Химия возобновляемого растительного сырья: Исследование терпеноидов растений Сибири и Дальнего Востока тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ НОВОСИБИРСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

Р Г Б ОД

На правах рукописи

ОЕВ 1336

ТКАЧЁВ Алексей Васильевич

Химия возобновляемого растительного сырья:

исследование терпеноидов растений

Сибири и Дальнего Востока.

02.00.03 - органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора химических наук

(ХЛм

Новосибирск 1996

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Одиноков В.Н.

доктор химических наук, профессор Зарытова В.Ф.

доктор химических паук, старший научный сотрудник

Толстиков А.Г.

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д.Зелинского Российской Академии Наук (г. Москва)

Защита состоится "'/тб'^1996 г.

и 91;> часов на заседании Диссертационного совета Д.002.42.01 при Новосибирском институте органической химии СО РАН (630090, г. Новосибирск 90, проспект Академика Лаврентьева 9).

С диссертацией в виде научного доклада можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского ииститута органической химии СО РАН.

Диссертация разослана '1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук Т.Д.Петрова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Среди возобновляемых источников природного сырья особое внимание привлекают продукты растительного происхождения - сами зеленые растения, продукты их переработки и прижизненного использования. Растительные ресурсы умеренного пояса обширны и разнообразны. Существуют определенные группы растений, которые более других распространены или же доминируют на больших территориях и, как следствие этого, представляют собой объекты наиболее пристального внимания со стороны химиков. К такого рода растениям на территории Сибири и Дальнего Востока относятся прежде всего хвойные деревья семейства Pinaceae (лиственница, сосна, кедр, ель, пихта) и различные кустарники (багульник болотный и ягодные кустарники - брусника, клюква, облепиха). Большинство из этих растений содержат множество различных биологически активных веществ и издавна используются в народной медицине. Как правило, биоактивные вещества содержатся в растениях в малом количестве, но наряду с ними растения продуцируют гораздо большее количество - по числу и разнообразию - других метаболитов, не обладающих явно выраженной активностью и часто - с непонятными биологическими функциями. Именно эти вещества составляют предмет особого интереса для синтетической органической химии, потому что эти соединения: а) могут быть выделены простыми методами в больших количествах из доступного растительного сырья; б) являются органическими веществами сложного, а порой - уникального строения; в) представляют собой весьма реакциопноспособные органические соединения; г) являются биогенетически или структурно родственными соединениями известным биологически активным веществам; д) представляют собой в подавляющем большинстве случаев стереоизомсрно однородные субстанции. Все перечисленное в полной мере относится к терпгмоидам - удивительной группе вторичных метаболитов высших растений, которая не имеет аналогов по разнообразию структурных типов и биологической роли в регуляции процессов жизнедеятельности и взаимодействия живых организмов. Изопрсноиды, содержащиеся в наиболее распространенных растениях Сибири и Дальнего Востока, представлены главным образом moho-, сескви-, ди- и тритерпепоидами. Исследование химии этой группы соединений представляет исключительный интерес со многих точек зреиия. Можно выделить четыре наиболее актуальные и интересные

направления исследований в области химии природных терпеновых соединений: 1) определение строения и пространственной организации молекул природных терпеноидов, 2) изучение химических свойств и синтетических возможностей молекул природных соединений, 3) синтез известных биологически активных соединений и их аналогов, 4) разработка новых реагентов для органического синтеза.

Работа выполнена по планам научных исследований Новосибирского института органической химии СО РАН, проводимых в соответствии с Постановлением Президиума СО АН СССР № 579 от 25 декабря 1989 г., а также Государственной научно-технической программой "Высокоэффективные процессы производства продовольствия", Федеральной научно-технической программой "Новые принципы и методы получения химических веществ и материалов" (направление 06.04: "Разработка научных основ использования возобновляемого растительного сырья для синтеза химических веществ и материалов"), приоритетным направлением развития химической науки и технологии "Создание новых высокоэффективных химических и микробиологических средств защиты растений и животных, гербицидов, регуляторов роста растений, дефолиантов, безопасных для человека и окружающей среды" (направление 11.27), региональной экологической программой Сибирского отделения РАН, Государственной научно-технической программой "Экологически безопасные процессы химии и химической технологии" (направление VI "Химия и экологически безопасная технология переработки возобновляемого растительного сырья") и темой "Изучение терпеноидов экстрактивных веществ хвойных растений" (номер государственной регистрации 01.86.0 104028).

цель работы - детальное исследование пространственного строения и изучение химических свойств и синтетических возможностей moho-, сескви- и тритерпеноидов, выделяемых из доступного растительного сырья, источником которого являются растения Сибири и Дальнего Востока; разработка нового подхода к синтезу биологически активных соединений ряда пиретроидных инсектицидов с использованием азотсодержащих промежуточных соединений ряда (+)-3-карена; разработка новых схем переработки доступных соединений терпенового ряда (3-карен, а-пинен, лимонен, кариофиллен, гумулен, 6-кадинол, а-терпинеол, урсоловая кислота и ее производные) с использованием реакций окисления и нитрозохлорирования.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Установлена структура, изучено пространственное строение и проведен детальный анализ спектров ЯМР природных терпеновых соединений, как вновь выделенных из растительного сырья, так и уже известных (3-карен, кариофиллен-а-оксид, дигидрокарио-филлен-а-оксид и гумулен-6,7-эпоксид, абиеслактон и его 3-кетопроизводное, селина-б-ен-4-ол, 3,10-эпоксигермакр-4(11 )-ен-8-он, р-панасенсен и его окисленные производные, 5-кадинол, микробиотол), и ряда кислород- и азотсодержащих производных - продуктов химической модификации природных терпеноидов (соединения каранового, пиианового, лярд-ментанового, мурола-нового, кариофиллакового и циклокариофилланового, урсанового типов). Подробно исследованы процессы окисления тритерпеноидов урсанового ряда, доказана структура образующихся при этом продуктов и предложена экспериментально обоснованная схема окислительных превращений. Обнаружен новый вариант реакции окислительного декарбоксилирования в системе перекись водорода - соль ртути (II), с использованием этой реакции разработан удобный способ превращения терпеновых кислот сложного строения в соответствующие но^-гидроксипроизводные. Исследованы закономерности процесса образования нитрозохлоридов терпенового ряда и пространственная направленность их дальнейших превращений с образованием а-замещенных оксимов на примере производных 3-карепа, а-пипена, лимонена, а-тергпшеола, кариофиллена, гумулена и 5-кадинола. Изучены различные варианты фрагментации а-замещенных оксимов терпенового ряда и химические свойства образующихся при этом секо-производиых. Предложены новые схемы синтеза кислотных компонент пиретроидных инсектицидов в оптически активной форме из (+)-3-карена с использованием ю-кетопитрила 3,4-секо-каранового типа в качестве ключевого интермедиата. Изучена химия новых азотсодержащих производных 3,4-С£ко-караиового ряда и обнаружены новые необычные реакции 1,3-дизамещенных-2,2-димстилциклонроианов как с сохранением, так и с полной потерей оптической активности. Обнаружено и детально исследовано активирующее влияние трехчленного цикла па дрожжевое восстановление кетогрупны в Р-иоложепии к циклопронановому фрагменту. Синтезирован широкий круг новых хиральных азотсодержащих производных терпеновых соединений - ю-кетонитрилов и го-лмииомитрилов, енаминокетонов, пиразолов и пиразолино-лов, аллильных питросоединсний, циклических амидооксимов и производных изохинуклидина, замещенных хризантсмиламинов.

В настоящую работу вошли данные, полученные за период, с 1986 по 1994 годы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Предложено новое направление использования ненасыщенных терпеновых углеводородов - продуктов переработки лесохимического сырья - с участием нитрозохлоридов терпенов как промежуточных продуктов, приводящее к получению широкой гаммы азотсодержащих производных, представляющих собой ценные исходные соединения для синтеза оптически активных ииретроидных инсектицидов и полупродуктов для их производства (изомерные хризантемовые кислоты и хризантемолактоны, 1R-г^ис-перметриновая, Ш-г^мс-монохлорнорхризантемовая и дельтаметриновая кислоты, различные N-замещенные lR-чис-хризантемиламины - йза-аналоги пиретроидных инсгекгицидов), феромона виноградного мучнистого червеца, хиральных реагентов для расщепления рацемических смесей циклопропан-карбоновых кислот, новой группы стабильных нитроксильных радикалов изо-хинуклидинового ряда, бифункциональных хиральных лигандов и хиральных комплексов переходных металлов. Проведена оптимизация методов синтеза азотсодержащих секо-терпеновых производных, представляющих коммерческий интерес как исходные соединения в органическом синтезе, которые включены в каталог реактивов фирмы Janssen Chimica. Отработаны препаративно приемлемые методы получения ряда окисленных тритерпеноидов урсанового ряда.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Отдельные части работы докладывались на XII (Чехословакия, Печь-под-Снежкой, 1987), XIII (Польша, Познань, 1989), XIV (Чехо-Словакия, Табор, 1991), XV (Польша, Закопане, 1993) и XVI (Чешская Республика, Прага, 1995) Конференциях по изопреноидам; на VII (СССР, Рига, 1986) и VIII (СССР, Новосибирск, 1989) Всесоюзных конференциях "Использование ЭВМ в спектроскопии молекул и химических исследованиях; на III Всесоюзной научно-технической конференции "Химия и использование экстрактивных веществ дерева" (СССР, Горький, 1990); на Всесоюзном совещании "Химия, применение и механизм действия инсектицидов и акарицидов" (Москва, ВДНХ СССР, 1990); на 7-ом (ФРГ, Гамбург, 1990) и 8-ом (США, Вашингтон, 1994) Международных конгрессах ИЮПАК по химии пестицидов; на конференции "Радиоспектроскопические методы исследований в физике, химии, биологии и медицине" (Украина, Киев, 1993); на конференции "Органическая химия, хлор и керамика" института IMI (TAMI) фирмы Israel Chemicals Ltd. (Израиль, Хайфа, 1994), на Х-ой Международной конференции по органическому синтезу (Индия, Бангалор, 1994), на 15-ом Международном конгрессе гетероциклической химии (Тайвань, Тайпэй, 1995).

Разработка "Новые процессы на основе (+)-3-карена" (материалы Главы 3) получила золотую медаль на Всемирном салоне изобретений "Брюссель-Эврика-95". Работа, выполненная группой выпускников Новосибирского университета под руководством автора (часть Главы 4), удостоена Государственной премии Российской Федерации 1995 года для молодых учёных.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 39 статей, 3 обзора, 18 тезисов докладов, получено 9 патентов.

Памяти Учителя - Жоржа Васильевича Лувовенко

"ХИМИЯ ВОЗОБНОВЛЯЕМОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ: ИССЛЕДОВАНИЕ ТЕРПЕНОИДОВ РАСТЕНИЙ СИБИРИ И ДАЛЬНЕГО ВОСТОКА".

"Несмотря на успехи, все-таки нам полезно время от времени останавливаться, чтобы посмотреть, верно ли мы понимаем предмет и границы нашей науки: необходимо быть всегда на страхе, чтобы суметь отличить то, что может быть допущено как возможность, от того, что запечатлено наукой достоверностью. Немного столь полезно в науке, как именно эта остановка с целью уяснить себе, куда идешь и где теперь находишься."

Пэдж, английский геолог'

Результаты проведённых исследовании изложены в четырёх главах настоящей работы2. Оговоримся сразу же - порядок появления глав не связан ни с хронологией, им с относительной важностью того или иного раздела, по отражает структуру работы и том смысле, что каждая глава посвящена обсуждению определённых вопросов, которые постоянно находятся в моде ярения, и проблем, которых так или иначе приходится касаться па любом нременпом отрезке исследования.

1 Цит но кн : "Слово о науке", М.: "Знание". 19Хв

- ГОкгпсрпмеи т;ип>ные исследования, ошюикыс и Гланах I п 2. нронедепы актором; результаты, наложенные н Глане получены частмо актором, частью - Алексеем Нплерычтчем Рукавишниковым под руконодггком актора; никл работ, положенный н основу Гланы 1. выполнен частично автором, а ч петитом сотрудниками Группы научения хпмнп терпеноных соединении 11110Х Пакуновыч Станиславом Лркадычшчем. Петухоаым Павлом Анашолы'внчем. Поповым Сер/сем Александровичем и Чнбпряевым Андреем Михайловичем под рукокодетном антора

В Главе 1 обсуждаемся установление строения, конфигурации и конформации терпеновых соединений, что имеет значение не только при изучении новых природных терпеноидов, но и важно в случае синтетических производных, поскольку влияние пространственной организации молекул на реакционную способность терпеноидов трудно переоценить. В этом разделе обсуждены некоторые общие приёмы, использованные в работе для установления строения терпеновых соединений, на одном примере подробно продемонстрировано как это делается, и приведены результаты изучения структуры всех фигурирующих в работе терпеновых соединений. Такая компоновка материала позволила в остальных главах не акцентировать внимание на этом вопросе и не обсуждать деталей, связанных с установлением строения образующихся веществ, а всё внимание сосредоточить на других важных проблемах. В Главе 2 на примере изучения окислительных превращений тритерпеноидов урсанового ряда показано, как именно учитывались особенности пространственного строения сложных терпеновых молекул в работе по изучению их свойств, осмыслению и интерпретации экспериментального материала - как собственного, так и полученного ранее другими авторами. Глава 3 посвящена разработке конкретных синтетических приёмов для превращения природного монотерпенового углеводорода (+)-3-карена в известные биологически активные вещества - соединения группы пиретроидных инсектицидов, полупродукты для их синтеза а также структурные аналоги пиретроидов. Далее показано, как синтетический приём, разработанный для достижения конкретной цели, приобретает значение уже вне зависимости от этой цели. С одной стороны, разработанная схема позволила решить конкретную задачу по превращению (+)-3-карена в пиретроидные соединения, а с другой стороны, породила ряд молекул, которые для данной задачи не представляли самостоятельного интереса, являясь лишь полупродуктами и вспомогательными веществами, но в которых удалось разглядеть огромный синтетический потенциал. Результаты работы, приведённые в Главе 4, демонстрируют, как этот потенциал реализован на самом (+)-3-карене и на других структурно родственных объектах, и как синтетический приём превратился в метод, являющийся исключительно полезным инструментом и создавший мощную базу для расширения и углубления исследований в данной области.

оглавление

1. ИЗУЧЕНИЕ СТРУКТУРЫ ПРИРОДНЫХ ТЕРПЕНОИДОВ И ИХ

СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ__ 8

1.1. Методология исследования пространственной организации молекул_9

1.2. Установление конфигурации дигидрокариофилленэпоксида__16

1.3. Пространственное строение терпеновых соединений_19

1.4. Чем меньше цикл — тем больше нерешённых проблем_28

2. ИССЛЕДОВАНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ

ТРИТЕРПЕНОИДОВ РЯДА УРСОЛОВОЙ КИСЛОТЫ_31

3. ОТ (+)-3-КАРЕНА - К ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫМ ПИРЕТРОИДАМ:

НОВЫЕ ИДЕИ И НОВЫЙ ПОДХОД _40

3.1. Нитрозохлорирование ( + )-3-карена_43

3.2. а-Замещенные оксимы каракового типа и их фрагментация _49

3.3. Свойства циклопропановых производных ряда 3,4-секокарана_52

3.4. Синтез пиретроидных компонент _56

4. НИТРОЗОХЛОРИРОВАНИЕ КАК НОВОЕ НАПРАВЛЕНИЕ

ПЕРЕРАБОТКИ ТЕРПЕНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ _58

4.1. Что было___58

4.2. Что есть и что будет_59

5. ВЫВОДЫ __67

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

7. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

68 69

1. изучение структуры природных терпеноидов и их синтетических производных

"Научное и художественное творчество обычно противопоставляется друг другу как сухая деятельность, с одной стороны, и свободный попит творческой фантазии - с другой. Зто противопоставление является, однако, глубоко неправильным, так как в процессе научного творчества фантазия играет не меньшую роль, чем в искусстве. Научная деятельность связана, конечно, и с работой механического или собирательного характера - вычислением, накоплением фактов и т.д. Однако эта работа имеет лишь вспомогательное значение, подобно стилистической работе в литературе или отделке деталей в картине - живописи. Она приобретает смысл и значение лишь в связи с той или иной идеей, которая всегда является продуктом творческой фантазии..."

Яков Ильич Френкель, 1933 г.

Исследование пространственного строения органических молекул приобрело исключительную важность в связи с изучением биологически значимых молекулярных и надмолекулярных структур - как природных, так и синтетических - ввиду того, что во многих случаях именно пространственная организация элементов молекулярного образования играет решающую роль в проявлении тех или иных биологических свойств. Существует множество групп биологически активных молекул. При том, что набор физических и физико-химических методов исследования является общим для всех этих групп, каждая группа в силу специфики свойств и поведения её молекулярных объектов требует применения специальных приёмов и специально адаптированных методов исследования. Классификация этих групп и связанных с этим специфических приёмов выходит за рамки настоящей работы. Изучение структуры терпеноидов - неотъемлемая задача в ходе любого исследования в области химии терпеновых соединений, будь то чисто фитохимическая работа или же работа по изучению химических свойств природных молекул. Несмотря на огромный прогресс в инструментальных методах, установление строения сложных терпеноидов остается и по сей день занятием сродни искусству, с той лишь оговоркой, что творчеством здесь занимаются практически все, и многие при этом так или иначе совершенствуют известные приемы и создают собственные схемы. Нет никакой возможности процитировать и обсудить все, что делается в этой области. Мы ограничимся здесь лишь упоминанием проблем и обсуждением их в самых

общих чертах, останопимся на способах их решения и покажем, какой путь выбрали мы для решения структурных задач, что учитывали, что принимали во внимание и чем пренебрегали.

1.1. Методология исследования пространственной организации

молекул

1.1.1. Общие замечания

Несмотря на существенные различия в методах установления пространственного строения, применяемых к различным группам веществ, сложилась определенная схема решения микрозадач, которая состоит в последовательном определении: 1) химического строения (имеется в виду строение органического вещества по Бутлерову, т.е. последовательность соединения атомов), 2) пространственного строения (т.е. установление конфигурации каждого фрагмента молекулы, допускающего различное пространственное расположение элементов), 3) анализ конформаций молекулы. Такая последовательность действий сложилась как результат исторического развития структурных .методов в химии с одной стороны, и как необходимость учёта все более тонких особенностей строения органической молекулы для объяснения тех или иных особенностей её поведения - с другой. Кроме того, такая последовательность отражает иерархию значимости факторов в ряду химическое строение - конфигурация - конформация, влияющих па поведение молекулы, с точки зрения классической органической химии. Вместе с тем, в области некоторых приложений органической химии, и частности, в области биоорганичсской химии, ряд относительной важности элементов организации молекулярной структуры меняется на противоположный: зачастую на биологические свойства молекулы существенно большее влияние оказывает как раз форма молекулы, а ме се химическое строение и даже не химический состав. Примеров такого рода множество, и в первую очередь - в области взаимодействий типа фермент-субстрат, субстрат-рецептор, антиген-антитело. К примеру, эффективность блокирования каналов мембран нервных клеток членистоногих при действии на них пиретроидных мнссктицидоп главным образом определяется размером и формой молекулы иирстроида и в некоторых случаях пе зависит от природы атомов, составляющих эту молекулу.

Таким образом, определённая иерархия значимости уровней организации органических молекул и исторические факторы привели к ставите]] традиционной схеме исследования органических веществ, заключающейся в последовательном установлении химического строения, конфигурации и

конформации. По-видимому, нет достаточных оснований для пересмотра такой устоявшейся схемы, однако надо помнить, что при формальном следовании её логике, достижение поставленной цели может быть искусственно усложнено. В ряде случаев хороший результат может быть достигнут, как мы покажем ниже на примере установления пространственного строения дигидрокарио-филленэпоксида, при изменении последовательности в анализе строения, в частности, конформационный анализ может предшествовать определению конфигурации. Но для этого требуется анализ с применением теоретических методов - расчетов геометрических параметров молекул и моделирование их физико-химических характеристик.

1.1.2. Задачи прямая и обратная

Расчетными методами могут быть решены, во всяком случае - в принципе, обе задачи - прямая и обратная: другими словами, по некоторым спектральным характеристикам можно рассчитать геометрию молекулы, и наоборот, по заданной геометрии молекулы .можно рассчитать некоторые спектральные параметры. Однако решение прямой задачи, то есть расчет геометрии по спектральным данным, задача чрезвычайно сложная даже для простых систем, что легко можно иллюстрировать на примере неоднозначностей, возникающих при решении простейшей задачи - расчёта геометрии фрагмента R1R2CH-HCR3R4 - по величине вицинальной константы спин-спинового взаимодействия, допустив, что в данном случае величина константы зависит от единственного параметра. Характер зависимости Карплуса (уравнение- 1.1.4-1, А=+7, В=-1, С=+5) имеет следствием то обстоятельство, что значение константы ССВ 3/цн=4 Гц может соответствовать либо величине двугранного угла ^=60°, либо 115°. При анализе ациклических соединений это редко является помехой, поскольку первое значение предполагает заторможенную (стабильную), а второе - заслоненную (нестабильную) конформации. Для определённых циклических систем, в которых существуют жёсткие ограничения на величины торсионных углов, как, например, для молекул Сахаров, обсуждаемая неоднозначность также исчезает.1 Но для сложных терпеноидов, содержащих в своей структуре полизамещенные циклы, и в особенности - для среднециклических производных, стабильные конформации молекулы далеко не всегда в точности соответствуют заторможенным конформациям по всем подвижным фрагментам, и внутрициклические торсионные углы для стабильных конформации могут принимать практически любые значения в интервале ф= 0-

Haasnoot C.A.G., De Leeuw F.А.A M., De Leeuw H.P.M., Altona C. Org. Magn. Res. 1981, vol. 15, p. 43.

180°, в зависимости от структуры молекулы. Здесь и проявляется реально неоднозначность при решении прямой задачи: величина КССВ 3Уц-Н= 7.3±0.5 Гц даёт два значения торсионного угла: ф=А0±5" и ^=135+4° - причём таких значения, которые являются типичными для соединений, содержащих замещенные среднециклические фрагменты.

Но это был простейший случай. В реальной жизни все гораздо сложнее из-за того, что величина константы 3/н-Н зависит не только от величины двугранного угла ф, но и от других переменных, а именно: от длин связей и валентных углов по маршруту передачи спин-спинового взаимодействия и от электроотрицательности присоединеннных атомов (или групп):

3Jh -H-/WC1-H1.'C1-C2.'C2-H2.®1>®2,AXI-AX-t) (1.1.2-1)

Такое уравнение, очевидно, имеет бесконечное множество решений, а на языке химии это означает отсутствие решения, так как поставленную задачу -нахождение геометрии фрагмента молекулы по величине константы ССВ -таким способом решить не удаётся.

Решение обратной задачи - дело принципиально простое, так как зависимость многих спектральных характеристик от взаимного расположения атомов и групп в молекуле хорошо изучена, и использование процедуры решения обратной задачи при установлении пространственного строения очевидно: необходимо среди многих структур, генерируемых для данной молекулы, найти такую, для которой расчётные спектральные характеристики согласуются с экспериментальными. При этом согласие расчётных параметров для одной произвольно выбранной структуры с экспериментальными вовсе не является достаточным, чтобы утверждать, что исследуемая молекула имеет именно такую структуру. Для доказательства необходимо показать, что эта структура является единственной, для которой достижимо такое согласие.

Вопрос в том, как получить исходную геометрию для дальнейших вычислений физико-химических характеристик.

1.1.3. Как получить геометрию молекулы для решения обратной задачи?

Самым удобным методом исследования пространственного строения природных соединений является метод рентгеноструктурного анализа, который позволяет получать исчерпывающие данные о конфигурации и конформации молекул. Но данный метод применим далеко не всегда из-за того, что многие вещества либо не являются кристаллическими, либо не дают пригодных для рентгеноструктурного исследования монокристаллов. Поэтому доля органических молекул, изучаемых с применением РСА, очень невелика. К тому же этим методом можно изучать пространственную организацию молекулярных структур лишь в кристаллическом состоянии, хотя зачастую

гораздо более интересным является форма молекул в жидкой фазе, и в растворенном состоянии в том числе. Информацию о структуре молекулы, близкой по полноте и точности к той, что получается в результате рентгеноструктурного исследования, может быть получена расчётными методами при использовании подходящих методов расчёта.

В общем случае, хорошие результаты дают расчёты методом молекулярной механики2 и различные варианты полуэмпирических квантово-химических расчетов.3 Оставим в стороне обсуждение вопроса об использовании неэмпирических кваптово-химических расчётов, остающихся недоступными для изучения сложных молекул.

Недостатком большинства доступных расчётных процедур является игнорирование эффектов межмолекулярных взаимодействий, основным из которых является взаимодействие с молекулами растворителя. Хотя частично эти эффекты могут быть все-таки учтены,4 но эта процедура каждый раз превращается в самостоятельное и довольно трудоемкое исследование, и учёт влияния растворителя на изменение геометрии за счёт эффектов сольватации является задачей исключительной сложности и к настоящему времени нашла адекватное решение лишь для простейших случаев,5 хотя в последние годы достигнут заметный прогресс в этом направлении.6

Если исследуемое соединение представляет собой конформационно однородное вещество, то здесь нет существенных сложностей, и единственное, что следует помнить, так это то, что расчётная геометрия может несколько отличаться от реальной, в том числе и из-за влияния растворителя. В случае же конформационно неоднородных субстратов, ряды относительной стабильности конформациоиных изомеров могут претерпеть изменения при переходе от газовой фазы к раствору. Тогда роль расчётов сводится к поиску массива наиболее стабильных форм и определение их геометрии, присутствие которых следует учитывать в дальнейшем анализе.

Сложность структуры подавляющего большинства природных терпеноидов и их производных приводит к тому,' что конформационный анализ практически всех без исключения соединений превращается в так называемую сложную конформациоиную задачу и требует комплексного использования результатов физико-химических измерений.7 Вместе с тем,

2 Буркерт У., Эллинджер Н. Молекулярная механика, М.: "Мир", 1986.

3 Кларк Т. Компьютерная химия, М.: "Мир", 1990.

4 (а) Бурщтейн К.Я. Журнал структурной химии, 1987, том 28, № 2, с. 3. (б) Войтюк A.A., Близнюк A.A. Изв. АН СССР, сер.хим., 1989, № 8, с. 1785.

5 Хобза II., Заградник Р. Межмолекулярные комплексы. М.: "Мир", 1989.

6 Kollman P. Chem. Rev., 1993, vol. 93, No 7, p.2395; (и другие обзоры этого номера).

7 Верещагин А.Н., Вульфсон С.Г. Методы определения конформаций сложных, молекул. В книге: Конформационный анализ злементоорганических соединений. М.: Наука, 1983, с.6.

особенностью исследуемых молекул является исключительно высокая реакционная способность, граничащая порой с нестабильностью, что существенным образом сужает круг физических и физико-химических методов исследования, оставляя лить различные варианты спектроскопии ядерного магнитного резонанса в качестве едва ли не единственного метода при исследовании структуры. В то же время как раз спектроскопия ядерного магнитного резонанса позволяет легко решать многие задачи установления структуры сложных молекул, в том числе и их пространственного строения.8

1.1.4. Использование ЯМР

Для решения задачи необходимо выявить набор параметров, которые вполне определенным и точно установленным образом зависят от взаимного расположения в пространстве атомов и групп атомов. Такими параметрами, относительно просто извлекаемыми из спектров ЯМР, являются величины констант спин-спинового взаимодействия (2/ц-ц> "Vu-ц, 1/n ib 3Jc-н. 3Jс-сХ9 индуцированные добавками лантаноидов парамагнитные сдвиги, величины ядерного эффекта Оверхаузера. Можно ли с достаточной точностью рассчитать эти параметры по геометрии молекулы, полученной расчётными методами?

Вопрос о применимости найденных расчетными методами геометрических параметров для вычисления значений констант спин-спинового взаимодействия возникает не на пустом месте. Известно, что молекулярно-механические расчёты, например, хорошо воспроизводя геометрию остова молекулы ("тяжёлых", т.е. неводородных атомов), иногда не дают достаточно точного расположения атомов водорода, что было показано при сравнении данных молекулярно-механических расчётов с данными газовой электронографии.10 Для "корректировки" результатов молекулярно-механических расчётов в части воспроизведения координат атомов водорода был предложен подход, состоящий для метиленовой группы - в фиксации С2с симметрии и величины угла вцсн=107.6°, для метанового протона - в фиксации равных углов с соседними "тяжёлыми" атомами. Сам по себе этот прием является спорным, к тому же его применяли только для ациклических молекул. Тем не менее, расчётные методы, и молекулярно-механические расчёты прежде всего, являются единственным способом моделирования геометрических параметров чолекулы - хотя и в известной мере приближённым.

Вообще говоря, задача вычисления точных значений констант сиин-'.пипового .взаимодействия по геометрическим параметрам молекулы даже в

Marchand Л. P. Stereochemical Applications of NMR Studies in Rigid [iicyclic Systems. In Methods in Stereochemical Analysis, Verlag Chcmie International Inc.. Florida, 1982, vol. I. Kowalewskt J. Calculation of Nuclear Spin Spin Coupling Constants. In Progress in NMR Spectroscopy, 1977, vol. 11, No I.

1 Maasnoot, C.A.G.; Dc Lceuw, F.A.A.M.; Altona, C. Tetrahedron, 1980, v. 36. p. 2783.

самом простом случае - для вицинальных констант типа 3Ун-Н " задача далеко не из легких. Для того чтобы понять это, надо лишь сопоставить изящную в своей простоте обобщенную, общеизвестную и общепризнанную зависимость Карплуса для вицинального протон-протонного взаимодействия

3-/н-н=А+Вхсо5^Схсо82^ (1.1.4-1)

с дающей достаточно хорошие результаты формулой точного расчёта констант вицинального взаимодействия с учётом электроотрицательности заместителей (А%г) и их ориентации10:

3/н-Н=Р1*соз2^Р2хсо5^Рз+2Дх,х{Р4+Р5хсо52(^х<М-Р6х 1ДХ. I» (1.1.4-2)

При том, что последняя формула требует введения эмпирических параметров Р(-Рб, зависимых от количества неводородных заместителей во фрагменте Н-СГ^-СГ^-Н, она применима только для ациклических молекул и ненапряжённых циклов и не учитывает отклонения величин длин связей и валентных углов от нормальных значений. А эти отклонения могут драматическим образом изменить вид зависимости при анализе сложных циклических, и в особенности - напряженных, фрагментов, когда взаимное расположение атомов в молекуле существенно отклоняется от "нормального", оказывая сильное влияние на величины КССВ11. Вместе с тем, даже обобщённая зависимость Карплуса в сочетании с методом молекулярной механики даёт прекрасные результаты при исследовании ненапряжённых систем,12 а также циклических пептидов13 и терпеноидных макроциклов.14

1.1.5. Техника решения обратной задачи при установлении структуры терпеноидов

Несмотря на все сложности и неоднозначности, возникающие в ходе решения обратной задачи при установлении пространственного строения сложных природных объектов, расчётные методы можно с успехом применять для решения разнообразных задач. Имея в виду все приведенные выше соображения, мы придерживались в своей работе следующей схемы изучения строения природных терпеновых соединений и производных, получающихся при их химической модификации:

11 Barficld M., Smith W.B. J. Amer. Chem. Soc. 1992, vol. 114, p. 1574.

12 Jaime C., Xsawa E„ Takeuchi Y., Camps P. /. Org. Chem. 1983, vol. 48, p. 4514.

13 (a) Kesslet H., Bats J.W., Griesinger C., Koll S., Will M., Wagner K. J. Amer. Chem. Soc. 1988, vol. 110, p. 1033. (b) Hruby V.J., Lung-Fa Kao, Pettitt B., Karplus M J. Amer. Chem. Soc. 1988, vol. 110, p. 3351. (c) Raap J., Van Boom J.H., Van Leishout H.C., Haasnoot C.A.G. J. Amer. Chem. Soc. 1988, vol. 110, p. 2736. (d) Inman W., Crews P. J. Amer. Chem. Soc. 1989, vol. 111, p. 2822.

M Vorobjev A V., Shakirov M M., Raldugin V.A., Heathcock C.H. J. Org. Chem. 1995, vol. 60, p. 63.

1. Установление химического строения молекулы путём исследования химических свойств, спектральных данных (ИК, УФ, масс-спектры, различные варианты спектроскопии ЯМР - NOE, JMOD, LRJMD, INADEQUATE, 2D-INADEQUATE, 2D-CHCORR, 2D-NOESY) и химической корреляции с известными родственными соединениями.

2. Предварительный анализ для выявления всех возможных пространственных изомеров, включая конформационные, и оценку их стабильности и возможности взаимопревращений.

3. Проведение пофрагментного анализа (конфигурационного и конформационного) с целью максимального сужения круга рассчитываемых в дальнейшем структур.

4. Оптимизация геометрии выбранных структур с использованием расчётов методом молекулярной механики (ММ2, ММР2, ММХ) или полуэмпирических квантово-химических расчётов (РМЗ, MNDO) - в зависимости от структуры исследуемой молекулы.

5. Расчёт параметров спектров ЯМР по уточнённой геометрии молекулы.

6. Сопоставление расчётных и экспериментальных параметров.

Отдельные этапы работы иногда опускались - в зависимости от типа решаемой задачи и сложности изучаемой, структуры. Расчеты параметров спектров ЯМР проводились с использованием известных зависимостей:

геминальное взаимодействие протонов вычислялось как функция валентного угла Н-С-Н15 с поправкой на влияние соседней л-связи;16

для расчёта вицинального взаимодействия протонов использовали зависимость Карплуса (уравнение 1.1.4-1) с учетом отклонения валентных углов от тетраэдрических (А=7-0.1(ДО|+Л02), B=-1-O.O5(AOi+/\02), С=5-0.12(Д©1+Д©2)], принимая во внимание отклонение длины связи С-С от нормальных значений {'V 'h-h^Vimi! 1—3(/—/<»)|J, а также вводя поправку на электроотрицательпость заместителя |3У "tin 'V i ¡.ц(1-0.07Ах) |;17

константы вицинального взаимодействия с участием ачефииовых протонов и аллильиого взаимодействия протонов рассчитывали по формулам:18

у _(66cos'^ + 26sin^ф(0<ф <90)

jl l6cos:^ + 26sin:<i(180><* >90) (1-1.5-1)

IS (a) Giilowsltv U.S., Karplns M., Grant D M. J. Clu-m. Phi/s.. 1959, vol .41. p. 1278 (l>) Macicl G I:., Mclver J.W., Jr., Osllund N.S.. I'ople .I.A. j. Лтсг. Chen. So,-.. 1970, vol. 92, p. 1151.

UarficUl M., Grant DM. J. Лmer. C/iem. Soc.. 1%:). vol. 85, p. 1899.

17 Karplus M-, J. Anirr. Cl/em. Soc., 1963, vol. 85. p. 2H70.

w Garbish E.W. Jr. j. Лтег. Chem. Soc., I9W, vol. 86, p. 5561.

j 1.4 cos: ф - 2.bsm~ ф(0 < ф <90) (115-2)

[-2.6sin2 ф(М0>ф >90) ■

взаимодействие протонов через 4 а-связи в насыщенных углеродных фрагментах вычисляли по формуле:19

А = 0.31( , < 90)

l/n-n=Axcos2^fxcos2^+C

А = 3.61(^,,«5, >90) А = 1.06 а,"5"3)

С = -0.35

вициналъиое взаимодействие 13С-Н рассчитывали как:20

3/с-н=3.6соз2^соз(«-4.3 (1.1.5-4)

вициналыюе взаимодействие вычислялось по формуле:21

3Л;-с=2.2хсоз2<И>.2хсо5?М.7 (1.1.5-5)

индуцированные добавками лантаноидов химические сдвиги протонов вычисляли в приближении псевдокоптактпого сдвига как функцию расстояния до атома лантаноида и угла между линией, соединяющей атом водорода с атомом лантаноида, и магнитной осью комплекса:22

Д5Н=А( 1 -Зхсоз2©)/ г3 (1.1.5-6)

величины гомоядерного аффекта Оверхаузера учитывали лишь качественно.23

1.2. Установление конфигурации дигидрокариофилленопоксида

Продемонстрируем использование этого подхода на примере установления конфигурации атома С-8 и конформации молекулы 8,13-дигидрокариофиллсн-эпоксида (2) |1,2]2/1. Это соединение, получающееся при каталитическом гидрировании природного сесквитернсноида кар1юфиллеп-4р,5а-эпоксцда (1) 13], является очень удобным объектом для такого рода исследования,

19 (a) Barficld М., Dean A.M., Faltick C.J., Spear R.J., Slernhell S., Westerman P.YV. J. Amer. Chem. Soc., 197.5, vol. 97, p. 1482. '(b) Сергеев H.M. Спектроскопия ЯМР, Изд-во Московского университета, 1981.

20 Breitmaier Е., Voclter W. Carbon 13 NMR Spectroscopy. High Resolution Methods and Applications in Organic Chemistry and Biochemistry, VCH Publishers, Inc.: New York.

1987.

-1 Kalinowski Il.-O., Berger S., Braun S. Carbon О NMR Spectroscopy; Wiley: Chichester,

1988.

" Nuclear Magnetic Resonance Shift Reagents. Ed. by Sievers R.E., Academic Press, Inc., New York, 1973.

23 Nogglc J.II., Schirmer R.E. The Nuclear Overhauser ■ Effect.' Chemical Applications. Academic Press, Inc., New York, 1971. ..

Здесь и д;ьг1се no тексту, в квадратных скобках лапы ссылки па опубликованные работы автора, нумерация этих ссылок соответствует нумерации полного списка работ, приведённого в раадеде 7.

поскольку имеет одинаковую коп-формацшо в растворе и кристаллическом состоянии (ПК-спектры этого эноксида в области 1600-400 см"1 практически идентичны для растпора в CCI,) и для таблеток в КВг [4]), что позволяет легко проверить прямым реитгеноструктурным исследованием выводы о пространственном строении .и, следовательно, о применимости предложенного подхода. Простейшим способом установления конфигурации атома С-8 является, по-видимому, анализ спектров ЯМР, записанных с добавками парамагнитных сдвигающих реагентов. Надежная интерпретация полученных таким способом данных возможна только при условии, что точно известна конформация девятичленного цикла, и эта копформация не меняется при добавлении реагента сдвига. Второе условие легко соблюсти, применяя малые добавки сильно сдвигающих реагентов, например, солей иттербия. Для определения же конформации девятичленного цикла требуется специальное исследование.

В молекуле эпокенда 2 можно выделить три фрагмента - С1-С2-СЗ-С4, С5-С6-С7 н С7-С8-С.9, внутримолекулярное движение которых определяет копформационную подвижность данной молекулы2-1. Пофрагментный анализ с использованием спектров ЯМР 'Н позволяет однозначно зафиксировать конформации первых двух фрагментов, но не дает возможности достоверно определить копформацию последнего ил них. Сигналы атомов аН7, (ЗН7 и Н8 не удается проанализировать, т.к. они перекрываются с другими мультиплетами, к тому же атомы аН7 и Н8 образуют сильно связанную спиновую систему, что делает невозможным анализ спектральных линий Д-'1Я атомов а,рН6 и Н9 в приближении первого порядка. С использованием результатов двумерной спектроскопии ЯМР С^С-'Н-коррсляция, 'Лчг 140Гц), были рассчитаны величины констант ССВ !У(Н,>а(рШ)) и V(H8-H9) Расчёты методом молекулярной механики показывают, что при фиксированной конформации фрагментов С1-С2-СЗ-С1 и С5-С6-С7 существуют две стабильные формы девятичденпого цикла, что при наличии

В данном случае достаточно простого рассмотрения молекулярных моделей- (1™с1 моделей Дрсйдинга), н более сложных случаях можно использовать метод молекулярной динамики и процедуры гепериронаиия конформации средне- п макроцнклн'пч-кпх соединений: Стилл У. Стсреохимическин контроль п макроциклических соединениях. Н кн. Современные напранления п органическом синтезе. М.: "Мир", 1986. с. 322.

неопределённости конфигурации атома С-8 приводит к необходимости расчёта для четырех структур (2-А - 2-Г) [5]:

2-А

2-Б

2-В

-Полученные геометрические параметры этих четырёх форм использованы для вычисления величин констант спин-спинового взаимодействия [6] и индуцированных добавками лантаноида (УЬ(/Ьй?)з) величин химических сдвигов. Сопоставление рас-

четных и экспериментальных параметров (показанных в таблице справа) для фрагмента С5-С6-С7 фиксирует кон-формацию девятичлен-ного цикла (пока без уточнения конфигурации атома С-8) и показывает, что в исследуемой молекуле конформация цикло-нопапового фрагмента должна быть такой, как в структурах 2-В и 2-Г.

Расчётные и экспериментальные параметры спектров ЯМР для 8,13-дигидрокариофиллен-эпоксида (2)

2* расчётные значения

2-А 2-Б 2-В 2-Г

Ч(Н5аН6) 11.0 10.9 10.5 11.0 11.8

3ЯН5 РН6) 4.0 6.1 6.4 2.1 4.0

3М0Н6аН7) 6.0 12.6 11.9 7.7 5.8

Ч(РН6РН7) 2.0 4.1 4.8 2.0 2.5

}МН8№) 4.0 9.4 2.3 9.9 5.6

Ш18 Д8/Ш 0.28 0.12 0.17 0.23 0.28 0.10

Экспериментальные данные

Отметим, что расчётные константы ^/(¡18-119) для обоих структур значительно отличаются от экспериментальной величины (по-видимому, из-за

1.3. Пространственное строение терпеновых соединений

Отдавая себе отчёт в том, что перечисления всегда утомительны, приведём, тем не менее, список молекул, пространственное строение которых было исследовано с использованием разобранного выше подхода. В списке этом находятся структуры как природных молекул, так и синтетических, полученных на основе природных веществ в ходе исследований, описанных в следующих главах данной работы. Среди исследованных природных молекул доминируют сесквитерпеноиды (С^-терпсноиды) - и это не случайно. Именно сесквитерпеновые соединения, как компоненты растительных экстрактов, изучены менее всего среди других групп выделяемых вместе с ними родственных соединений, поскольку находятся в природных источниках в значительно меньших количествах, хотя вряд ли имеют себе равных по разнообразию структурных типов их молекул [7]

Конформация молекулы дигидрокарио-филленэпоксида (2) по данным РСА

сильной деформации тетраэдричес-кого окружения атома С-8). Дальнейший анализ величин индуцированных добавкой лантаноида химических сдвигов (А8) позволяет провести уточнение и сделать однозначный выбор в пользу Л-конфигурации атома С-8, как в структуре 2-Г. Проведённый рентгеноструктурный анализ подтвердил, что дигидрокари-офилленэпоксид является 8Л-прои-зводным, а конформация молекулы в кристалле такая же, как для формы 2-Г26.

26 Конформация, найденная для кристаллического состояния, конечно же не в точности совпадает с конформаииеп 2-Г - различия существуют, хотя и несущественные: разница в значениях виутрицнклических торсионных углов не превышает ±10°

"Среди признаков нет более серного и ясного, чем принесенные плоды. Ибо плоды и практические изобретения суть как бы поручители и свидетели истинности философии."

Фрэнсис Бэкон

Установлено, что стабильной конформацией молекулы 3-карена является не ванноподобная конформа-ция, как полагали ранее27, а плоская форма, в которой все 6 атомов углерода шестичленного цикла лежат в одной плоскости (внутрициклические торсионные углы - не более 6.5°) [8-12].

Установлено химическое строение и конфигурация двух изомерных лпоксилактонов урсанового (3) и изоурсанового (4) типов - продуктов окисления ацетилурсоловой кислоты |13|.

-7 подробнее см. раздел 3.1.

Исследована конформационная подвижность цикла "Л" производных 9рН-ланостанового ряда и проведена детальная интерпретация спектров ЯМР 'Н и ,3С абиеслактона и его З-кетопроизводиого 5 - природных тритерпеноидов, компонентов экстракта коры пихты сибирской Abies sibirica2ii. Показано, что неприменимость аддитивных схем при анализе спектров ЯМР 'ЗС этого ряда соединений связана с конформационной неоднородностью З-кетопроизводных, причем изменение конформании цикла "Л" приводит к существенным деформациям циклон "В" и "С" 1141.

Установлено строение и абсолютная конфигурация

микробиотола (6) - сесквитер-испового спирта, выделенного из экстракта хвои микробиоты Microhiota decussata29 |1.5|.

Установлены химическое строение, относительная конфигурация и конформация в растворе нового эпоксикетоиа гормакраноного типа 7, выделенного из эфирного масла багульника болотного Ledum ¡»¡lustre 116|.

Ярошенко 11.11.. Раддугин 15.Д. Химия npupix). corduii., 1989, -V 2, с. 220.

Ралдугин H.A., Сторожепко В.Г., lY.tKVKi'.H A ll., Пентегова В.А., Горовон II.Г., Барано»

Ii И. Химия npupot). eocfiun , Н)Н1. .V> 2. с ifi.'i.

Установлена конформация молекулы (3-панасенсена - компонента эфирного масла женьшеня Panax ginseng - и родственных кислородсодержащих соединений - р-панасенсен-5а-ола (8) и р-панасенсен-5-она

[17].

Установлено строение нового сесквитерпенового спирта (4S.5S, 105)-селина-6-ен-4-ола (9), выделенного из живицы пихты белой Abies alba [18].

Определена конформация растворе молекулы 6-кадинола (10) - природного сесквитерпенового спирта, содержащегося в живице кедра сибирского Pinns sibirica\ цикл "А" - полукресло, цикл "Б" - кресло с экваториальным расположением гидроксильной и изопропильной групп [19].

Исследовано пространственное строение и проведен конфор-мационный анализ 2р-ацетиламино и 2р-гидрокси замещенных производных а-муролсна и их моно- и днэпоксидов. Показано, что все исследованные соединения этого ряда являются конформацнонно однородными субстанциями (при комнатной температуре в малоио-лярмых растворителях типа ССЦ, С11С1-)), а конформация бицикли-ческой системы определяется наличием эпоксидных циклов [20).

2р-3амещенныс производные 11: цикл "Л" - нолукресло с нссвдоаксиальным заместителем при С-2, цикл "В" - нолукресло с экваториальной изопромилыюи группой: 2р-.1амсщсш1ые Зр,4р-эноксилроилподные 12: цикл "Л" - нолукресло с исевдодкваториальным заместителем при С-2, цикл "В" - нолукресло с аксиальной нзонронильной группой; 2Р-;>а.чеп1еиныс' Зр.ЛР^Р.ОР-днэиоксинрои.чводные 13: цикл "Л" -нолукресло с нсеидоакснальиым заместителем при С-2, цикл "В" - нолукресло с экваториальной нзонроиплмюй ¡руиной. Обнаружен сильным "направляющим" эффект ацетн.тампногруннм в реакции эмоксидиропапия соседней днойпой углс|*>, (-углеродной связи, проявляющийся в том, что нано-эноксилироканме ацетиламиноироизкодиого 11 происходит только по месту 3,'(-двоимой связи, в то время как соответствующее гпдрокпшроизводпое дает смесь изомерных .'М- " Х.Э-моиолпокспдон |21,22|.

Исследовано химическое строение и определена конфигурация продуктов восстановления литием в жидком аммиаке четырех стереоизомерных 4,5-эпоксидов кариофилленового типа и показано, что восстановление сопровождается биомиметической циклизацией с образованием соединений со скелетом 4,8-циклокариофиллана 14 [23] (углеродный скелет природного антибиотика пунктатина А30) или 5,8-циклокариофиллана 15 [24] (скелет природного сесквитерпенового спирта корайола, выделенного из живицы кедра корейского Ртт коппет1.';''у). Обнаружено, что стереохимия восстановления и циклизации контролируется конфигурацией исходного эпоксида, и из всех четырех эпоксидов образуются трициклические продукты, принадлежащие к различным конфигурационным рядам.

Установлено строение изокариолан-8-ола (17) - продукта циклизации кариофиллена (16), циклизации нового типа, протекающей на поверхности твердого кислотного катализатора - окиси алюминия, импрегнированной серной кислотой [25].

111 Anderson J R., Briant С.Е., Edwards R.L., Mabelis R.P., Poyser J .P., Spenser H., Whalley

A.J.S. Clwm. Commun. 1984, № 7, p. 405-406.

11 Хан B.A., Гатилов Ю.В., Дубовенко Ж.П., Пснтсгова В.А. Химия природ, соедин., 1979, X? 5, с. 652-658.

Сг

i8

Установлена стереохимия иуклео-фильного замещения атома хлора в нитрозохлоридах терпенового ряда и показано, что замещение протекает с сохранением конфигурации по типу отщепления-присоединения. Уточнена конфигурация производных ряда а-замещенных оксимов, на примере производных 3-карена 18, а-пинена 19 и лимонена 20 показана ошибочность применявшегося ранее подхода к установлению пространственного строения терпеновых а-аминооксимов. Обнаружено, что стабильной конфор.чацией 2-аминозамещенных производных пино-камфона является не кресловидная форма32, а У-образная конформация, в которой атомы С1, С2, С.Ч, С4 и С5 располагаются приблизительно в одной плоскости [26,271.

/^w /

1— N

/ \ NOH

32 Carman R.M., Mathew P C., Saraswathi G.N., Sin^aram В., Verghese J Austr. J. Chem., 1977, vol 30, p. 1323

Установлена структура секо-производного муроланового ряда 24, образующегося при расщеплении ацетата 5-кадинола по месту двойной углерод-углеродной связи 1291.

Установлено, что молекула кариофиллен-а-оксида (1) при комнатной температуре существует в растворе (ССС1з, СдО^) в виде двух конформационных изомеров (ра.аа=1:1), претерпевающих быстрое взаимопревращение (ДН*=7 ккал/моль) [30).

Установлено, что гумулсн-6,7-эпоксид (25) является соединением конформацконно однородным - «информация СТ представляет собой единственную конформацию, обнаруживаемую экспериментальными методами и растворе. Эти данные согласуются с экспериментальными данными по трансаниулярным превращениям этого геекпитерпеиоида |30|.

1.4. Чен меньше цикл — тем больше нерешённых проблем

"Никогда не выпадет свыше на долю человека такая удача, чтобы не было к ней подмешано чего-то неприятного, так что и в самой полной радости есть какая-то, пусть даже очень незначительная, неудовлетворенность, и мёд каким-то образом смешивается с желчью: нет розы без шипов."

Апулей, "Флориды"

Серьёзные проблемы возникают тогда, когда в рассмотрение вовлекается фрагмент молекулы с сильно искажённой геометрией. К такого рода фрагментам в молекулах терпеновых соединений - как природных, так и синтетических - относится в первую очередь а-эпоксидный цикл. а-Окиси терпенов, имея большое значение с точки зрения синтетического использования,33 а также как модельные соединения (изоконформационные по отношению к соответствующим ненасыщенным углеводородам) при изучении процессов перегруппировок терпеноидов,34 во многом остаются загадочными. Во-первых, сами расчёты геометрии и теплот образования эпоксисоединений имеют определённые трудности. Достаточно сказать, что если молекулярная механика как рутинный расчетный метод насчитывает уже два десятка лет,35 то только недавно36 появились первые наборы параметров, более или менее удовлетворительно описывающие а-эпоксидный цикл и его ближайшее окружение. Во-вторых, большинство из приведённых выше эмпирических зависимостей констант ССВ от геометрических параметров молекулы дают хорошие результаты лишь тогда, когда геометрия анализируемого фрагмента не сильно отличается от "нормальной".37 Поэтому для расчёта констант ССВ около эпоксидного цикла требуются специальные уравнения, которые работают, однако, только в пределах ограниченного круга объектов.38

Приведем три примера, когда наличие сх-эпоксидного цикла так или иначе осложняет интерпретацию результатов и затрудняет анализ.

33 Erman W.F. Chemistry nf Monoterpenoids. An Encyclopedic Handbook, Parts A and B,

Marcel Dekker, New York, 1985. 3,1 Нисневич Г.А., Корчагина Д.В., Макальский В.И., Дубовенко Ж.В., Бархаш В.А. Журнал органической химии, 1993, том 29, вып. 3, с. 524.

35 Bowcn J.P., Allinger N.L. Molecular Mechanics: The Art and Science of Paratnetrization. In: Reviews in Cohiputational Chemistry, VCH Publishers, Inc., New York, 1991, vol. 2, p. 81.

36 (a)Podlogar B.L., Raber D.J. J. Org. Chem., 1989, vol. 54, p. 5032. (b) Гатилов Ю.В., Рыбалова Т. В. Тезисы докладов VIП Всесоюзного симпозиума по межмолекулярному взаимодействию и конформацияч молекул. Новосибирск, 1990; часть 1, с. 113.

37 Thomas W.A. Ann. Rev. NMR Spectrosc., 1968, vol. 1, p. 43.

38 Nikles M., Sequim U. Tetrahedron, 1992, vol. 48, p. 683.

6,7-Эпоксигумулен (25) (см. стр. 27). Конформация фрагмента молекулы, содержащий а-эпоксидный цикл, решается легко на этапе предварительного анализа с использованием данных гомоядерного эффекта Оверхаузера, качественного рассмотрения величин констант ССВ и анализа протонных химических сдвигов. Проблема состоит в том, что предсказываемые расчётными методами конформации (ТС - по данным молекулярной механики, СС - по данным квантово-химических расчётов) не соответствуют конформации, обнаруживаемой экспериментально (конформация СТ).

11,12-Эпоксиды урсанового (3) и изоурсанового (4) рядов (см. стр. 18). Эти соединения формально принадлежат к группе замещенных эпоксициклогексанов, которые хорошо ;

изучены как раз на примере сложных полициклических соединений (терпе-ноидов и стероидов). Но для соединений 3 и 4 расчётные величины констант ССВ не согласуются с экспериментальными. Рентгеноструктурный анализ

обоих эпоксидов показал, что как сам эпоксидный фрагмент, так и тетра-эдрическое окружение соседнего атома углерода (атом С-9) существенно деформированы, что и является, по-видимому, причиной аномальных величин констант ССВ.

Стереоизомерные 3,4-эпоксикараны 26 и 27. Расчеты показывают, что стабильными конформациями для обоих эпоксикаранов 26 и 27, в отличие

от исходного ненасыщенного углеводорода -карена,39 являются более или менее деформированные ванпоподобные формы, показанные ниже в таблице. Несмотря на то что для обоих изомеров расчеты предсказывают предпочтительность одной из форм, но сравнение расчётных и экспериментальных значений констант спин-спинового взаимодействия 'Уц-п не позволяет сделать однозначный выбор. Экспериментальные значения не совпадают с расчётными ни для случая доминирования одной из форм, ни для разных вариантов их быстрого взаимопревращения при сопоставимой заселённости:

Г

г

26

19 см раздел 3.1

Структуры и относительные теплоты образования (ДДН°,, ккал/моль) информационных изомеров эпоксикаранов 26 и 27 по данным молекулярной механики

0.0

26-А < у

9.4 26-Б

1.4 27-А

0.0 27-Б

По-видимому, в данном случае требуется разработка специальных методов расчёта констант ССВ, учитывающих одновременное присутствие двух разных трехчленных циклов.40

Проблемы, связанные с эпоксидным циклом, не исчерпываются лишь усложнением анализа их спектров ЯМР. Процессы образования и раскрытия эпоксидного цикла, хотя и изучены всесторонне на простых объектах, дают зачастую непредсказуемые результаты на природных молекулах, и особенно -в случаях высокой пространственной нагруженности около реакционного центра или же в присутствии, других функциональных групп, способных внутримолекулярно взаимодействовать либо с реагентом, приводя к появлению дополнительных взаимодействий в переходном состоянии и тем самым стабилизируя или наоборот, дестабилизируя его, либо вступать во взаимодействие с первичным продуктом реакции, инициируя вторичные превращения - порой достаточно неожиданные. Поэтому изучение реакций, связанных с образованием и раскрытием эпоксидных циклов в молекулах сложных природных соединений - это каждый раз новое, порой весьма сложное самостоятельное исследование, вписывающее очередную страницу в ■ Летопись, посвящённую а-эпоксидному циклу. Попытки систематизировать и уточнить данные в одном из разделов этой Летописи - описании процессов окисления тритерпеноидов ряда а-амирина - как раз и изложены в следующем разделе данной работы.

40 Наличие соседнего трехчленного цикла может существенным образом усложнять

зависимость величины константы 3J от двугранного угла: Denisov A.Yu.,

Tychshishin Е.А., Tkachev A.V., Mamatuk V.l. Magnetic Resonance in Chemistry, 1992, vol. 30, p. 886.

2. исследование окислительных превращений тритерпеноидob ряда урсоловой кислоты

"И так как мысль дает исток другим, Одно другим сменилось размышленье'

Данте, "Божественная комедия"

Урсоловая кислота (28) - тритерпеновое соединение ряда а-амирина, является одной из наиболее широко распространённых тритерпеновых кислот и I содержится в различных экстрактах расти-

тельного происхождения как таковая или в виде

(Vaccinium vitis-ideae L., Vacciniaceae), чернике (Vaccinium myrtillus L., Vacciniaceae) и клюкве (Oxycoccus palustris Pers., Vacciniaceae), облепихе (Hippophae rhamnoides L., Elaeagnaceae), толокнянке (Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng., Ericaceae), боярышнике (Crataegus sanguínea Pall., Rosoaceae), рододендронах (Rhododendron aureum Georg. u Rh. adamsii Rehder., Ericaceae) и многих других. Для самой урсоловой кислоты выявлен широкий спектр биологической активности - она проявляет антимикробную45, гипохолес-теринемическую и противоатеросклеротическую46, противовоспалительную47 активности, является, как полагают, ингибитором кариеса48. Известна также и биологическая активность ряда синтетических производных урсоловой кислоты.49 Кроме того, некоторые окисленные продукты урсанового ряда

43 Brieskorn С.Н. Pharmaz. Zentralhalle, 1956, vol. 95, p. 235.

44 (а) Телятьев B.B. "Полезные растения Центральной Сибири", Иркутск, ВосточноСибирское книжное изд-во, 1987. (б) Минаева В.Г. "Лекарственные растения Сибири", Новосибирск, Наука, Сибирское отделение, 1991.

Collins M.-Л., Charles, H.P. Food Microbiol., 1987, vol. 4, p. 311.

4в Василенко Ю.К., Лисевинкая Л.И., Фролова Л.M., Парфентьева H.II., Скульте И.В., Василенко А.Ю., Кожарский В.В., Восканьян В Л. Фармакология и Токсикология, 1982, том 45, № 5, с. 66.

47 Kowalewski '/.., Kortus M., Kedria W., Koniar H. Arch. Immunol. Ther. Exp., 1976, vol. 24, p. 115.

48 Kozai К., Miyakc Y., Kohda П., Kametaka S., Yamasaki К., Suginaka H., Nagasaka N. Caries Res. 19K7, vol. 21, p. 104.

49 Chaturvedi Л.К., Parmar S.S., Nigam S.K., Bhatnagar S C., Misra G., Sastry B.V.K. Pharmacol. Res. Commun. 1976, vol. 8, p. 199.

коньюгатов с сахарами. Урсоловая кислота в смеси со своим изомером - олеаноловой кислотой - содержится в заметном количестве во многих растениях,43 в том числе и в тех, что издавна используются в народной медицине:44 бруснике

43

обладают противомикробной активностью.50 Не удивительно поэтому, что урсоловая кислота, будучи одним из простейших и легко доступных производных ряда а-амирина, рассматривается как потенциальное исходное соединение для синтеза более сложных полифункциональных производных этого ряда, а окислительные превращения урсоловой и олеаноловой кислот, так же как и реакции окисления родственных соединений ряда а- и р-амиринов, представляют исключительный интерес и исследуются на протяжении уже длительного времени.

В литературе есть несколько работ, посвященных изучению окислительных превращений соединений урсанового ряда, каждая из которых опровергает или исправляет результаты предыдущей.51 Приведённые в литературе схемы окислительных превращений урсановых тритерпеноидов, хотя в основу их и положены обширные наблюдения и экспериментальные данные, представляются маловероятными. Во-первых, не была однозначно доказана структура продуктов окисления, фигурирующих в этих схемах. Во-вторых, сами предложенные схемы окисления неудовлетворительно описывали ход реакции. В-третьих, многие выводы относительно структуры продуктов, механизмов превращений и хода реакции в целом были сделаны по аналогии с данными, полученными ранее для соединений ряда олеаноловой кислоты; но, как будет показано ниже, сопоставление данных для этих двух рядов соединений - урсанового и олеананового - возможно далеко не всегда. Базируясь на результатах проведенных нами экспериментальных исследований [13], мы сформулировали собственную схему превращений, при этом уточнили и исправили структуры ранее описанных продуктов, обнаружили и установили структуру новых, ранее не выделенных окисленных соединений.

Окисление самой урсоловой кислоты (28), её З-О-ацетилпроизводного и соответствующего метилового эфира протекает в достаточно жестких условиях -при длительном нагревании в уксуснокислом растворе в присутствии перекиси водорода, и первичные продукты окисления зафиксировать не удается, так как они претерпевают дальнейшие превращения. Продуктами же окисления являются (для реакции З-О-ацетилурсоловой кислоты) четыре основных соединения:

50 (a) Hostettmann-Kaldas М., Nakanishi К. Planta Med., 1979, vol. 37, p. 359. (Ь) Залетова Н И., Щавлинский А.Н., Толкачев О.Н., Выкханова С.А., Фатеева Т.В., Крутикова Н.М., Ярцева И.В., Клюев Н.А. Хим.-Фарм. Журнал, 1986, том. 20, с. 568.

51 (a) Jeger О., Borth R., Ruzicka L. Helv. Chim. Acta, 1946, vol. 29, p. 1999. (b) Majumder P.L., Chakraborty M. Tetrahedron, 1979, vol. 35, p. 2397. (c) Majumder P.L., Bagchi A. Tetrahedron, 1983, vol. 39, p. 649. (d) Siddiqui S., Siddiqui B.S., Adil Q., Begum S. Tetrahedron, 1990, vol. 46, p. 3569.

29 30 31 32

Структура продуктов окисления установлена в результате детального анализа ИК-спектров, спектров ЯМР 'Н и 13С с использованием данных рентгеноструктурного анализа и химической корреляции:

Строение молекулы 3-кетопроиз-водного эпоксилактона урсанового ряда 29 по данным РСА.52 Строение молекулы эпоксилактона изоурсанового ряда 30 по данным РСА.

внутримолекулярная ко до родная связь Лу ш 35 см"' И сн>°у° о / £¿3 ен, Структура 12-кетопроизводного 32 установлена на основании детального анализа углеродных спектров и по данным гомоядерного эффекта Овер-хаузера (показано стрелками).53

Конфигурация гидроксилакгона 31 установлена на основании сравнения его спектральных характеристик с данными для синтезированного эпимерного по атому С-12 производного 33.

52 Ни само соединение 29, нн соответствующее .Ч-гпдроксипронзводное цс дают кристаллов, пригодных для рситсноструктурного исследования.

Из-за плохой растворимости соединения 32 эксперименты проведены на соответствующем З-О-формильном производном, метилированном по С-2Н карбоксильной группе.

Ключевым моментом в схемах окисления, предлагавшихся в упомянутых выше работах для объяснения процесса окисления, является стадия внутримолекулярного эпоксидирования 12,13-двойной связи под действием 28-пероксокарбоксильной группы. Детальный анализ литературных данных, посвященных различным аспектам реакции Прилежаева,54 и молекулярное моделирование процесса эпоксидирования урсоловой кислоты и её производных показали, что внутримолекулярное эпоксидирование в данном случае невозможно. Более того, первичным продуктом реакции, вне зависимости от того, как протекает первичная атака надкислоты по 12,13-двойной связи -внутри- или межмолекулярно, должен быть 12р,13р-эпоксид 35 а не 12а,13а-производное 34. Общая схема реакции выглядит, по нашим данным, следующим образом:

*

Образование 13аН-12-кетопроизводных 40 легко объясняется стереохими-чески обычным гидридным сдвигом с "тыльной" стороны эпоксидного цикла с обращением конфигурации атома С-13. Образование 12р-гидроксилактонов 41

54 (a) Rebek J. Jr., Marshall L., McManis J., Wolak R. J. Org. Chem., 1986, vol. 51, p. 1649 (and references therein), (b) Rebek J. Jr. Heterocycles, 1981, vol. 15, p. 517 (and references therein), (c) Corey E.J., Niwa H„ Falck J.R. J. Amer. Chem. Soc. 1979 vol. 101, p. 1586.

возможно в результате аномального внутримолекулярного раскрытия эпоксидного цикла, при котором в качестве нуклеофила выступает карбонильный атом кислорода 28-карбоксилыюй группы.55 Продукт "нормального" раскрытия эпоксидного цикла (т.е. в результате атаки внешнего нуклеофила с "тыльной" стороны эпоксидного цикла) в этой реакции не образуется: 12а-гидроксипроизводное 43 среди продуктов реакции не обнаружено, и показано, кроме того, что это соединение устойчиво в условиях реакции окисления урсановых соединений. Ненасыщенный лактон 42 образуется при окислении в качестве одного из промежуточных продуктов, но его появление не связано с дегидратацией гидроксипроизводных 41 и 43. Превращение 12р,13р-эпоксида 35 в ненасыщенный лактон 42 также связано с необычным процессом раскрытия эпоксидного цикла, который подразумевает взаимодействие эпоксидного атома кислорода как нуклеофила с электрофильным атомом углерода карбонильной группы.56 Лактон 42 неустойчив в условиях окисления и претерпевает дальнейшие превращения, о чём будет сказано ниже.

Пытаясь синтезировать лабильный промежуточный 123,13р-эпоксид 35, мы обнаружили пример драматического влияния С-29 метильной группы

урсанового скелета на ход реакции по удаленному от этой группы фрагменту по сравнению с соответствующими производными ряда олеаноловой кислоты (44), единственным отличием которых от соединений урсановой серии является положение С-29 метильной группы (ср. со структурой 28). Во-первых, бромирование олеаноловой кислоты гладко дает бромолактон 45, в то время как урсоловая кислота не бромируется, что было даже положено в основу способа разделения этих кислот.57 Более того, бромирование в разных условиях многих производных урсанозого ряда, в отличие от таких же соединений олеанапового ряда, дающих бромпроизвод-ные, неизменно приводило к ненасыщенным лактонам - по-видимому, продуктам дегидробромирования промежуточных нестойких бромидов.58 Нам

55 Расчёты показывают, что расстояние О......С-13 в структуре 37 составляет не более 2.9 Е

5в По результатам расчётов, расстояние О......С-28 для структуры 38 составляет 3.1 Е.

™ Lewis K G., Tucker D.J. Austr. J. Chem., 1983, vol. 36, p. 2297.

58 (a) Pradhan DP, Mukherjee M M., Chakrabarti O.K., Shoolery J.N. Indian J. Chem., 1983, vol. 22B, p. 12. (b) Mehrotra R., Singh C„ Popli S.P. Indian J. Chem., 1990, vol. 29B, p 425.

COOH

удалось подобрать условия, в которых выход урсанового бромолактона 47 можно довести до 14%. Оказалось однако, что в отличие от родственного олеананового производного - бромолактона 45, который при действии метилата натрия превращается в соответствующее эпоксипроизводное 46, бромолактон урсанового ряда 47 в таких же точно условиях дает 12-бромурсоловую кислоту 48 вместо ожидаемого эпоксида 49:

метильной группы при атоме С-19 иептациклического остова связан с эпоксидироваписм Д'^'^-лактона 42. Окисление этого соединения надуксусной кислотой даёт смесь двух соединений - лактопа 29, принадлежащего к соединениям урсанового ряда, и изоурсаноного лактопа 30. Соотношение этих продуктов такое же, как и в реакции окисления урсановых производных (урсоловой и З-О-ацетилурсоловой кислот) - при условии, что время реакции и температура одинаковые. Заметим, что при окислении такого же ненасыщенного лактопа олеананового ряда образуется единственный продукт -11а,12а-:>иоксилактоп. Прямое эноксидиронание соединения 42, по-видимому, невозможно: с р-сторопы молекулы (со стороны лактонного цикла) подход реагента затруднён неблагоприятным диноль-диподьным взаимодействием,-'9 а с а-стороны - блокиронап С.-29 метильной группой (см. рисунок ниже). В то же время, возможна быстро протекающая урсан-изоурсаповая перегруппировка:

® СгожЖ-у N.8., 1)аг1>у АС. II.nb.st Н И., МсСмНпицЬ .1.1., №<Ьо11* В.. 5илаг1 М Г Гг1г<11т1гчп 1.1-11 19(> 1. р.

Эта перегруппировка должна быть обратима, но зафиксировать появление изомерного ненасыщенного лактона 52 не удаётся: расчёты теплот образования изомеров 42 и 52 показывают, что при 100°С (температура проведения реакции) содержание изоурсанового производного 52 не должно превышать 0.5%. В отличие от соединения 42, двойная связь в соединении 52 заметно менее затруднена С-29 метильной группой для атаки с а-стороны, и эпоксидирование возможно с образованием изоурсанового эпоксилактона 30. Последнее соединение оказывается неустойчивым при нагревании в уксусной кислоте и превращается в продукт "нормального" строения 29.

Проекции молекул ненасыщенных лактонов урсанового и изоурсанового ряда на плоскость двойной связи, в обоих случаях - вид с а-стороны молекул.

Возвращаясь к роли 28-карбоксильной группы в реакции окисления урсановых производных, отметим, что предложенная нами схема окислительных превращений позволяет объяснить образование всех продуктов реакции без участия 28-пероксокарбоксильной группы. Вместе с тем, нельзя отрицать того, что свободная карбоксильная группа оказывает существенное влияние на ход эпоксидирования. Но влияние это проявляется не в осуществлении внутримолекулярного процесса эпоксидирования, а в стабилизации переходного состояния в ходе межмолекулярного процесса за счет образования водородной связи. Мы обнаружили, что, в противоположность декларировавшейся ранее инертности 12,13-двойной связи к окислению в отсутствие свободной 28-карбоксильной группы (например, в случае 28-карбометоксильной группы), эпоксидирование по месту 12,13-двойной связи в метиловых эфирах урсанового ряда происходит гладко и с достаточно высоким выходом, хотя и значительно медленней. Более того, окисленные продукты в этом случае образуются с большей селективностью, так как вторичные процессы, связанные с раскрытием эпоксидного цикла, существешго в меньшей степени осложняются участием соседней группы (т.е. карбометоксильной, в противоположность легкому участию 28-карбоксильной группы в случае окисления свободной кислоты). Основным продуктом реакции в этом случае является 12-кетопроизводное.

28-Карбоксильная группа сама способна окисляться в определенных условиях. Так, при исследовании, факторов, оказывающих влияние на ход окисления урсановых производных, в частности, влияние добавок солей переходных металлов, мы обнаружили, что в присутствии солей двухвалентной ртути происходит декарбоксилирование [31]. На основе найденной реакции, которая представляет собой новый вариант окислительного декарбоксилирования,60 мы разработали простой препаративно приемлемый метод окислительного декарбоксилирования в системе Щ2+-Нг02 (с последующим восстановительной обработкой) для превращения ацетилурсоловой и ацетилолеаноловой кислот в соответствующие норгидроксипроизводные 53 и 54 с выходом до 80%:

eo (a) Trahanovsky W S., Cramer J., Brixiuss D. W. J. Amer. Chem. Soc., 1974, vol. 96, p. 1077. (Ь) Сергучев Ю.А., Белецкая И.П. Успехи Химии, 1980, том-49, с. 2257. (с) Elmore P. R., Reed R. T., Terkle-Huslig Т., Welch Л S., Young S. M., Landolt R.G. J. Org. Chem., 1989, vol. 54, p. 970. (d) Sayre L. M.. Jensen F. R. J. Org. Chem., 1978, vol. 43, p. 4700.

3-0*ац9тмлурсоло*ая

33

3-О-ацггнлалваиолоаая

54

Отсутствие скелетных перегруппировок в этой реакции позволяет исключить промежуточное участие катионоидных частиц, образование которых возможно в такого рода реакциях.®1 По-видимому, реакция идет по радикальному механизму:

1*1

-СООНдХ

1*3

р2——ООН Яз

и

На это указывает возможность эпимеризации атома углерода, к которому была присоединена карбоксильная группа в исходной молекуле, и образование гидроперекисей. Так, в случае дегидроабиетиновой кислоты (55), зафиксировано появление в реакционной массе эпимерных по атому С-4 гидроперекисей 56, которые можно выделить с выходом более 80%, если исключить восстановительную обработку продуктов, приводящую к смеси эпимерных спиртов 57:

55

56

57

Исследование окислительных превращений терпеновых соединений и изучение химии кислородсодержащих производных терпёнового ряда, хотя и представляется чрезвычайно интересным и перспективным, но являет собой, тем не менее, область устоявшегося интереса и поэтому в определенном смысле - область традиционную. Покажем далее, что химия гетероатомных производных терпенового ряда едва ли не более разнообразна и привлекательна, а получаемые результаты представляют исключительный интерес.

61 Оеиаи I*. М., НсЧЬа Е. I. У. Отд. С кет., 1975, \'о1. 40, р. 3647.

3. от (+)-3-карена - к оптически активным пиретроидам: новые идеи и новый подход

"Если вовсе не грешить против разума, нельзя вообще ни к чему прийти"

Альберт Эйнштейн

Химия терпенов и терпеноидов насчитывает уже более 100 лет. Химики многих поколений в разное время вновь и вновь обращались к этой интереснейшей области органической химии, опробуя новые синтетические приемы и совершенствуя методы исследования органических молекул. Вряд ли отыщется такая реакция,, которая, будучи обнаружена на примере простых алифатических веществ, затем не была бы опробована применительно к терпеновым соединениям. Химию терпенов и терпеноидов без преувеличения можно назвать полигоном синтетической органической химии. Дальнейшая судьба новых реакций, опробованных на примере терпеновых соединений, различна - одни стали со временем традиционными способами получения кристаллических производных для идентификации (реакции электрофилыюго присоединения по двойной углерод-углеродной связи - гидрохлорирование и гидробромированис, нитрозохлорирование и нитрозобромирование, нитрозонитрозирование и проч.), другие были просто забыты, третьи же превратились в излюбленные синтетические приемы (множество вариантов окислительных превращений - окисление под действием соединений Мп, Сг, получение эпоксидов, озонолиз). Такое положение дел является закономерным итогом развития данной области исследования. На протяжении многих десятков лет именно окислительные превращения были в центре внимания, поскольку именно кислородсодержащие терпеновые производные (спирты, альдегиды и кетоны, сложные эфиры, карбоновые кислоты и их производные) являются найденными в природе душистыми и лекарственными веществами. Поэтому разнообразные окислительные превращения были тщательнейшим образом изучены на различных терпеновых соединениях, и многие процессы получения простейших окисленных производных терпенов реализованы в крупных масштабах для получения целой гаммы полезных продуктов.

Вместе с тем, во все времена наблюдалось стремление использовать природные терпены для синтеза более сложных природных биологически активных веществ и их -синтетических аналогов. Многие из подобного рода синтезов очень сложны, многие из них остались не реализованными, и новые поколения химиков снова и снова принимались за их решение, но ... с

использованием старых подходов. Поскольку самыми изученными н ряду терпеноидов были реакции окисления, именно окислительные превращения старались положить в основу новых схем переработки терпенов. В точности такая ситуация сложилась и с синтезом пиретроидных инсектицидов на основе природного монотерпенового углеводорода (+)-3-карена. Это дешевое соединение, которое может быть выделено в больших количествах с оптической чистотой около 100% из различных сортов скипидара, начиная с 30-х годов нашего столетия обсуждается как потенциальное исходное соединение для получения пиретроидных инсектицидов - высоко эффективных синтетических аналогов природных инсектицидных пиретринов. Пиретроидные инсектициды имеют огромное значение для защиты растений и животных от вредных членистоногих, для уничтожения и контроля численности синатропных. насекомых и клещей. Поэтому к синтезу этих соединений наблюдается устойчивый интерес на протяжении многих лет.

Задача превращения молекулы (+)-3-карена в так называемую кислотную компоненту пиретроидных инсектицидов требует решения двух синтетических задач: 1) расщепления 6-членного цикла исходной молекулы по связям С2-СЗ, СЗ-С4 или С4-С5 (или же одновременно но двум или по всем трем связям) с образованием секо-производных 58 и 2) химической модификации фрагментов X и У в этих секо-производных с целью получения (1/?)-2,2-диметил-3-винилзамещенной циклопропанкарбоновой кислоты 59:

R = СНз, Hal, CF3

(+)-3-карен 58 39

Несмотря на то, что окислительные методы растепления 6-ти членного цикла молекулы 3-карена используются в лабораторной практике на протяжении более 60 лет, несмотря па то, что такая схема использования карена считается очень перспективной,в2 ни один из разработанных вариантов до сих пор не реализован на практике. Анализ литературных данных показывает, что если на пути 58—>59 разнообразие используемых приемов и методов очень велико, что позволяет получать весь набор требуемых

KpacyiiKilii II.Д., Баула О.II., Фокин Д.Д., Юрченко Д.Г., Нромоненков В.К. "Стерсосслекпшиные методы синтеза пирепцюш)ов", в кн.: Итоги науки и техники, органическая химия, том 9, Москва, 1988.

соединений типа 59 множеством способов, то на пути (+)-3-карен->58 в синтетических исследованиях используется лишь очень ограниченный набор методов (озонолиз, эпоксидирование с последующей окислительной деструкцией эпоксида, перманганатное расщепление в разных вариантах). Но именно самые первые стадии процесса (т.е. при переходе к 58) как раз наиболее сложны и с трудом поддаются масштабированию, что и является главным препятствием на пути их практической реализации. По-видимому, прогресс в этой области возможен в том случае, если акцент в исследованиях перенести как раз на первую стадию процесса, на поиск новых, нетрадиционных приёмов.

С синтетической точки зрения, расщеплению карбоциклического фрагмента молекулы по месту двойной углерод-углеродной связи под действием кислородсодержащих окислителей (т.е. переносчиков кислорода) существует альтернатива: ступенчатое проведение процесса с промежуточным введением азотсодержащей функции и последующей перегруппировкой у атома азота, приводящей либо к фрагментации, либо к расширению цикла:

[О]. ЛО]

(СН2)п (СН2)п

(СН2)П

Различных вариантов перегруппировок у атома азота известно множество, однако в нашем случае выбор существенно ограничен тем, что в перегруппировку вводятся аддукты, которые должны быть получены из ненасыщенного соединения. Далее, еще одно ограничение накладывается своеобразием свойств субстрата. Поскольку мы веДем речь о расщеплении углеродного скелета в терпеновых соединениях, то следует исключить возможное действие протонных кислот- и использование кислот Льюиса при повышенной температуре, поскольку воздействия такого рода приводят, как правило, к скелетным перегруппировкам,' крайне нежелательным в данном конкретном случае. Таким образом ■ отсеиваются, например, все варианты перегруппировки Бекмана простых оксимов, поскольку для их осуществления требуются чрезмерно жесткие условия. Из способов получения азотсодержащих производных терпенов наибольшего внимания заслуживают методы с использованием азо.содержащих электрофильных реагентов, т.к. позволяют

сразу же вводить азотную функцию в молекулу ненасыщенного соединения по реакции электрофилыюго присоединения, избегая получения каких-либо промежуточных соединений.63 Хорошо известно, что некоторые реагенты, являющиеся переносчиками NO+, присоединяются по двойной углеродной связи в мягких условиях (-3(Ы)°С) высоко регио- и стереоселективно, не вызывая скелетных перегруппировок. Такие реакции хорошо известны и были опробованы в химии низших терпеноидов для получения кристаллических производных в целях идентификации отдельных компонентов природных смесей. Это - реакции получения нитрозохлоридов (присоединение NOCI), нитрозобромидов (NOBr), нитрозитов (N2O3), нитрозатов (NO2).64 Среди перечисленных реакций нитрозохлорирование является наиболее простой в осуществлении и гладко дает кристаллические аддукты - нитрозохлориды, которые с легкостью могут быть использованы для получения разнообразных бифункциональных производных. Поэтому мы остановили свой выбор именно на реакции нитрозохлорирования.

3.1. Нитрозохлорирование (+)-3-карена

Реакция нитрозохлорирования (+)-3-карена хорошо известна и описана многократно. Было посвящено специальное исследование, в котором показано, что нитрозохлорид 3-карена может быть получен с выходом не более 15%.65

Но возможно ли разглядеть хотя б какую-нибудь перспективу для "новой схемы синтеза", в основу которой на первой же стадии положена реакция, выход которой даже умеренным назвать трудно? Заметим тут же: схемы, которая изначально ориентирована на масштабы более крупные, чем лабораторные. Другими словами, можно ли базировать разрабатываемый новый способ получения секо-производных на реакции нитрозохлорирования (+)-3-карена, идущей с выходом 15%? Утвердительный ответ можно дать, лишь обладая недюжинным чувством юмора. Не имея такового, следует пристальней посмотреть на вещи и постараться разглядеть в поставленном вопросе два других:

63 Арсенал современной синтетической органической химии безграничен, и получение разнообразных азотсодержащих производных можно осуществить множеством различных способов, но будем помнить, что получение азотсодержащих соединений является здесь средством осуществления разрыва углерод-углеродной связи, поэтому мы сейчас отбросим из рассмотрения все способы за исключением тех, которые наиболее просты и скорейшим путем приводят к цели.

64 Горяев М., Плива И. "Методы исследования эфирных масел", Из-во АН КазССР, Алма-Ата, 1962.

65 Widmark, G. Arkiv Kemi, 1957, vol. 11, Nr. 20, р. 195-203.

1) Можно ли базировать разрабатываемый новый способ на реакции, идущей с выходом 15%?

2) Можно ли базировать разрабатываемый новый способ получения секо-производных на реакции нитрозохлорирования (+)-3-карена?

А вот под таким углом зрения вид на использование реакции нитрозохлорирования несколько изменяется, исчезает элемент безнадежности, и ситуация не кажется чересчур абсурдной. Попробуем далее показать, что это действительно так.

Сделаем попытку ответить на некоторые вопросы, которые, хотя и достаточно тривиальны по своей постановке, тем не менее, помогают кое-что прояснить. В самом деле, нитрозохлорирование олефинов - реакция электрофильного присоединения, и проблема выхода целевого продукта в такой реакции тесным образом связана с проблемой селективности и, в том числе, с проблемой стереоселективности присоединения.

Итак, ab ovo.

Может ли сказываться на результатах реакции конформацион-ная подвижность исходной молекулы? В ряду 3-карена исследовались различные реакции электрофильного присоединения. Результаты всех этих реакций объяснялись с позиции существования и взаимопревращений двух конформационных изомеров - двух ванноподобных форм 60 и 61, при этом для объяснения высокой стереоселективности реакций присоединения (с образованием единственного стереоизомера) назывались различные причины.66 Действительно, рассмотрение молекулярных моделей позволяет заключить, что так оно и есть на самом деле: с использованием моделей Дрейдинга можно собрать две ванноподобные

расчетов и детального ана- \ /

лиза спектров ЯМР показа- ^ч

но, что единственной стаби-

лыюй копформацией моле---»

кулы 3-карепа является форма, в которой все атомы шестичленного цикла лежат приблизительно в одной плоскости (внутри-циклические торсионные углы не превышают 6.5°) |8|.

формы, легко переходящие друг в друга. Однако в ре- ДЬу зультате проведенных нами

60 61

tie lirman, W.I". Chemistry of Monoterpenoids. Лп Encyclopedic Handbook, Part B, Marcel Dekker, New York, 1985.

В смысле трактовки реакций электрофильного присоединения, все оказывается, таким образом, гораздо проще, чем предполагалось ранее. В свете новых данных легко понять, почему в таких реакциях как эпоксидирование по Прилежаеву и под действием КМПО4 или OsO^, присоединение НОВг, диборана, дигалокарбенов, образуется единственный изомер: двойная связь молекулы 3-карена полностью открыта для электрофильной атаки реагента только с одной стороны двойной связи - со стороны противоположной циклопропановому фрагменту, в то время как атака со стороны циклопропанового фрагмента полностью блокирована одной из метальных групп геминального узла.

Возможно ли образование различных изомеров? Нитрозохлорирвание олефинового углеводорода может протекать либо как цис-, либо как трансприсоединение элементов NOCI, в зависимости от условий проведения реакции. Для терпенов известны нитрозохлориды цис- и транс- рядов. Так, например, оба стереоизомерных нитрозохлорида лимонена - как г<«с-изомер, так и трансизомер могут быть получены с хорошими выходами (более 50%). Как уже упоминалось выше, нитрозохлорид 3-карена получается с выходом не более 15%. Условия описанные в этой работе - действие алкилнитрита и соляной кислоты в смеси спирта и уксусной кислоты - это условия, в которых обычно получают транс-изомеры. Мы показали однако, что нитрозохлорид карена, вне зависимости от того, каким способом он получен, представляет собой цис-изомер [32]. Может быть этим и объясняется низкий выход кристаллического нитрозохлорида? Стабильной формой нитрозохлорида является г<ис-форма, которая получается даже в условиях для этого неблагоприятных, в то же самое время транс-изомер может быть и образуется, но выделить его не удается, и низкий выход возможно объясняется тем, что реакцию проводят в условиях неблагоприятных для образования стабильного продукта, а другой изомер {транс-) хотя и получается, но успевает превратиться во вторичные продукты?

Устойчивы ли промежуточные продукты? Когда имеют дело с реакцией нитрозохлорирования терпенов, всегда говорят о выходе целевого кристаллического димерного аддукта, образование которого следует рассматривать как процесс по крайней мере двухступенчатый, включающий, во-первых, собственно присоединение элементов NOCI, во-вторых, следующую за этим димеризацию образующегося нитрозосоединения:

о

Cl

Cl

v

N=fe

N0

NOCI

(CH2)n

(CH2)n мономер

(CH2)n димер

NO

Cl

NOH

62

63

(CH2)n

(CH2)„

Промежуточные мономерные нитрозосоединения являются веществами чрезвычайно реакционноспособными и помимо димеризации могут претерпевать превращения по другим направлениям, давая набор побочных продуктов, которые могут происходить либо из хлороксима 63, который является таутомерной формой мономерного нитрозохлорида, либо из нитрозоолефина 62. Очевидно, что для повышения выхода кристаллического димера, помимо всего прочего, необходимо создать условия максимально быстрого перевода первоначально образующегося мономериого нитрозохлорида в кристаллический димер.

Достаточно ли устойчив конечный продукт в условиях реакции?

Свойства кристаллического нитрозохлорида 3-карена в общих чертах были известны и как будто бы кардинальным образом не отличались от свойств других терненовых нитрозохлоридов: под действием оснований нитрозохлорид 3-карена превращается в а,р-неирсдельный оксим,67 а при действии пуклеофильных реагентов (первичных и вторичных аминов) даст соответствующие а-замещенные оксимы.68 Вместе с тем, в этой же работе отмечалось, что в растворенном состоянии по данным спектроскопии ЯМР нитрозохлорид карсна находится в равновесии со своей изонитрозоформой (оксимом). А вот это уже было неожиданностью. В самом деле, для алифатических митрозососдинсиий, имеющих атом водорода геминальный к нитрозогрупие, равновесие нитрозо-изонитрозо(оксим) обычно полностью смещено в сторону оксима. Поэтому наблюдение методом ЯМР равновесной смеси иитрозо- и изонитрозо- форм могло бы свидетельствовать о каких-то необычных свойствах нитрозохлорида З-карсиа.

" (a) Ho Tsc-Lok, Zia Ud Din Synth. Commun., 1980, v. 10, Nr. 12, p. 921. (b) Ho Tsc-Lok,

Zia Ud I)in, Pat. 4,296,038 USA. m Mathcw P.C., VcrghescJ. Indian J. Chem., Sec. li, 1977, v. 15B, p. 1081.

Мы исследовали методом ЯМР раствор димерного нитрозохлорида (+)-3-карена 64 в дейтерохлороформе и наблюдали при этом изменение состава раствора с течением времени [32]. В свежеприготовленном растворе тщательно очищенного кристаллизацией и высушенного в вакууме нитрозохлорида обнаруживается только димерная форма, причем спектр не изменяется при выдерживании раствора в течение 15 час. при 5-10°С и в течение следующих 3 суток при этой же температуре. Однако при хранении раствора при комнатной температуре (20-23°С) через 15 час наряду с исходным димером обнаруживается 20% примеси хлороксима 66, еще через 10 часов в растворе присутствует менее 1% димера, 40% хлороксима, 60% гидрохлорида сопряженного оксима 67, а еще через 1 сутки в растворе остается только гидрохлорид ненасыщенного оксима:

Таким образом, раствор димерного нитрозохлорида 64 некоторое время остается неизменным, и началу разложения предшествует достаточно продолжительный индукционный период. Оказалось, что продолжительность индукционного периода тем больше, чем чище хлороформ и растворяемый нитрозохло-рид. После того, как реакция разложения началась в процессе выдерживания раствора при комнатной температуре, ее уже не удается остановить: даже после охлаждения раствора до +10°С реакция в течение суток доходит до конца, причем полное разложение нитрозохлорида до гидрохлорида ненасыщенного оксима происходит тем быстрее, чем выше концентрация раствора. То, что первичным продуктом разрушения нитрозохлорида является именно хлороксим,69 было доказано выделением этого нестабильного промежуточного соединения и его рентгеноструктурным исследованием.

69 Первичным продуктом деструкции димерного нитрозохлорида в растворе является, конечно же, мономерный нитрозохлорид 65, на присутствие которого указывает легкая голубовато-зеленая окраска раствора, однако этот продукт не накапливается в сколько-нибудь заметном количестве.

Строение оксима З-хлоркаран-4-она (66) по данным рентгеноструктурного анализа.

Очевидно, что никакими особенными свойствами, в сравнении с другими производными этого типа, нитрозохлорид карена не обладает, и упоминавшиеся выше данные о наблюдавшемся ранее методом ЯМР равновесия нитрозо-изонитрозо следует отнести на счет ошибочной интерпретации экспериментального материала. Вместе с тем, проведенные нами экспериментальные исследования показали, что тщательно очищенный от примесей кристаллический нитрозохлорид карена после растворения в высушенном и освобожденном от гидроксилсодержащих примесей растворителе дает раствор, который может сохраняться без изменений длительное время; а появление определенных примесей выводит систему из метастабильного состояния и приводит к быстрому разрушению (причем самоускоряющемуся) нитрозохлорида.

Таким образом, ответы па четыре сформулированных выше вопроса можно свести к краткой рекомендации общего характера для получения нитрозохлорида:

1) использовать для синтеза З-карсн, тщательно очищенный от примесей кислородсодержащих соединений; наличие углеводородных примесей - таких как пинсн, дипентсп и проч., - которые в том или ином количестве всегда присутствуют в карснс, помехой не является, так как эти терпены в условиях нитрозохлорирования также дают соответствующие нитрозохлориды, появление которых практически не сказывается на течении основного процесса; в то же время, кислородсодержащие соединения (гидроперекиси, спирты, кетоны), неизбежно накапливающиеся при хранении карена, в условиях нитрозохлорирования могут давать различные гидроксилсодержащие продукты, присутствие которых может драматическим образом повлиять па ход основного процесса, ускоряя разрушение целевого продукта;

2) проводить питрозохлорированис в условиях благоприятных для цис-нрисосдинения;

3) использовать безводные пегидроксилсодержащис растворители;

4) проводить питрозохлорированис с максимально возможной скоростью и при максимально возможной температуре (насколько это позволяет стабильность нитрозохлорида в выбранных условиях);

5) проводить процесс при минимальном разбавлении;

6) процесс заканчивать как можно более полным "высаживанием" кристаллического нитрозохлорида.

Практическая реализация этих рекомендаций привела нас к разработке способа получения нитрозохлорида (+)-3-карсна, который заключается в обработке терпена газообразным хлористым нитрозилом в среде инертного

растворителя (СС1д, СНС1з, СН2С12) при температуре -10*0°С, с последующей обработкой спиртом для полноты образования кристаллического димера. При такой процедуре проведения реакции выход нитрозохлорида приближается к количественному (>95%) [33].

3.2. а-Заме ¡ценные оксимы каранового типа и их фрагментация

Что же дальше делать с этим самым нитрозохлоридом, который может быть получен с таким замечательным выходом? Конечно же, использовать для синтеза а-замещенных оксимов. Каких именно? Несомненно - а-аминозамещенных.

Чрезвычайно интересным и перспективным представлялось использовать обнаруженную сотрудниками нашего Института перегруппировку производных а-гидроксиламинооксимов под действием оснований, приводящую к раскрытию углеродного цикла с образованием кетоамидоксимов.70 Перегруппировка эта привлекает тем, что протекает в очень мягких условиях с высокими выходами. Мы исследовали поведение производных 3-карена в условиях этой реакции и показали, что с использованием перегруппировки а-гидроксиламинооксима можно получать секо-карановые интермедиа™ [34]:

70 Тихонов А.Я., Белова Н.В., Володарский Л.Б., Гатилов Ю.В. Ж.Орг.Химии, 1985, том 21, X» 1, с. 196.

Было показано, что такая перегруппировка О-ацильного производного гидроксиламинооксима 68 первоначально дает нестойкий циклический енамин 69, гидролиз которого приводит к желаемому амидоксиму 70, который легко выделяется и хорошо хранится в виде кристаллической щавелевокислой соли. Этот амидоксим может быть использован как для получения известных полупродуктов в синтезе пиретроидов (соединений типа 72), так и новых азотсодержащих производных 71 и 73. Несмотря на оригинальность такого способа получения секо- производных, схема эта имеет существенный недостаток: получение производного гидроксиламина 68 требует выделения кристаллического нитрозохлорида, и никакие ухищрения не дают возможности избежать этого, выход гидроксиламинопроизводного при этом не превышает 1520% в пересчете на 3-карсн. Вместе с тем, кетонитрил 73 и кетоамид 71 показались чрезвычайно перспективными промежуточными продуктами. Во-первых, наличие на "концах" молекулы функциональных групп различной природы, обладающих разной реакционной способностью, позволяет легко осуществлять их поочередную модификацию в направлении получения ниретроидных фрагментов. Во-вторых, присутствие азотсодержащей функции дает возможность получать новые азотсодержащие аналоги. Как другим способом получить соединения 71 и 73?

Известна реакция фрагментации а-амино-, а-гидрокси- и а-тиозамещенных оксимов иод действием кислот Льюиса в мягких условиях, приводящая в результате последующего гидролиза промежуточных иммониевых солей к соответствующим кето- или альдонитрилам.71 При использовании этой реакции синтетическая схема получения кетонитрила 73 должна выглядеть так:

V

| -ч»н-х I

С1-Х = РС15, РОС!* ЭОС!* /»С^-СЛ-БОгС!

Реализация такой схемы требует отработки двух стадий процесса -получение а-замещенного оксима 74 и его последующего расщепления. При синтетической проверке этой схемы выявилось удачное совпадение. Во-первых, оказалось, что из множества различных производных (а-амино-, а-Ь!-моноалкиламино-, а-Ы-ариламино-, а-М.Ы-диалкиламино-, а-алкокси-, а-

71 ипкчии К., РпЫсомг V/., 5сЬтк1 О.;!. Ргак1. СЬего., 196«, В<1. 37. N1-, Л, р. 319.

тиооксимов) именно а-К,№диалкиламинооксимы 74 (н^Иг^АИс) получаются с наилучшими выходами и наиболее просто подвергаются очистке.72 Во-вторых,

структурный анализ произ-водных а-замещеных оксимов каран-4-она показал [25,26], что стереохимия этих производных такова, что взаимное расположение групп максимально благоприятствует фрагментации,73 и именно а-Ь1,М-диалкиламинооксимы 74 наиболее гладко и с наилучшими выходами превращаются в кетонитрил 73.

Из всех приведенных выше на схеме реагентов, самые хорошие результаты дает толуолсульфо-хлорид, однако его применение приводит к новой проблеме - как отделить кетонитрил от второго продукта реакции - М-замещенного сульфамида. В лабораторных условиях проблему решает хроматографическая очистка, но при масштабировании о всякого рода хроматографии приходится забыть.

В поиске решения этой проблемы, исследуя реакционную способность а-КМ-диалкиламинооксимов 74, мы обнаружили, что эти вещества являются столь активными в реакции фрагментации, что соответствующие О-ацильные производные, которые должны получаться в качестве промежуточных продуктов, не удается выделить из-за их крайней нестабильности. И это оказалось ключом к решению проблемы - можно проводить фрагментацию под

Строение оксима З-(Ы.М-диметиламино)-караи-4-она по данным рентгенострук-турного анализа

72 Это обстоятельство имеет большое значение, поскольку позволяет решить ещё одну проблему, связанную с качеством исходного сырья. Поскольку единственный путь получения (+)-3-карена - это ректификация скипидаров, содержащих помимо карена множество других близких по физическим свойствам терпенов (а- и ß-пинены, лимонен терпинены, фелландрены и др.), то целевой продукт всегда в той или иной степени загрязнен этими углеводородами. Многие из них реагируют с NOCI и претерпевают дальнейшие превращения подобно самому кареиу, и продукты их превращений - близкие по свойствам соответствующим карановым производным • сопровождают производные карена на всех стадиях. Появление легко кристаллизующегося продукта, тем более на ранних стадиях синтетической последовательности, даёт возможность легко избавиться от нежелательных терпеновых примесей и, более того, не использовать (+)-3-карен высокой степени очистки, а применять гораздо более доступный технический продукт.

73 Grob С.A. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1968, vol. 8, No 8, p. 535.

действием уксусного ангидрида, а образующийся в этом случае диметилацетамид легко отделим перегонкой:

В лабораторных условиях расщепление диметиламинооксима 75 протекает с выходом около 95%, а суммарный выход кетонитрила по приведенной выше схеме удалось довести до 80-85% в расчете на (+)-3-карен [33].

3.3. Свойства циклопропановых производных ряда 3,4-секокарана

Ключевым промежуточным продуктом для проведения дальнейших синтезов пиретроидных фрагментов был выбран кетонитрил 73. Превращения его в пиретроидные кислоты возможно, на первый взгляд, с использованием стандартных приёмов, разработанных для такого рода циклопропановых производных. Однако оказалось, что сочетание в молекуле гем-диметилциклопропанового фрагмента и других групп приводит порой к появлению неожиданных химических свойств.

Оказалось, что нитрильную группу в соединении 73 не удаётся гидролизовать просто в присутствии щелочных агентов из-за легко протекающей внутримолекулярной циклизации с образованием енаминокетона 76, который в определенных условиях является единственным продуктом реакции, который удастся выделить (35}:

Вместе с тем, в присутствии перекиси водорода, когда в среде появляется более нуклеофильиый ион НОО , гидролиз питрильпой функции до амидной все-таки можно провести с хорошим выходом (реакция Радзишевского). При действии кислот подобной циклизации не наблюдается, и гидролиз нитрила до сложного эфира можно осуществить по реакции Пиннера с использованием имидоэфира в качестве промежуточного продукта:

V

V

V

76

V

V

Однако же попытка проведения реакции Пиннера на другом структурно родственном кетонитриде 77 приводит опять же к внутримолекулярной циклизации, на этот раз - к гетероциклизации с полной потерей оптической активности за счет быстро протекающей структурной реорганизации молекулы [36]:

V

V

НС)/ СНзОН 0

Л

(.0—СНз

(д

С—ОСНз

с—осн5

ОСНз

ОСНз

Полная потеря оптической активности происходит и в другом процессе -при попытке вовлечь в реакцию нуклеофильного присоединения карбонильную группу, находящуюся по соседству с циклопропаневым фрагментом. В этом случае происходит раскрытие циклопропана с образованием рацемического гетероциклического соединения:

У У Л

-X

Х = 0, N1*2

Примечательно, что даже следов изомеризации циклопропанового фрагмента не наблюдается в случае нагревания определенных производных в присутствии концентрированной серной кислоты [37]:

V V

«оим.НгЭОл - ЯкОН (120°С)

СОМг

* х = на!

У = СИз, На1

СООДк

полное сохранение конфигурации

Мстилкетонная группа в р-положении к циклопропану галоидируется особым образом в сравнении с простыми метилкетонами - вместо продуктов галоформного распада с хорошим выходом выделяется монобромпроизводное (78) или продукт его гидролиза (79), в зависимости от условий проведения реакции 138]:

V V V

Вгг /ОН" / / \

78

79

Кетогруппа в р-иоложении к циклопропану обладает еще одним замечательным свойством, обнаруженном при попытке провести стереоселек-03 тивную модификацию - эта

кетогруппа гладко и высоко стереоселективно восстанавливается при действии пекарских дрожжей. Была исследована стереохимия этого процесса, и показано, что абсолютная конфигурация основного продукта восстановления (установлено рент-геноструктурным анализом тозильного производного -см. картинку слева) не зависит от конфигурации асимметрических атомов циклопропанового фрагмента [381:

Строение О-тозильного производного гидроксинитрила

- продуста дрожжевого восстановления (ТЙ,35)-2,2-ди-метил-3-(2-оксопропил)-циклопропанацетонитрила (73)

- по данным рентгеноструктурного исследоания

V

V

V

Пекарские дрожжи

+ НО

>98% <2%

и )-' я >-' 1«

88% 12%

Показан», что реакция характерна для разнообразных производных этого ряда и приводит к аналогичным продуктам восстановления, хотя скорость

восстановления зависит от характера второй функциональной группы на "другом конце" молекулы:

Известно огромное число примеров восстановления карбонильной группы под действием пекарских дрожжей,74 причем в подавляющем большинстве случаев карбонильная группа специфическим образом "активирована" соседними функциональными группами - как в кетоэфирах, дикетонах, ненасыщенных и ароматических кетоках, оксикетонах и проч. В данном случае таким специфическим активатором является циклопропан в р-положении к карбонилу, что подтверждается отсутствием восстановления для ряда структурно родственных изофункциональных производных терпенов:

74 (a) Jones J.B. Tetrahedron, 1986, vol. 42, p. 3351. (b) Servi S. Synthesis, 1990, p.l. (c) Sato T. Biocatalysis, 1990, vol. 3, p. 1.

3.4. Синтез пиретроидных компонент

С учетом обнаруженных особенностей химического поведения замещенных циклопропановых соединений, были отработаны стандартные синтетические последовательности для превращения секо-карановых интермедиатов в пирстроидные компоненты; последовательности, исключающие изомеризацию и раскрытие 1,2,2,3-гетразамещенного циклопропанового ядра и сводящие к минимуму процессы эпимеризации и рацемизации и являющиеся щадящими в отношении других функциональных групп, присутствующих в молекуле:

циклопропилацетонитрил—> циклопропилкарбоксилат [39,40]:

V V V V.

НгО; -МаОН

НгЭОд - ЕЮН

-СОМН:

3-(2-оксопропил)-циклопропап —> 3-(2-метилпропег1-1-ил)-циклопропап

—> 3-(2,2-дигаловинил)-циклопропан -> 3~(2-хлорпропен- 1-ил)-циклопропан [38,41,421:

' он

V

осн я

V

циклонропилацетонитприл-* циклопропилметпиламин [43,441

V V V V

МаОВг-СНзОН

Г

СОИНг

ИН2

N^2

Г.НСООСН

з

С использованием этих приемок был осуществлен сии гол разнообразных пиретрондных компонент и полупродуктов для их синтеза и оптически активной форме [45,46], а также новых пиретрондных инсектицидов ряда мононорхлорхризантемовой кислоты [47,48,49,50,511 и хризантемиламипа [52]:

V

1Я-хризантемолактон

у

1Я-цис-хризантемовэя кислота

V

1Я-грэнс-хризантемовая кислота

хризантемолактон

1Н-цмс-лельтаметрииовао кислота

А

Н

1П-цис-периетриновая кислота

Ш-иис-норхлорхризантемовая кислота

М-замеиценные Ш-цмс-хризантемиламины

Как уже отмечалось выше, попытка найти нетрадиционный способ превращения 3-карена в сско-производные привела нас к разработке процесса получения 3,4-сетсо-каранового со-кетонитрила 73. Важность этого процесса выходит далеко за рамки получения пиретрондных инсектицидов. Получение подобного рода азотсодержащих производных может стать новым направлением переработки как самого карена, так и многих других низших терненоидов, так как образующиеся при этом соединения являются исключительно полезными как сами по себе, так и в плане их дальнейшего синтетического использования.

4. нитрозохлорирование как новое направление переработки терпеновых соединений

Разработанная схема превращения карена в сехо-производные оказалась столь удобным методом получения бифункциональных производных, что трудно было удержаться от соблазна попытаться опробовать её на других соединениях терпенового ряда.

4.1. Что было

"Издревле правда нам открылась, В сердцах высоких утвердилась: Старинной правды не забудь! Воздай хваленья, земнородный, Тому, кто звёздам кругоходный Торжественно наметил путь."

Иоганн Вольфганг Гёте, "Завет"

Нитрозохлорирование монотерпеновых углевдородов как метод получения производных .разработан более сотни лет тому назад и восходит к работам Валлаха по получению кристаллических аддуктов из пинена и лимонена,75 а затем и из других терпенов, в том числе и 3-карена.76 На протяжении десятков лет многие поколения химиков пользовались этим методом для получения кристаллических производных с целью очистки или идентификации терпенов, выделенных из природных источников скипидаров, эфирных масел, экстрактов различных частей растений и проч. Но, как бы это ни казалось удивительным, дальше получения простейших производных дело не шло.77'78,79 Хотя, справедливости ради, следует отметить, что нитрозохлорирование лимонена является первой стадией одного

75 Wallach, LeibigsArm. 1888, Bd. 245, p. 251, 267; 1889, Bd. 252, p. 132; 1889, Bd. 253, p. 251; 1890, Bd. 258, p. 343; 1892, Bd. 270, p. 175.

76 Lagache, Bull, de Г Inst, du Pin. 1927, p. 233 (цит. по кн.: Бурно К. "Терпены", Госхимиздат, Ленинградское отделение, 1933).

77 (a) Carman R.M., Singaram В., Verghese J. Aust. J. Chem. 1974, vol. 27, p. 909. (b) Brecknell D.J., Carman R.M., Singaram В., Verghese J. Aust. J. Chem. 1977, vol. 30, p. 195. (c) Carman R.M., Mathew P.C., Saraswathi G.N., Singaram В., Verghese J. Aust. J. Chem., 1977, vol. 30, p. 1323. (d) Mathew P.C., Verghese J. Indian J. Chem., Sec. В 1977, vol. 15, p. 1081. (e) Sadasivam V., Verghese J. Indian J. Chem:, Sec. В 1979, vol. 17, p. 392.

78 (a) Ramage G.R., Whitehead R., Wilson B. J. Chem. Soc. 1954, p. 4341. (b) Hawley D.M., Ferguson G„ Robertson J.M. J. Chem. Soc. 1968, "B\ p. 1255. (c) Sadasivam V., Verghese J. Indian J. Chem. Sec. В 1979, vol. 18, p. 212. (d) McConnell A.A., Mitchell S., Porte A.L., Roberts J.S., Thomson C. J. Chem. Soc. 1970, "B", p. 833. (e) Mothewell W.B., Roberts J.S../. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, p. 329.

79 (a) Francesconi L., Cusmano G. Gazz. Chim. Ital. 1909, vol. 39(11), p. 105. (I>) Cusmano G. Gazz. Chim. Ital. 1910, vol. 40(1), p 602. (c) Cusmano G. Gazz. Chim. Ital. 1910, vol. 40(11), p. 122. (d) Володарский Л.Б., Пуцыкии Ю.Г. ЖОрХ 1967, том 3, с. 1686. (е) Cusmano G. Gazz. Chim. Ital. 1910, vol. 40(11), p. 525.

из процессов получения карвона.80 Вместе с тем, если бы на основе нитрозохлоридов доступных терпенов можно было бы получать всю гамму бифункциональных азотсодержащих производных такого же типа, как описано в предыдущей главе для (+)-3-карена, это открыло бы новую главу в химии низших терпеноидов, сделав их исходными соединениями для приготовления множества полезных азотсодержащих продуктов.

4.2. Что есть и что будет

"Счастлив тот, кому удалось связать зрелый сноп, семена от которого пойдут для будущего посева."

Карл Максимович Бэр

Оказывается, закономерности, выявленные для процессов с участием 3-карена и его производных, распространяются и на реакции других ненасыщенных терпеновых соединений [53], а отработанная на примере карена синтетическая схема может рассматриваться как универсальная схема превращения терпенов- в а) бифункциональные азотсодержащие производные, б) в азотсодержащие секо-производные. Карта превращений может быть в обобщенном виде представлена так, как показано ниже на схеме.

Исходными веществами являются ненасыщенные терпеновые соединения 80, имеющие в молекуле эндоциклическую трехзамещенную двойную углерод-углеродную связь, причем углеродный цикл не обязательно шестичленный - в реакцию легко вовлекаются и среднециклические соединения с 9-ти- и 11-тичленными циклами. Конечно, для каждого терпенового соединения есть свои особенности проведения процесса - главным образом, на первых стадиях, при проведении нитрозохлорирования и последующем замещении атома хлора. Однако общим . и очень существенным является то, что нитрозохлорирование может быть осуществлено практически с количественным выходом, причем вовсе не обязательно (а зачастую - и вовсе не следует) добиваться высокого выхода кристаллического нитрозохлорида 81, т.к. при выборе подходящих условий этот аддукт в кристаллическом состоянии можно вообще не выделять81. Более того, установлено, что для многих терпенов образуются достаточно стабильные нитрозохлориды (хотя они и не являются кристаллическими), и без выделения их можно использовать для синтеза стабильных производных. Дальнейшие превращения нитрозохлоридов 81 связаны либо с дегидрохлорированием, либо с нуклеофильным замещением атома хлора на азотсодержащую группу. К

80 Thomas A.F., Bessierê Y. Nat. Prod. Rep. 1989, vol. 6, p. 291.

81 Мерой высокого его выхода является в таком случае высокий выход продуктов дальнейших превращений.

настоящему времени - помимо реакции (+)-3-карсиа - исследовано также поведение в этих реакциях сс-пинена, лимонена (оптически активного и рацемического), а-терминсола и а-терпинилацетата, кариофиллена, гумулена и 5-кадипилацстата.

Терленовый углеводород, имеющий трехэамещенную двойную углерод-углеродную связь в циклической части молекулы

85 86 87 88 89

При дегидрохлорировании, в зависимости от структуры исходного соединения, образуются а,р-нспределы1ые оксимы с фиксированной конфигурацией диеновой системы: либо $-транс- (82), либо .ч-цис- (83). Соединения такого типа являются удобными исходными соединениями для синтеза разнообразных азотсодержащих терпеновых соединений. Получение а,[¡-непредельных оксимов отработано для (+)-3-кареиа, а-пинсна, кариофиллена, б-кадинилацетата. Взаимодействие нитрозохлоридов 81 с аминами даёт продукты замещения атома хлора на аминогруппу 1 а-замещенпые оксимы 84. а-Амииооксимы 84 представляют интерес как сами но себе в качестве биологически активных соединений 154,55] и хиральиых лигандов в комплексах переходных металлов, так и в плане получения из них ряда новых секо-произнодиых терпеноного ряда - со-кетоиигрилов 85, со-кстоамидоксимоп 86, ю-аминонитрилов 87, циклических енамидоксимов 88 и амидоксимов 89.

6 i

Перечислим далее результаты исследований но реализации такой схемы переработки и покажем примеры синтетического использования образующихся азотсодержащих производных терпенов.

Разработанная последовательность реакций расщепления углеродного цикла но месту двойной углерод-углеродной связи, будучи приложенной к сссквптериеновым среднсчщклическим углеводородам кариофшлену и гумулену [29], даёт выход к длшшоцешгым терпеновым о-бисфункциональпым производным - исходным соединениям для синтеза аналогов разнообразных биоактивных веществ, содержащих полинзоиреновые цепи нерегулярного строения.

Исследуя эти сесквитерпеновые углеводороды, .мы обнаружили большое различие и поведении кариофиллена и гумулена на первой стадии этой реакции при нитрозохлорировании. Кариофиллеп, как оказалось, не дает кристаллического аддукта в условиях присоединения элементов NOCl,s- по если в образце терпена содержится в качестве прймеси хотя бы 2-3% гумулена (а очень близкий по физико-химическим сгаойсп гумулеп очень часто сопутствует карнофиллену в растительных источнп ..<х), то кристаллический аддукт действительно образуется, но этот аддукт происходит из гумулена и является 6,7-нитрозохлоридом. Нитрозохлорид гумулена - соединение исключительно стабильное (по меркам терпеновых нитрозохлоридов) и практически нерастворимое, что позволяет его легко отделять и, таким образом, использовать любые смеси кариофиллен-гумулен для получения индивидуальных производных обоих рядов.

82 хотя и некоторых энциклопедических изданиях. (М.Горяев М., Плива И. "Методы исследования эфирных масел", Из-во АН КазССР, Алма-Ата, 1962.) и утверждается, что кристаллический нитрозохлорид кариофиллена используют для идентификации.

NOH

3*кареи

у лимонен

О МН*

О N«1

$-идмнияацстат

Секо-ироизводные ряда карсна, лимонена и кадинола легко претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием енаминокетонов [35], которые служат ключевыми полупродуктами в синтезе бифункциональных хелатообразующих лигандов и новых хиральных азотистых терпеновых гетероциклов ряда пиразола, изоксазола, пиразолинола - перспективных исходных соединений для получения хиральных комплексов переходных металлов, реагентов для расщепления рацематов:

о мн2 о ын2

Из кетонитрила. с секо-карановым скелетом синтезированы необычайно стабильные хиральные трициклические гетероциклы типа изоксазолинола и пиразолинола, стереохимия которых установлена рентгеноструктурным анализом одного из представителей О-ацилизоксазолинового ряда [56].

Пиразольное производное ряда (+)-3-карена дает кристаллические диастереомерные И-ацильные производные циклопропанкарбоновых кислот. Получающиеся аддукты легко разделяются кристаллизацией, позволяя, таким образом, проводить разделение рацемических кислот и получать индивидуальные энантио-меры высокой степени чистоты [57].

нндтидуиьнки изоамры лиротромдныж кислот с оптической чистотой >954 да* 15-иоом«рок и 85-90* для 1Н-и*ом«ров

= А1к

Исходя из а-аминооксимов, разработан общий способ синтеза ю-аминонитрилов (как терпеновой, так и нетерпеновой природы) [58,59] -соединений с интересными биологическими свойствами, а из соответствующих а-гидроксиламинооксимов - новой группы гетероциклических соединений -циклических амидоксимов [60].

MeMgl (2 eqv.), Е1гО

РОС1ьРу

О Ас

PhCOOOH, CHCIj

Кетонитрил, получаемый из а-пинена, представляет собой удобное исходное соединения для синтеза женского полового феромона виноградного мучнистого червеца Planococcus citri [61,62].

Сопряженные оксимы - производные терпенов являются удобными исходными соединениями для синтеза различных азотсодержащих производных нового типа (в зависимости от типа замещения двойной связи, сопряженной с оксимной группой), которые могут быть получены при нитрози-ровании непредельных оксимов. Так, ненасыщенные оксимы кариофилле-новго ряда в условиях нитрозирования димеризуются и дают причудливо сочлененную каркасную структуру |63|:

Непредельные оксимы с эндоциклической трехзамещённой двойной углерод-углеродной связью, содержащие в молекуле фрагмент замещённого оксима 2-метилциклогексен-2-она, в условиях нитрозирования дают ненасыщенные нитроацетаты, принадлежащие либо к ряду 1-ацетоксиметил-2-метил-З-нитроцикопентена, либо к ряду 1 -ацетокси-2-метил-З-нитро-циклогексена [64]:

Наиболее вероятной схемой образования ненасыщенных терпеновых нитросоединений является схема, включающая М-нитрозирование (в отличие от С-нитрозироваиия, описанного для ациклических ненасыщенных окснмов) с последующим выбросом азотистой функции в виде молекулярного азота, как это происходит при дезаминировании алифатических аминов. Однако детальный анализ экспериментальных и расчётных данных позволяет заключить, что в этой реакции ненасыщенное диазосоединение не является стабильной промежуточной частицей, а в качестве истинного промежуточного соединения выступает соответствуют*! диазогидрат [28]:

Лминооксимы терпснового ряда дают прочные комплексы с ионами переходных металлов различных групп и могут использоваться для получения хиральных каталитически активных комплексов переходных металлов.

Пространственное строение этих комплексов и конформация деформированного шестичленного цикла установлены рентгеноструктурным анализом платинового комплекса каранового типа |65).

Стсрсизомсрныс нитрозохлориды лимонена являются исходными соединениями для получения новой группы хиральных производных ряда изохинуклидина - стабильных нитроксильных радикалов, хелатообразующих лигандов, биологически активных веществ |66-68|.

Таким образом, приведённые выше примеры показывают, что препаративное нитрозохлорировапие терпенов открывает путь к синтезу бифункциональных производных терпснового ряда - а,р-пе!1рсдсльных оксимов, а-аминооксимов, ш-кетонитрилов, ш-кетоамидоксимов, ш-аминонитрилов, циклических спамидоксимоц и амидоксимов, конденсированных гетероциклических систем ряда пиразола, пиразолинола и т.д. - соединений, которые представляют интерес, как исходные вещества в синтезе биологически активных веществ и хиральных реагентов различного назначении |($|-

5. ВЫВОДЫ

1. С использованием различных вариантов расчёта геометрических параметров молекул - молекулярной механики и полуэмпирических квантово-химических расчётов - в сочетании с данными ядерного магнитного резонанса проведено исследование пространственного строения молекул 25 терпеноидов - как природных, так и полученных путём их химической модификации, проведен конформационный анализ этих сложных изопреноидов и выявлены тонкие особенности их пространственного строения.

2. Детально исследованы окислительные превращения тритерпеноидов урсанового ряда и показано, что различные варианты окисления урсоловой кислоты и ее простейших производных перекисными соединениями -удобный способ перехода от доступного природного соединения к разнообразным окисленным соединениям ряда а-амирина:

• окисление свободных кислот (самой урсоловой кислоты или её З-О-ацильных производных) - к 12-гидрокси- и 11,12-эпоксилактонам;

• окисление эфиров урсоловой кислоты - к 12-кето-13аН-лроиз-водным;

• окисление свободных кислот в присутствии солей ртути(И) - к 28-нор-17р-гидроксипроизводным.

3. Найдено, что фрагментация а-замещенных оксимов каранового ряда представляет собой перспективную альтернативу окислительным методам расщепления углеродного цикла - как по выходам, так и по условиям проведения процесса - а получающиеся при этом азотсодержащие секо-производные являются удобными промежуточными соединениями для получения соединений пиретроидного ряда в оптически активной форме. На базе этих новых азотсодержащих интермедиатов разработаны методы синтеза не только известных высокоэффективных пиретроидных инсектицидов и полупродуктов для их производства, но и новых соединений пиретроидного типа, в том числе и дзд-аналогов пиретроидных инсектицидов.

4. Разработаны препаративно приемлемые методы превращения простейших терпеновых соединений в соответствующие нитрозохлориды и продукты дальнейших превращений нитрозохлоридов. Показано, что нитрозохло-рирование ненасыщенных терпеновых соединений может быть положено в основу нового способа переработки доступных природных терпеноидов, давая возможность получать широкую гамму хиральных азотсодержащих производных терпенового ряда, таких как <х,|3-непредельные оксимы, а-аминооксимы, <о-кетонитрилы, со-кетоамидоксимы, со-аминонитрилы, циклические енамидоксимы и амидоксимы, различные азотистые гетероциклы.

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Автор выражает искреннюю признательность Валентине Алексеевне Пентеговсй и Леониду Борисовичу Володарскому, благодаря усилиям которых была открыта иозможпость для проведения самостоятельных научных изысканий. Автор благодарит Владимира Александровича Бархаша за многочисленные и исключительно полезные дискуссии, а сотрудников Группы изучения химии терпеновых соединений НИОХ - Бакунова Станислава Аркадьевича, Петухова Павла Анатольевича, Попова Сергея Александровича, Рукавишникова Алексея Валерьевича, Чибиряева Андрея Михайловича - за терпение и блестящую экспериментальную работу.

Автор также благодарит сотрудников Группы рентгеноструктурного анализа НИОХ Багрянскую Ирину Юрьевну, Гатилова Юрия Васильевича, Рыболову Татьяну Васильевну и сотрудников Группы ЯМР-спсктроскопии НИОХ Денисова Алексея Юрьевича, Корчагину Дину Владимировну, Маматюка Виктора Ильича, Шакирова Махмута Минахметовича за многолетнее плодотворное сотрудничество.

Автор благодарен коллегам - Алексееву Александру Анатольевичу, Белоусовой Надежде Ивановне, Гущиной H wie Ивановне, Добротворскому Андрею Кировичу, Конченко Сергею Николаевичу, Кореневу Сергею Владимировичу, Неделькиной Светлане Викторовне, Ралдугипу Виктору Алексеевичу, Салганику Рудольфу Иосифовичу, Сальникову Георгию Ефимовичу, Торопову Олегу Владимировичу, Федотову Мартину Александровичу, Холдеевой Оксане Анатольевне, Чайкиной Ольге Васильевне, Шашиной Наталье Игоревне, принимавшим участие в проведении исследований, в соавторстве с которыми написаны статьи, положенные в основу диссертации и приведённые в следующем разделе, но чьи результаты не включены в данную работу.

Автор благодарит Кукину Татьяну Петровну, Хан Владимира Александровича, Шевцова Сергея Александровича, Шмидт Эмму Николаевну и Ярошенко Наталью Ивановну, а вместе с ними - всех сотрудников Лаборатории лесохимии НИОХ, настоящих и бывших, без помощи и постоянной поддержки которых выполнение настоящей работы было бы невозможно.

Автор благодарит за финансовую поддержку проведенных исследований Сибирское отделение Российской академии наук, Российский фонд фундаментальных исследований, Международный научный фонд (International Science Foundation), Новосибирское отделение фонда "Культурная инициатива", Международную ассоциацию но содействию кооперации с учеными СНГ (International Association for the Promotion of Cooperation with Scientists from the Indépendant States of the Former Soviet Union, INTAS).

7. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ РАБОТ

1. Tkachev A.V., Toropov O.V., Salnikov G.E., Pentegova V.A. Structure and Conformation of Dihydrocaryophyllene Epoxide in Solution. //Abstracts of Papers of XII-th Conference on Isoprenoids. Czechoslovakia, Pec Pod Snezkou, 1987. P. 102-103.

2. Ткачев A.B., Торопов О.В., Сальников Г.Е., Гатилов Ю.В., Багрянская И.Ю. Применение расчетов по методу молекулярной механики и различных вариантов спектроскопии ЯМР для установления конфигурации и конформации в растворе днгидрокарнофнлленэпокснда. //

Журнал органической химии. 1989. Т. 25. Вып.2. С. 249-257.

3. Ткачев A.B. Химия кариофиллена н родственных соединений. //Химия природных соединений. 1987. ЛЬ 4. с. 475-499.

4. Ткачей A.B. Использование ИК-снектроз для структурных н конфор-кационных исследовании терпеноидов. // В книге: Атлас спектров органических соединений. Вып.35- ИК-спектры терпеновых соединений. Под ред. В.А.Коппога, СО АН СССР, НИОХ, НИЦ по MC, Новосибирск, 1986. С. 6-26.

5. Иванов A.B., Ткачев A.B., Торопов О.В. Построение пространственной модели химической структуры по трехмерным координатам. // Тезисы докладов VII Всесоюзной ко}1ферепции "Использование ЭВМ в спектроскопии молекул и химических исследованиях." Рига, 1986. с. 235-236.

6. Муратшин Б.Ф., Торопов О.В., Ткачев A.B. Диалоговая программа расчета констант спин-спинового взаимодействия. // Тезисы докладов VIII Всесоюзной конференц7:и "Использование вычислительных машин в спектроскопии молекул и химических исследованиях". Новосибирск, 1989. С. 101-102.

7. Ткачев A.B., Хан В.А. Хвойные деревья Сибири и Дальнего Востока -источники сесквитерпеноидов. // Известия СО АН СССР, сер. хим. наук. 1987. Вып.4. № 12. С. 95-103.

8. Tkachev A.V., Denisov A.V. Is the Six-Membered Ring of the 3-Carene

Molecule Planar? //Mendeleev Communications. 1991. № 3. P. 98-99.

9. Денисов А.Ю., Ткачев А.В., Маматюк В.И. Константы спин-спинового взаимодействия ,3С-13С в карене. //Химия природных соединений. 1989. № 6. С. 853-854.

10. Denisov A.Yu., Tkachev A.V., Mamatyuk V.I. Vicinal "C-,3C Coupling Constants in Bicyclic Monoterpenes. // Magnetic Resonance in Chemistry. 1992. V. 30. P. 95-100.

11. Денисов А.Ю., Тыщишин E.A., Ткачев А.В., Маматюк В.И. Непрямые константы спин-спинового взаимодействия 13С-'Н в 3-карене. // Химия природных соединений. 1992. № 3-4. С. 441-442.

12. Denisov A.Yu., Tychshishin Е.А., Tkachev A.V., Mamatuk V.I. LongRange 13C-'H Coupling Constants in 3-Carene and a-Pinene. //Magnetic Resonance in Chemistry. 1992. V. 30. P. 886-891.

13. Tkachcv A.V., Denisov A.Yu., Gatilov Yu.V., Bagrjanskaja I.Iu., Shevtsov S.A., Rybalova T.V. Stereochemistry of Hydrogen Peroxide - Acetic Acid Oxidation of Ursolic Acid and Related Compounds. //Tetrahedron. 1994. V. 50. № 39. P. 11459-11488.

14. Tkachev A.V. NMR Spectra of Abieslactone and Its 3-Keto-Derivative. //

Magnetic Resonance in Chemistry. 1992. V. 30. № 12. P. 1266-1268.

15. Tkachev A.V., Shakirov M.M., Raldugin V.A. Structure of Microbiotol, a New Sesquiterpene Alcohol from Needles of Microbiota decussata

Кот. //Journal of Natural Products. 1991. V. 54. № 3. P. 849-853.

16. Белоусова Н.И., Ткачев А.В., Шакиров M.M., Хан В.А. Новые тернено-иды эфирного масла Ledum palustre L. // Химия природных соединений. 1991. № 1. С. 24-29.

17. Ткачев А.В., Маматюк В.И., Дубовенко Ж.В. Меркурирование окиси кариофиллена в уксусной кислоте. Конформации р-нанасенсена, р-нанасенсен-5а-ола, р-панасенсен-5-она. //Журнал органической химии. 1987. Т. 23. Вып. 3. С. 526-53.3.

18. Хан В.А., Ткачев А.В., Пентегова В.А. Новые сесквитериеноиды из живицы Abies alba. // Химия природных соединений. 1988. № 5. С. 712-718.

19. Ткачев А.В., Денисов A.IO. Конформация 5-кадинола в растворе. //

Химия природных соединений. 1990. № 5. С. 635-538.

20. Tkachev A.V., Rukavishnikov A.V., Pcntegova V.A. Stereoselective Transformations in the Ring "A" of (-)-a-Muurolene. //Abstracts of Papers of Xtl-th Conference on Isoprenoids. Czechoslovakia, Pec Pod Snezkou, 1987. P. 41.

21. Рукавишников А.В., Ткачев A.B., Маматюк В.И., Пентегова В.А. Реакция а-муролена с трифторацетатом ртути (II) в ацетонитриле. //

Известия СО АН СССР, сер. хим. наук. 1988. № 5. Вып.2. С. 112-119.

22. Рукавишников А.В., Ткачев А.В. Эпоксидирование Зр-окси и Зр-ацетиламино а-муролена. // Журнал органической химии. 1989. Т. 25. Вып.9. С. 1888-1896.

23. Ткачев А.В. Восстановление 4,5-эпоксидов кариофиллсна и изокарио-филена литием в жидком аммиаке. // Журчал органической химии. 1989. Т. 25. Вып.1. С. 122-132.

24. Ткачев А.В. Образование спирта с углеродным скелетом 5,8-цикло-карнофнллапа при восстановлении кариофиллен-а-оксида литием в жидком аммиаке. //Журнал органической химии. 1990. Т. 26. Вып.8. С. 1706-1710.

25. Ткачев А.В., Маматюк В.И, Дубовенко Ж.В. Превращение карио-филлена и изокариофиллена на кислой окиси алюминия: строение изокариолан-8-ола - нового продукта циклизации кариофиллеиа. //

Журнал органической химии. 1990. Т. 26. Вып.8. С. 1698-1706.

26. Ткачев А.В., Рукавишников А.В., Гатилов Ю.В., Багрянская И.Ю. Конфигурация 3-аминозамещенных оксимов каран-4-она. // Журнал органической химии. 1990. Т. 26. Вып. 8. С. 1693-1698.

27. Tkachev A.V., Denisov A.Yu., Rukavishnikov A.V., Chibirjaev A.M., Gatilov Yu.V., Bagrjanskaja I.Yu. Stereochemistry of a-Amino Oximes from Monoterpene Hydrocarbons 3-Carene, Limonene, and a-Pinene. //

Australian Journal of Chemistry. 1992. V. 45. P. 1077-1086.

28. Tkachev A.V., Chibiryaev A.M., Denisov A.Yu., Gatilov Yu.V. Reaction of Certain a,p-Unsaturated Terpenic Oximes with Sodium Nitrite in Acetic Acid: a Facile Synthesis of Allylic Nitro Compounds. // Tetrahedron. 1995. V. 51. № 6. P. 1789-1808.

29. Tkachcv A.V., Rukavishnikov A.V., Chibirjacv A.M., Volodarsky L.B. Conversion of Terpenic Compounds to ш-Ketonitriles. // Synthetic Communications. 1990. V. 20. № 14, P. 2123-2132.

30. Gatilov A.Yu., Tkachev A.V., Korchagina D.V., Denisov A.Yu. Attempts of Conformation Analysis of Natural Medium Ring Epoxides -Caryophyllene-4p,Sa-epoxide and Humulene-6,7-epoxide. //Abstracts of Papers of the 14-th Conference on Isoprenoids. Czecho-Slovakia, Tabor, 1991. P. 50-51.

31. Tkachev A.V., Denisov A.Yu. Oxidative Decarboxylation by Hydrogen Peroxide and Mercury (II) Salt: a Simple Route to nor-Derivatives of Acetylursolic, Acetyloleanolic and Dehydroabietic Acids. //Tetrahedron. 1994. V. 50. N> 8. P. 2591-2598.

32. Ткачев A.B., Рукавишников A.B., Коробейиичева Т.О., Гатилов Ю.В., Багряпская И.Ю. Превращения нитрозохлоридов 3-карена и а-пинена в растворе. //Журнал органической химии. 1990. Т. 26. Выи.9. С. 19391947.

33. Патент России № 1689376 (приоритет от 22.06.89). Способ получения Ш,38-2,2-диметил-3(2-оксо[фоиил)-циклонро11а11ацетонитрила. / Рука-и m и коз A.B., Ткачев A.B., Володарский Л.Б., Пентсгова В.А.

34. Рукавишников A.B., Ткачев A.B., Володарский Л.Б., Пентсгова В.А. Новый подход к синтезу lR-цис- и 1R-транс- хризантемовых кислот из (+)-3-карена. //Журнал органической химии. 1989. Т. 25. Вып. 8. С. 1665-1671.

35. Tkachev A.V., Rnkavishnikov A.V. Enaminones of the 2-Acetylcyclopent-l-en-l-ylamine Type Derived from the Terpenic Compounds Limonene, 3-Carene and 5-Cadinol. //Mendeleev Communications. 1992. № 4. P. 161162.

36. Ткачев A.B., Руканишпикон A.B., Маматюк В.И. d,/-5-Метокси-4-азакара-2,4-диеп. //Журнал органической химии. 1990. Т. 26. Выи. 3. С. 676-677.

37. Патент России № 1823963 (приоритет от 26.06.91). Ж,35-2,2-Диметил-3(2-хлориро11енил)-циклопро11анкарбоксамид как промежуточное в синтезе ииретроидов и способ его получения. / Рукавишников A.B., Ткачев A.B.

38. Tkachev A.V., Rukavishnikov A.V., Gatilov Yu.V., Bagryanskaya I.Yu. Baker's Yeast-Induced Asymmetric Reduction of the Keto Group Activated by the Cyclopropane Unit. //Tetrahedron: Asymmetry. 1992. V. 3. № 9. P. 1165-1187.

39. Патент России № 1679760 (приоритет от 25.12.92). 1Н,35-2,2-диметил-3(2-метил-2-оксипропил)-циклопропанкарбонитрил, как промежуточное в синтезе пиретроидных инсектицидов, и способ его получения. /

Рукавишников А.В., Ткачев А.В.

40. Патент России № 1679761 (приоритет от 25.12.92). 15,ЗК-2,2-дииетил-3(2-метил-2-оксипропил)-циклопропанкарбонитрил, как промежуточное в синтезе пиретроидных инсектицидов, и способ его получения. /

Рукавишников А.В., Ткачев А.В.

41. Патент России № 1730824 (приоритет от 07.09.89). 1Н,38-2,2-диметил-3(2-хлорпропенил)-циклопропанацетонитрил, проявляющий репел-лентную активность по отношению к таежному клещу, и способ его получения. / Ткачев А.В., Рукавишников А.В., Попов С. А., Добротворский А.К.

42. Рукавишников А.В., Ткачев А.В., Попов С.А., Володарский Л.Б. Синтезы хризантематов из (+)-3-карена. // Всесоюзное совещание "Химия, применеиие и механизм действия инсектицидов и акарицидов". ВДНХ СССР, 1990. с. 19.

43. Rukavishnikov A.V., Tkachev A.V., Volodarsky L.B. New Approach to the Enantiomeric Dihydrochrysanthemolactones and Chrysanthemylamine from (+)-3-Carene. // Abstracts of Papers of XIIl-th Conferenece on Isoprenoids. Poland, Poznan, 1989. P. 29.

44. Popov S.A., Rukavishnikov A.V., Tkachev A.V. Synthesis of lR-c/VChry-santhemylamine from (+)-3-Carene. //Synthesis, 1992. j\5> 8. P. 783-786.

45. Rukavishnikov A.V., Tkachev A.V. A Novel Synthetic Pathway to 1R-and lS-Dihydrochrysanthemolactones from (+)-3-Carene. // Synthetic Communications. 1992. V. 22. №. 7. P. 1049-1060.

46. Tkachev A.V., Rukavishnikov A.V., Popov S.A. From (+)-3-Carene Towards Optically Active Pyrethroids: New Ideas and New Approach. //

Abstracts of Papers of the 8-th International Congress of Pesticide Chemistry. USA, Washington, 1994. V. 2. P. 935.

47. Добротворский А.К., Ткачев A.B. Токсичность пиретроидных инсектицидов но отношению к таежному клещу Ixodes persulcatus P.Sch. //

Всесоюзное совещание "Химия, применение и механизм действия инсектицидов и акарицидов". ВДНХ СССР, 1990. с. 79-80.

48. Патент России № 2005716 (приоритет от 26.06.91). Пентафторбензил Ш,38-2,2-диметил-3(2-хлориропенил)-циклопропанкарбоксилат, проявляющий инсектицидную активность. / Рукавишников A.B., Ткачев A.B.

49. Патент России № 2024498 (приоритет от 26.06.91). а-Циано-3-феноксибеизил 1R, 3S-2,2-диметил-3( 2-хлорпропенил)-циклопропан-карбоксилат в виде смеси изомеров, проявляющий инсектоакари-цндную и лярвицидную активность. / Рукавишников A.B., Ткачев A.B.

50. Alckseev A.A., Chankina O.V., Dobrotvorsky А.К., Rukavishnikov A.V., Shashina N.I., Tkachev A.V. Effect of Type I and Type II Pyrethroids on Taiga Tick Ixodes persulcatus P.Sch. //Abstracts of Papers of the 8-th International Congress of Pesticide Chemistry. USA, Washington, 1994. V. 1. P. 244.

51. Alckseev A.A., Chankina O.V., Dobrotvorsky A.K., Rukavishnikov A.V., Shashina N.I., Tkachev A.V. Susceptibility of Taiga Tick Ixodes persulcatus P.Sch. to Pyrethroids. // Experimental & Applied Acarology. 1994. V. 18. № 4. P. 233-240.

52. Bakunov S.A., Rukavishnikov A.V., Tkachev A.V. Synthesis of an Aza-Analogue of Pyrethroid Cyphenothrin from (+)-3-Carene. // Synthesis. 1994. № 9. P. 935-938.

53. Ткачев A.B., Рукавишников A.B., Чибиряев A.M., Попов С.А. Новые продукты из а-нинена и 3-карена. // /// Всесоюзная научно-техническая конференция "Химия и использование экстрактивных веществ дерева". Горький, 1990. С. 36-37.

54. Авторское свидетельство СССР № 1780295, ДСП (приоритет от 26.06.90). Оксим т/?/тс-2-М,М-диметиламинонинокамфона, проявляющий антифидантную активность но отношению к грызущим и сосущим насекомым. / Чибиряев A.M., Рукавишников A.B., Ткачев A.B., Неделькина С.В., Салганик Р.И., Троицкий A.B., Рихтер П., Шокнехт У., Отто Д., Лир X.

55. Патент России № 1768106 (приоритет от 17.08.90). Способ борьбы с колорадским жуком. / Неделькина С.В., Салганик Р.И., Гущина Н.И., Ткачев А.В., Рукавишников А.В., Чибиряев A.M.

56. Popov S.A., Denisov A.Yu., Gatilov Yu.V., Bagryanskaya I.Yu., Tkachev A.V. Synthesis of New Chiral Heterocycles of the Pyrazole and 2-Isoxazoline Types from (+)-3-Carene. // Tetrahedron: Asymmetry. 1994. V. 5. № 3. P. 479-489.

57. Popov S.A., Tkachev A.V. New Chiral Agents for Resolution of Racemic cis-Permethric and cis-Z-cyhalothric Acids. // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. V. 6. № 4. P. 1013-1018.

58. Petukhov P.A., Tkachev A.V. Reductive Beckmans Type Fragmentation of cc-Amino Oximes by Sodium Borohydride: A New Synthetic Pathway to co-Amino Nitriles. SynLett. 1993. № 8. P. 580.

59. Tkachev A.V., Petukhov P.A. Sodium Borohydride in an Acetonitrile Medium: an Effective Reagent for Reductive Beckman's Fragmentation.

// Abstracts of Papers of the X International Conference on Organic Synthesis. India, Bangalore, 1994. P. 108.

60. Petukhov P.A., Denisov A.Yu., Tkachev A.V. Synthesis of New Aza-Derivatives of a-Pinene and 3-Carene. //Abstracts of Papers of the 15-t(j Conference on Isoprenoids, Poland, Zakopane, 1993. P. 41.

61. Chibirjaev A.M., Tkachev A.V., Rukavishnikov A.V., Volodarsky L.B. Synthesis of Female Sex Pheromone of Planococcus citri from a-Pinene. // Abstracts of Papers of Xlll-th Conferenece on Isoprenoids. Poland, Poznan, 1989. P. 28.

62. Чибиряев A.M., Рукавишников A.B., Ткачев А.В., Володарский Л.Б. Новый способ синтеза женского полового феромона Planococcus citri из а-пинена. //Журнал органической химии. 1991. Т. 27. Вып. 6, С. 1209-1213.

63. Chibirjaev A.M., Bagryanskaya I.Yu., Gatilov Yu.V., Tkachev A.V. An Unusual Dimerisation in the Nitrosation Reaction of a Caryophyllane-Type a,(¡-Unsaturated Oxime. //Mendeleev Communications. 1992. Me 3, P. 82-83.

64. Chibirjaev A.M., Denisov A.Yu., Rukavishnikov A.V., Tkachev A.V. Hie Nitrosation of Certain a,p-Unsaturated Terpenic Oximes: a Novel Rearrangement of the Carane Skeleton. //Abstracts of Papers of the 14-th Conference on Isoprenoids. Czecho-Slovakia, Tabor, 1991. P. 49.

65. Tkachev A.V., Petukhov P.A.; Konchenko S.N., Korenev S.V., Fedotov M.A., Gatilov Yu.V., Rybalova T.V., Kholdeeva O.A. Optically Active Zn11 and Pt" Complexes of the 3-Carene Type a-Amino Oxime. // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. V. 6. № 1. P. 115-122.

66. Bakunov S.A., Tkachev New Optically Active Isoquinuclidine Derivatives from Limonene. //Abstracts of Papers of the 15th International Congress of Heterocyclic Chemistry, Taiwan, Taipei, 1995. P. P03-275.

67. Bakunov S.A, Tkachev A.V. Optically Active Isoquinuclidine Nit'roxides from Limonene. //Book of Abstarcts of the 16th Conference on Isoprenoids, Czech Republic, Prague, 1995. P. 88.

68. Bakunov S.A., Denisov A.Yu., Tkachev A.V. Isoquinuclidine Derivatives from Limonene. //Tetrahedron. 1995. V. 51. № 31. P. 8565-8572.

69. Tkachev A.V. Useful Organic Molecules via Nitrosochlorination of Terpene Hydrocarbons. // Book of Abstarcts of the 16th Conference on Isoprenoids, Czech Republic, Prague, 1995. P. 125.