Химическая модификация терпенов и терпеноидов растений семейства Asteraceae - путь к созданию новых лекарственных субстанций тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

Глава

Химическая и функциональная характеристика терпенов и терпеноидов растений семейства Asteraceae

1Л. Биосинтетические пути образования гвайянолидов, моно- и сесквитерпеноидов.

1.2. Распространение и полезные свойства природных азуленов.

1.3. Специфические химические свойства азуленовых систем.

1.4. Методы выделения и идентификации гвайянолидов и природных азуленов некоторых растений семейства Asteraceae.

Глава

Функционализация терпеноидов растений семейства Asteraceae - путь к созданию новых биологически активных субстанций

2Л. Синтетические возможности хамазулена в реакциях замещения с серосодержащими реагентами.

2.2. Присоединений различных функциональных тиолов к а,(3-ненасыщенной кето-системе природных терпеноидов на примере (-)-карвона.

2.3. Тиофункционализация а,(3-ненасыщенной кето-системы левоглюкозенона.

2.4. Окислительно-восстановительные свойства некоторых синтезированных сульфидов гвайянового ряда.

Глава 3 Экспериментальная часть

Сбор сырья.

Получение эфирного масла.

Хроматография.

Спектроскопия LH ЯМР, ИК, масс-спектрометрия.

Получение 1,4-диметил-7-этил-азулена - хамазулена (21).

Получение дисульфенилхлоридов этилмеркаптана и метилового эфира тиогликолевой кислоты.

Получение дисульфидов 1,4-диметил-7-этил азулена (21) хамазулена).

Получение (алкил-, арил-, гетерил-тио)-3-(1,4-диметил

7-этил-азуленил-3)-метанов (76-81).

Получение 1-(алкил-, арил-, гетерил-тио)-1

1,4-диметил-7-этил-азуленил-3)-этанов (83-84).

Электрохимическое окисление и восстановление хамазулена (21) и его сульфидов (69-73,109).

Получение (5^-2-метил-(^-5-изопропенил-3-(Алкилтио)циклогексанонов (86-97).

Получение сульфидов (-)-карвона (98 - 100).

Получение сульфидов (-)-карвона (101-102).

Получение сульфидов левоглюкозенона (109-114).

Рентгеноструктурный анализ кристаллов соединений (80) и (105).

ТАБЛИЦЫ.

ВЫВОДЫ.

Актуальность темы. В последнее десятилетие химия растительных объектов испытывает стремительный подъем. Использование выделенных из растений и синтезированных аналогов уже достигло трехтысячной отметки.

Всевозрастающее использование в медицине синтетических лекарственных препаратов ставит перед исследователями, работающими в области поиска и создания таких веществ, задачу чрезвычайной важности: эти соединения должны быть безвредны для человека и среды его обитания. Наиболее перспективный путь поиска экологически безопасных физиологически активных соединений - это выделение их из растительного сырья, а также химический синтез аналогов и производных природных соединений. Растительный мир является неиссякаемым источником высокоэффективных биологически активных веществ, прекрасным сырьем для фармацевтической промышленности. В связи с этим в последние годы интерес к растительным препаратам возрос во всем мире. Достаточно отметить, что из всех лекарственных средств, применяемых в медицинской практике, около 35% составляют лечебные субстанции и сырьё на базе высших растений [1]. Так, многие алкалоиды, гликозиды, кумарины, флавоноиды, стерины обладают противовоспалительным, антибактериальным, кардиотоническим, противоопухолевым, фунгицидным действиями [2,3,4]- Однако, исследования последних лет свидетельствуют о том, что на одно из первых мест в этом отношении выдвигаются природные сесквитерпеноиды. Поскольку полный синтез фармакологически активных соединений этого ряда весьма трудоемок и сложен, поиск и изучение богатых ими растительных объектов остается актуальной задачей. Наиболее перспективны растения семейства Астровые -Asteraceae, которые эволюционно более развиты среди других растительных групп.

Важно отметить необходимость использования экологически чистых методов исследований и создания новых лекарственных веществ. В связи с этим методы ферментативных превращений, как высокоэффективные и экономичные, также становятся привлекательными.

Цель и задачи исследования. По литературным данным, природные терпеноиды являются носителями противовоспалительной, жаропонижающей и антиаллергической активности [5,6]. Эти соединения обнаружены в эфирных маслах некоторых растений семейства Астровые - Asteraceae, таких как Полыни, Ромашки и Тысячелистники. Высокое содержание перспективных терпеноидов отмечено в эфирном масле тысячелистника обыкновенного, произрастающего в Волжско-Камском регионе, что позволяет получать их в количествах, достаточных для предполагаемых химических исследований [7].

Хотя терпеноиды, в частности хамазулен, и обладают значительной фармакологической активностью, исследованиями некоторых авторов показаны:

1) большая противовоспалительная активность их предшественников, имеющего схожий углеродный скелет [8] ;

2) высокая противоязвенная активность ациламино- и сульфонатных производных гвайазулена (гомолога хамазулена) [9];

3) значительная пестицидная активность серопроизводных карена [2];

Это навело на мысль о необходимости химической модификации хамазулена (1,4-диметил-7-эгилазулена) и других терпеноидов с целью получения новых потенциальных биологически активных и лекарственных субстанций [5,10].

Важно отметить, что химические исследования азуленовых систем чаще проводят либо собственно на азулене, либо на гвайазулене (1,4-диметил-7-изопропилазулене) как более дешевом и доступном, но биологически значительно менее активном. Синтез же производных хамазулена практически неописан, за исключением высокоэффективного синтеза его сульфидов. Недавние исследования, проведенные на нашей кафедре, показали, что сульфидные производные хамазулена имеют более низкие значения потенциалов окисления, чем чистый хамазулен. Эти данные говорят о потенциальных био-антиоксидантных свойствах этих производных, а также являются аргументом в пользу необходимости химической модификации.

Кроме того, производные ментановых и других терпеноидов уже известны в качестве широко используемых репеллентов и веществ с пестицидной активностью [2].

Цель исследования. На основании вышесказанного нами было решено предпринять синтез различных производных терпеноидов реакциями электрофильного и нуклеофильного замещения. Кроме того, исследовать растения родов Тысячелистник, Полыни, Ромашки, семейства Asteraceae для нахождения новых терпеноидов и видов, богатых целевыми соединениями -хамазуленом, карвон, сесквитерпеновыми лактонами гвайянового ряда.

Задача. Изучение химических возможностей соединений указанной группы в различных реакциях электрофильного и нуклеофильного замещения, молекулярной конденсации.

Изучаемые явления. Химические превращения природных терпеноидов. Предполагается исследовать поведение данной группы веществ в реакциях электрофильного замещения и нуклеофильного присоединения.

Объект исследования. Терпены и терпеноиды выделеные из растения родов Тысячелистник, Ромашка, Полыни, произрастающие в Волжско-камском регионе России. Природные терпеноиды, которые предполагается получать из природных источников, например, из эфирных масел этих растений.

Методы исследования. Современные методы тонкого органического синтеза. Строение выделенных и синтезированных соединений устанавливаеться с помощью различных физико-химических методов исследования: колебательная спектроскопия в инфракрасной области, электронная спектроскопия в видимой области света, ядерно-магнитного резонанса высокого разрешения на ядрах протонов и ядрах углерода L, методов рентгеноструктурного анализа и элементного анализа, хромато-масс-спектрометрии. 7

В первой главе настоящей работы рассмотрен литературный материал по биосинтезу, полезным свойствам и специфическим химическим свойствам азуленовых систем, моно- и сесквитерпенов некоторых растений семейства Asteraceae.

Вторая глава посвящена химической модификации терпеноидов с целью получения полифункциональных серосодержащих соединений обладающих потенциальной биологической активностью.

Экспериментальная часть представлена в третьей главе.

Работа выполнена на кафедре общей и органической химии Казанского государственного медицинского университета по руководством доктора химических наук, профессора В.В.Племенкова и кандидата химических наук Р.В .Палея, была поддержана международной программой INCO-Copernicus грант № 98-0150 и входит в научную тематику кафедры.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что выделенный из природных источников 1,4-диметил-7-этилазулен (хамазулен) является прекрасным синтоном на пути синтеза серосодержащих производных азуленового ряда. Реакциями электрофильного замещения хамазулена с дисульфенилхлоридами, а также с формальдегидом и тиолами, впервые получены дисульфиды и метиленсульфиды хамазулена.

2. Реакциями (-)-Я-карвона с алифатическими, ароматическими, гетероциклическими и функциональными тиолами в условиях катализа карбонатом калия с высокими выходами получены соответствующие производные. Присоединение тиолов при этом проходило по эндоциклической двойной связи (-)-карвона с предпочтительным образованием изомеров с (З)-конфигурацией при С -атоме, в случае с изопропилмеркаптаном, 2-меркаптоэтанолом, фурфурилмеркаптаном, N-ацетилцистеином, и ({^-конфигурацией в случае с гексадецилмеркаптаном и 1,2-этандитиолом.

3. Изучены реакции присоединения различных тиолов к сопряженной системе левоглюкозенона в отсутствии какого-либо катализа. Показано, что присоединение различных тиолов ведет исключительно к продуктам с (Реконфигурацией.

4. 1,4-диметил-7-этилазулен (хамазулен) и его сульфиды имеют сопоставимые потенциалы окисления с известными природными и синтетическими антиоксидантами, что позволяет рассматривать их как биоантиоксиданты нового типа с очень низкой токсичностью.

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1993.Т. 1 и 2

2. Героут В. Изопреноиды как природные вещества с многообразнымифункциями //Успехи химииЛ989. Т. 58. Вып. 10. С. 1763-1774.

3. Вичканова С.А., Адгина В.В., Изосимова С.Б. Антибактериальные иантифунгинальные свойства природных лактонов //Раст. Ресурсы. 1977. Т. 13. Вып. 3. С.428-435.

4. Kedzia В. Antimicroorganisms activity of ol. Chamomillae and its components

5. Herba .pol. 1991.Vol. 37. N 1. P.29-38.

6. Коновалов Д.А.,Коновалова O.A., Челомбитько В.А. Биологически активныевещества Achillea millefolium L.s.l. //Раст. ресурсы. 1990. Т. 26. Вып. 4. С.598-607.

7. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения ,их химический состав,использование .Семейство Asteraceae. Л: Наука. 1993. 425 с.

8. Палей Р.В., Племенков В.В., Артемова Н.П. и др. Химический составэфирного масла Achillea millefolium L., полученного методом гидродистилляции//Раст. ресурсы. 1996. Т.32. Вып. 4. С.37-44.

9. Яцюк В.Я. Фармакогностическое исследование растений родов горицвет итысячелистник как источников биологически активных веществ //Автореф. дисс. докт. фарм. наук. М. 1996. 39с.

10. Yanagisawa Т., Wakabayashi S., Tomiyama Т., Yasunami М., Takase К.

11. Synthesis and Antiulcer Activities of Sodium Azulene Sulfonates //Chem.Pharm.Bull. 1988. Vol. 36. N 6. P. 641-647.

12. Коновалов Д.А. Природные азулены //Раст. Ресурсы. 1995. Т. 31. Вып. 1. С.101.132.

13. Кагарлицкий А.Д., Адекенов С.М., Куприянов А.Н. Сесквитерпеновыелактоны растений Центрального Казахстана. Алма-Ата: Наука, КазССР, 1987. 238с.

14. Адекенов С.М., Кагарлицкий А.Д. Химия сесквитерпеновых лактонов.

15. Алма-Ата: «Гылым». 1990. 212с.

16. Goodwin T.W, Mercer E.I. Introduction to plant biochemistry. 1983. T. 2. P. 42105.

17. Dewick P.M . The biosynthesis of C5 -C20 terpenoid compounds //Naturalproduct reports. 1995. P. 507-534.

18. Ружика JI. Значение теоретической органической химии терпеновыхсоединений //Перспективы развития органической химии / Под ред. А.Тодда. М.: Наука. 1959. С.187-222.

19. П . Де Майо. Терпеноиды. М.: Наука, 1963. С. 494.

20. Shalabi A., Verzar-Petri G. Cytological conditions and composition of essentialoil of the Hungarian millefolium herbs //Planta med. 1979. Vol. 36. N 3. P. 291.

21. Verzar-Petri G, Shalabi A.S. Incorporation of radiactivity from sodium acetate

22. С14 into the volatile oil of Achillea millefolium L. The biosynthesis of certain terpene components //Acta Pharm. Hung. 1977. Vol. 47. P.167-173.

23. Qi Song, Marco L.Gomez-Barrios, Hopper L.E, Martin A.Hjortso, Nikolaus H.

24. Fisher. Biosynthetic studies of lacturin derivatives in hairy root Cultures of Lactuca florinada//Phytochemistry. 1995. Vol. 40. P. 1659-1665.

25. Wolfgang Eisenreich, Matthias Schwarz, Alain Cartayrade, Duilio Arigoni,

26. Meinhart H Zenk, Adalbert Bacher. The deoxyxylose phosphate pathbay of terpenoid biosynthesis sn plants and microorganisms //Chemistry & Biology. 1998. Vol. 5. N 9. P 221-233.

27. Nistor C., Popescu H., Cacoveanu A. et al. Contribution to high leve evaluation ofazulenic oils.I. Preparations of ointements useful in the treatment of burns // Stud Univ. Babes-Bolyai. Biol. 1986. Vol. 31. P. 46-51.

28. Bergendorff O., Sterner O. The sesquiterpenes of Lactarius delioiosus and1.ctarius deterrimus //Phytochemistry. 1988. Vol. 27. N 1. P.97-100.

29. Гордон M. Азулены //Успехи химии. 1953.T.22. Вып. 8. С. 948-1001

30. Гордон А. Дж., Форд Р.А. Спутник химика. М.: Мир. 1976. 541 с.

31. Li Michael K.W.,Scheuer P.J. Halogenated blue pigments of deep seagorgonarian//Tetrahedron Lett. 1984.Vol. 25. N 6. P. 587-590.

32. Shalabi A, Verzar-Petri G. Cytological conditions and composition of essentialoil of the Hungarian millefolium herbs //Planta med. 1979. Vol. 36. N 3. P.291.

33. Herout V. Uber die prochamazulene //Parfum und kosmetik. 1959. Jg.40. Hf.l.1. S.12-14

34. Lemberkovics E.,Verzar-Petri G., Szabo G., Bihari M. Az Artemisia absinthum1. illolajanak nehany fitokemial sajatsaga //Herba Hungaria. 1982. T.21. N 23. C. 197-215.

35. Bertelli D.J.,Grabtree J.H. Naturally occuring fulvene hydrocarbons //Tetrahedron. 1968. Vol. 24. N 5. P.2079-2089.

36. Горяев М.И., Базалицкая B.C., Поляков П.П. Химический состав полыней.1. Алма-Ата, 1962.

37. Рыбалко К.С. О возможности получения гвайазулена из эфирного маслацитварной полыни //Мед. пром. СССР. 1958. №1. С.26-38.

38. Bowden B.F., Coll J.С., Tapiolas D.M. Studies of Australian soft corals. A noveltrisnorsesquiterpene from a cespitularia species and the isolation ofguaiazulene from a small blue alcyonium species //Austral. J.Chem. 1983.Vol. 36. N 1. P.221-214.

39. Fraga B.M. Natural sesquiterpenoids //Natural product reports. 1988. P.497-521.

40. Meuche D., Huneck S. Inhaltsstoffe der Moose. II. Azulen aus Calypogeiatrichomanis (L) Corda//Chem.Ber.1966. Jg. 99. Hf. 8. S.2669-2674

41. S.Imre, R.H.Thomson and B. Yalhi. Linderazulene, a new naturally occuring pigment from gorgonian paramuricea chamaeleon //Experientia (Schweiz). 1981. N37. P.442-443.

42. Takeda K., Minato H., Namomoto K. et al. Isolation and synthesis of unjacazulene //J.Chem .Soc. Jap. 1974. P. 3577.

43. Barrero A.G., Sanchez J.F., Molina J. Et al. Guaianolides from Tanacetumannuum //Phytochemistry.1990.Vol. 29. N 11. P.3575-3580.

44. Harmon A.D, Weisgraber K.H, Weiss U. Perfomed azulene pigments of Lactariusindigo fries (Russulaceae, Basidiomycetes) //Experimenta Birkhauser Verlag, Basel (Schweiz). 1980 .Vol. 36.

45. Youngwan Seo, Jung-Rae Rho, Neri Geum, Jong В .Yoon,Jogheo Shin. Isolationof guaianoid pigments from the Gorgonian Calicogorgia granulosa.//J. Nat. Prod. 1996. Vol. 59. P. 985-986.

46. Masamitsu Ochi, Kumi Kataoka, Akira Tatsukawa, Hiyoshizo Kotsuki, Kozo

47. Shibata. Gorgiabisazulene and gorgiagallylazulene ,two new guaiazulenoid pigments from a gorgonian Acalycigorgia //Chemistry Letters .1993. PP 20032006.

48. Salvatore de Rosa , Salvatore de Stefano . Guaiane sesquiterpene from Lactariussanguifluus.// Phytochemistry ,1987. Vol.26 .N 7. PP 2007-2009.

49. Лекарственные препараты в России. Справочник Видаль. М. 1995.1168с.

50. Попов А.П. Лесные целебные растения. М.: «Экология». 1992. С. 141-143

51. Safayhi Н., Sabieraj J., Sailer E.R., Ammon.H.P.T.Chamazulene: An antioxidanttype inhibitor of leukotriene B4 formation //Planta Med. 1994.Vol. 60. N 5. P. 410-413.

52. Rekka E A, Kourounakis A P, Kourounakis P N .Investigation of thr effect ofchamazulene on lipid peroxidation and free radical processes //Commun Mol Pathol Pharmacol 1996 .Vol 92.N 3. P 361-364.

53. Kedzia В., Krzyzaniak M., Holderna E. Effect of yarrow essential oil and itscomponents on pathogenic microorganisms //Herba pol. 1990. Vol. 36. N 3. P. 117-125.

54. Таран Д.Д. Противовоспалительное и анальгетическое действе эфирныхмасел некоторых виды полыней, тысячелистника и хамазулена. Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока: Тез. Докл. Всесоюз.конф.-Новосибирск. 1983. С.222-223

55. Завражнов В.И., Китаева Р.И., Хмелев К.Ф. Лекарственные растения

56. Центрального Черноземья. Воронеж. 1977.

57. Горяев М.И., Шарипова Ф.С., Растения, обладающие противоопухолевойактивностью. Алма-Ата, 1983. 174с.

58. Рябчиков О.П., Яцюк В.Я. Действие экстрактов из различных видов рода

59. Тысячелистник на жизнедеятельность нормальных лимфоцитов и злокачественных клеток человека линий К-502 и МОЛТ-4 //Актуальные проблемы общей и частной патологии. М. 1993. С. 156-158.

60. Назаров-Нагдылов В.Э., Баторова С.М., Лоншакова К.С. Раны и их лечениев тибетской медицине. Новосибирск: Наука. Сиб.отд-ние, 1990. 192с.

61. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. М.1989. 151 с.

62. Яцюк В.Я., Губарев Е.Ф., Жигулин В.Ф., Воронова Л.Я. Препараттысячелисника обыкновенного для профилактики и лечения дерматозов //Современные вопросы дерматовенерологии. Курск. 1995. С. 160-162.

63. Скоробаготько Т.П. Изучение антимикробных свойств тысячелистникаобыкновенного //Фитонциды, их биологическая роль и значение для медицины и народного хозяйства .- Киев.-1967.-С. 168-170.

64. Takashi Yanagisawa, Kazuhiro Kosakai, Tsuyoshi Tomiyama, Masafumi

65. Yasunami, Kahei Takase. Studies on anti-ulcer agents. 2. Synthesis and antiulcer activities of 6-isopropylazulene-l-sodium sulfonate derivatives I I Chem. Pharm. Bull. 1990.Vol.38. N12 . P. 3355-3358.

66. Liang R., Schnepp O. Resonance Raman excitation profiles for azulene //Proc.5th int. Conf. Raman spectrosc. Freiburg-Breisgau. 1976. S.334-335.

67. Поршнев Ю.Н., Мочалин В.Б., Черкашин М.И. Полициклическиеазуленоидные системы//Успехи химии. 1982. Т.51. №11. С. 1897-1934.

68. Поршев Ю.Н.,Чуркина В.А.,Черкашин М.И. Пседоазулены как кизоэлектронные аналоги азулена //Успехи химии. 1987. Т.56. №1. С.95-127.

69. К. Hafner, A. Stephan ,C.Bernhard .1961. А. 650 .42.

70. Methoden der organischen chemie. Georg Verlog. Stuttgarthe. Bd5/2c. 1985.1. P. 127-418.

71. W. Treibs ,K.Jost.Kurpjun, Grundke. Schroth,1961. B.N94. P. 1728.

72. A.G.Anderson, E.J.Cowles, J.J.Tazuma, J.A.Nelson. //J. Am. Chem. Soc.1955.Vol.77. P. 6321.

73. L.L.Rephlogle, R.M Arluck , K.R.Maynard //J.Org. Chem. 1965. Vol. 30. P.2715.

74. Палей P.B., Племенков B.B., Лодочникова О.А., Катаева О.Н., Литвинов

75. И.А. Синтез сульфидов азуленового ряда реакциями хамазулена с сульфенилхлоридами.//ЖОрХ. 2000. Т.36. Вып.12. С.1772-1775.

76. Государственная Фармакопея СССР XI изд. Т. 2. Статья 53. С.325-327.

77. Habil Ch.F., Issac О., Degussa A.G. Preparation of chamomille extracts andethereal oils: Пат.Великобритании N 8431046 MKU A 61 K35/78, MK4 A 5 В E ; РЖХ. 1987.7P 614П.

78. Евтушенко А.Д., Смагина T.A., Бекетов Б.Н. Об антимикробной активностипрепарата полыни горькой //Реализ.науч.достиж.в практ. Фармации: Тез. Докл. Респ.наук.конф., 16-18 окт.1991. Харьков, 1991.С.225-226.

79. Шафтан Э.А., Михайлова Н.С.,Дюбанькова Н.Ф и др. О получениибиологически активных экстратов из Achillea millefolium Ь.сжиженными газами // Раст.ресурсы. 1981 .Т. 17, №1. С. 105-109.

80. Палей .Р.В. Химический состав эфирного масла Achillea millefolium L. и егомодификация //Автореф.дисс. канд.хим.наук.Казань. 1998.18с.

81. Bachi M.D., Bilokin Y.V., Melman A. //Tetrahedron Letters. 1998. Vol. 39. P.3035-3038.

82. Shing T.K.M., Lo H.Y., Mak T.C.W. //Tetrahedron. 1999. Vol. 55. P. 4643-4648.

83. Carter R., Hodgetts K., McKenna J., Magnus P., Wren S. //Tetrahedron. 2000.

84. Vol. 56. N 26. P. 4367-4382.

85. Wattenberg I.W., Sparnins V.L., Barany G. //Cancer Research. 1989. Vol. 49. N10. P. 2689-2692.

86. Hargreaves M.K., Rabari L.F. //Monatshefte fur Chemie. 1983. Vol. 114. 195209.

87. Моргунова B.A., Никитина JI.E., Племенков B.B., Чугунов Ю.В., Фазлыева

88. М.Г. //ЖОрХ. 2000. Т 36. Вып. 4. С. 512-514.

89. Koji Okano.,Takashi Ebata.,Koshi Koseki.,Hiroshi Kawakami., Katsuya Matsumoto and Hajime Matsushita. Formal synthesis of (+)- grandisol from levoglucosenone //Chem. Pharm. Bull. 1993 . Vol 41. № 5. P. 861-865.

90. Yvonne Gelas-Mialhe, Jacques Gelas, Danielle Avenel, Rachid Brahmi, Helene

91. Gillier-Pandraud. Novel routes to branched-chain and amino-sugars from levoglucosenone, a chiral synthon available from cellulose. Structural determination at quaternary carbon atom by x-ray diffraction //Heterocycles. 1986. Vol.24. № 4. P. 931-934.

92. Zbigniew J Witczak., Renu Chhabra., Joanna Chojnacki.C-disaccharides I. Stereoselective approach to (3-(l-4)-3-deoxy-C-disaccharides from levoglucosenone //Tetrahedron Letters. 1997. Vol.38. № 13. P. 2215-2218.

93. Katsuya Matsumoto.,Takashi Ebata.,Koshi Koseki.,Hiroshi Kawakami., Hajime

94. Matsushita. Synthesis of D-allosan from levoglucosenone //Heterocycles. 1991.Vol.32. № 11. P. 2225-2229.

95. Maria G. Essig. Michael additions of thiols to levoglucosenone //Carbohydrateresearch. 1986.-Vol .156. P. 225-231.

96. Alexander J. Blake., Robert O. Gould., Michael Paton., Philip G. Taylor. Stereoselectivity of Grignard reaction involving Levoglucosenone //J. Chem. Res. Miniprint. 1993. Vol.8. P. 1960-1970.

97. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo C. and Viterbo D. //Acta Crystallogr. A., 1991. Vol. 47. № 3. P. 744.

98. Hamilton W. C. //Acta crystallogr. 1965. Vol. 18. № 2. P. 502.

99. Michael H. Gordon. Dietary antioxidants in disease prevention //Natural productsreports . 1996. P.265-273.

100. Вовне В.И. Электронная структура органических соединений по данным фотоэлектронной спектроскопии. М.: Наука, 1991. С 247.

101. Michaelis L. //Cold Spring Harbor.Quant. Biol. 1939.-Vol.7. № 1. Pp. 33-41.

102. Манн Ч., Барнес К. Электрохимические реакции в неводных системах. М.: Химия, 1974. С 351.

103. Given Р.Н., Peover M.N. //Сoil. Czech. Chem.Commun. 1990. Vol. 25. № 12. P.3195-3201.

104. Свободные радикалы в биологии./ Под ред. У. Прайор. М.: Мир, 1979. С 318.

105. Fried J. //Chemical carcinogenesis. New York: Dekker, 1974. P. 197.

106. Правилами сбора и сушки лекарственный растений. М, 1985.

107. Янилкин В.В., Максимюк Н. И., Струнская Е.И. //Электрохимия. 1996. Т.32. № 1.С. 130-137.

108. Straver L. Н. and Schierbeek A. J. //MolEN. Structure Determination System .Nonius B.V. 1994 № 1, 2.

109. Spek, A.L.//Acta Crystallogr. (A). 1990, 46, 34-40.

110. Teruo kurihara, Takanori Suzuki, Yuji Shimada, Hiroshi Chiba, Masafumi Yasunami and Al. Electronic structrures and oxidation potentials of some azulene derivatives //Bull.Chem .Soc .Jpn. 1996.Vol.69. P .2003-2008

111. Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР. М. 1980.340 с.

112. Поляков П.П. Род тысячелистник Achillea L. //Флора СССР. М. 1961. Т. 26. С. 78-80.

113. Hochmanova J., Herout V., Sorm F. Isolation and structure of sesquiterpene lactones from common yarrow (Achillea millefolium L.) //Coll. Chechosl. Chem. Commun. 1961. Vol. 26. N 7. P. 1826-1831.

114. Подымов Ф.И., Суслов Ю.Д. Лекарственные растения Марийской АССР.1. Йошкар-Ола. 1990.188с.

115. А. Жунке. Ядерный магнитный резонанс в органической химии. М. Мир. 1974

116. Касымов Ш.З., Сидякин Г.П. Лактоны Achillea millefolium //Хим. природн.соед. 1977. №6. С.800-802.

117. Falk A.J., Bauer L., Bell C.L. The constituents of the essential oil from Achilleamillefolium L. //Lloydia. 1974. Vol. 37, N 4. P. 598-602.

118. Haggag M.Y., Shalaby A.S., Verzar-petri G. Thin layer and gas-chromatographic studies on the essential oil from Achillea millefolium L. //Planta med. 1975. Bd 27, H. 4. S. 361-366.

119. Казанская Г.Б. Действие настоя тысячелистника на сердечно-сосудистую,дыхательную и свертывающую системы крови собак //Сб. науч. тр. Андижан, мед. инст-та. 1971. Т. 5. С. 208-211.

120. Tomiyama Т., Yokota М., Wakabayashi S., kosakai К., Yanagisawa Т. Design,

121. Synthesis, and Pharmacology of 3-Substituted Sodium Azulene-1-sulfonates and Related Compounds: Non-Prostanoid Thromboxane A2 Receptor Antagonists //J. Med.Chem. 1993. Vol. 36. N 7. P. 791-80058.

122. Серкеров C.B. Исследование сесквитерпеновых лактонов методом13 13спектроскопии ЯМР С .Спектры ЯМР С алханина, ацетилартемизина и тауремизина. // Хим.прир. соед. 1982.N 4. С.455-457.

123. Tozyo Takehiko, Yoshimura Yohko,Sakurai Kensuke et. al. Novel antitumorsesquiterpenoids in Achillea millefolium L. //Chem. and Pharm. Bull. 1994. Vol. 42. N5. P. 1096-1100.

124. Bowden B.F, Coll J.C,Mitchell S.J, Stokie G.J, Blount J.F. New antimalarianagent from Artemisia annua //Aust.J.Chem. 1978. Vol. 31. P 2039.

125. Delia Loggia R, Carle R, Sosa S, Tubaro A. Evaluation of the anti-inflammatoryactivity of chamomile preparations : Int . Symp. "Biology and Chemistry of active natural substances". 1990. Bonn. July 17-22. P.43.

126. Киселева Е.Я., Рыбалко K.C, Лошкарев П.М., Глазова М. В. Изменениесодержание эфирного масла и хамазулена в ромашке аптечной Matricaria chamomilla L. в течение вегетативного периода //Фармация. 1969. № 4. С. 34-39.

127. Атлас ИК-спектров органических соединений, /под ред. Коптюга.-Новосибирск, 1986. Вып. 35. Будзикевич Г, Джерасси К, Уильяме Д. Интерпретация масс-спетров органических соединений. М : Мир. 1966. 324 с.

128. Джонстон Р. Руководство по масс-спектроскопии для химиков-органиков.1. М.: Мир. 1975.237с.

129. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии. М: Химия. 1991. 448с.

130. Устюжанини А.А., Коновалов Д. А., Шретер А.И., и др. Содержание хамазуленов в Achillea millefolium L.s.l в европейской части СССР// Раст. Ресурсы. 1987. Т.23. Вып. 3. С. 424-429.

131. Kourounakis А Р, Rekka ЕА ,Kourounakis PN. Effect of guaiazulene on somecytochrome P 45о activities .Implication in the metabolic activation and hepatotoxicity of paracetamol.//Arch .Pharm .1997.Vol. 330. N 1. P. 7-11.

132. Neubauer O, Fromherz K. //Z. Physiol. Chem. 1910. Vol.70. P. 326.

133. Simon H, Bader J, Gunter H, Neumann S, Thanos J. //Angew. Chem Int. Ed.

134. Engl. 1985. Vol. 24. P. 539.

135. Deol B.S, Ridley D.D, Simpson G.W. //Aus. J. Chem. 1976. Vol. 29. P. 2459.

136. Meyers A, Amos A. //J. Chem. Soc. 1980. Vol. 102. P. 870.

137. Mori K, Otsuka T . //Tetrahedron . 1985. Vol. 45. P. 547.

138. Manzocchi A, Fiecchi A, Santaniello E. //Synthesis. 1987. P. 1007.

139. Manzocchi A, Fiecchi A, Santaniello E.// J. Org. Chem. 1988. Vol. 53. P. 4405.126

140. Crumbie R.L, Deol B.S, Nemorin J .E, Ridley D.D. //Aus . J. Chem. 1978. Vol. 31. P. 1965.