Изоцемброл и N-метилурокановая кислота в синтезе потенциальных цитотоксических биомиметиков тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

САЛИХОВ ШАМИЛЬ МУБАРАКОВИЧ

ИЗОЦЕМБРОЛ И 1Ч-МЕТИЛУРОКАНОВАЯ КИСЛОТА В СИНТЕЗЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ БИОМИМЕТИКОВ

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа - 2007

003071282

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН

Научный руководитель

доктор химических наук,

профессор

Валеев Ф.А.

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Куковинец О.С.

кандидат химических наук, доцент

Гималова Ф.А.

Ведущая организация ГОУ ВПО «Уфимский

государственный нефтяной технический университет»

Защита состоится "30" мая 2007 г в 14— часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу. 450054, Башкортостан, г Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний E-mail chemorg@anrb ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан "28" апреля 2007 г

Ученый секретарь /"Я /

диссертационного совета /уУ

доктор химических наук, профессор (/ —~~ Ф А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Урокановая [3-(1Н-имидазол-4-ил)-проп-2-еновая] кислота, обладающая разносторонней биологической активностью, образуется в живых организмах в результате метаболизма гистидина

В качестве кислотной компоненты ее N-метилпроизводное входит в структуру дитерпеновых эфиров элеутеробина и саркодиктиинов — метаболитов мягких кораллов Eleutherobia aurea и Sarcodiciyott roseum, обладающих таксолоподобным механизмом цитотоксического действия

В ходе создания комбинаторной библиотеки саркодиктиинов установлено, что удаление остатка N-метилурокановой кислоты или замена ее имидазольного цикла на оксазольный, тиазольный или фенильный критически сказывается на цитотоксической активности соединения Факты проявления аналогичных свойств у валдивонов — элеутезидов, не являющихся эфирами N-метилурокановой кислоты, не известны Можно предположить, что уникальность биологических свойств элеутеробина и саркодиктиинов может быть также следствием их природы как эфиров N-метилурокановой кислоты, что допускает вероятность существования более доступных таксольных биомиметиков

В этом смысле, производные цембрана, обладающие весьма ценными и разносторонними биологическими свойствами, более того, предполагаемые биогенетические предшественники элеутезидов, представляют собой перспективные дитерпеноиды для получения цитотоксических N-метилуроканатов, а разработка методов их получения из доступных цембраноидов придает исследованиям в этом направлении особую актуальность

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам "Энантиоспецифические трансформации 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы - фрагменты биологически активных метаболитов" (№ гос регистрации 01 9 90 000199), "Стереоконтролируемые превращения первичных метаболитов в циклические системы биоактивных молекул" (№ гос регистрации 01200 500682), а также программой Президиума РАН "Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе"

Цель работы. Разработка методов получения эфиров N-метилурокановой кислоты гидроксипроизводных изоцемброла

Научная новизна и практическая значимость. В основу исследования положено предположение о вероятном проявлении цитотоксических свойств у эфиров N-метилурокановой кислоты и гидроксипроизводных изоцемброла Осуществлен синтез N-метилурокановой кислоты из гистидина элиминированием по Гофману и последующим N(x)-метилированием Разработаны методы регио- и стереоселективного гидроксилирования изоцемброла с использованием окислительных реагентов

m-CPBA, Cr03 2Ру, t-BuOOII в присутствии Se02 или VO(acac)2 Установлен факт расщепления 3,4-дигидроксипроизводного мягким окислительным реагентом пиридинийхлорхроматом с образованием линейного кетоальдегида, показана возможность модификации в направлении высших полиеновых кислот и ацетогенинов путем его алкилировапия по Реформатскому и 1,2-присоединения этиниллития Получены N-метилуроканаты 2-, 3-, 13-гидроксипроизводных изоцемброла, проявивших высокую цитотоксическую активность

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на конкурсе научных работ студентов ВУЗов РБ (г Уфа, 2003 г), III Всероссийской научной INTERNET-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем" (г Уфа, 2005 г), IV Всероссийской научной INTERNET-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области органической и биоорганической химии и механики многофазных систем" (г Уфа, 2006 г), IV Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ" (г Сыктывкар, 2006 г )

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы 6 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему "Цембраноиды источники, свойства и синтез", обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы Работа изложена на 128 страницах Список цитируемой литературы включает 136 наименований

Соискатель выражает глубокую благодарность академику ГА Толстикову за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для выполнения цели исследования необходимо решение взаимосвязанных проблем синтеза Ы-метилурокановой кислоты 1, разработки методов получения гидроксипроизводных изоцемброла 2 и их этерификации в соответствующие Ы-метилуроканаты — предполагаемые биомиметики элеутезидов 3-5

СН3-

со2н

V*

но

N0113

ОАс

3 элеутеробин И^Ме, К2=СН2-

4 саркодиютик А К^И, - СО;\1с

5 сяркодиеткин В 111=11, = ( Ол:с

ОАс 'Ас

1. Разработка методов синтеза 1Ч-метилурокановой кислоты

Известные синтезы производных имидазола основаны на взаимодействии а-замещенных кетонов (заместители - галоид-, гидрокси-, амино- или изонитрозогруппы) с формамидом Поэтому получение Ы-метилурокановой кислоты теоретически возможно на основе широкого арсенала простых субстратов в рамках линейного синтеза Привлекательным путем с химической точки зрения являются возможные превращения в замещенные имидазолы доступных природных соединений Например, один из эффективных путей синтеза производных основан на использовании углеводов

Мы изучили некоторые возможности такого перехода на основе левоглюкозенона 8 Структура этого енона содержит в латентной форме а-ацеталькетонный фрагмент, при конденсации которого в классических условиях (а именно, уксусная кислота, формальдегид, ацетат аммония) вероятность получения близкого к урокановой кислоте производного 7 достаточно велика К сожалению, наши попытки в этом направлении приводили к образованию большого числа продуктов различной хроматографической полярности

Схема 1

О

НО2С" ^ N

ОН

-ОН

я

о

8, 11=11 -О

9, К=ЫСН3, К'=Н

Подобный результат, по всей вероятности, является следствием высокой реакционной способности еноновой системы левоглюкозенона 8.

С целью исключения осложнений, вызванных свойствами левоглюкозенона как акцептора Михаэля, а также изучения возможностей непосредственного получения метилированного имидазольного цикла мы разработали способ получения Ы-метилпроизводного 9

Так, борогидридным восстановлением левоглюкозенона 8 получили трео- спирт 10, тозилат 11 которого при выдерживании в запаянной ампуле с метиламином привел к получению М-метиламина 9

Схема 2

(67%)

ст

Реагенты и условия: а) ИаВНЦ, Н20, Ь) ТзС1, Ру, с) СН3ЫН2, ампула, ё) Ас20, Н28 04; е) анионит АН-31, СН3ОН

Наиболее характеристичными сигналами в спектрах ЯМР 'Н N-метиламина 9 являются синглетные пики протонов метальной группы и протона при атоме азота, проявляющиеся при 2 53 м д и 3 60 м.д соответственно Следует отметить отсутствие КССВ С'Н и С2Н, что указывает на R-конфигурацию нового асимметрического центра.

В спектрах ЯМР 13С на наличие метальной группы и углеродного атома, связанного с атомами азота, указывают сигналы в области 33.78 м д и 51.78 мд соответственно

Первые попытки трансформации 1,6-ангидропиранозного цикла N-метиламина 9 в N-метилимидазольный не увенчались успехом - по всей вероятности, вследствие недостаточно низкой рН для раскрытия 1,6-ангидромостика С целью смягчения условий конденсации 1,6-ангидромостик предварительно раскрыли действием Ac20-H2S04 Следует отметить, что реакция протекает стереоселективно с преимущественным образованием а-аномера 12 в соотношении с p-эпимером 4-1

Спектр ЯМР 'Н полученных аномеров 12а,b характеризуется сдвигом сигнала ацетального протона в более слабое поле к 6 30 м д и появлением взаимодействия С5Н и С6Н с КССВ 4 3 Гц Кроме того, в спектре наблюдаются синглетные сигналы метальных протонов ацетатных групп при 2 10мд и212мд для а-, а так же211мд и217мд для р-эпимеров

В спектре ЯМР 13С изменения в структуре отражаются в сдвиге сигнала С1 в более сильное поле к 89 57 (а) и 89 47 (р), а также появлением сигналов ацетильных групп 170.76 (170 93), 21.85 (21 43), 169 06 (170.64), 21 09 (20 98) мд

Введение аномерной смеси диацетатов 12а,b в формамидный синтез в описанных выше условиях привело к образованию сложной смеси соединений

Попытка гидролиза смеси 12а,b действием анионита привела к раскрытию пиранового цикла с образованием нетривиального каптодативного диена 13, к сожалению, с неприемлемым для продолжения синтеза выходом (38%)

В спектре ЯМР *Н диена 13 наблюдаются синглетный сигнал альдегидного протона при 9 48 м д и дублетные сигналы протонов С2Н и С3Н при 6 68 м д и 7 08 м д с КССВ 10 0 Гц, что свидетельствует о цис-геометрии этой двойной связи Протон в р-положении к альдегидной группе регистрируется в виде синглетного сигнала при 6 62 м д Интересно отметить, что аллильные протоны детектируются в виде синглетных сигналов при 4 39 м д и 4 41 м д

В спектре ЯМР |3С сигнал альдегидного углеродного атома проявляется при 189.08 м д, сигналы двойной связи - 121 85 м д, 140 90 м д, 147 06 м д , 148 60 м д соответственно

Таким образом, изучены новые превращения левоглюкозенона, получен ряд новых его производных Показано, что прямая транскрипция в производные имидазола проблематична

Другим перспективным объектом для получения урокановой кислоты является гистидин.

Образование урокановой кислоты 1 из гистидина 14 под действием микроорганизмов хорошо описано в литературе Тем не менее, информации о ее синтезе химическим путем нам найти не удалось Эти посылки направили наши исследования по разработке способа получения урокановой кислоты из наиболее близкой по строению и доступной аминокислоты гистидина 14

В ходе синтеза изучены два способа дезаминирования гистидина По первому - действием СН31 в присутствии окиси серебра в воде гистидин перевели в соль 15, кипячение которой в 30%-ном водном растворе ЫаОН привело к образованию урокановой кислоты 1 с выходом 40% Другой более практичный путь состоял в обработке гистидина СН31-КОН в метаноле, в этом случае выход кислоты 1 составил 66%

Схема 3

16 R CK] 18 Я=СН3

17 R=C2H5 19 R=C2H5

Реагенты и условия: а) Ag20, CH3I, Н20, Ь) СН31, КОН, СН3ОН, с) 30% NaOII, кипячение, d) СН3ОН или С2Н5ОН, HCl, е) СН31, К2С03, ацетон

В спектрах ЯМР :Н соединения 1 наблюдается появление двух дублетных сигналов при 6 30 и 7 45 м д с КССВ 15 6 Гц, которые относятся к С2Н и С3Н Большое значение КССВ указывает на транс-геометрию двойной связи Характеристичными являются также два синглетных сигнала при 7 48 и 7.78 м д, относящиеся к протонам С5Н и С7Н Спектр ЯМР 13С в режиме JMOD подтверждает структуру соединения 1 Так, сигналы двойной связи

регистрируются при 116 34 и 134 44 м д, а углерода карбоксильной группы — при 168 80 м д

С целью метилирования урокановой кислоты только по Ы(т) атому, мы этерифицировали урокановую кислоту 1 в метиловый 16 и этиловый 17 эфиры, которые обработали иодисггым метилом в присутствии эквимолярного количества К2С03 в ацетоне За 20 ч перемешивания при комнатной температуре получили желаемый метиловый и этиловый эфир Ы(т)-метилурокановой кислоты 18 и 19

В спектрах ЯМР 'Н соединения 18 кроме синглетного сигнала при 3 78 м д, соответствующего метальным протонам сложноэфирной группы, появляется другой синглетный сигнал при 3 69 м.д, который относится к метальной группе при N(1) Спектр ЯМР 13С в режиме 1М(Ю подтверждает структуру соединения 18 Так, сигнал метальной группы при N(1) — регистрируется при 33 73 м д, другой сигнал метальной группы — при 51 50 мд, двойная связь - при 115 20 и 130 08 мд, а углерод карбоксильной группы — при 168 09 м д

2. Окислительные превращения изоцемброла

Известно, что в результате фотоокисления изоцемброла образуется ряд его гидроксипроизводных, но при этом не наблюдалось образования продуктов дегидратации С целью получения эпоксидов для их последующего раскрытия в гидроксипроизводные и выяснения возможности влияния на селективность процесса раствор изоцемброла 2 в СНС13 подвергли воздействию ультрафиолетового света в инертной атмосфере Оказалось, что в этих условиях гладко образуется цембрен 20 — продукт дегидратации изоцемброла 2 с выходом 82%

Схема 4

(82%)

21' <41%) Ы?-54 2°

22

Регенты и условия: а) УФ, СНС13, Ь) т-СРВА, СН2С12, ИаНСОз, 0°С

Достаточно мягким и селективным методом гидроксилирования олефинов является реакция гидроборирования-окисления Тем не менее, попытки гидроксилирования изоцемброла 2 действием В2Н6 ТНР/Н202-Ыа0Н

оказались безуспешны - происходило образование хроматографически неразделимых высокополярных продуктов

Более эффективным оказались окислительные реагенты В результате эпоксидирования т-СРВА мы получили два продукта 21 и 22, которые хорошо разделимы хроматографированием Анализ спектров ЯМР *Н и 13С показал различие полученных продуктов и известных эпоксидов, образующихся при окислении изоцемброла 2 надуксусной кислотой В то же в]земя, известно, что ш-СРВА региоспецифично эпоксидирует саркофитол по А , приводя к образованию диастереомерных Е-эпоксидов, а окисление цембраноида, имеющего при С4 гидроксильную группу, сопровождается 4,7-оксациклизацией Исходя из этих фактов и на основе спектральных данных доказана структура соединений 21 и 22

В спектре ЯМР 'Н оксирана 21 наблюдается дублет-дублетный сигнал С7Н при 2 82 м д с Л6,7=3.9 Гц и 6 6 Гц, при этом сигнал протонов С8-СН3 регистрируются в области 1.32 м д. В отличие от оксирана 21 в 1,4-эпоксиде 22 химический сдвиг С7Н проявляется в более слабом поле - 3 90 м д в виде дублет-дублетного сигнала с КССВ 6 1 Гц и 6 7 Гц, что согласуется с известными литературными данными

Полученные результаты отражают общее свойство подобных систем, когда в результате сближенности реагирующих центров достаточно легко протекает 1,4-оксациклизация при возможности реализации атаки с тыла и один из первоначально образовавшихся оксиранов не удается выделить

Схема 5

нп

НО

2

23

ь

24

Ы?+48 0°

25

[а]?+!08 0°

Реагенты и условия: а) В2Нб ТНР/Н202-Ка0Н, Ь) СЮ3 2Ру, СН2С12

и

Аллильное окисление 2 действием СЮ3 2Ру сопровождается образованием трех продуктов преимущественно енона 24, его цис-изомера 25 и цембрена 20 По всей вероятности, реакция протекает через стадию дегидратации изоцемброла и уже образующиеся 3,4 - цис- и - транс-триены окисляются в соответствующие сопряженные еноны, причем, отсутствие в реакционной смеси 3,4-цис-цембрена указывает на его большую реакционную способность

Строение полученных соединений установлено на основе их спектральных характеристик Следует отметить, что основное различие в спектрах ЯМР !Н соединений 24 и 25 состоит в том, что сигналы протонов при С18 цис-изомера детектируются в более сильной при 1 82 м д, а С3Н, наоборот, — в более слабой при 6 Об м д областях Для транс-изомера химические сдвиги этих протонов регистрируются при 211 мд и5 90 мд соответственно, что согласуется с известными закономерностями

Образование кетона 24 открывает возможность региоспецифического эпоксидирования сопряженной двойной связи действием НгОг-МаОН Реакция гладко привела к получению диастереомерной смеси эпоксидов 26а,Ь в соотношении 8 1

Реагенты и условия: а) Н202, 2н ЫаОН, Ь) (¡-Ви)2А1Н, Е120, -78°С или 1лА1Н4, ТОТ, с) 1-ВиООН, СбН6, УО(асас)2

Идентификацию полученных эпоксидов осуществили на основании спектральных характеристик Следует отметить, что в результате 1,4-син-взаимодействия метильной и изопропильной групп в р-эпимере 26Ь сигналы С1 и С4 в спектре ЯМР 13С сдвигаются в более сильное поле и регистрируются при 52 39 м д и 63 37 м д соответственно, в отличие от

Схема 6

Ыаи-1«о»

Ы?+3 з»

сигналов аналогичных атомов углерода а-эпимера при 52 85 м д и 64 03 м д Кроме того, в а-эпимере 26а происходит дезэкранирование карбонильного углеродного атома и его сигнал регистрируется в более слабом поле при 210 56 м д

В спектре ЯМР 'Н а-эпоксида 26а синглетный сигнал С3Н наблюдается в более сильном поле при 3 58 м д, тогда как для его p-диастереомера 26Ь этот сигнал регистрируется в слабом поле при 3 76 м д

Кетон 24 является непосредственным синтетическим предшественником известного дитерпенового спирта мукулола 27 - ценного компонента смолы Commiphora mukul О значимости этого соединения свидетельствует разработанные схемы его синтеза Установлено, что мукулол 27 крайне лабилен и даже при 0°С медленно разлагается

В нашем случае задача получения мукулола 27 свелась к разработке метода селективного восстановления карбонильной группы в кетоне 24

Так, попытки восстановления енона 24 действием NaBH4 не привели к желаемому результату Восстановление кетона 24 L1AIH4 в ТГФ при комнатной температуре протекает с образованием эпимерных спиртов 27 и 28 в соотношении 3 1 в пользу мукулола 27 В результате восстановления кетона 24 действием (i-Bu)2A1H в диэтиловом эфире при -78°С с высоким выходом получили смесь диастереомерных спиртов мукулола 27 и его S-эпимера в соотношении 4 1.

Спектральные характеристики полученных эпимерных спиртов 27 и 28 полностью согласуется с литературными данными Наиболее характеристичным критерием отнесения мукулола к 18,211-ряду в спектре ЯМР 'Н является сигнал С Н в области 4 60 м д , расщепляющийся с —8 8 Гц (лит J2 з=9 0 Гц)

Разработаны пути региоспецифического создания экзоциклической двойной связи при С4 и изучены возможности синтеза аналога 34 аспердиола 31 — цембраноида, выделенного из кораллов Eumcea asperula и Еытсеа tourneforti и проявляющих ш vitro цитотоксическую активность против некоторых видов раковых клеток

Так, действием t-BuOOH в присутствии VO(acac)2 смесь енолов 27 и 28 стереоспецифично окислили в эпоксипроизводные 29 и 30, которые разделили хроматографированием на Si02

Стереохимическое строение полученных эпимерных эпоксидов 29 и 30 установили на основании спектральных данных. Так, в спектре ЯМР 'н эпоксида 29 на транс-расположение протонов С2Н и С3Н, регистрируемых при 3 56 мд и 2 78 мд, указывает J2,3=8 9 Гц, при этом не наблюдается взаимодействие с С'Н вследствие того, что, по всей вероятности, торсионный угол Н'-С'-С2-Н2 близок к 90°С Таким образом, эпоксидное кольцо занимает транс-положение по отношению к гидроксильной группе В спектре ЯМР *Н 3S,4R-3nHMepa 30 сигналы аналогичных протонов детектируются при 3 60 мд н 2 80 м д с КССВ 3 2 и 6 5 Гц соответственно Такое взаимодействие С2Н с вицинальными протонами возможно, при их транс-расположении по отношению к нему, что согласуется с известными данными

Реагенты и условия: а) Т1(1-ОРг)4, РЬСН3, 80°С, Ь) (СН3)2СО, Си804, с) В2Н6 ТНР/Н202-Ыа0Н

Раскрытие оксиранового цикла в 38,4К-эпимере 29 действием Т1(1-ОРг)4 привело к региоспецифичному образованию соединения 32 с экзоциклической метиленовой двойной связью Об этом свидетельствует наличие характеристичных синглетных сигналов терминальных протонов при 4 88 м д и 5 09 м д в спектре ЯМР *Н, а также 133 64 м д и 113 63 м д атомов углерода С4 и С18 в спектре ЯМР 13С

В отличие от этого, аналогичная операция с ЗЯ,48-эпимером 30 сопровождается образованием пары изомеров с экзо- 35 и эндо- 36 циклическими двойными сязями в соотношении 1 8

В спектре ЯМР 'Н о наличии эндоциклической двойной связи в соединении 36 свидетельствует синглетные сигналы протонов трех метальных групп у двойной связи при 1.53, 1 57, 1 63 м д , а в спектре ЯМР 13С появляется сигнал пятой метальной группы при 23 20 м д

После блокирования гидроксильных групп попытка гидроборирования-окисления экзометиленовой двойной связи в ацетониде 33 с целью введения первичной гидроксильной группы привела к его деструкции

Алпильное окисление изоцемброла 2 действием 8е02 в кипящем этаноле протекает регио- и стереоспецифично В результате реакции с выходом 30% образуется диол 37 и продукт его этерификации -этоксипроизводное 38 (35%) Окисление изоцемброла 2 гидроперекисью трет-бутила в присутствии каталитических количеств ЯеСЬ приводит к образованию лишь одного продукта - диола 37 с выходом 65%

Конфигурация нового асимметрического центра в диоле 37 установлена на основании данных ЯМР Н Так, сигнал С13Н регистрируется при 3 74 м д и дает дублет-дублетный сигнал с Дп,^ =10 8 Гц и =1 7 Гц Взаимодействия подтверждены методом двойного резонанса Таким образом,

учитывая заложенную 18-конфигурацию, стереохимическое строение С13-центра относится также к Б-ряду

Схема 8

^561°

(Ш

38 (35%)

40 5°

( 65%)

37

Реагенты и условия: а) БеОг, ЕЮН, кипячение, Ь) г-ВиООН, БеОг, СН2С12, 0°С

Аналогичную картину в спектре ЯМР *Н можно наблюдать для этоксипроизводного 38, с той лишь разницей, что происходит небольшое смещение сигналов протонов С13Н - 3.72 м д с КССВ 4 3 и 10 6 Гц, протона С14Н - 1.90 м.д с КССВ 1 6, 10 7 и 12 4 Гц и протона С'Н - 2 48 м д с КССВ

1 6, 53, 87 и 94 Гц Сигналы этокси группы наблюдаются квартетный сигнал - при 3.22 м д и триплетный сигнал - при 1.08 м д Таким образом, строение С13 — центра соответствует в-конфигурации, как и в соединении 37

Эффективным и региоспецифичным путем модификации изоцемброла

2 оказалось эпоксидирование действием МЗиООН в присутствии УО(асас)2 При этом региоселекгивно и стереоспецифично образуется эпоксид 39. Стереохимическое строение этого соединения 39 установлено на основании спектральных данных Так, на р-ориентацию оксиранового цикла в спектрах ЯМР Н указывает большая КССВ 11,2=9 1 Гц В спектре ЯМР 13С сигналы С2 и С3 проявляются при 62 8мд и57 4мд соответственно

Схема 9

но

<

Ь ИЛИ С

<

40

\af^i+lwt

41

Реагенты и условия: а) ^ВиООН, СбН6, УО(асас)2, Ь) 1лА1Н4, ЮТ, кипячение, с) (1-Ви)2А1Н, РЬСН3, 75°С

С целью получения гидроксипроизводных изоцемброла, раскрытие оксиранового цикла осуществили в условиях взаимодействия соединения 39 с 1лА1Н4 в кипящем ТГФ или (1-Ви)2А1Н в толуоле при 75°С В обоих случаях реакция протекает региоселекгивно и стереоспецифично с образованием р-спиртов 40 и 41 в соотношении 7-1 или 10.1 соответственно Строение выделенных региоизомеров подтверждено их спектральными характеристиками Так, в спектре ЯМР 'Н диола 40 С3Н имеет две константы спин-спинового взаимодействия с протонами при С2 Двумерным спектром ННС08У 90° найдены химические сдвиги протонов при С2 1 95 и 1 40 м д Протон с химическим сдвигом 1 95 м д имеет сигналы, накладывающиеся на сигналы аллильных протонов и его КССВ рассмотреть невозможно Протон 1 40 м д хорошо наблюдаем, и он имеет транс-константу спин-спинового взаимодействия 8 9 Гц с протоном С3Н и цис-константу 3 2 Гц с протоном при С1 Таким образом, гидроксильная 1руппа ориентирована в противоположном изопропильной группе направлении В спектре ЯМР 13С, снятом в режиме .ГМСЮ, на наличие вторичной спиртовой группы диола 40 указывает сигнал С3 при 73 8 м д, проявляющийся с отрицательной амплитудой

Для региоизомера 41 методом двойного резонанса установлены вицинальные константы взаимодействия С2Н — 5 7, 6.4 Гц с протонами при С3 Большая ¡21—10 7 Гц указывает на их транс-диаксиальное расположение — отсюда следует {^-конфигурация С2-центра

С целью изучения реакций эпоксидирования действием м-хлорнадбензойной кислоты на диол 40 региоспецифично и диастереоселективно получены эпоксиды 42 и 43, которые идентифицировали на основе спектральных и известных литературных данных

Схема 10

Реагенты и условия: а) ш-СРВА, КаНС03, СН2С12, 0°С

Так, в спектре ЯМР *Н исчезновение при 1 52 м д и наличие при 1 64 м д синглетных сигналов метальных протонов в обоих соединениях 42 и 43 свидетельствует об окислении Д7 Отнесение Е-эпоксидов 42 и 43 осуществили по характеру взаимодействия С7Н Эпоксид 42, имеющий

дублет-дублетный сигнал С7Н при 2 74 м д с близкими КССВ 6 4 Гц и 7 1 Гц (лит 2 79 т, 0 Гц), отнесли к р-ряду, а эпимер 43, в спектре которого С7Н регистрируется при 2 58 м д с КССВ 2 5 Гц и 10 4 Гц (лит 2.76 дд, 1=3 5 Гц, 8 5 Гц) - а-ряду

Известно, что окисление цембрена и саркофитола-В реагентом Джонса приводит к фрагментации цикла и образованию секопроизводных

Мы попытались провести окисление диола 40 в более мягких условиях действием РСС Тем не менее, реакция и в этом случае протекает с расщеплением С3-С4 — связи и, образованием кетоальдегида 44 с выходом 65%

Схема 11

"сно

40

44 (65%) „ „

НО ,

<

(56%)

Реагенты и условия: а) РСС, СН2С12 или Pb(OAc)4, С6Н6, Ь) (СОС1)2, DMSO, Et3N, СН2С12, -60°С

Расщепление вицинального диола 40 действием РЬ(ОАс)4 привело к тому же кетоальдегиду 44 с высоким выходом 91%

Окисление спирта 40 в соответствующий кетон 45 удалось осуществить в условиях реакции Сверна В отличие от известного факта, образования сопряженного енона в нашем случае не наблюдалось

Наиболее характерными сигналами кетоальдегида 44 в спектре ЯМР 'Н являются химические сдвиги протонов терминальной метальной группы при 1 92 м д и дублетного сигнала альдегидного протона при 9 55 м д (J3=2 1 Гц) Сигналы углеродных атомов карбонильных групп в спектрах ЯМР 13С регистрируются при 204 88 м д и 200 19 м д

Полученное секопроизводное 44 является перспективной основой для определения возможного перехода к ацетогенинам, а также источника полиненасыщенных жирных кислот В этом направлении изучены реакции 1,2-присоединения к 44 ацетиленида лития и Реформатского

Первое превращение протекает достаточно гладко, но, как и следовало ожидать, даже при эквимольном соотношении реагирующих веществ образуются диастереомерные продукты moho — 46а,b и диприсоединения 47а,b

О присоединении ацетиленового фрагмента свидетельствуют появление синглетного сигнала в спектрах ЯМР Н1 в области 2 46 м д Следует подчеркнуть, что при спектральной идентификации

диастереомерных ацетиленов 46а,Ь мы столкнулись с известными для ацетогенинов трудностями Поэтому можно лишь отметить, что в спектрах ЯМР 13С о наличии двух диастереомеров свидетельствуют дублирующиеся сигналы продукта моноприсоединения 46а,Ь 12-17-атомов углерода при 28 52 (28 86), 39 28 (39 10), 37 31 (37 26), 78 33 (78 51), 85 48 (85 30), 60 81 (6131) мд соответственно, те атомов углерода, находящихся в непосредственной близости к стереогенному центру В диэтинилированном продукте 47а,Ь это различие в спектрах сохраняется, но, как и следовало ожидать, вследствие удаленности от ассиметрического центра на противоположном конце молекулы оно не наблюдается

Схема 12

Реагенты и условия: а) Ви1л, НС=СН, ТИБ, -78°С, Ь) 2п/ВгСН2С02Е1, ТОТ, с) ИПА,/5-ТбОН

В отличие от этинилирования, реакция Реформатского может проводиться в региоконтролируемых условиях Так, при эквимолыюм соотношении реактантов при 0°С региоспецифичное присоединение по альдегидной группе идет с образованием диастереомерного продукта моноприсоединения 48а,Ь При двухкратном избытке реагента и 20°С образуется диастереомерная смесь продуктов моно- 48а,Ь и диприсоединения 49а,Ь

При идентификации полученных эфиров наблюдаются те же эффекты, что и в вышеприведенном случае, поэтому установление строения соединений 48а,Ь и 49а,Ь осуществили аналогичным путем

При действии на кетон 44 изопропенилацетата (ИПА) в присутствии Р-ТбОН неожиданно произошло образование диацетоксиацеталя 50 с выходом 44%

Как ациклические аналоги цембраноидов полученные соединения представляют интерес для изучения взаимозависимости структура-активность

3. Синтез ГЧ-метилуроканатов

Для синтеза М-метилуроканатов цембраноидов - вероятных биомиметиков элеутезидов использованы 2-, 3- и 13-гидроксипроизводные изоцемброла 41, 40 и 37 соответственно. Кроме того, для отработки метода этерификации в качестве модельного соединения и одного из возможных открытоцепных аналогов использован продукт моноприсоединения по реакции Реформатского эфир 48а,Ь

Широко применяемые в органическом синтезе методы этерификации карбоновых кислот в случае И-метилурокановой кислоты не эффективны вследствие ее амбифильной природы Известны два способа получения Ы-метилуроканатов, используемых в синтезе элеутезидов, это кипячение раствора спирта и И-метилурокановой кислоты в хлороформе в присутствии дициклогексилкарбодиимида - 4-диметиламинопиридина и алкоголиз смешанного ангидрида Ы-метилурокановой кислоты и неактивной в реакции этерификации пивалевой кислоты.

Схема 13

Реагенты и условия: а) 1 экв NaOH, THF-H20, b) 1 экв HCl, с) BzCl, THF, d) PivCl, THF

Исходные реагенты приготовили следующим образом Гидролизом эфира 19 действием NaOH получили натриевую соль 51, часть которой использовали для получения кислоты 52 действием 1 эквивалента HCl

Для сравнения активности бензойной и N-метилурокановой кислоты в реакциях этерификации синтезировали бензоил-№метилуроканат 53

перемешиванием соли 51 с хлористым бензоилом в течении 22 ч - выход 54% Аналогичным способом получен пивалоил-Ы-метилуроканат 54 с выходом 31%

Схема 14

Реагенты и условия: а) ЫаВН4, СН3ОН, Ь) 52, ВСС, 4-БМАР, СНС13.

Для изучения условий этерификации кетоэфир 48а,Ь восстановили действием КаВН4 и полученный спирт обработали кислотой 52 кипячением в растворе хлороформа в присутствии ОСС и 4-БМАР К сожалению, выход Ы-метилуроканата 55 оказался невысоким (17%)

Схема 15

[аЛ+иб»

Реагенты н условия: а) 4-БМАР, БСС, СНС13,65°С

Эта же реакция с 13- и 2-гидроксипроизводными изоцемброла 37 и 41 при длительном нагревании при 65°С и прочих аналогичных условиях привела к образованию соответствующих уроканатов 56 и 57 с выходами 31% и 25% З-Гидроксипроизводное 40 в этих условиях этерифицировать в 58 не удалось

Попытка алкоголиза ангидрида 53 действием диола 40 привела к образованию бензоата 59, эфира М-метилурокановой кислоты в реакционной смеси обнаружить не удалось

Обработка диола 40 другим смешанным ангидридом — пивалоил-Ы-метилуроканатом 54, привела к образованию целевого уроканата 58 с хорошим выходом Этерификация диола 37 в этих условиях дает К-метилуроканат 56 с выходом не выше 38% Таким образом, на ход реакции в значительной степени влияет строение используемых гидроксипроизводных

Схема 16

но

о

.с-гь

(84%)

(71%)

НО

<

Реагенты и условия: а) 53, 4-БМАР, Е13]М, СН2С12, Ь) 54, 4-ЭМАР, ЕШ, СН2С12

Спектральные характеристики полученных Ы-метилуроканатов полностью подтверждают строение и представляют собой суммарную картину сигналов химических сдвигов углеродных атомов и протонов Ы-метилурокановой кислоты и соответствующих диолов с незначительными отклонениями

Предварительные биологические испытания полученных эфиров показали высокую цитотоксическую активность

ВЫВОДЫ

1 На основе левоглюкозенона осуществлен синтез его 2-Ы-метилпроизводного, раскрытие 1,6-ангидромостика которого в кислых условиях ведет к образованию нетривиального 2-Ы-метил-6-ацетокси-2,4(Е)-диеналя

2. Разработана схема синтеза Ы-метилурокановой кислоты путем расщепления гистидина по Гофману и селективного N(4:)-метилирования промежуточной урокановой кислоты

3 Установлено, что в результате окисления изоцемброла т-СРВА образуются 7,8-р-оксиран и 4,7-р-эпоксипроизводное - продукт трансаннулярного раскрытия а-оксирана

4 Предложен способ аплильного окисления изоцемброла действием Сг03 2Ру в производное, содержащее сопряженный З-ен-2-оновой фрагмент Восстановлением кетогруппы действием (1-Ви)2А1Н получен природный дитерпеновый спирт мукулол и его энантиомер в соотношении 4 1

5 Разработаны способы селективного аллильного окисления изоцемброла в 13-гидрокси(этокси)производное действием 5еОг в этаноле или более эффективно - 1-Ви00Н-8е02, а также стереоспецифического 2,3-эпоксидирования действием МЗиООН в присутствии УО(асас)2 и его последующего селективного восстановительного раскрытия действием 1лА1Н4 или (1-Ви)2А1Н в 2- и 3-гидроксипроизводные

6 Окислительным расщеплением С3-С4-связи в соответствующем виц-диоле действием РСС и РЬ(ОАс)4 синтезированы производные линейной топологии Изучены возможности региоселективного алкилирования полученного кетоальдегида по Реформатскому и действием этиниллития Обнаружен факт блокирования альдегидной группы в диацетоксиацеталь действием изопропеиилацетата в присутствии р-ТвОН

7 Синтезированы Ы-метипуроканаты 2-, 3- и 13-гидроксипроизводных изоцемброла путем кипячения с К-метилурокановой кислотой в хлороформе в присутствии ИСС и 4-ОМАР, а также алкоголизом пивалоил-М-метилуроканата, предварительные биологические испытания полученных эфиров показали их высокую цитотоксическую активность

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1 Валеев Ф.А, Калимуллина JIX., Цыпышева И П, Сафаров М Г, Шитикова О В, Салихов Ш М Синтез 2-аминопроизводных левоглюкозенона // Химия природных соединений - 2004 — № 6 - С 429432

2 Краснослободцева О Ю , Шарипов Б Т , Салихов Ш М , Сафаров М Г , Спирихин JIВ, Валеев Ф А Адцукты левоглюкозенона с диенами Раскрытие 1,6-ангидромостика // Бутлеровские сообщения - 2006 - Т. 8 — № 1 -С 27-32

3 Салихов Ш М , Краснослободцева О Ю , Валеев Ф А, Шарипов Б Т, Толстиков Г А Синтез N-метилуроканатов гидроксипроизводных изоцемброла//Химия природных соединений -2007 -№2 - С 124-128

4 Салихов Ш М, Краснослободцева О Ю , Шарипов Б Т, Спирихин JI В , Толстиков Г А , Валеев Ф А , Стереоконтролируемое оксигенирование изоцемброла Открытоцепные аналоги // Башкирский химический журнал -2007 -Т 14 -№2 - С 1-5

5 Салихов Ш М, Сафаров М Г Новый подход к хиральным циклопентаноидам на основе левоглюкозенона // Конкурс научных работ студентов ВУЗов РБ -Уфа -2003 -С 212

6 Валеев Ф А., Калимуллина JI X, Цыпышева И П , Сафаров М Г, Салихов Ш М Аминирование левоглюкозенона // XVI Международная научно-техническая конференция - Реактив - 2003 — Москва - С 65-66

7 Салихов Ш М , Валеев Ф А Синтез метилового эфира N-метилурокановой кислоты // Материалы III Всероссийской научной INTERNET-конференции - Уфа -2005 С 14-15

8 Файзуллина JI X , Валеев Ф А , Салихов Ш М , Сафаров М Г Синтез оксазолина из левоглюкозенона // Материалы IV Всероссийской научной INTERNET-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии". — Уфа — 2006 - С 48

9 Краснослободцева О Ю , Валеев Ф А , Салихов Ш М , Шарипов Б Т, Толстиков ГА Подходы к созданию углеродного остова элеутезидов // Материалы IV Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ" — Сыктывкар - 2006 - С 100

10 Салихов Ш М., Краснослободцева О Ю, Валеев Ф А , Шарипов Б Т., Толстиков Г А Синтез N-метилуроканатов гидроксипроизводных изоцемброла // Материалы IV Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ" — Сыктывкар — 2006 — С 174.

Соискатель

Салихов Ш М

Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», заказ №115, тираж 100 ил, печать л 2,0, 450054, пр Октября, 71

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Цембраноиды: источники, свойства и синтез.

1. Источники, биогенез.

2. Хемотипы цембраноидов.

2.1. Цембраноиды хвойных пород.

2.2. Цембраноиды табака.

2.3. Цембраноиды морских беспозвоночных.

2.3.1. Простые цембраноиды.

2.3.2. Лактонные цембраноиды.

2.3.3. Цембраноиды содержащие фурановый фрагмент.

2.4. Другие виды цембраноидов.

3. Биологическая активность цембраноидов.

4. Синтезы некоторых важных цембраноидов.

5. Биогенетическая связь цембраноидов с другими дитерпеноидами.

II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Разработка методов синтеза N-метилурокановой кислоты.

2.2. Окислительные превращения изоцемброла.

2.3. Синтез N-метилуроканатов.

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Цембраноиды являются многочисленной структурной группой природных соединений дитерпенового ряда. Они привлекают внимание ученых благодаря наличию ряда интересных свойств и особенностей: цембрановые дитерпеноиды широко распространены в природе и часто обладают высокой биологической активностью, их молекулы содержат четырнадцатичленный углеродный макроцикл с разнообразным набором и взаимным расположением функциональных групп, кроме того, они считаются биогенетическими предшественниками многих полициклических дитерпеноидов.

Изучение химических и биологических свойств цембраноидов затрудняется их малой доступностью, а полный синтез слишком сложен. Наиболее богатым источником цембрановых дитерпеноидов является живица кедра сибирского (Ртш яШгка), произрастающего на территории России. В связи с этим, химия цембраноидов в нашей стране имеет достаточную сырьевую базу не только для научных исследований, но и для практического применения их результатов.

Использование доступных природных цембраноидов в качестве исходных соединений открывает большие возможности для синтеза производных с высокой биологической активностью, а также систематического изучения зависимости структура - активность.

Другим богатым источником терпеноидов, обладающих широким и специфическим биологическим действием, а также уникальным строением, являются табак и морские организмы. Так, среди выделенных из мягких кораллов метаболитов эуницелланового типа обнаружен новый дитерпеноид элеутеробин, обладающий аналогичным таксолу механизмом цитотоксического действия, давший название целому классу элеутезидов. При впечатляющих перспективах практического использования их содержание в природных объектах ничтожно мало. Это обстоятельство стимулирует поиск альтернативных путей решения проблемы доступности элеутезидов, наиболее важным из которых до сих пор остается химический.

К настоящему времени разработаны две схемы полного синтеза элеутезидов, включающие около 30 стадий. Вместе с этим, совершенно не изучены возможности «полусинтезов», основанных на трансформациях биогенетически родственных и более доступных терпеноидов с целью получения аналогов, так называемых «элеутезоидов». Изучению подходов к таким соединениям на основе изоцемброла посвящена представленная работа.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам: "Энантиоспецифические трансформации 1,6-ангидросахаров и некоторых терпеноидов в оксигенированные циклические системы и малые карбоциклы - фрагменты биологически активных метаболитов" (№ гос. регистрации 01.9.90 000199), "Стереоконтролируемые превращения первичных метаболитов в циклические системы биоактивных молекул" (№ гос. регистрации 0120.0 500682), а также программой Президиума РАН "Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе".

Автор выражает глубокую благодарность академику Толстикову Г.А. за постоянное внимание к работе.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ЦЕМБРАНОИДЫ: ИСТОЧНИКИ, СВОЙСТВА И СИНТЕЗ

выводы

1. На основе левоглюкозенона осуществлен синтез его 2-1Ч-метилпроизводного, раскрытие 1,6-ангидромостика которого в кислых условиях ведет к образованию нетривиального 2-1Ч-метил-6-ацетокси-2,4(Е)-диеналя.

2. Разработана схема синтеза Ы-метилурокановой кислоты путем расщепления гистидина по Гофману и селективного М(т)-метилирования промежуточной урокановой кислоты.

3. Установлено, что в результате окисления изоцемброла ш-СРВА образуются 7,8-р-оксиран и 4,7-(3-эпоксипроизводное - продукт трансаннулярного раскрытия а-оксирана.

4. Предложен способ аллильного окисления изоцемброла действием Сг03-2Ру в производное, содержащее сопряженный З-ен-2-оновой фрагмент. Восстановлением кетогруппы действием (ьВи)2А1Н получен природный дитерпеновый спирт мукулол и его энантиомер в соотношении 4:1.

5. Разработаны способы селективного аллильного окисления изоцемброла в 13-гидрокси(этокси)производное действием БеОг в этаноле или более эффективно - 1-Ви00Н-8е02, а также стереоспецифического 2,3-эпоксидирования действием 1:-ВиООН в присутствии УО(асас)2 и его последующего селективного восстановительного раскрытия действием 1лА1Н4 или (ьВи)2А1Н в 2- и 3-гидроксипроизводные.

6. Окислительным расщеплением С3-С4-связи в соответствующем виц-диоле действием РСС и РЬ(ОАс)4 синтезированы производные линейной топологии. Изучены возможности региоселективного алкилирования полученного кетоальдегида по Реформатскому и действием этиниллития. Обнаружен факт блокирования альдегидной группы в диацетоксиацеталь действием изопропенилацетата в присутствии р-ТвОН.

7. Синтезированы Ы-метилуроканаты 2-, 3- и 13-гидроксипроизводных изоцемброла путем кипячения с К-метилурокановой кислотой в хлороформе в присутствии БСС и 4-БМАР, а также алкоголизом пивалоил-М-метилуроканата; предварительные биологические испытания показали их высокую цитотоксическую активность полученных эфиров.

1.А., Дубовенко Ж.В., Ралдугин В А., Шмидт Э.Н. Терпеноидыхвойных растений. Новосибирск: Наука. 1987. - С. 97.

2. Семенов А.А. Очерк химии природных соединений. Новосибирск: Наука.2000.-С. 664.

3. Gross Н., Wright A.D., Beil W., Konig G.M. Two new bicyclic cembranolidesfrom a new Sarcophyton spesies and determination of the absolute configuration of sarcoglaucol-16-one // Org. Biomol. Chem. 2004. - V. 2. -P. 1133.

4. Guo Z., Wagner G.J. Biosynthesis of cembratrienols in cell-free extracts fromtrichomes of Nicotina tabacum ¡1 Plant Science. 1995. - V. 110. - P. 1.

5. Wienhaus H. // Nord-Kemistmoted (Finl.). 1928. - № 1926. - P. 211.

6. Ралдугин В.А., Федоров В.К., Пентегова В.А. Окислительные превращенияцембрановых дитерпеноидов. I. Окисление цембрена хромовым ангидридом // Химия природных соединений. 1976. - № 3. - С. 313.

7. Ралдугин В.А., Каштанова Н.К, Пентегова В.А. а, (3 и у-пинацены новыедитерпеноиды живиц Pinus Koraiensis и P. Sibirica // Химия природных соединений. 1971. - № 5. - С. 604.

8. Каштанова Н.К., Лисина А.И., Пентегова В.А. Состав нейтральной частиживицы Pinus Sibirica. VI. Изоцембрен и изоцемброл // Химия природных соединений. 1969. - № 1. - С. 10.

9. Ралдугин В.А., Пентегова В.А. Новый дитерпеноид из нейтральной высококипящей части живицы Pinus koraienis // Химия природных соединений. 1976. - № 2. - С. 174.

10. Kimland В., Norin Т. Thunbergol, a new macrocyclic diterpene alcohol // Acta Chem. Scand. 1968. - V. 22. - P. 943.

11. Kobayashi H., Akiyoshi S. The structure of thunbergene // Bull. Chem. Soc. -1963.-V. 36.-№7.-P. 823.

12. Dauben W.G., Thiessen W.E., Resnick P.R. Cembrene, a fourteen-membered ring diterpene hydrocarbon // J. Org. Chem. 1965. - V. 30. - № 6. - P. 1693.

13. Ралдугин В.А., Пентегова В.А. Абсолютная конфигурация изоцемброла и его стереоспецифичный синтез из цембрена // Химия природных соединений. 1978. - № 4. - С. 577.

14. Ралдугин В.А., Пентегова В.А. 4-Эпиизоцемброл-новый дитерпеноид из живиц Pinus Koraiensis и Pinus Sibirica II Химия природных соединений. -1971.-№5.-С. 669.

15. Carmely S., Groweiss A., Kashman Y. Decaryiol, a new cembrane diterpene from the marine soft coral Sarcophyton decaryi II J. Org. Chem. 1981. - V. 46.-№21.-P. 4279.

16. Wahlberg I., Wallin I., Narbonne C., Nishida Т., Enzell C.R. Note on the stereostructures of thunbergol (isocembrol) and 4-epiisocembrol // Acta Chem. Scand. 1981. -№ 1. -C. 65.

17. Kartal M., Kaya S., Kurucu S. GC-MS analysis of propolis from two different regions of Turkey // Z. Naturforsch. 2002. - V. 57. - P. 905.

18. Sayed K.E., Phadnis A., YousafM., Prestrige J., Sawant S., Wali V., Sylvester P., Steffen R., Mueller W. Biocatalitic and semisynthetic studies of anticancer tobacco cembranoids // Am.Soc.Parm. 2006. - V. 26. - P. 15.

19. Behr D., Wahlberg I., Nishida Т., Enzell C.R., Berg J.E., Pilotti A.M. Tobacco chemistry. 51. New cembranic diterpenoids from Greek Tobacco // Acta Chem. Scand. 1980. -V. 34. - P. 195.

20. Wahlberg I., Eklund A.M., Vogt C., Enzell C.R., Berg J.E. Tobacco chemistry.

21. Two new 7,8-epoxycembranoids from tobacco // Acta Chem. Scand. -1986.-V. 40.-P. 855.

22. Wahlberg I., Arndt R., Willin I., Vogt C., Nishida Т., Enzell C.R. Tobacco chemistry. 59. Six new cembratrienetriols from tobacco // Acta Chem. Scand. 1984. -V. 38. -P. 21.

23. Wahlberg I., Forsblom I., Vogt C., Eklund A.M., Nishida Т., Enzell C.R., Berg

24. J.E. Tobacco chemistry. 62. Five new cembranoids from tobacco // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - P.4527.

25. Nishida Т., Wahlberg I., Nordfors K., Vogt C., Enzell C.R. Application of 2D-NMR spectroscopy in the structural determination of a new tobacco cembranoid // Tetrahedron Lett., 1984. - V. 25. - № 12. - P. 1299.

26. Wahlberg I., Nordfors K., Vogt C., Nishida Т., Enzell C.R. Tobacco chemistry.

27. Five new hydroperoxycembratrienediols from tobacco // Acta Chem. Scand. 1983.-V. 37.-P. 653.

28. Arndt R., Wahlberg I., Enzell C.R., Berg J.E. Tobacco chemistry. 68. Structuredetermination and biomimetic synthesis of two new tobacco cembranoids // Acta Chem. Scand. 1988. - V. 42. - P. 294.

29. Wahlberg I., Behr D., Eklund A.M., Nishida Т., Enzell C.R., Berg J.E. Tobacco chemistry. 54. (lS,2E,4S,6E,8S,llR,12S)-8,ll-Epoxy-2,6-cembradiene-4,12-diol, f new consistent of Greek tobacco // Acta Chem. Scand.- 1982.-V. 36.-P. 37.

30. Olsson E., Berg J-E., Wahlberg I. Eight new cembranoids from Tobacco -structural elucidation and conformational studies // Tetrahedron. 1993. - V. 49.-№22.-P. 4975.

31. Kinamoni Z., Groweiss A., Carmely S., Kashman Y. Several new cembranoid diterpenes from three soft corals of the Red sea // Tetrahedron. 1983. - V. 39.-№9.-P. 1643.

32. Li W.D., Li Y. Consise and efficient total synthesis of (±)-Sarcophytols A and B, two antitumor cembrane diterpenoids, by an intramolecular McMurry olefination strategy // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 965.

33. Kobayashi M., Iesaka T., Nakano E. Marine terpenes and terpenoids. IX. Structures of six new cembranoids, sarcophytols F, K, P, Q, R and S, from the soft coral, Sarcophyton glasum II Chem. Pharm. Bull. 1989. - V. 37. - N. 8. -P. 2053.

34. Faulkner D.J. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2000. - V. 17. - P. 7.

35. Peniston M., Rodriguez A.D. The isolation of (-)-sarcophytol-A and (+)-marasol from the Caribbean gorgonian Plexaura flexuosa II J. Nat. Prod. -1991.-V. 54.-P. 1009.

36. Patil V.D., Nayak U.R., Dev S. Chemistry of Ayurvedic crude drugs-II. Guggulu (resin from Commiphora mukul)-2: Diterpenoid consistents // Tetrahedron. 1973. - V. 29. - P. 341.

37. Prasad R.S., Dev S. Chemistry of Ayurvedic crude drugs-IV. Guggulu (resin from Commiphora mukul) Absolute stereochemistry of mukulol // Tetrahedron. 1998. - V. 39. - P. 7121.

38. Lan J., Li J., Liu Z., Li Y., Chan A.S. The first synthesis of (-)-sinulariol-B andother cembranoids // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - P. 1877.

39. Weinheimer A.J., Matson J.A., Helm D., Poling M. Marine anticancer agents: asperdiol, a cembranoid from the gorgonians, Eunicea asperula and E. Toyrneforti II Tetrahedron Lett. 1977. - V. 20. - P. 1295.

40. Martin G.E., Matson J.A., Weinheimer AJ. 13C-NMR studies of marine naturalproducts II. Total assignments of the 13C-NMR spectrum of asperdiol // Tetrahedron Lett. 1979. - V. 24. - P. 2195.

41. Liu Z., Peng L., Li W., Li Y. Asymmetric total synthesis of pseudoplexaurol and 14-deoxycrassin, two antitumor marine cembrane diterpenoids // SynLett. -2003. V. 13.-P. 1977.

42. Rodriguez A.D., Li Y., Dhasmana H., Barnes C.L. New marine cembrane diterpenoids // J. Nat. Prod. 1993. - V. 56. - P. 1101.

43. Coll J.C., Hawes G.B., Liyanage N., Oberhansli W., Wells R.J. Studies of Australian soft corals. I. A new cembrenoid diterpene from a Sarcophyton species // Austr. J. Chem. 1977. - V. 30. - P. 1305.

44. Anthonu U., Bock K., Christophersen C., Duus J.O., Kjer E.V., Nielsen P.H. Structure of a novel antifouling epoxy cembrenoid diterpene from a Sarcophyton sp. // Tetrahedron Lett., 1991. - V. 32. - № 24. - P. 2825.

45. Liu Z., Zhang T., Li Y. First enantioselective total synthesis of (-)-13-hydroxyneocembrene // Tetrahedron Lett., 2001. - V. 42. - P. 275.

46. Chan W.R., Tino W.F., Manchand P.S., Todaro L.J., Ciereszko L.S. New cembranoid from Plexaura II Tetrahedron, 1989. - V. 45. - № 1. - P. 103.

47. Shin J., Fenical W., Stout T.J., Clardy J. New cembradiene diterpenoids from an underscribed Caribbean gorgonian of the genus Eunicea II Tetrahedron, -1993. -V. 49. -№ 48. -P.515.

48. Fontana A., Ciavatta M.L., Amodeo P., Cimino G. Single solution phase conformation of new antiproliferative cembranes // Tetrahedron. 1999. - V. 55.-P. 1143.

49. Wei X., Rodriguez A.D., Baran P., Raptis R.G., Sanchez J.A., Ortega-Barria E., Gonzalez J. Antiplasmodial cembradiene diterpenoids from a southwestern Caribbian gorgonian octocoral of the genus Eunicea II Tetrahedron. 2004. -V. 60. -P.11813.

50. Kashman Y., Groweiss A. Lobolide: a new epoxy cembranolide from marine orign // Tetrahedron Lett. 1977. - V. 13. - P. 1159.

51. Xu L., Patrick B.O., Roberge M., Allen T., Ofwegen L.V., Andersen R.J. New diterpenoids from the octocoral Pachyclavularia violacea collected in Papua New Guinea // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - P. 9031.

52. Ciereszko L.S., Karms T.K., Jones O.A., Endean R.E. Biology and geology of corall reef// Academic Press: New York. 1970. - P. 183.

53. Morales J.J., Esoina J.R., Rodriguez A.D. New cembranolides from gorgonian Eunicea mammosa II Tetrahedron. 1990. - V. 46. - P. 5889.

54. Fontan L.A., Rodriguez A.D. Isolation of eupalmerin, a minor cembranoid diterpene from the Caribbean gorgonian Eunicea mammosa II J. Nat. Prod. -1991.-V. 54.-P. 298.

55. Rodriguez A.D., Pina I.C., Soto J.J., Rojas D.R., Barnes C.L. Uprolides. II: A rare family of 4,7-oxa-bridged cembranolides from the Caribbean gorgonian Eunicea mammosa II Can. J. Chem. 1995. - V. 58. - P. 1209.

56. Duh C.-Y., Wang S.-W., Tseng H.-K., Sheu J.-H. Novel cytotoxic cembranoidsfrom the soft coral Sinularia flexibilis II Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. -P. 7121.

57. Manchand P.S., Blount J.F. Stereostructures of the macrocyclic diterpenoids ovatodiolide and isoovatodiolide // J. Org. Chem. 1977. - V. 42. - № 24. -P. 3824.

58. Kobayashi M., Son B.W., Kyogoku, Kitagawa I. Kericembrenolides A, B, C, Dand E, five new cytotoxic cembrenolides from the Okinavan soft coral Clavularia koellikeri II Chem. Pharm. Bull. 1986. - V. 34. - N. 5. - P. 2306.

59. Uchio Y., Eguchi S., Kuramato J., Nakayama M., Hase T. Denticulatolide, an ichthyotoxic peroxide-containing cembranolide // Tetrahedron Lett. 1985. -V. 26.-№37.-P. 4487.

60. Uchio Y., Toyota J., Nozaki H., Nakayama M. Lobohedleolide and (7Z)-lobohedleolide, new cembranolides from the soft coral Lobophytum hedleyi whitelegge II Tetrahedron Lett. 1981. - V. 22. - № 41. - P. 4089.

61. Longeon A., Bourguet-Kondracki M-L., Guyot M. Two new cembrane diterpenes from a Madagascar soft coral of the genus Sarcophyton // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 5937.

62. Weinheimer A.J., Matson J.A., Hossain M.B., Helm D.V. Marine anticancer agents: sinularin and dihydrosinularin, new cembranolides from the soft coral Sinularia flexibilis II Tetrahedron Lett. 1977. - № 34. - P. 2923.

63. Rudi A., Shmul G., Benayahy Y., Kashman Y. Sinularectin, a new diterpenoid from the soft coral Sinularia erecta II Tetrahedron Lett. 2006. - V. 47. - P. 2937.

64. Weinheimer A.J., Middlebrook R.E., Bledsoe J.O., Marsico W.E., Karns T.K. Eunicin; an oxa-bridged cembranolide of marine origin // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1968. - P. 384.

65. Weinheimer A.J., Matson J.A., Poling M., Helm D.V. Bioactive cembranolide diterpenes from the gorgonian Eunicea spieces // Acta Cryst. 1982. - B38. -P. 580.

66. Gupta P.K., Hossain M.B., Helm D.V. Structure of cueunicin acetate // Acta Cryst. 1986.-C42.-P. 434.

67. Rodriguez A.D., Dhasmana H. Further bioactive cembranolide diterpenes from the gorgonian Eunicea succinea II J. Nat. Prod. 1993. - V. 56. - P. 564.

68. Williams D., Andersen RJ. Cembrane and pseudopterane diterpenes from the soft coral Gersemia rubiformis II J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P. 332.

69. Bandurraga M.M., McKittrick B., Fenical W., Arnold E., Clardy J. Diketone cembrenolides from the pacific gorgonian Lophogorgia alba II Tetrahedron. -1982.-V. 38.-N. 2.-P. 305.

70. Jacobs R.S., Culver P., Langdon R., O'Brien T., White S. Some pharmacological observations on marine natural products // Tetrahedron. -1985.-V. 41.-N. 6.-P. 981.

71. Missakiani M.G., Burreson B.J., Scheuer P.J. Pucalide, a furanocembranolide from the soft coral Sinularia abrupta II Tetrahedron. 1975. - V. 31. - P. 2513.

72. Epifanio R.A., Gama B.A., Periera R.C. 1 l|3,12(3-Epoxypukalide as antifouling agent from the Brazilian endemic sea fan Phylogorgia dilatata II Biochem. System. Ecology. 2006. - V. 34. - P. 446.

73. Gutierriz M., Capson T.L., Guzman H.M., Gonzalez J., Quinao E., Riguera R. Leptolide, a new furancembranolide diterpene from Leptogoria alba // J. Nat. Prod. -2005. V. 68.-P. 614.

74. Weinheimer A.J., Matson J.A., Poling M. Cytotoxic cembranoids from the gorgonian Pseudopterogorgia bipinnata II Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. -№27.-P. 3491.

75. Rodriguez A.D. The natural products chemistry of West Indian gorgonian octocorals // Tetrahedron. 1995. - V. 51. - № 16. - P. 4571.

76. Iwagawa T., Nakamura S., Masuda T., Okamura H., Nakatani M., Siro M. Irregular cembranoids containing a 13-membered corbocyclic skeleton isolated from a soft coral, Sarcophyton spesies II Tetrahedron. 1995. - V. 51.-N. 18.-P.5291.

77. Iguchi K., Kitade M., Yamada Y., Ichikawa A., Ohtani I., Kusumi T., Kakisawa H. Stereostructures of unique 13-membered carbocylic cembranolides from the soft coral Lobophytum pauciflorum II Chem. Lett. -1991.-P. 319.

78. Herin M., Tursch В. Chemical studies of marine invertebrates. XXIV. Minor cembrane diterpenes from the soft coral Sinularia flexibilis И Bull. Soc. Chim. Belg.- 1976.-V. 85.-P. 707.

79. Пат. WO 98/55111 США (10.12.1998) Cembranoid inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors. // Garrett A.S., Dunner L.L. International application published under the patent cooperation treaty (PCT). N.W., - Washington, -DC 20005-3315.

80. Ралдугин В.А., Козлов В.Е., Чекуров В.М., Ярошенко Н.И., Петегова В.А.

81. Цембрановые спирты новый тип гормональных ингибиторов роста растений // Химия природных соединений. - 1981. - № 6. - С. 733.

82. Astles Р.С., Thomas E.J. Synthesis of thunbergols and a- and |3-cembra-2,7,l 1triene-4,6-diols // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. - P. 845.

83. Takayanagi H., Kitano Y., Morinaka Y. Stereo- and enantioselective total synthesis of sarcophytol-A // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31. - № 23. - P. 3317.

84. McMurry J.E., Rico J.G., Shih Y.N. Synthesis and stereochemistry of sarcophytol-B: an anticancer cembranoid // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. -№ 10.-P. 1173.

85. Tius M.A., Fauq A.H. Total synthesis of (-)-asperdiol // J. Am. Chem. Soc.1986.-V. 108.-P. 6389.

86. Still W.C., Mobilio D. Synthesis of asperdiol // J. Org. Chem. 1983. - V. 48. -P. 4785.

87. Wender P.A., Holt D.A. Macroexpansion methodology. 3. Eight-step synthesis of (-)-(3Z)-cembrene-A // J. Am. Chem. Soc. 1985. - V. 107. - P. 7771.

88. Cases M., Turiso F.G-L., Pattenden G. Total synthesis of the furancembrane bis-deoxylophotoxin // Synlett. 2001. - V. 12. - P. 1869.

89. Tius M.A., Reddy N.K. Cembrane synthesis. An advanced intermediate for crassin acetate // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32. - N. 30. - P. 3605.

90. Ралдугин В.А., Швецов С.А. Полициклические дитерпеноиды, биогенетически родственные цембраноидам // Химия природных соединений. 1987. - № 3. - С. 327.

91. Шпатов A.B., Шакиров M.M., Ралдугин В.А. Циклизация цемрановых дитерпеноидов IX. Электрофильная циклизация 5а-ацетокси изоцемброла // Журн. Орган. Химии 2000. - Т. 36. - Вып. 8. - С. 1163.

92. Шпатов А.В., Шакиров М.М., Ралдугин В.А. Циклизация цембрановых дитерпенов VII экспериментальное подтверждение схемы кислотно -катализируемой циклизации 5Р-ацетоксиизоцемброла // Химия природных соединений. 1994. - N. 5. - С. 642.

93. Burks J.E., Helm D.V., Chonge C.Y., Ciereszko L.C. New cytotoxic cembranoids from the soft coral Briareum asbestium II Acta Cryst., Sect. В., -1972.-V. B33.-P. 704.

94. Baker R., Organ A.J., Prout K., Jones R. Isolation of a novel triacetoxysecotrinervitane from the termite Constrictotermes cyphergaster II Tetrahedron Lett. 1984. - V. 25. - P. 579.

95. Prestwich G.D., Solheim B.A., Clardy J., Pilkicwicz F.G. Kempene-1 and -2, unusual tetracyclic diterpenes from Nasutitermes termite soldiers // J. Am. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - P. 8082.

96. Kato Т., Hirukawa Т., Yamamoto Y. A biogenetic synthesis of (±)-secotrinerviten-23,3a-diol // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. - P. 977.

97. Franceschi S., Andrew V., Viguerie N., Riviere M., Lattes A., Moisand A. Synthesis and aggregation behaviour of two-headed surfactants containing the urocanic acid moiety // New J. Chem. 1998. - P. 225.

98. Nicolaou K.C., Winssinger N., Vourlomis D., Ohshima Т., Kim S., Pfefferkorn J. Solid and solution phase synthesis and biological evaluation of combinatorial sarcodictyin libraries // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120. - P. 10814.

99. Yongcheng L., Bewley A., Faulkner J. The valdivones, anti-inflammatory diterpene esters from the south african soft coral Alcyonium valdivae И Tetrahedron. 1993. - V. 49. - № 36. - P. 7977.

100. Sandoval C., Redergo E., Mateos-Timoneda A., Bermejo A. Suitable entry to a 10-membered ring with eleutheside functionality through Nozaki-Hiyama condensation // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 6521.

101. Sharma P., Alam M. Sclerophytins A and B. Isolation and structures of novel cytotoxic diterpenes from marine coral Sclerophytum capitals // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1988. - V.l. - P. 2537.

102. Пожарский А.Ф., Гарновский Ф.Д., Симонов A.M. Успехи химии имидазола // Успехи химии. 1966. - В. 2. - С. 263.

103. Горобец Е.В., Спирихин Л.В., Цыпышева И.П., Мифтахов М.С., Валеев Ф.А. Взаимодействие иодлевоглюкозенона с циануксусным эфиром вусловиях реакции Михаэля // Журн. Орг. Химии. 2001. - Т. 37. - № 8. -С. 1147.

104. Brimacombe J.S., Hunedy F., Tucker L.C.N. The stereochemistry of the reduction of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-(3-D-glycerohex-3-enopyranos-2-ulose (levoglucosenone) with lithium aluminium hydride // Carbohydr. Res. 1978. - № 60. - P. 11.

105. Shibatani Т., Nishimura N., Nabe K., Kakimoto Т., Chibata I. Enzymatic production of urocanic acid by Achromobacter liquidum I I Appl. Microbiol. -1974.-V. 27.-№4.-P. 225.

106. Duke C.C., Eichholzer J.V., MacLeod J.K. The Synthesis of the Isomeric N-methyl Derivatives of Murixene // Aust. J. Chem. -1981. V. 34. - P. 1739.

107. Viguerie N.L., Sergeeva N., Damiot M., Mawlawi H., Lattes A. Selective N-alkylation of imidazoles // Heterocycles. 1994. - V. 37. - № 3. - P. 1561.

108. Швецов С.А., Ралдугин В.А., Багрянская И.Ю., Гатилов Ю.В., Пентегова В.А. Оксимеркурирование-демеркурирование изоцемброла // Изв. СО АН СССР. 1984. - В. 6. - № 17. - С. 75.

109. Ярошенко Н.И., Ралдугин В.А. Стереоселективность фотоокисления по С7-двойной связи изоцемброла и его производных // Химия природных соединений. 1976. - № 3. - С. 313.

110. Ралдугин В.А., Ярошенко Н.И., Маматюк В.И. Окислительные превращения цембрановых дитерпеноидов. Эпоксидирование изоцемброла // Химия природных соединений. 1983. - № 5. - С. 581.

111. Kobayashi М., Kondo К., Osabe К., Mitsuhashi Н. Е. Marine terpenes and terpenoids. V. Oxidation of sarcophytol A, a potent anti-tumor-promoter from the soft coral Sarcophyton glasum II Chem. Pharm. Bull. 1988. - V. 36. - N. 7.-P. 2331.

112. Rodriguez A.D., Pina I.C., Acosta A.L., Barnes C.L. Synthesis of cytotoxic cembranolide analogues via acid-indused opening of oxiranes // Tetrahedron. -2001.-V. 57.-P. 93.

113. Czarkie D., Carmely S., Groweiss A., Kashman Y. Attempted acid-catalyzed transannular reactions in the cembranoids // Tetrahedron. 1985. - V. 41. -№6. -P. 1049.

114. Pretsch E.l Clerc T., Siebl J., Simon W. Tables of Spectra Data for Structure Determination of Organic Compounds. Second edition. Springer-Verlag. Berlin-Heidelberg-N.Y.-L.-Paris-Tokyo-Hong. 1983. - V. 55. - P. 220,230.

115. Kato T., Suzuki M., Kobayashi T. Synthesis and pheromone activités of optically active neocembrenes and their geometrical isomers, (E,Z,E)- and (E,E,Z)-neocembrenes // J. Org. Chem. 1980. - V. 45. - P. 1126.

116. Kato T., Aoki M., Uyehara T. Cyclization of polienes. 46. Synthesis of (±)-asperdiol, an anticancer cembrenoid // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P. 1803.

117. Aoki M., Tooyama Y., Uyehara T., Kato T. Synthesis of (±)-asperdiol, a marine anticancer cembrenoid // Tetrahedron Lett. 1983. - V. 24. - № 22. -P. 6521.

118. Gu Z., Zeng L., Fang X., Colman-Saizarbitoria T., Huo M. Determining absolute configuration of stereocenters in Annonaceous acetogenins through formaldehyde acetal derivatives and Mosher ester methodology // J. Org. Chem. 1994. -V. 59. - P. 5162.

119. Figadere B., Franck X., Cave A. Synthesis of C'-C11 fragment of annonacin: a polyketide acetogenin of Annonaceae II Tetrahedron Lett. 1994. - V. 36. -№10.-P. 1637.

120. Chen X-T., Zhou B., Bhattacharya S.K., Gutteridge C.E., Pettus Thomas R.R., Danishefsky S.J. The total synthesis of eleutherobin; a surprise ending // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V. 37. - № 6. - P. 789.

121. Nicolaou K.C., Delft F. V., Ohshima Т., Vourloumis D., Xu J., Hosokawa S., Pfefferkorn J., Kim S., Li T. Total synthesis of eleutherobin. // Angew. Chem.- 1997. V. 36. - № 22. - P. 2520.

122. Binkley R.W., Koholic D.J. Photoremovable hydroxyl group protection. Use of the p-tolylsulfonyl protecting group in /?-disaccharide synthesis // J. Org. Chem. 1989. - № 54. - P. 3577.

123. Brimacombe J.S., Hunedy F., Tucker L.C.N. The stereochemistry of the reduction of 1,6-anhydro-3,4-dideoxy-p-D-glycerohex-3-enopyranos-2-ulose (levoglucosenone) with lithium aluminium hydride // Carbohydr. Res. 1978.- № 60. P. 11.

124. Ралдугин B.A., Резвухин А.И., Пентегова В.А. Стереохимия цембрена и родственных дитерпеноидов // Химия природных соединений. 1971. -№ 5. - С. 598.

125. Ratcliffe R., Rodehorst R. Improved procedure for oxidations with the chromium trioxide-pyridine complex // J. Org. Chem. 1970. - V. 35. - № 11.-P. 4000.

126. Restorp P., Somfai P. Regioselective and divergent opening of vinyl epoxides with alkyne nucleophiles // Eur. J. Org. Chem. 2005. - P. 3946.

127. Ender E. Use of activation methods for organizinc reagents // Tetrahedron. -1987. V.43. - № 10. - P. 2203.