соединений доступных терпеноидов. Дальнейшее развитие этой стратегии является актуальным и практически важным.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: "Энантиоспецифические трансформации 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы - фрагменты биологически активных метаболитов" (№ гос. регистрации 01.9.90 000199), при финансовой поддержке РФФИ (проект № 01-03-32050), грант Президента РФ на поддержку молодых российских ученых и ведущих научных школ (НШ-1488.2003.3), программы Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (госконтракт № 36) и ФЦП «Интеграция» (грант № 00-97325).

Цель работы. Изучение синтетического потенциала сесквитерпеноида (+)-8-кадинола, продуцируемого кедром сибирским Pinus sibirica R. Mayr, в плане разработки новых подходов к элеутезидам.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые показана перспективность использования сесквитерпеноидов муроланового ряда в качестве исходных соединений для синтеза противораковых метаболитов эуницелланового типа. Проведено систематическое исследование

реаКЦИОННОЙ СПОСОбнОСТИ (+)-8--КаДИНОЛа ^ ,тц.1цлц'.у .чг-тягер^итадОГО и

аллильного бромирования, а л л и I(Жис^ОДадцАЛЬМЛОДр и я > озонолиза, гидроборирования! ПокИЮЛЦОЧУб* хапрр ной особенностью (+)-б--кадинола, отражающей стере^Й^Й^^^^^&'ческого

остова, является образование 1,4- и 1,5-эпоксипроизводных. Обнаружены редкие направления превращений продуктов озонолиза. Предложены радикальные схемы синтеза соединений - секо-элеутезидного ряда, дальнейшее использование которых в качестве ключевых синтонов на пути к элеутезидам предопределено их структурами.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на Республиканской научно-практической конференции молодых ученых «Молодые ученые - новому тысячелетию» (Уфа, 2000), XIV Международной • научно-технической» конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2001), XL Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2002), на конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященной 40-летию - химического факультета (Уфа, 2002), Республиканской научно-практической конференции молодых ученых (Уфа, 2002), II Научно-практической конференции молодых ученых и аспирантов ИОХ УНЦ РАН (Уфа, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 7 статей и тезисы 6 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Дитерпеноиды эуницелланового типа», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 120 страницах, содержит 1 таблицу, 7 рисунков. Список цитируемой литературы включает 82 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.1. Ретросинтетический анализ молекулы элеутезидов

В известных схемах получения элеутеробина 1 и саркодиктиинов А 2 и В 3 генерация десятичленного элеутезидного ядра осуществляется циклизацией боковых цепей: в соответствующем. 2,3-дизамещенном производном ментана. Необходимые для этого интермедиаты 4 или 5 (схема 1), синтезируются из монотерпеноидов (+)-карвонаили (-)-а-фелландрена. В своих подходах к элеутезидам мы выбрали сесквитерпеноид -кадинол 6, выделяемый из живицы кедра сибирского Pinus sibirica R. Мауг.

Данный, сесквитерпеноид содержит в своей структуре мснтановое кольцо, цис-сочлененное с циклогексеновым фрагментом; абсолютная конфигурация асимметрических центров соответствует стереохимическому строению базисных центров С', С10 и С'* элеутезидного ядра.

/

С^- N

N

I

Ме

ОМе

Схема 1

Н ОТВОРЭ

Го

Вг

1 Элеутеробян: я СНхО О Ас

ОН

Саркоднктнины:

2 А, Я = СООМс

3 В, Я = СООЕ1

Таким образом, согласно ретросинтетической схеме 2 исходя из (+)-5-кадинола 6 получение элеутезидов 1-3 возможно присоединением N метилимидазол-4-ил-пропеновой (метилуракановой) кислоты к блоку А, который, в свою очередь, формируется из продукта ацетилен-альдегидной конденсации В блока С. Блок С может быть получен восстановлением интермедиата D, который образуется по Кневенагелю из альдегида Е.

Очевиден маршрут перехода к блоку Е из (+)-5-кадинола 6: аллильное гидроксилирование и раскрытие циклогексенового фрагмента расщеплением

б

двойной связи с последующим построением боковых цепей. Следует заметить, что генерация двойной связи, в ментановом цикле протекает достаточно гладко.

1.2. Превращения (+)5-кадинола при аллильном фрагменте

Неоднозначность литературных данных и недостаточная изученность свойств (+)-5-кадинола 6 первоначально направили наши усилия на изучение особенностей его химического поведения. Требовали определенной корректировки факты образования аннелированных оксепанов, полной инертности а-эпимерного оксирана по отношению к ГлАШд, или отсутствия альдегидной функции в продуктах озонолиза -кадинола 6.

Схема 3

H

4 [аЬМ+122.0° ТШ,!14-1150С

Реагенты и условия: a) Se02-H202, f-BuOH, 40°С; b) Se02-Ac20, 0°С; с) Bz202, NBS, СС14, кипячение; d) NBS, СС14, кипячение или Вг2, THF или Вг2, СНС13) Ру; е) Pb(OAc)4, CaCOj, кипячение, циклогексан; i) C1O3-DMP, СН2С12.

Относительно стереохимических аспектов известных, реакций замечено, что их результат контролируется строением (+)-5-кадинола 6, предпочтительно направляющим атаку реагента с менее затрудненной стороны.

Мы провели реакции эпоксидирования, бромирования, в том числе аллильного, а также гидроборирования-окисления.

Окисление (+)-5-кадинола 6 действием Н2О2 в присутствии БеОг дало трициклический 1,5-эпоксиспирт 7 с выходом 71%. Альтернативных продуктов окисления не было обнаружено.

Строение полученного соединения установлено на основании спектроскопии ЯМР 'Н и 13С. Так, характеристичный сигнал Н 7 1,5-эпоксиспирта 7 в спектре ЯМР 'Н проявляется в виде уширенного синглета при 3.42 м.д., указывая на торсионный угол равный ~ 90° Н-С7-С"-Н и экваториальное положение Н", что возможно при /^ориентации гидроксильной группы. Близкие по величине и характеру сигналы С' и С* при 72.41 и 72.91 м.д. в спектре ЯМР 13С доказывают относительную симметричность их расположения в молекуле.

Полученный результат, по всей вероятности, является следствием внутримолекулярного региоселективного раскрытия промежуточного эпимерного оксирана, что приводит к закреплению цикла А в конфорхмации близкой к В1 с жесткой экваториальной ориентацией метальной группы и сдвигом равновесия в сторону конформера с аксиальным расположением изопропильной группы. В спектре ЯМР 13С на это указывает выравнивание значений сигналов метальных атомов углерода изопропильной группы (22.20 и 21.26 м.д.), в то время как у исходного (+)-£>-кадинола 6 эти величины различаются на 6.2 м.д. Таким образом, абсолютная конфигурация новых асимметрических центров С' И С ' — Б. Этот факт согласуется также с известными данными о преимущественной атаке нуклеофила в кислых условиях по более замещенному углеродному атому оксирана.

Стереохимическое строение 1,5-эпоксида 7 отражает модель, изображенная на рис. 1.

Рис. 1. Стереохимическое строение 1,5-эпоксида 7.

Взаимодействие (+)^&динола 6 с реагентом аллильного окисления БёО^-АсгО при 0°С привело к образованию ацетатов 8а,Ь, как и следовало ожидать, с преобладанием Р-эпимера 8Ь. Кроме того, с выходом 30% получен побочный продукт, представляющий собой 1,4-эпоксид 9.

Образование 1,4-эпоксида 9 возможно из обоих энантиомеров или их синтетических предшественников как по механизму так и Бчерез стадию генерации катиона аллильного типа; и в том, и в другом случае процесс контролируется строением субстрата и в конечном итоге приводит к а-эпимерному 1,4-эпоксиду 9 (рис. 2).

Рис. 2. Вероятные пути образования 1,4-эпоксида 9.

Процесс, сопровождается закреплением кон формации ?Ню в жесткой трициклической системе. При этом торсионный угол Н-С'-С'-Н" становится близким к 90°, что отражается в спектре ЯМР 'Н вырождением сигнала Н8 при 3.94 м.д. в дублет с Ув.э'4 5.4 Гц. В спектрах ЯМР 13С процесс сопровождается слабопольным сдвигом сигналов С.1 и С? к 81.6 и 76.6 м.д. соответственно.

На рис. 3 приведена стереоструктура, рассчитанная по методу АМ1 (HyperChem) низкоэнергетического конформера 1,4-эпоксида 9.

Рис. 3. Низкоэнергетический конформер 1,4-эпоксида 9.

Попытка аллильного бромирования действием Ж-бромсукцинимида (NBS) при инициировании перекисью бензоила привела к образованию 1,5-эпоксибромида 10 и побочного продукта 1,4-эпоксида 9 с выходами 76% и 10% соответственно.

В спектре ЯМР 'Н 1,5-эпоксибромида 10 сигнал Н" при 3.76 м.д. имеет с Н7 КССВ ~2.5 Гц, что указывает на аксиальную ориентацию атома брома. При этом метальная группа жестко закреплена в экваториальном положении, что уменьшает 1,2-взаимодействие ее с атомом брома, который, с другой. стороны, взаимодействуя с изопропильной группой, дополнительно способствует ее аксиальной ориентации в цикле В (значения метальных сигналов изопропильной группы и в этом случае 22.17 и 21.12 м.д.), то есть конформационные состояния бициклических систем 1,5-эпоксибромида 10 и 1,5-эпоксиспирта 7 одинаковы. Таким образом, абсолютная. конфигурация новых асимметрических центров и в этом случае - I К.

Получение 1,5-эпоксибромида 10, по всей вероятности, протекает по механизму а окончательный результат вызван реакцией

внутримолекулярного нуклеофильного замещения на стадии генерации бромониевого катиона аналогично окислению БеОг-НгОг. Действительно, использование «красного» NBS или Вг2 приводит к 1,5-эпоксибромиду 10 с выходом 96%. Структура побочного соединения по физическим и спектральным характеристикам оказалась идентичной 1,4-эпоксиду 9, полученному в результате реакции -кадинола 6 с и

представляет собой продукт аллильного бромирования - нуклеофильного замещения.

Известно, что при окислении спиртов прегнанового ряда действием РЬ(ОАс)4 достаточно гладко протекает радикальная внутримолекулярная оксациклизация. Не исключена возможность оксациклизации в этих условиях и (+)-5-кадинола 6. Кипячение смеси (+)-5-кадинола 6 и РЬ(ОАс)4 в циклогексане в течении 1 ч привело к образованию 1,4-эпоксида 9 с выходом лишь 30%.

Проведение прямого окисления (+)-8-кадинола 6 действием СЮз-3,5-диметилпиразол (DMP) в хлористом метилене привело к получению сопряженного енона 11 с выходом 55% при конверсии 67%.

Эпоксидирование двойной связи (+)-5-кадинола 6 действием м-хлорнадбензойной кислоты (ти-СРВА^ дало два эфира - а-эпимерный оксиран 12 и, основной менее полярный продукт, которому согласно литературным данным приписана структура Р-ОКСИрана 13. Тем не менее, совпадение всех физико-химических констант с 1,5-эпоксиспиртом 7, полученного нами окислением -кадинола , позволяет сделать вывод, что реакция

сопровождается перегруппировкой Р-эпимерного оксирана 13 в производное пирана - 1,5-эпоксиспирт 7, который, действительно, инертен по отношению к 1ЛА1Н4 ('схема 4).

Известно, что диборан селективно и цис-стереоспецифично присоединяется к алкенам, давая после окисления стерически менее

затрудненный спирт. Гидроборирование-окисление (+)-5-кадинола 6 привело к образованию с хорошим выходом только одного продукта - Дспирта 14. При попытке переведения его в тозилат он гладко превратился в 1,4-эпоксид 16. Кипячение спирта 14 в бензоле в присутствии р-ТБОН также ведет к образованию 1,4-эпоксида 16, но с меньшим выходом. Эти различия в реакционной способности тозилата и спирта очевидны - изменение природы уходящей группы.

Схема 4

Т.,. 132-Ш°С

Реагенты и условия: а) /к-СРВА, СНС13; b) 1. NaBH4 - BF3 • Et20, THF; 2. H202, ОН"; с) p-TsCl, Ру; d) H*, С6Н«, кипячение.

Конформация цикла А р-спирта 14, по всей вероятности, находится в состоянии "Cj. На это указывают в спектрах ЯМР 1Н большие величины КССВ дублет-дублетного сигнала Н* при 3.63 м.д., составляющие 8.7 Гц, что возможно при его трамс-диаксиальном расположении относительно соседних протонов. Соответственно гидроксильная и метильная группы ориентированы в экваториальном направлении. В спектрах ЯМР 13С некоторое выравнивание сигналов метальных протонов изопропильной группы и сдвиг сигнала метальной группы в более слабую область (30.04 м.д.) указывает на смещение конформацинного равновесия цикла В в сторону -конформера.

Циклизация в 1,4-эпоксид 16, протекающая с обращением конфигурации, приводит к вырождению характера сигнала HJ при 3.70 м.д. в спектрах ЯМР 'Н в синглетный вследствие уменьшения взаимодействия с соседними протонами за счет приближения значений торсионных углов как с

той, так и с другой стороны к 90°. Стереохимическое строение с учетом всех спектральных данных, по всей вероятности, можно представить в виде модели, изображенной на рис. 4.

Рис. 4. Стереохимическое строение 1,4-эпоксида 16.

Таким образом, характерной особенностью превращений при двойной связи (+)-5-кадинола 6, является определяемое его структурой образование 1,4- и 1,5-кислородных мостиков.

1.3. Аллилыюеокисление (+)--кадинола

Предварительное изучение свойств -кадинола 6 позволило

определить наиболее перспективные способы введения гидроксильной группы в аллильное положение. Один из них основан на использовании комплекса СгОз-ЭМР и приводит со средней степенью конверсии к енону 11. Попытки увеличения выхода продукта окисления, изменяя услозия проведения реакции, не дали ощутимого результата.

Переходя ко второй стадии процесса - восстановления енона 11 в спирт, следует иметь ввиду, что несмотря на -контролирующий эффект структуры (+)-5-кадинола 6 существует вероятность изменения соотношения получающихся спиртов за счет первоначальной координации реагента на гидроксильной группе. Таким образом, изучение стереоселективности восстановления енона 11 с действием и , показало, что

оптимальным путем является использование БШАЬ в Е1гО при -40°С. Соотношение а- : (3-спиртов 17а : 17Ь в этом случае составляет 3:1. Из смеси 17а,Ь требуемый а-изомер легко выделяется кристаллизацией.

Переходя к альтернативному способу аллильного окисления действием 8е02-Лс20, следует отметить в этом случае на возможность изменения соотношения эпимерных спиртов за счет теплового влияния на конформацию молекулы. Данные по изучению влияния температуры реакции и растворителя на выход и соотношение продуктов представлены в таблице 1. Таким образом, проведение аллильного окисления, в уксусном ангидриде при температуре 70°С, позволяет получать смесь, содержащую ацетаты 8а,Ь, гидролиз которых после отделения 1,4-эпоксида 9 привел с хорошим выходом к смеси с низким содержанием побочных продуктов и сравнимым

соотношением а- И Р-спиртов 17а,Ь (табл. 1). Полученные спирты 17а,Ь могут быть выделены кристаллизацией непосредственно из смеси.

Схема 5

|а 98% или |Ь 82%

Реагенты и условия: а) Б1ВАЬ, Е^О; Ь) 1лА1Н4, Е120; с) МеОИа-МеОН; 11) БеОг (условия 1,2 в табл. 1).

Критерием отнесения эпимерных спиртов 17а,Ь является сильнопольный сдвиг сигналов Р-изомера 17Ь в спектрах ЯМР |3С в результате сын-взаимодействия атома С* и его заместителя с окружением в конформации 'Н? циклогексенового фрагмента, а также малая КССВ Угз 4.4 Гц в спектре ЯМР 'Н. этого эпимера, подтверждающая экваториальную ориентацию Н5, в отличие от его аксиального расположения с ./2,3 7.5 Гц при 4.03 м.д и а-изомере 17а. Следует отметить, что величина химических сдвигов. Н7 /?-эпимера при 1.82 м.д. указывает на смещение равновесия в сторону конформера с аксиальной ориентацией изопропильной группы по сравнению с а-эпимером (1.37 м.д.).

Незначительные количества 1,4-эпоксида 9 были обнаружены и в процессе восстановления кетона 11 действием и при

подкислении реакционной массы. Этот факт свидетельствует о том, что, по всей вероятности, этерификация вызвана кислым катализом.

Таблица 1

Данные результатов аллильного окисления (+)-5-кадинола 6 действием БеОг

Растворитель Т,°С Выход, %

17а +17Ь 9 17а: 17Ь

1 БМЗО 100 74 - 5 95

2' ИЗиОН 80 77 • - >99

3 Ас20 0 55'" 30 20 80

4 Ас20 70 71" 13 43 57

5 Ас20 100 47" 12 45 55

* По данным ЯМР'Н

" Суммарный выход, включая гидролиз ацетатов МеСЖа-МеОН

1.4. Изучениеозонолиза(+)-д-кадинола и его производных

Озонолитическое расщепление двойной связи циклогексеновой части молекулы (+)-8-кадинола 6 позволяет решить другую важную проблему формирования элеутезидного ядра - "закладку" основы для построения боковых цепей. Для отработки подхода в качестве исходных соединений были выбраны: (+)-5-кадинол 6, диол 17а, его защищенные производные 8а, 24,26а, а также 1,4-эпоксид 9.

С целью исключения побочных процессов предварительно изучена возможность блокирования в (+)-5-кадиноле 6 гидроксильной группы. Попытки получения ацетата 19 и тетрагидрофурилового (ТНР)-эфира 20 оказались безуспешными, по всей вероятности, вследствие пространственных затруднений. В случае обработки хлористым мезилом процесс сопровождается легкой генерацией двойной связи (схема 6).

Исходя из этих наблюдений можно сделать вывод об относительно малой реакционной способности третичной гидроксильной группы в межмолекулярных реакциях. Поэтому в реакциях озонолиза эти соединения использовались без блокирования этой гидроксильной группы.

Схема 7

Реагенты и условия: а) 03, СН2С12, Ме2Б, -70°С; Ь) ОМБО, КаН, р-МВС1; с) БМРА, ИаН, р-МВС1; б) 03, МеОН, МеА -78°С.

При озонолизе двойной связи -кадинола 6 с высоким выходом получен продукт 22, к удивлению, не содержащий альдегидной функции. Спектральные данные свидетельствовали о появлении сопряженной еноновой системы. Так, в спектре ЯМР 'Н на это указывал характерный сигнал протона при 6.89 м.д., а 13С - двойной связи при 144.59 и 149.07 м.д. сопряженной с «кетонной» карбонильной группой, наблюдаемой при 197.54 м.д. Образование подобного фрагмента, как правило, является следствием

альдольной конденсации. Таким образом, эти факты свидетельствуют, что в результате восстановления промежуточного озонида происходит спонтанная внутримолекулярная альдольная конденсация; приводящая к бициклическому енону 22..

Эту ветвь превращений можно рассматривать как другое перспективное для синтеза элеутезидов направление.

Озонолиз незащищенного диола 17а и соответствующего ему ацетата 8а приводит, к образованию смеси: продуктов,. строение которых не изучалось.

Защита вторичной гидроксильной группы 17а была осуществлена действием ^-метоксибензилхлорида (р-МВС1) с образованием эфира 24 с выходом 77% (схема 7).

Озонолиз этого соединения в МеОН дает смешанный ацеталь 25, который: весьма нестабилен, по всей вероятности, за счет высокой склонности к альдолизации.

17а,Ь Схема 8

Реагенты и условия: а) DMSO, NaH, BnCl; b) хроматографическое разделение на Si02; с) 1.03, МеОН, -78°С; 2. Me2S, p-TsOH; d) 1.03) СН2С12, -78°С; 2. Me2S, p-TsOH; е) TMSC1, Ру; f) HCl, /-РЮН - СН2С12.

Бензилирование: смеси диолов 17а,Ь протекает гладко действием хлористого бензила (ВпС1) в DMSO с выходом 95%. Полученная смесь бензилоксипроизводных 26а,Ь была разделена хроматографически.

Озонолиз бензилоксипроизводного 26а в метаноле приводит с высоким выходом к смешанному ацеталю 32, строение которого установлено на основании спектральных данных. Так, синглетный характер сигнала Н4 при 4.70 м.д. указывает на то, что торсионный угол Н-С^-С^-Н близок к 90°, что реализуется только в случае R-конфигурации этого центра. Следует отметить, что изопропильный фрагмент вновь ориентирован в аксиальном направлении, о чем свидетельствуют близкие значения сигналов метальных групп (20.65 и 22.03 м.д.).

Таким образом,. соединение 32 является близким аналогом целевого блока Е (схема 2), из которого очевидны последующие шаги в направлении создания остова молекулы элеутезида.

З-Бензилоксипроизводное 26а легко подвергается озонолизу и в СНгСЬ, но с образованием «аномального» трициклического кетоспирта 30, который блокированием вторичной спиртовой группы действием триметилсилилхлорида был переведен в эфир 31 (схема 8).

В спектрах ЯМР *Н трициклического кетоспирта 30 сигнал Н" проявляется в виде синглета. что указывает на аксиальную ориентацию гидроксильной группы при С (конформация ментанового цикла— бСг). В спектрах ЯМР 13С величина химического сдвига метальной группы при С1 составляет 21.8 м.д., что указывает на ее аксиальное положение. В противном случае, согласно аддитивным расчетам величина химического сдвига должна быть больше на -5 м.д., влияние кетогруggы приводит к уменьшению этого эффекта.

Схема 9

Стереоспецифичность процесса в таких случаях позволяет предположить согласованный характер превращений в циклических

структурах на стадиях образования и перегруппировки озонида.. Вполне возможно также, что конформация соединения 26а (структура А, схема 9) в растворе способствует экранированию с а-стороны и снижению электронной плотности двойной связи гидроксильной. группой. В непосредственной близости при бензилоксигруппе находится активный протон, который может быть атакован молекулой озона. Образуется ß-гидроперекись В, способная провести внутримолекулярное эпоксидирование в оксиран С. Последующие, уже рассмотренные превращения, способны привести к раскрытию эпоксида с обращением конфигурации и образованию кетоспирта 30 (структура Е). Можно предположить и другой вариант. Интермедиат 27 окисляется в кетодиальдегид 33, который циклизуется по квазипинаколиновому пути.

В то же время гидролиз ацеталя 32 ( ), полученного

озонолизом того же 3-бензилоксипроизводного 26а в метаноле, привел к аналогичному результату - образованию трициклического кетоспирта 30. Более вероятной является версия того, что озонолитическое виц-гидроксилирование двойной связи может быть формальным итогом стереоспецифической внутримолекулярной альдольной конденсации промежуточного соединения 27, претерпевающего вначале а-кетольную перегруппировку в интермедиат 28.

Строение минорного 1,4-эпоксида 9, обнаруженного среди продуктов окисления, является привлекательной альтернативой структуре а-спирта 17а для использования в синтезе элеутезидов.

Он "самозащищен", что позволяет проводить все дальнейшие операции, исключая стадии использования защитных групп, а жесткая трициклическая система позволяет надеяться на эффективное решение стереохимических проблем синтеза после расщепления двойной связи циклогексенового кольца.

F

34

Рис. 5. Целевая ретросинтетическая структура и возможности ее циклизации в трицикл 34, расчитанная на основе метода АМ1 (ИурегСИеш).

* Озонолитическое снятие бензнльной защитной группы: Synhesis. - 198S.-N. 12-р. 1123- 1125,

Стратегия синтеза в этом случае ориентируется на получение бициклического ключевого блока F, ацетилен-альдегидная конденсация которого позволит получить десятичленный цикл элеутезидного ядра. В пользу возможности подобной циклизации свидетельствует величина создаваемого цикла 34, а также расчеты методом АМ1 (НурегСЬеш) (рис. 5). Данные расчета показывают достаточную свободу для образования десятичленного цикла.

Для работы в этом направлении необходимо было предварительно изучить возможность раскрытия-теграгидрофуранового цикла. Это удалось осуществить действием ВР3 • Е120 - Вг^М на 1,4-эпоксид 9, приводящем к образованию а--спирта 35. Причем, раскрытие цикла сопровождалось генерацией двойной связи и гидроксильной группы в положениях, соответствующих целевым объектам.

Схема 10

8а,Ь 17а,Ь 9 35

Реагенты и условия: а) р-ТзОН, СбНб, кипячение; Ь) ВР3 ■ Е120, Ви4К1, СН2С12.

Для осуществления дальнейших превращений исходя из 1,4-эпоксида 9 разработан эффективный метод его получения. Так при кипячении смеси продуктов аллильного оксигенирования 8а,Ь и 17а,Ь в бензоле, содержащем каталитические количества /7-Т80Н; выход 1,4-эпоксида 9 составил 73% (схема 10).

Результат озонолитического расщепления двойной связи 1,4-эпоксида 9 и в этом случае зависит от условий проведения реакции (схема 11). Озонолиз в хлористом метилене при -78°С с количественным выходом приводит к кетоальдегиду 36, который с течением некоторого времени или более быстро при катализе основаниями превращается в продукт альдольной конденсации кетоспирт 37.

Конфигурация нового асимметрического центра при С10 установлена на основании спектровЯМР 'Н. Так, малая КССВ (1-2 м.д.) протона возможна лишь в том случае, когда торсионный угол Н-С'^-С'-Н составляет ~ 90°, что реализуется только в случае р-ориентации гидроксильной группы. конфигурация С'-центра следует из механизма внутримолекулярной альдольной реакции - атака карбонильной группы -анионным центром возможна только с тыла.

Блокировка гидроксильной функции привела к образованию диастереомерной смеси THF-эфиров 38а,Ь, после этинилирования которой возможно последующее развитие схемы в направлении элеутезидного ядра.

39 [а]сИ+19.4° 38а'Ь

Реагенты и условия: а) 03, СН2С12, -78°С, Ме28; Ь) Е^Ы-кат.; с) 03, МеОН, -78°С, Ме2Б; (1) МеОН, р-ТвОН; е) БНР, СН2С12, р-ТвОН.

Проведение озонолиза 1,4-эпоксида 9 в метаноле с последующим восстановлением озонида действием Ме2Б в присутствии р-ТвОН при -10°С исключило альдолизацию за счет конкурирующей реакции образования кетоацеталя 39. Интермедиат 39 содержит в латентной форме С4 оксифункцию элеутезидного ядра и дифференцированные карбонильные группы.

Таким образом, изучено озонолитическое расщепление (+)-5-кадинола 6 и его производных, обнаружена гладко протекающая альдольная конденсация продуктов, получен новый интермедиат 39, который использован для построения боковых цепей при изучении подходов к синтезу элеутезидов.

1.5. Формирование боковых цепей при ментановом цикле

Этинилирование кетогруппы в известных синтезах элеутезидов вызывает осложнения, связанные с образованием пары диастереомеров. Использование в нашем случае кетоацеталя 39 позволяет надеяться на

усиление |}-стереоконтроля в процессе 1,2-присоединения за счет однонаправленного действия таких факторов, как а-хелатный и стерический эффекты.

Учитывая высокую диастереоселективность реакций 1,2-присоединения алкилмарганецгалогенидов к а-гидроксикетонами, мы изучили возможность получения реагента подобного типа на основе ацетилена. Однако эти попытки оказались безуспешными, поэтому для этинилирования использовали НС=С1л и НС^СМ§Вг. В реакции 1,2-присоединения были использованы два перспективных субстрата -циклопентеновое производное 22 и кетоацеталь 39 (схема 12).

Схема 12

39 [ab20+19.4° 42 [аЬ20+б6.1°

Реагенты и условия: a) TMSC1, Et3N, СН2С12,0°С; b) HC=CLi, THF, -20°С; с) HOCMgBr, THF 0°С.

Необходимую блокировку гидроксильной группы в соединении 23 осуществили действием триметилхлорсилана в присутствии триэтиламина с получением TMS-эфира 40.

Как известно, реакция магнийорганических реагентов с сопряженными енонами, как правило, приводит к смеси продуктов 1,2- и 1,4-присоединения. Вследствие чего для ацетиленирования енона 22 использовался этиниллитий.

В результате реакции 1,2-присоединения этиниллития к триметилсилиловому эфиру 40 и последующего гидролиза получена смесь диастереомерных ацетиленовых спиртов 41а,Ь в соотношении 2:1 с выходом 62%. Реакция 1,2-присоединения этинилмагнийбромида к кетоацеталю 39

стереоспецифично приводит к гидроксиацетилену 42, завершая построение «верхней» цепи. Это согласуется с предположением о- возможности увеличения селективности реакции за счет -хелатного контроля и пространственного влияния структуры субстрата.

Гидролиз соединения 42 2%-ным раствором НС1 в 1-РгОН СНСЬ протекает через стадию образования смешанных ацеталей 43а,Ь и через 0.5 ч реакция завершается получением альдегида 44 с выходом 85%. Промежуточные смешанные ацетали 43а,Ь выделены в виде аномерной смеси. В спектрах ЯМР 'Н наиболее характерными являются сигналы дублетных протонов при 4.93 и 5.03 м.д. При этом в спектрах ЯМР 13С сигналы ацетальных углеродов регистрируются при 100.47 и 103.94 м.д.

Конденсация по Кневенагелю альдегида 44 с цианоуксусным эфиром в присутствии -аланина в качестве катализатора дает аддукт 45 с выходом 72%.

В спектрах ЯМР 'Н полученного аддукта 45 наблюдается появление

характерного дублетного сигнала Н; как и в случае соединений 39, 42, 44. Значительное увеличение КССВ до ~ 1.0 Гц при 7.51 м.д. в спектре аддукта 45 указывает на близкий к 180° торсионный угол , что

реализуется при перпендикулярном плоскости рисунка расположении терминальных заместителей двойной связи.

Блокировка гидроксильных функций триметилсилильной защитной группой привело к конечному соединению 46 - бициклическому аналогу известного ключевого синтона.

При попытке блокирования гидроксильной группы соединения 45 в виде бензилокси- или метоксипроизводных нами обнаружен факт образования оксепанов 47 и 48 (схема 13).

Строение полученных продуктов установлено на основании спектров ЯМР 13С и 'Н. Так, в спектрах ЯМР ,3С соединения 48 образование оксепанового цикла сопровождается исчезновением сигналов двойной связи исходного соединения 45 и появлением сигналов при 78.37 и 75.42 м.д. соответствующих С4-0-С2, С1 и метальной группы при С' 49.97 и 24.14 м.д. соответственно. В спектрах ЯМР 'н соединения 45 наблюдается сигнал н4 при 4.80 м.д. с КССВ 10.7 Гц, что указывает на его сохраняющуюся (5-ориентацию.

Рис. 6. Анионный интермедиат внутримолекулярной реакции окса-Михаэля.

Образование подобных структур объясняется внутримолекулярно протекающей реакцией окса-присоединения по Михаэлю с последующим связыванием промежуточного карбаниона X соответствующим противоионом (рис. 6).

Таким образом, на основании бициклического 1,4-эпоксида. 9 осуществлено построение боковых цепей при ментановом цикле с получением ключевого соединения 46 для перехода к последующему этапу -изучению методов формирования 4,7-оксаэуницелланового остова молекулы элеутезидов. Получены секо-производные элеутезидов подобные интермедиатам, образующимся при изучении деструкции элеутезидного ядра.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что сесквитерпеноид муроланового ряда (+)-5-кадинол, продуцируемый кедром сибирским Pinus sibirica R. Мауг, является перспективным исходным соединением для синтеза противораковых метаболитов элеутезидов.

2. Систематически изучены реакции электрофильного и аллильного бромирования, аллильного оксигенирования, озонолиза, эпоксидирования и гидроборирования-окисления -кадинола, что позволило:

разработать методы получения производных муролана, содержащих фрагменты 1,4-и 1,5-эпоксидов; обнаружить нетрадиционные, спонтанно протекающие реакции циклизации первичных продуктов озонолиза;

предложить новые пути 1,4-оксациклизации и способы расщепления образующихся С'-С^-эпоксидов с генерацией двойной связи в ментановом фрагменте.

3. Осуществлен экономичный синтез [lS,4R,5R,6R,8R,(2S)]-8(2-бензил окси-3'-оксобутил)-4-изопропил-1 -метил-6-метокси-7-оксаби-цикло[3.2.1]октана - структурного аналога ключевого синтона для получения элеутезидов.

4. Показано, что дикарбонильные синтоны, получаемые озонолизом (+)-8-кадинола и его производных, могут быть селективно функционализированы с помощью реакций этинилирования и конденсации по Кневенагелю.

5. Синтезированы [lS,(2R),4R,5S,6R,8S]-8(2'-nwpokcn6yt-3'-hh-2'-mi)^-изопропил-1-метил-9-окса-5(2 -циано-2 -этоксикарбонилэтенил)бицик-ло[4.3.0]нонан и его триметилсилиловый эфир - целевые соединения, содержащие все необходимые элементы для построения остова 4,7-оксаэуницелланового типа.

6. Обнаружена циклизация [lS,(2'R),4R,5S,6R,8S]-8(2-raA0KCH6yT-3'-HH-2-ил)-4-изопропил-1-метил-9-окса-5(2 -циано-2 -этоксикарбонилэте-нил)бицикло[4.3.0]нонана по типу Михаэля с образованием аннелированных оксепанов - секо-производных элеутезидов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Цыпышева И.П., Кулакова А.М., Спирихин Л.В., Валеев ФА, Толстиков Г.А. Озонолитическое вицинальное гидроксилирование 3-бензилокси-производного (+)-8-кадинола // ЖОрХ. - 2001. - Т. 37, № 11. -С. 1736-1737.

2. Толстиков Г.А., Кулакова А.М., Цыпышева И.П., Валеев Ф.А. (+)-б-Кадинол как перспективное исходное соединение в синтезе элеутезидов // Известия АН. Сер. хим. - 2001. - № 9. - С. 1618 -1620.

3. Кулакова А.М., Толстиков Г.А., Цыпышева И.П., Валеев Ф.А. Воробьев А.В. Аллильное окисление (+)-5-кадинола // Вестник УТИС. -2001.-№2.-С. 109-112.

4. Кулакова А.М., Цыпышева И.П., Валеев Ф.А., Толстиков УЖ Подходы к формированию элеутезидного ядра на основе (+)-8-кадинола // Химия природ, соедин. - 2001. - № 5. - С. 417 - 418.

5. Кулакова А.М., Цыпышева И.П., Шитикова О.В., Спирихин Л.В., Валеев Ф.А., Толстиков ГА Синтез элеутезидного ядра из (+)-5 кадинола: построение боковых цепей при ментановом цикле // Химия природ, соедин. - 2002. - № 2. - С. 129 - 134.

6. Валеев Ф.А., Цыпышева И.П., Кулакова A.M., Толстиков Г.А. Новый подход к ключевым синтонам, используемым в синтезе элеутезидов // Доклады Академии Наук. - 2002. - Т. 382. - №. 6. - С. 781 - 784.

7. Валеев Ф.А.,. Цыпышева И.П., Кунакова А.М., Толстиков Г.А., Спирихин Л.В., Шитикова О.В., Краснослободцева О.Ю. Особенности функционализации аллильного фрагмента (+)-8-кадинола // ЖОрХ. -2004. - Т. 40, Вып. 3. - С. 368 - 375.

8. Кунакова А.М., Цыпышева И.П., Валеев Ф.А. (+)-5-Кадинол в синтезе циклодеканового фрагмента элеутезидов // Сборник научных статей Республиканской научно-практической конференции молодых ученых "Молодые ученые - новому тысячелетию". - Уфа. - 2000. - С. 237.

9. Кунакова А.М., Цыпышева И.П., Валеев Ф.А., Воробьев А.В., Толстиков Г. А. Аллильное гидроксилирование (+)-5-кадинола // Тезисы докладов XIV • Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». - Уфа. - 2001. - С. 195.

10. Кулакова А.М., Валеев Ф.А, Цыпышева И.П. Присоединение ацетиленовых производных -ненасыщенным а-оксизамещенным кетонам // Материалы Республиканской научно-практической конференции молодых ученых. - Уфа. - УТИС. - 2002. -С. 192.

11. Кунакова А.М., Валеев Ф.А. Внутримолекулярная этерификация (+)-5 кадинола // Материалы ХЬ Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». Новосибирск. - 2002. - С. 231.

12. Кулакова А.М., Валеев Ф.А, Цыпышева И.П., Краснослободцева О.Ю. Внутримолекулярная этерификация (+)-5ькадинола // Материалы конференции молодых ученых, аспирантов, посвященной 40-летию химического факультета. - Уфа. - 2002. - С. 193.

13. Кулакова А.М., Валеев Ф.А, Цыпышева И.П. Внутримолекулярная этерификация -кадинола // Сборник статей молодых ученых института органической химии/УНД РАН. - Уфа. - 2002. - Выпуск I. -С. 100.

Соискатель_| !_Кунакова А.М.

КУНАКОВА АНИСА МУХАМЕТГАЛИМОВНА

(+)-5-КАДИНОЛ: СВОЙСТВА, ПОДХОДЫ К ЭЛЕУТЕЗИДАМ

Автореферат диссертации на соискание ученой стелет кандидата химических наук

Отпечатано в типографии издательства БИРО. 450005, Уфа, ул. Мингажева, 120.

Лицензия ПД№ 7-0183 от 12.07.01. Подписано в печать 13.04.04. Бумага ксероксная. Формат 60x84 1(16 Усл.печл. 1,5. Уч.-изд.л. 1,6. Тираж 105 экз. Заказ 032.

-78 57

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Дитерпеноиды эуницелланового типа.

1.1. Строение и источники происхождения.

1.1.1. Эуницеллин и его аналоги.

1.1.2. Элеутезиды.

1.1.2.1. Валдивоны.

1.1.2.2. Саркодиктиины.

1.1.2.3. Элеутеробин.

1.2. Биологическая активность производных эуницеллана.

1.2.1. Комбинаторная библиотека саркодиктиинов. на основе молекулярного дизайна.

1.2.2. Биологическая оценка саркодиктиинов.

1.3. Полный синтез элеутезидов.

1.3.1. Строение и стабильность молекулы элеутезида.

1.3.2. Синтез Николау.

1.3.3. Синтез Данишефски.

1.3.4. Другие подходы к формированию элеутезидного остова.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Ретросинтетический анализ молекулы элеутезидов.

2.2. Превращения (+)-5-кадинола при аллильном фрагменте.

2.3. Аллильное окисление (+)-5-кадинола.

2.4. Изучение озонолиза (+)-5-кадинола и его производных.

2.5. Формирование боковых цепей при ментановом цикле.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

По своей распространенности и поразительному разнообразию терпеноиды относятся к одному из важнейших и широко метаболизирующих классов природных соединений, вырабатываемых самыми различными продуцентами начиная от бактерий и грибов и заканчивая высокоорганизованными животными. Вероятно, наиболее примечательной особенностью терпеноидов является та необычная легкость, с которой они подвергаются циклизации и перегруппировкам, и именно эти свойства делают их изучение и трудным, и вместе с тем чрезвычайно интересным [13].

Хорошо известно, что терпеноиды эффективно и специфически подавляют развитие почти всех видов бактериальной и грибной микрофлоры, вирусов и простейших. С древнейших времен они широко используются в качестве лекарственных средств, косметических композиций и для бальзамирования. Терпеноиды обладают противовоспалительным, противоревматическим, противоопухолевым, гипотензивным, спазмолитическим действием. Кроме того, для многих из них характерны болеутоляющие, антигистаминные и холагенные свойства.

В числе введенных только за последние годы в медицинскую практику терапевтических средств можно отметить препараты на основе сесквитерпеноида артемизинина, используемого в качестве противомалярийного средства, дитерпеноидов таксола - концеростатика и форсколина - средства для лечения глаукомы, тритерпенового гликозида глицирризиновой кислоты и ее производных различного спектра действия [4,

5].

Богатым источником терпеноидов, обладающих широким и специфическим биологическим действием, а также уникальным строением, являются морские организмы. Совсем недавно среди выделенных из мягких кораллов метаболитов эуницелланового типа обнаружен новый дитерпенонд элсутеробин, 1 обладающий аналогичным таксолу механизмом цитотоксического действия, ставший родоначальником целого класса элеутезидов. При впечатляющих перспективах практического использования их содержание в природных объектах ничтожно мало. Это обстоятельство вынуждает искать альтернативные пути решения проблемы доступности элеутезидов, наиболее важным из которых до сих пор остается химический.

Таким образом, представленная работа посвящена изучению превращений малоисследованного сесквитерпеноида (+)-5-кадинола, продуцируемого кедром сибирским, в плане разработки подходов к элеутезидам.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: "Энантиоспецифические трансформации 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы - фрагменты биологически активных метаболитов" (№ гос. регистрации 01.9.90 000199), при финансовой поддержке РФФИ (проект № 01-03-32050), грант Президента РФ на поддержку молодых российских ученых и ведущих научных школ (НШ-1488.2003.3), программы Президиума РАН «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (госконтракт № 36) и ФЦП «Интеграция» (грант № 00-97325).

Соискатель выражает глубокую благодарность академику Г.А. Толстикову за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.

выводы

1. Показано, что сесквитерпеноид муроланового ряда (+)-8-кадинол, продуцируемый кедром сибирским Pinus sibirica R. Mayr, является перспективным исходным соединением для синтеза противораковых метаболитов элеутезидов.

2. Систематически изучены реакции электрофильного и аллильного бромирования, аллильного оксигенирования, озонолиза, эпоксидирования и гидроборирования-окисления (+)-5-кадинола, что позволило:

- разработать методы получения производных муролана, содержащих фрагменты 1,4-и 1,5-эпоксидов;

- обнаружить нетрадиционные, спонтанно протекающие реакции циклизации первичных продуктов озонолиза;

- предложить новые пути 1,4-оксациклизации и способы расщепления образующихся С7-С5-эпоксидов с генерацией двойной связи в ментановом фрагменте.

I I

3. Осуществлен экономичный синтез [1S,4R,5R,6R,8R,(2 S)]-8(2-бензилокси-3 -оксобутил)-4-изопропил-1 -метил-6-метокси-7-оксаби-цикло[3.2.1]октана - структурного аналога ключевого синтона для получения элеутезидов.

4. Показано, что дикарбонильные синтоны, получаемые озонолизом (+)-8-кадинола и его производных, могут быть селективно функционализированы с помощью реакций этинилирования и конденсации по Кневеиагелю.

5. Синтезированы [1 S,(2R),4R,5S,6R,8S]-8(2WHflpoKCH6yT-3'-HH-2'-mi)-4

• н tt ^ изопропил-1-метил-9-окса-5(2 -циано-2 -этоксикарбонилэтенил)оицик-ло[4.3.0]нонан и его триметилсилиловый эфир - целевые соединения, содержащие все необходимые элементы для построения остова 4,7-оксаэуиицелланового типа.

6. Обнаружена циклизация [IS,(2R),4R,5S,6R,8S]-8(2-гидроксибут-З-ин-2 -ил)-4-изопропил-1-метил-9-окса-5(2 -циано-2 -этоксикарбонилэте-нил)бицикло[4.3.0]нонана по типу Михаэля с образованием аннелированных оксепанов - секо-производных элеутезидов.

1. де Майо П. Терпеноиды. М.: Л., 1963. - 494 с.

2. Кинтя П.К., Фадеев Ю.М., Акимов Ю.А. Терпеноиды растений. Кишинев: Штиинца, 1990.-34. с.

3. Никитин В.М. Химия терпенов и смоляных кислот. М.: JI., 1952. - 67 с.

4. Семенов А.А. Очерк химии природных соединений. Новосибирск: Наука, 2000.-664 с.

5. Ирисметов М.П., Джиембаев Б.Ж., Арыстанова Т.А., Барамкесова Г.Т. Химия и применение глицирризиновой кислоты и ее производных. Алма-Ата: Алматы, 2002. 280 с.

6. Connolly J.D., Hill R.A. Dictionary of terpenoids. Di- and higher terpenoids. Volume 2. Chapman & Hall, London-New York-Tokyo-Melbourne-Madras, 1991.-2007 p.

7. Kennar O., Watson D.G. Chemical studies of marine invertebrates. IV. Terpenoids LXII. Eunicellin, a Diterpenoid of the gorgonian Eunicella stricta. X-ray diffraction analysis of eunicellin dibromide // Tetrahedron Lett. — 1968. — N. 24. P. 2879 - 2884.

8. Ochi M., Futatsugi K., Kotsuki H. Litophynin A and B, Two New Insect Growth Inhibitory Diterpenoids from the Soft Coral Litophyton sp. II Chem. Lett. -1987. V. 42. - N. 1. - P. 2207 - 2210.

9. Ochi M., Futatsugi K., Kume Y., Kotsuki H. Litophynin C, a New Insect Growth Inhibitory Diterpenoid from a Soft Coral Litophyton sp. II Chem. Lett. 1988.-V. 5.-P. 1661 - 1662.

10. Ochi M., Yamada K., Futatsugi K., Kotsuki H., Shibata K. Litophynin D and E, Two New Diterpenoids from a Soft Coral Litophyton sp. И Chem. Lett. — 1990.-V. 12.-N. l.-P. 2183-2186.

11. Ochi M., Yamada K., Futatsugi K., Kotsuki H. Litophynins F, G, and H, three new diterpenoids from A soft coral Litophyton sp. И Heterocycles. 1991. - V. 32.-N. l.-P. 29-31.

12. Ochi M., Yamada К., Kataoka К., Kotsuki H., Shibata К. Litophynins I и J, Two New Biologically Active Diterpenoids from the Soft Coral Litophyton sp. II Chem. Lett. 1992. - V. 62. - P. 155 - 158.

13. Ochi M., Yamada K., Shirase K., Kotsuki H. Calicophirins A and B, Two Newinsect growth inhibitory Diterpenoids from a gorgonian coral Calicogorgia sp. II Heterocycles. 1991. - V. 32. - N. 1. - P. 19 - 21.

14. Kashman Y. A New Diterpenoid related to Eunicellin and Cladiellin from A Muricella sp. II Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. - P. 879 - 880.

15. Kazlauskas R., Murphy P.T., Wells R.J. Two New Diterpenes related to Eunicellin from A Cladiella species (soft coral) // Tetrahedron Lett. 1977. -V. 21. - N. 52. - P. 4643 - 4646.

16. Hochlowski J.E., Faulkner D.J. A Diterpene related to Cladiellin from a pacificsoft coral // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21. - P. 4055-4056.

17. Fusetani N., Nagata H., Hirota H., Tsuyuki T. Actrogorgiadiol and astrogorgin,inhibitors of cell division in fertilized starfish eggs, from a gorgonian Astrogorgia sp. U Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - N. 50. - P. 7079 -7082.

18. Bowden B.F., Coll J.C. Studies of Australian Soft Corals. XLVI new Diterpenes from a Briareum species (Anthozoa, Octocorallia, Corgonacea) // Aust. J. Chem. 1989. - V. 42. - N. 10. - P. 1705 - 1726.

19. Sharma P., Alam M. Sclerophytins A and B. Isolation and Structures of Novel

20. Cytotoxic Diterpenes from the Marine Coral Sclerophytwn capitalis II J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1988. - P. 2537 - 2540.

21. Alam M., Sharma P., Zektzer A.S., Gary E.M., Ji. X., Helm D. Sclerophytin С- F: Isolation and Structures of Four New Diterpenes from the Soft Coral Sclerophytwn capitalis II J. Org. Chem. 1989. - V. 54. - P. 1896 - 1900.

22. Kusumi Т., Uchida H., Ishitsuka M.O., Yamamoto H., Kakisawa H. Alcyonin,a New Cladiellane Diterpene from the Soft Coral Sinularia jlexibilis II Chem. Lett. 1988.-P. 1077- 1078.

23. Uchio Y., Nakatani M., Hase Т., Kodama M. Usui S. New Eunicellin-Based Diterpenoids from an Okinawan Cladiella species of Soft Coral // Tetrahedron Lett. 1989.-V. 30.-P. 3331 -3339.

24. Uchio Y., Kodama M., Usui S., Fukazawa Y. Three New Eunicellin-Based Diterpenoids from an Okinawan Cladiella species of Soft Coral // Tetrahedron Lett. 1992.-V. 33.-N. 10.-P. 1317- 1320.

25. Liu H.-M., Yan X., Kiuchi F., Liu Z. A New Diterpene Glycoside from Rabdosia Rubescens // Chem. Pharm. Bull. 2000. - V. 48. - N. l.-P. 148 -149.

26. Lin Y., Bewley C.A., John D. Faulkner. The Valdivones, Anti-inflammatory Diterpene Esters from the South African Soft Coral Alcyoniam valdivae // Tetrahedron. 1993. - V. 9 - N. 36. - P. 7977 - 7984.

27. Ketzinel S., Rudi A., Schleyer M., BenayahuY., Kashman Y. Sarcodictyin A and Two Novel Diterpenoid Glycosides, Eleuthosides A and B, from the Soft Coral Eleutherobia aurea И J. Nat. Prod. 1996. - V. 59. - P. 873 - 875.

28. Britton R., Roberge M., Brisch H., Andercen R.J. Antimitotic diterpenoids from Erythropodium caribaeorum: isolation artifacts and putative biosynthetic intermediates I I Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 2953 - 2956.

29. Bollag D.M., Mc Queney P.A., Jhu J., Hensens O., Koupal L., Liesch J., Goetz

30. M., Lazarides E., Woods C.M. Epothilones, a new class ofmicrotubulestabilizing agent with a taxol-like mechanism of action // Cancer Res. 1995. - V. 55. - P. 2325 - 2333.

31. Haar E., Kowalski R.J., Hamel E., Lin C.M., Longley R.E., Gunasekera S.P., Rosenkranz H.S., Day B.W. Discodermolide, A Cytotoxic Marine Agent That Stabilizes Microtubules More Potently Than Taxol // Biochemistry. 1996. -V. 35.-N. l.-P. 243-250.

32. Lindel Т., Jensen P.R., Fenical W., Long B.H., Casazza A.M., Carboni J., Fairchild C.R. Eleutherobin, a New Cytotoxin than Mimics Pachitaxel (Taxol) by Stabilizing Microtubules // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119. - P. 8744 -8745.

33. Schiff P.B., Fant J., Horwitz S.B. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol // Nature. 1979. - V. 277. - P. 665 - 667.

34. Landino L., Macdonald Т., Jn the chemistry and pharmacology of taxol and itsderivatives: V. Farin, Ed., Elsivier: New York. 1995. — chapter 7. - P. 301.

35. Kowalski R., Giannakakvu P., Hamel E. Activities of the microtubule stabilizing agents epothilones A and В with purified tubulin and in sells resistant to paclitaxel // J. Biol. Chem. 1997. - V. 272. - P. 2534. - 2541.

36. Nicolaou K.C., Roschangar F., Vourloumis D. Chemical biology of epothilones // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998. - V. 37. - P. 2014 - 2021.

37. Nicolaou K.C., Dai W.-M., Guy R. K. Chemistry and biology of taxol // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. - V. 33. - P. 15 - 20.

38. Horwitz S.B., Fant J., Schiff P.B. Promotion of Microtubule Assembly in vitroby Taxol // Nature. 1979. - V. 277. - P.665 - 672.

39. Winkler J.D., Subrahmanyam D., Hsung R.P. Studies Directed Towards the Synthesis of Taxol: Preparation of C-13 Oxygenated Taxane Congeners // Tetrahedron. 1993. - V. 49. - P.291 - 298.

40. Kingston D.G.I. Taxol, a molecule for all seasons // Chem. Commun. 2001.1. P. 867- 873.

41. Nicolaou K.C., Winssinger N., Vourloumis D., Ohshima Т., Kim S., Pfefferkorn J., Xu J., Li T. Solid and Solution Phase Synthesis and Biological Evaluation of Combinatorial Sarcodictyin Libraries // J. Am. Chem. Soc.1998. V. 120. - P. 10814 - 10826.

42. Nicolaou K.C., Kim S., Pfefferkorn., Xu J., Ohshima Т., Hosokawa S., Vourloumis D., Li T. Synthesis and Biological Activity of Sarcodictyins // Angevv. Chem. Int. Ed.- 1998. V. 37.-N. 10.-P. 1418-1421.

43. Nicolaou K.C., Xu J.-Y., Kim S., Parandoosh Z., Senyei A., Nova M.P. Radiofrequency Encoded Combinatorial Chemistry // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995. - V. 34. - N. 20. - P. 2289 - 2291.

44. Lindel T. From D-Arabinose to the Marine Natural Product Eleutherobin // Angew. Chem. 1998. - V. 37. - N. 6. - P. 774 - 776.

45. Nicolaou K.C., Ohshima Т., Hosokawa S., Delft F. V., Vourloumis D., Xu J.,

46. Pfefferkorn J., Kim S. Total Synthesis of Eleutherobin and Eleuthosides A and В // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120. - P. 8674 - 8680.

47. Chen X-T., Bhattacharya S.K., Zhou В., Gutteridge C.E., Pettus Thomas R.R.,

48. Danishefsky S.J. The Total Synthesis of Eleutherobin // J. Am. Chem. Soc.1999.-V. 121.-P. 6563-6579.

49. Nicolaou K.C., Xu J.-Y., Kim S., Pfefferkorn J., Ohshima Т., Vourloumis D., Hosokawa S. Total Synthesis of Sarcodictyins A and В // J. Am. Chem. Soc. -1998. V. 120. - P. 8661 - 8673.

50. Nicolaou K.C., Xu J.-Y., Kim S., Ohshima Т., Hosokawa S., Pfefferkorn J. Synthesis of the Tricyclic Core of Eleutherobin and Sarcodictyins and Total Synthesis of Sarcodictyin A // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119. - N. 46. -P. 11353 - 11354.

51. Nicolaou K.C., Delft F. V., Ohshima Т., Vourloumis D., Xu J., Hosokawa S.,

52. Pfefferkorn J., Kim S., Li T. Total Synthesis of Eieutherobin // Angew. Chem. 1997. - V. 36. - N. 22. - P. 2520 - 2524.

53. Chen X-T., Zhou В., Bhattacharya S.K., Gutteridge C.E., Pettus Thomas R.R.,

54. Danishefsky S.J. The Total Synthesis of Eieutherobin; A Surprise Ending // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V. 37. - N. 6. - P. 789 - 792.

55. Chen X-T., Gutteridge C.E., Bhattacharya S.K., Zhou В., Pettus Thomas R.R.,

56. Hascall Т., Danishefsky S.J. A Convergent Route for Total Synthesis of the Eleuthesides// Angew. Chem. Int. Ed.- 1998.-V. 37.-N. l.-P. 185- 187.

57. Шпатов A.B., Шакиров M.M., Ралдугин B.A. Циклизация цемрановых дитерпеноидов IX. Электрофильная циклизация 5а-ацетокси изоцемброла // Журн. Орган. Химии 2000. — Т. 36. - Вып. 8. - С. 1163 -1174.

58. Шпатов А.В., Шакиров М.М., Ралдугин В.А. Циклизация цембрановыхдитерпенов VII экспериментальное подтверждение схемы кислотно -катализируемой циклизации 5(3-ацетоксиизоцемброла// Химия природ, соедин. 1994. - N. 5. - С. 642 - 647.

59. Ceccarelli S., Piarulli U., Gennari С. Synthetic Studies on Sarcodictyins and Eieutherobin: Synthesis of Fully Functionalized Cyclization Precursors // Tetrahedron Letters. 1999. -N. 40. - P.153 - 156.

60. Ceccarelli S., Piarulli U., Telser J., Gennari C. A carbonylative cross-couplingstrategy to the total synthesis of the sarcodictyins: preliminary studies and synthesis of a cyclization precursor // Tetrahedron Lett. 2001. - N. 42. - P. 7421 -7425.

61. Ceccarelli S., Beumer R., Bell A., Monti D., Telser J., Gennari C. Synthesis ofa simplified sarcodictyin analogue which retains microtubule stabilising properties // Tetrahedron Lett. 2001. -N. 42. - P. 9187 - 9190.

62. Ceccarelli S., Piarulli U., Gennari C. Effect of Ligands and Additives on the Palladium-Promoted Carbonylative Coupling of Vinyl Stannanes and Electron-Poor Enol Triflates // J. Org. Chem. 2000. - N. 65. - P. 6254 -6256.

63. Boran A., Caprio V., Mann J. Synthesis of key intermediates for a concise andconvergent approach to the marine natural product Eleutherobin // Tetrahedron Lett. 1999. - N. 40. - C. 9321 - 9324.

64. Carter R., Hodgetts K., McKanna J., Magnus P., Wren S. Studies on the Stereoselective Synthesis of the Marine Antitumor Agent Eleutherobin // Tetrahedron. 2000. - N. 56. - P. 4367 - 4382.

65. Пентегова B.A., Мотл О., Героут В. Состав нейтральной части живици сибирского кедра (Pinus sibirica R. Mayr) // Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 1961. - V. 26. - P. 1362 - 1372.

66. Пентегова B.A., Мотл О., Героут В. О выделении (+)-5-кадинола из живицы Pinus sibirica R. Mayr и его идентичности с торреолом и сесквигайолом. // Доклады Акадехмии Наук. 1961. - Т. 138. - N. 4. - С. 850-851.

67. Westfelt L. (-)-Torreyol ("S-Cadinol") // Acta Chem. Scand. 1966. - V. 20.1. N. 10.-P. 2893 -2894

68. Ayer W.A., Browne L.M. Terpenoid metabolites of mushrooms and related basidiomycetes // Tetrahedron. 1981. - V. 37. - P. 2199 - 2248.

69. Резвухин A.M., Бабкин B.A., Дубовенко Ж.В. Применение трис(дипивалоилметаната)европия (III) для индуцирования парамагнитных сдвигов в спектрах ПМР при изучении конформации 8-кадинола // Журн. Орган. Химии. 1972. - Т. 8. - Вып. 11. - С. 2232 -2235.

70. Резвухин А.И., Хан В.А., Дубовенко Ж.В. Спектроскопия ЯМР 13С природных соединений. Исследование конформации сесквитерпенового спирта 8-кадинола // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1975. - N. 6. - С. 1310 -1314.

71. Гатилов Ю.В., Дубовенко Ж.В., Хан В.А. Кристаллическая и молекулярная структура сесквитерпеноидов муролан-4а, 9Р-диола и муролан-4р, 9Р~диола // Журн. Структур. Химии. 1979. - Т. 20. - N. 3. -С. 509-513.

72. Гатилов Ю.В., Дубовенко Ж.В. Исследование конформаций сесквитерпенового спирта 8-кадинола методом атом-атомных потенциалов // Химия природ, соедин. — 1979. -N. 2. С. 234 - 235.

73. Ткачев А.В., Денисов А.Ю. Конформация 8-кадинола в растворе // Химияприрод, соедин. 1990. - N. 5. - С. 635 - 638.

74. Пентегова В.А., Дубовенко Ж.В. О стереохимии (+)-8-кадинола и его производных // Известия СО Академии наук СССР. 1968. - N. 12. - С. 110- 114.

75. Motl. О., Sykora V., Herout V., Sorm F. On Terpenes. The Structure of twocrystalline cadinols // Colltctions Czechoslov. Chem. Commun. 1958. - V. 23.-P. 1297- 1306.

76. Хейнс А. Методы окисления органических соединений. М.: Мир, 1988. —399 с.

77. Selective Organic Transformation. Ed. B.S.Thyagarajan. Wiley & Sons. 1972.1. V. 2. P. 4.

78. Mousseron M., Jacguir R. Reactions d' oxidation allyligue des cyclones // Bull.

79. Soc. Chim. France. 1952. - P. 467.

80. Hanson J.R. Terpenoids and Steroids. London W1V OBN. 1980. - V. 12. -354 p.

81. Heusler К., Kalvoda J. Uber eine homolytische Wasserstoffverschiebung in einem Cyclohexanring // Helv. Chim. Acta. 1963. - V. XLVI. - F. VII. - N. 305.-P. 2732-2743.

82. Михайлов Б.М., Бубнов Ю.Н. Борорганические соединения в органическом синтезе. Москва: Наука, 1977. - 515 с.

83. Angibeaud P., Defaye J., Gadelle A., Utille J-P. Mild Deprotection of Benzyl

84. Ether Protective Groups with Ozone // Synthesis. 1985. - N. 12. - P. 1123 -1125.

85. Пентегова B.A., Дубовенко Ж.В., Ралдугин B.A., Шмидт Э.Н. Терпеноидыхвойных растений. Новосибирск: Наука, 1987. — 97 с.

86. Талалаева Т.В., Кочешков К.Э. Методы элементоорганической химии. Москва: Наука. 1971. - N. 1. - 87 с.

87. Jones Е.Р. Skattebol L. Whiting M.S. // J. Chem. Soc. 1956. - N. 13. - P.4756 4765.