Карбоксилатные фосфабетаины в реакциях алкилирования и комплексообразования

Стахеев, Виталий Владимирович

Карбоксилатные фосфабетаины в реакциях алкилирования и комплексообразования тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

Стахеев, Виталий Владимирович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.08 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Карбоксилатные фосфабетаины в реакциях алкилирования и комплексообразования»

Автореферат диссертации на тему "Карбоксилатные фосфабетаины в реакциях алкилирования и комплексообразования"

На правах рукописи

005002307

Стахеев Виталий Владимирович

КАРБОКСИЛАТНЫЕ ФОСФАБЕТАИНЫ В РЕАКЦИЯХ АЛКИЛИРОВАНИЯ И КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ

02.00.08 - Химия элементоорганических соединений

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 7 НОЯ 2011

Казань-2011

005002307

Работа выполнена в Химическом институте им. А.М.Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Галкина Ирина Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Пудовик Михаил Аркадьевич

доктор химических наук, профессор Шайдарова Лариса Геннадиевна

Ведущая организация

Казанский национальный исследовательский технологический университет

Защита диссертации состоится «1» декабря 2011 года в 14 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 при Казанском федеральном университете по адресу: 420008 г. Казань, ул. Кремлевская, 18, Бутлеровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского федерального университета.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, Казанский федеральный университет, Научная часть.

Автореферат разослан «31» октября 2011 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.081.03,

кандидат химических наук, доцент

Казымова М.А.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Одним их важных вопросов элементоорганической, органической, медицинской и фармацевтической химии является направленный синтез соединений с потенциально полезными свойствами. Элемснтоорганнческие бетаины, а именно фосфорорганические бетаины обладают широким спектром таких свойств. Своим названием бетаины обязаны обыкновенной сахарной свекле - Beta Vulgaris, что означает в переводе с латинского языка - Свекла обыкновенная, из которой они и были впервые выделены (из барды свекловичной патоки). Это, в первую очередь, глицинбетаин или просто бетаин - триметиламиноуксусная кислота [1]:

Химия бетаинов - это относительно молодая и быстро развивающаяся область химии элементоорганических соединений. Большой интерес химиков-синтетиков к этой области знаний обусловлен широким разнообразием полезных свойств бетаинов и их удивительной непредсказуемой токсичностью. От очень низкой (ЬО50 10 г/кг) для мышьяксодержащего бетаина (арсенобетаин уксусной кислоты), выступающего в качестве детоксиканта морской биоты, до курареподобных, что означает «стрельных» ядов (ЬВ5Э 0.001 г/кг) в случае, казалось бы, безобидного бутиробетаина (бетаин масляной кислоты).

Разнообразная биологическая активность бетаинов широко используется в медицине. Так, лекарственный препарат «ацидол» (хлорид глицинбетаина) используется как заменитель соляной кислоты для повышения кислотности желудочного сока. Адцукты бетаинов и различных карбоновых кислот предложено использовать для лечения заболеваний печени, дерматозов, ревматизма, диспепсии и других недугов человека. Среди бетаиновых производных найдены эффективные противодиабетические, гепато- и кардиопротекторные лекарственные средства, а также большое число косметических препаратов.

В последние годы к этим соединениям проявляется повышенный интерес во многих ведущих фосфорорганических лабораториях мира. Это обусловлено, прежде всего, тем, что карбоксилатные фосфабетаины являются своеобразными аналогами природных аминокислот с широким спектром потенциальных химических и биологических свойств.

Настоящая диссертационная работа является продолжением проводимых в Казанском университете систематических исследований, в области синтеза, изучения строения, реакционной способности и биологической активности карбоксилатных фосфабетаинов и их производных - потенциальный субстанций лекарственных препаратов.

Целью данного исследования было вовлечение синтезированных нами фосфабетаинов в реакции алкилирования высшими галоидными ашеилами, а также использования их в качестве моно- и бидентатных лигандов в координационной сфере ¿/-металлов с целью получения потенциальных

СН3'

биологически активных субстанций для отечественных лекарственных

препаратов.

Задачи исследования.

1. Разработка эффективных методов синтеза четвертичных солей фосфония с высшими алкильными радикалами - аналогов компонентов клеточных мембран -на основе карбоксилатных фосфабетаинов. Получение широко ряда указанных соединений и изучение их строения и свойств.

2. Синтез, изучение строения металлокомплексов карбоксилатных фосфабетаинов (фосфорных аналогов бетаинов аминокислот) с широким рядом биогенных металлов с целью получения биологически активных структурных моделей биоцентров природных металлоферментов.

3. Изучение антибактериальной и антимикотической активности синтезированных соединений по отношению к патогенной микрофлоре человека и животных совместно с коллегами Казанского государственного медицинского университета и Казанской государственной медицинской академии.

4. Изучение механизма биологического действия четвертичных солей фосфония с высшими алкильными радикалами путем количественного исследования их взаимодействия с моделью биологической мембраны (1-пальмитоил-2-олеил-^п-глицеро-3-фосфатидилхолин, SIGMA) методом ленгмюровских монослоев.

Научная новизна. Разработан и успешно реализован комплексный подход к направленному синтезу физиологически активных веществ (ФАВ), основными элементами которого являются: функционализация каретки-носителя фармакофорными группами; направленный синтез структурных и функциональных аналогов фрагментов природных биомембран и биоценров ферментов на принципах биомиметики; изучение различных видов биологической активности синтезированных соединений с целью установления зависимостей «химическая структура - биологическое действие»; изучение механизма биологического действия синтезированных соединений комплексом современных физических и физико-химических методов с целью дальнейшего моделирования химической структуры конкретных ФАВ. На основе этого подхода синтезировано более 29 новых ФАВ как широкого, так и селективного спектра действия.

Разработаны новые эффективные методы алкилирования карбоксилатных фосфабетаинов высшими галоидными алкилами, позволяющие практически с количественным выходом получать соответствующие четвертичные фосфониевые соли с широким спектром биологической активности. Впервые изучен механизм взаимодействия синтезированных солей фосфония с биологическими мембранами на модели ленгмюровских монослоев. Установлено, что полученные соли, являясь синтетическими аналогами фрагментов биомембран, взаимодействуют с лецитином и включаются в липидные слои биомембран, приводя к их разрушению. Это, вероятно, и является основной причиной их чрезвычайно высокого антибактериального и фунгицидного действия даже в сверхмалых концентрациях.

В реакциях карбоксилатных фосфабетаинов (фосфорных аналогов бетаинов аминокислот) с солями различных металлов - Zn (II), Си (II), Hg (II), Cd (II) и Gd

(III) - впервые синтезирована серия биоактивных металлокомплексов - моделей биоцентров природных ферментов. При этом показано, что в зависимости от природы металла и фосфабетаинового лиганда могут образовываться моно-, би- и полиядерные гомо- и гетерометаллические комплексы, в которых дентатность фосфабетаинового лиганда может варьировать от 1 до 2. Строение всех соединений доказано методом РСА.

Подавляющее большинство из синтезированных в работе соединений проявили выраженную антибактериальную и антимикотическую активность, что свидетельствует о плодотворности и перспективности предложенного метода синтеза ФАВ. По результатам исследования получен патент РФ № 2423372. Практическая значимость работы состоит в разработке и реализации новых подходов к синтезу ФАВ. Большинство из 29 синтезированных соединений проявили как общую широкую антибактериальную - антисептическую активность (алкплпрованные бетаины), так и, наоборот, высокоселективную активность (металлокомплексы карбоксилатных фосфабетаинов,) в отношении наиболее распространенной патогенной микрофлоры человека и животных: Candida Albicans, Aspergillus niger, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella р. В., Klebsiella, Y. Enterocolitica, Helicobacter pylori.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006); International Conference on Organic Chemistry "Organic Chemistry since Butlerov and Beilstein until present" (St.Petersburg, 2006); VI-X научных конференциях молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2006, 2007, 2008, 2009, 2011); First conference on modern biology (Казань, 2008); Российской конференции «Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ» (Казань, 2008); XV Международной конференции по химии фосфорорганических соединений -ICCPC (Samt-Petersburg, 2008); VI Всероссийской конференции по химии полиядерных соединений и кластеров (Казань, 2009), Международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию теории строения органических соединений им. А.М.Бутлерова.

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 3 статьях, опубликованных в центральных российских изданиях, а также в тезисах 20 доклада на конференциях различного уровня (региональных, всероссийских, международных) и 1 патент РФ.

Объем п структура работы. Диссертационная работа изложена на 113 страницах компьютерного текста, содержит 38 рисунков и 14 таблиц и состоит из введения, трёх глав, выводов и списка литературы (73 ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов). Первая глава состоит из литературного обзора, посвященного анализу основных тенденций развития в области карбоксилатных фосфабетаинов и металлокомплексов природных аминокислот. Во второй главе обсуждаются результаты проведенного исследования по синтезу алкилированных и металлокомплексных биоактивных соединений на основе фосфабетаинов. В третьей главе приведены результаты синтетических экспериментов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез, свойства н биологическая активность алкплпрованных карбоксилатных фосфабетаинов и их металлокомплексов

До начала наших исследований в области карбоксилатных фосфабетаинов -аналогов бетаинов органических аминокислот - в литературе имелись лишь эпизодические и, зачастую, весьма противоречивые сведения. Поэтому в нашей группе были проведены систематические исследования в области синтеза, изучения строения и реакционной способности карбоксилатных фосфабетаинов на основе третичных фосфинов и непредельных карбоновых кислот:

R'R2R3P + R'CH-C соон © f G -»• R'R2R3P-C'11CIIC0()

R" R"

Реакции третичных фосфинов с непредельными моно- и дикарбоновыми кислотами в большинстве случаев протекают в среде хлороформа или ацетонитрила достаточно легко при комнатной температуре с практически количественным образованием соответствующих фосфабетаинов. Полученные ЧФС и содержащие в своем составе в качестве противоиона функциональную карбоксилатную группу, способны активно вступать в различные химические реакции - в частности, в реакции алкилирования и комплексообразования, наиболее интересные в плане данной работы.

1.1. Реакции фосфабетаинов с высшими алкилгалогенидами

Как было показано ранее в нашей группе - карбоксилатные фосфабетаины легко при комнатной температуре вступают в реакции алкилирования с низшими галоидными алкилами. В данной работе проведены реакции с высшими алкилгалогенидами:

R1 R3 R' Rlp-CH-CH-C^Q

1 ч.

с6н5 О

Hal-R5

•Hai

- R'R3 R4 г,

,®| I I V R2—P-CH-CH-C-O-R

RR2, R!, R1 = CH3, C„H5; Hai - Cl, Br, I

R5= CH,; C2H5; C3H7; C4H9; C5H11;C6Hl3; C8HI7; СШН2,; Cl2H25; Cl4H2,; Cl6H„; ClsH„

' о-о о i..

При этом следует отметить, что в случае высших алкилгалогенидов в значительное влияние на скорость и легкость протекания реакций оказывает как температура, так и природа исходного фосфабетаина.

Мы изучили процессы алкилирования высшими алкилгалогенидами, различающимися длиной углеводородной цепи от Сю до С ig простейших ацилатных фосфабетаинов I - III.

1.1.1. Реакции фосфабетаина I с высшими галоидными алкилами

Так, реакции /?-трифенилфосфонийэтилкарбоксилата I с высшими 1-бромалканами протекают в течение 6 часов при температуре 50°С в среде хлороформа:

щ е

РЬ3Р СН2СН2СОО + СпН2п+1Вг 1

® 0

рь,р-СН2СН2СООСпН2п+,вг 1-5

п = 10 (1), 12 (2), 14 (3), 16 (4), 18 (5)

Продукты реакций 1-5 -/У-(карбоксиалкил)этилтрифенил-фосфоний бромиды выделялись из реакционной смеси путем переосаждения диэтиловым эфиром и представляли собой маслообразные вещества, некоторые из них кристаллизуются со временем. Исключение составляют продукты 4 и 5, которые были получены в виде белых кристаллов; структура 4 установлена методом РСА (рис. 1).

о и

сн2-с.

ч/с5

сн;

сн, сн, сн, снт сн2 сн2 сн2 сн2 / \~/ \ / \ / \ / \1/ ч v ч v ч^ О сн2 сн2сн2 сн, сн. сн2 сн2 сн3

Рис. 1. Геометрия в кристалле соли РЬ3Р СН2СН2СООС16Н33Вг 46

Надмолекулярная структура этой соли, крайне напоминающая модель природной мембраны с упорядоченным расположением длинноцепочечных фрагментов, показана на рис. 2:

Рис. 2. Фрагмент кристаллической упаковки РЬ3Р СН2СН2СООС]6Н33 Вг"6 1.1.2. Реакции фосфабетаина IIс высшими галоидными алкилами

Реакции /?-трифенилфосфоний-у?-метилэтилкарбоксилата II с высшими 1-бромалканами протекают в более жестких условиях - по-видимому, это связано с наличием стерических препятствий, создаваемых метальным радикалом в /?-

положении относительно карбоксилатной группы бетаина. Реакция проводилась в течение 10 часов при кипении хлороформа. Продукты реакций 6-10 осаждались из реакционной смеси диэтиловым эфиром и представляли собой маслообразные вещества:

® е ® 0

РЬ3Р-СНСН2ГОО + С„Н2п+1Вг-Р113Р-СНСН2СООСпН2п+)Вг

СНз II СНз 6_10

п= 10 (6), 12 (7), 14 (8), 16 (9), 18 (10)

1.1.3. Реакции фосфабетаина III с высшими галоидными алкилами

Реакции /^трифенилфосфоний-а-метилэтилкарбоксилата III с высшими 1-бромалканами протекают в еще более жестких условиях - по-видимому, что связано с наличием метилыюго радикала уже в а-положении относительно карбоксилатной группы бетаина. Это еще раз подтверждает предположение о создаваемых метальной группой стерических препятствиях процессу алкилирования ацилатного фрагмента. Реакции проводились в течение 12 часов при кипении хлороформа. Продукты реакций 6-10, осаждались из реакционной смеси диэтиловым эфиром и также представляли собой белые маслообразные продукты:

® 0

Ph3P-CH2CHCOO ♦ C„H2n+IBr -III СНз

CHî 11-15

n = 10 (11), 12 (12), 14 (13), 16 (14), 18 (15)

1.1.4. Антимикробное и антшшкотическое действие сложных эфиров карбоксилатных фосфабетаинов

Исследование биологической активности фосфопийбромидов, полученных в результате алкилирования фосфабетаинов, на сегодняшний день удалось провести только для производных фосфабетаина I. При этом установлено, что в отличие от самих карбоксилатных фосфабетаинов и получающихся из них фосфонийзамещенных сложных эфиров с низшими алкильными группировками, которые не проявляют сколь-либо заметной биологической активности, их высшие аналога обладают крайне высокой биоактивностью (табл. 1).

Таблица 1. Биоактивность /?-(карбоксиалкил)этилтрифенилфосфоний бромидов 1-5

Соединение Зона ингибирования роста бактерий и грибов, (мм)

Escher. coli Staph. aureus Ps. aeruginoza Proteus Alirabiiis Candida Albicans

43. [РЬзР^НгСНгСООСюВДВг- 20 15 21 18 24

44. [РЬзР+СН2СН2СООС12Н25]Вг- 22 20 13 23 28

45. [PhjP+CH2CH2COOCi4H29]Br- 17 25 14 10 24

46. [РЬзР+СН2СН2СООС16Нзз1Вг- 18 25 11 17 22

47. [РЬзР+СН2СН2СООС18Нз7]Вг" 14 23 13 8 24

Из приведенных выше данных следует, что синтезированные соединения 1-5 при достаточно низких концентрациях (от 1% до 0.01%) проявляют высокую антимикотическую и антимикробную активность в отношении патогенной микрофлоры человека и животных, что делает их весьма перспективными для дальнейшего использования в качестве дезинфицирующих и лекарственных средств. Есть все основания полагать, что аналогичную высокую биоактивность проявят и остальные синтезированные нами соли 6-15. Интересным является и тот факт, что синтезированные соединения одновременно проявляют как антимикробную, так и антимикотическую активность, что не характерно для известных и используемых в настоящее время в медицинской практике антибиотиков.

1.2. Синтез, структура и биоактивпостъ металлокомплексов па основе карбоксилатиых фосфабетаинов

Известно, что многие белки и ферменты являются металлокомплексами: в их активных центрах содержатся ионы металлов, которые могут играть роль кислоты Льюиса или редокс-агента, либо выполнять функцию стабилизатора структуры белка. Фактически металлофермент можно рассматривать как очень большое координационное соединение, в котором органическая часть молекулы представляет собой лиганд, связанный с соответствующим металлоцентром. В биомолекулярной химии к биометаллам относят: Ре, Zn, Си, Мо, Со, №, Мп, V, Са, К, N3,

С целью моделирования активных центров ферментов нам представлялось весьма привлекательным синтезировать комплексы металлов на основе структурных аналогов бетаинов аминокислот - карбоксилатиых фосфабетаинов.

1.2.1. Синтез и структура аналогов металлобиокомплексов на основе иона 7л (2+) и фосфабетаиновых аналогов аминокислот (1-Ш)

Цинк - необходимый элемент всех растений и животных - важен и в биохимии человека. Он входит в состав активных центров более 300 ферментов, из которых наиболее распространены гидролазы (например, щелочная фосфатаза и карбоксипептидаза А), трансферазы (например, ДНК- и РНК-полимераза), оксидоредуктазы (например, алкогольдегидрогеназа и супероксиддисмутаза) и лизазы (карбоангидраза). Во многих таких системах ион не обладающий

редокс-активностью, является кислотой Льюиса, вокруг которой субстраты координируются, поляризуются и, следовательно, активируются.

Исходя из структурной аналогии кабоксилатных фосфабетаинов с протеиногенными аминокислотами, мы предположили, что их металло-производные - комплексы или соли - могут обладать биоактивными свойствами по отношению к различным субстратам. Вместе с тем, способы получения и свойства металлических производных фосфабетаинов практически не изучены.

Из большого разнообразия синтезированных в нашей группе ацилатных фосфабетаинов были выбраны наиболее доступные из них - соединения 1-Ш. При этом мы полагали, что наличие или отсутствие донорной метальной группы, а также ее расположение относительно ацилатного донорного центра может

сказаться как на легкости образования металлопроизводных, так и на их структуре.

® о а о © о

р113р-сн2сн2сТе рь,р~снсн2с* в рь,р-сн2снс^'е Ь СН, ПЧ) ш сн3чо

В качестве доступного и, в то же время, биологически важного микроэлемента, в этой части работы был выбран ион цинка, использованный в реакциях с бетаинами в виде дихлорида. Вопреки ожиданию, реакция между ХпС\2 и /?-трифенилфосфоний-этилкарбоксилатом I в соотношении 1:2 в водной среде не приводит к продуктам анионного обмена с образованием диацилата цинка и хлорид-анионов в качестве противоионов трифенилфосфониевого центра. Металл ведет себя в этом случае как Льюисова кислота и присоединяет две молекулы бетаина по их ацилатному фрагменту с образованием кристаллического металлокомплекса 16:

сг

гаС12 С0" °-с

• + о с'нГо о*СН2

2РЬ3Р—сн2сн2С;© рЬзР-СН2 *7Н20 СН2-РРЬз

Его состав и строение подтверждены данными элементного анализа и физических методов. В ИК спек'фе комплекса наблюдается характеристическая полоса поглощения связанной карбоксилатной труппы при 1610 см"1. В ЯМР 3|Р-спектре фиксируется единственный сигнал атома фосфора в области 28.4 м.д., что является характерным для ядра атома фосфора фосфониевых структур. Следует отметить, что сам исходный трифенилфосфонийэтилкарбоксилат резонирует в области 23.1 м.д.

Молекулярная структура моноядерного комплекса доказана методом РСА (рис. 9), атом цинка имеет тетраэдрическую конфигурацию и связан монодентатно с двумя молекулами лиганда и двумя атомами хлора. В каждом из лигандов атом кислорода, некоординирующий атом цинка, образует более короткую связь с атомом углерода. При этом в одном из лигандов С=0 связь находится в заслоненной конформации со связью С-С, а связь С-Р имеет трансориентацию относительно связи С-С, таким образом конформация цепи 0=С-СН2-СН2-Р в этом лиганде цис, транс. Второй лиганд комплекса имеет гош, да/?а«с-конформацию. Также в кристаллическую решётку комплекса входят семь молекул воды, что приводит к наличию сильных водородных связей. Надмолекулярная структура комплекса представляет собой слоистую структуру, состоящую из гидрофильных (образованных за счёт координационных центров и кристаллизационной воды) и гидрофобных слоев (образованных за счёт фенилъных фрагментов).

Совмещенным методом ТГ-ДСК также показано наличие в кристаллах комплекса семи молекул воды (рис. 3):

Рис.3. Геометрия комплекса 16 и его дериватограмма

Таким образом, данные ТГ-ДСК находятся в хорошем соответствии с предполагаемой структурой. Эндоэффекты при 76.4 "С, 120.0 °С и 174.6 °С сопровождаются потерей массы в 2.42%, 9.71% и 2.48%, что соответствует последовательному отрыву молекул кристаллизационной воды: одной, пяти и одной соответственно (рис. 3).

Было интересно проследить влияние стерической загруженности карбоксилатной группы путем введения в реакции с хлоридом цинка /5-трифенилфосфоний-/?-метилэтилкарбоксилата II и /?-трифенилфосфоний-о:-метилэтилкарбоксилата III содержащих метальный радикал соответственно в и а-положении относительно карбоксильной группы. Это исследование позволило получить интересные результаты и провести некоторую аналогию с биоцеитрами природных металлоферментов.

Так, незначительное увеличение стерических затруднений в лигандном окружении сравнительно небольшого по размеру атома цинка (радиус двухзарядного иона цинка составляет 0.69 А) путем введения в реакцию с хлоридом цинка бетаина П. содержащего метальный радикал в /?-положении относительно карбоксилатной группы, приводит к образованию комплексов с соотношением металл:лиганд как 1:2, так и 1:1.

Однако, в отличие от незамещенного фосфабетаина 1, его гомолог 11 проявляет склонность к комплексообразованию двумя различающимся способами. Реакцию, как и в предыдущем случае, проводили при соотношении реагентов 1:2 в водной среде при комнатной температуре и в качестве продукта получили белый порошок, который при перекристаллизации из смеси вода-этанол дал два вида прозрачных кристаллов, различающихся по форме 17 и 18:

гпси

® о

2 р113р-снсн2с{' о

сн, Чо

сн3 I

рь3р—с—сн2—с н

С1Ч С1 хо-гп-оч

О—Хп—О

сГ

С1

си

,С1

сн,

-сн2-с— ррь3

си

н20

н2с/ н,с-сч

р11,р' чн

2п'

0х о

I I

с=о о=с.

сн2

с—сн3 / \ н ррь,

18 а

= 0 о=с,

н2с'

н-с

РЬ,Р СНз НзС 18 Ь

СН-,

с— н

"ррь,

По данным PC А, представленным на рисунке 10, кристаллы 17 представляют собой биядерный комплекс с соотношением металл - лиганд 1:1, в котором два бидентатных фоефабегаиновых лиганда образуют мостиковые связи с двумя атомами цинка. Необходимо отметить, что наличие хирального атома углерода в лиганде приводит к возможности образования двух диастереомеров димерного комплекса: (R,S/S,R) мезо-формы и (R,R/S,S) диастереомера. Кристалл 17 представляет собой рацемический (R,R/S,S) диастереомер. Кристаллы второго типа, выпавшие из того же раствора, представляют собой моноядерный комплекс 18 состава металл-бетаин 1:2, сходный по строению с комплексом 16. В кристалле 18 реализуется редкий случай совместной кристаллизации двух энантиочистых диастереомеров (R,S) и (S,S) в асимметрической части ячейки 18а и 18Ь, как показано на рисунке 4:

»a. AJßb* Т Г- Жб .

Л L>'

t V %Х

17 18а 18Ь

Рис 4. Геометрия металлокомплексов 17,18а и 18Ь

Значительные изменения в структуре комплекса цинка происходят при использовании в качестве фосфонийацилатного лиганда метакрилового производного III. Хотя и в этом случае реакция проводилась в водной среде при соотношении ZnCb - бетаин 1:2, в реакцию комплексообразования вст упает лишь одна молекула Д-трифенилфосфоний-а-метилэтилкарбоксилата III, а второе вакантное координационное место занимает молекула воды. Очевидно, близко расположенный к координационному центру метальный радикал в а-положении I относительно карбоксилатной группы обеспечивает существенное стерическое экранирование координационной сферы атома цинка, не давая возможности образовать донороно-акцепторную связь между атомом цинка и кислородом ацилатного аниона второй молекулы бетаина. В результате реакции были получены хорошо кристаллизующиеся прозрачные монокристаллы комплекса 19:

Zaci2 C1 C1 с„н5 -4

u о р-с6н, 1 о ° £5- ö

ph,p-ch2chc: 0 h h /c-c—ch2 pr

ш ch3no o' ch, 19 ö«

По данным PCA продукт 19 представляет собой монодентатный 1:1 комплекс 1щнка, при этом атом цинка имеет тетраэдрическую координацию, и связан, кроме лиганда, с двумя атомами хлора и одной молекулой воды. Конформация лиганда вдоль цепи 0=С-С(Ме)Н-СН2-Р цис, гош, при этом метальный заместитель находится в транс-ориентации относительно связи С-Р.

Интересно, что активный центр в различных формах природного фермента -карбоангидразы, изученный методом РСА, также содержит тетраздрический атом Zni+, координированный, в зависимости от рН, либо молекулой воды, либо гидроксид-ионом.

Важно отметить, что любая модель металлобиоцентра, в том числе и наша, имитирует лишь структуру активного центра фермента, но не обязательно его функцию или каталитическую активность, которые еще предстоит изучить.

Таким образом, в результате проведенного исследования впервые получены металлокомилексы хлорида цинка с карбоксилатными фосфабетаинами I - III, причём в этих комплексах последние выступают в зависимости от конкретной ситуации в виде либо moho-, либо бидентатного лиганда, а их число регулируется стерическим эффектом метильных групп в фосфорорганическом лиганде.

1.2.2. Синтез и структура металлокомплексов на основе Cd(2+), Си(2+), Hg(2+)

и фосфабетаинов (1-Ш)

В продолжение изучения процессов комплексообразования карбоксилатных фосфабетаинов с ионами различных биогенных металлов мы провели также систематическое исследование реакций карбоксилатных фосфабетаинов с хлоридами и нитратами ¿/-металлов, что позволило нам разработать методы синтеза новых металлокомплексов как с moho-, так и с бидентатными карбоксилатными фосфабетаиновыми лигандами. Строение синтезированных нами соединений установлено методом РСА. Взаимодействие хлорида кадмия с фосфонийпропионатом I приводит к хелатному комплексу 20, в котором каждый из ацилатных лигандов бидентатен. В то же время, /^-метилированный аналог -бетаин II, очевидно, в силу стерических взаимодействий двух метильных групп не способен образовывать бис-хелатный узел: в этом случае один из лигандов монодентатен, а бис-ацилат 21 координационно ненасыщен:

ci ci t

О-О U О » i

CdCl, / Cd \ е .' " Y

И п \ 0» о т

О » СчНг * « °

2РЬ,Р-СН2СН,Ф РЬ3р-СН2 .7НгО CH^pphj 1

0 20 Г

CdCb

® О

2рь,р-сн-сн2с;е 1 Ъ

Нитрат меди образует с карбоксилатным фосфабетаином I в водно-спиртовой среде (1:1) при соотношении реагентов 1:2 биядерный комплекс типа «китайского фонарика»:

Си(Ю3)2

2РЬР— СН2СН2С^ е

Ч)

РЬзРСН^СНг—С—О

О I I

рь,рсн2снз—с-0-I

см/

-О--Си-

N02

-Си

_0__с-сн2сн2ррь3

о-с-сн2сн2ррь3 22

2 N01

Согласно данным РСА в комплексе меди 22 все ацилатные лиганды бидентатны, а атомы металла связаны между собой и находятся на расстоянии Си ' Си 2.704 А.

1.2.3. Синтез и структура биядерных и гетерометаллических полиядерных комплексов на основе карбоксилатных фосфабетаинов (1-Ш)

Проведенные выше исследования показали, что в зависимости от природы металла и строения карбоксилатного фосфабетаина могут образовываться как моно-, так и полиядерные комплексы, в которых фосфабетаиновый лиганд может проявлять различную дентатность - 1 или 2.

В настоящем разделе работы в результате взаимодействия бетаинов 1 и II с хлоридами гадолиния (3+) и ртути (2+) получены соответствующие биядерные комплексы, структура которых установлена методом РСА и представлена ниже:

! ОсЮ13

н2о°Лон2

ррь,сн2сн2__^<и-она

с-"

н20

-°7

зн.

0Н2 ОН^о

он2он2

2р11,р-сн2-сн2-с;э

Ччо

н30 н20'

чип

Д\ 7 П-

С.(1С

он2

он.

/Я

р1ър-сн2-сн-с; в

I V

III СНз о

сн2сн,рр113 23

НвС12

рь3р-сн2 / v

сн

— Н-С-Н н

X /V

и?—о

С1У 'С1

-с-н сн

МШ&.

¡ш

ГВП! ^ЧИ

Л 1 Ж г '

снгррьз 24

¡¡¡¡¡й!

явн

Интересно, что в комплексе 23 с гадолинием карбоксилатные группы обоих фосфабетаиновых лигандов выступают в качестве мостиковых групп между ионами металла, причем все четыре атома кислорода являются эквивалентными. В биядерном комплексе ртути 24 в образовании мостиковой связи участвует лишь по одному кислородному атому каждого из двух фосфабетаиновых лигандов. По-разному ведут себя и ионы хлора. Во внешнесферном гадолиниевом комплексе они находятся вне координационной сферы металла, тогда как во внутрисферном ртутном непосредственно связаны с ионами ртути.

С целью получения гетерометаллических полиядерных комплексов мы I изучили процессы комплексообразования не в двух-, а в трехкомпонентных системах, включающих помимо карбоксилатного фосфабетаина также и соли двух различных металлов.

И действительно, в трехкомпонентных системах фосфабетаин-СиСЬ-СсЮг и фосфабетаин-гпСЬ-СёСЧг с практически количественным выходом получены внешне- и внутрисферные полиядерные комплексы 25 и 26, содержащие | одновременно два разных металла.

Комплекс 25 имеет структуру «китайского фонарика». Координационное число ионов меди равно б, одно из координационных мест занимает молекула воды, атомы меди связаны между собой. Четыре фосфабетаиновых лиганда эквивалентны и бидентатны. Два иона кадмия располагаются за пределами координационной сферы атомов меди и образуют внешнесферные анионы

В то же время, биметаллический комплекс 26 формируется с участием обоих атомов металлов — цинка и кадмия, связанных между собой мостиковыми атомами хлора. Координационное число ионов кадмия равно 6, ионов цинка - 4. Четыре фосфабетаиновых лиганда имеют дентатность 2:

Таким образом, наши исследования показали возможность создания широкого разнообразия структур металлокомплексов путем варьирования как природы металла, так и строения фосфонийацилаткых лигандов.

I .2.4. Синтез и структура металле комплексных макроциклов на основе дикарбоксилатного дифосфабетаина с хлоридами цинка и ртути

Аналогичная описанным выше реакция комплексообразования между хлоридами цинка и ртути и дикарбоксилатным дифосфабетаином IV, полученным нами по аналогии с фосфабетаинами 1-Ш реакцией акриловой кислоты с бис-(дифенилфосфино)этаном, дает мономерные 13-членные макроциклические

[СаСЦ]2".

комплексы 27 и 28, при этом вероятное образование полимерных комплексов не наблюдается:

р1]2р— сн2-сн,-ррь2

Ph2P—CH2-ch2-PPh2 + МС12 Р

' ' q -»- н,с

;н2

сн2.

оос—сн2—сн2 сн2-сн2-соо

CH,

* \

Л-

i м i h3c-ch,-oh cl' чс) н0-сн2-снз

МеС12 -А

М = Zn, Hg

27 (Zn) 28 (Hg)

ph2P— CH2-CH2- PPb2

O C1

—O—C—CH2—CH2

CH2-ch,-C—O— Zn-I

Cl J

Реакции в водной среде протекают легко с образованием с 70-75%-ным выходом (после перекристаллизации из этанола) бесцветных кристаллов мономерных макроциклических комплексов 27 и 28, стабилизированные двумя молекулами спирта. Состав и строение полученных комплексов подтверждены методом РСА:

— V г''

Рис. 11. Геометрия ртутного комплекса 27 и цинкового 28 (в разных ракурсах) Характеристика полученных комплексов представлена в таблице 4. Таблица 4. Характеристики полученных металлокомплексов 16-28

Комплекс Элементный анализ Найдено, %: Вычислено, %: ЯМР 3|Р,8 м.д. Тнл., "С Выход , %

СК С.1 о—гп^-о сн?-с=о °=с-СН1 16 РРЬ3-СН2 *7Н30 Н2С-РРЬ3 С 53.93 С 54.17 Н 5.34 Н 5.59 Р 6.91 Р 6.66 C„Hs2Cl2OnP2Zn (7Н,0) 28.4 297.8 89

С1 С1 Н о-'гп'-оч н (с6н5)зр-сснгс'ч ЧОСН2-СР-(С6Н5)3 сн3 о-гп:о сн3 ,7 С/ С1 С 54.23 С 54.49 Н 5.94 Н 4.33 Р 6.17 Р 6.40 CV.HjjCl.CMN/.ib 32.1 137.1 93

СЦ С! о— гп— о сн2~с=о о=с-сн2 "-,С-СНз СНз-9'н 18 РРЬз РРЬ3 С 63.73 С 63.46 Н 5.13 Я 5.05 Р 7.77 Р 7.45 C„H42Cl204P2Zn 28.2 106.2 86

CL „Cl .C6H3 .Л V /^<3? H H ,с— с—сн2 19. ° С 52.24 С 52.59 H 4.81 H 4.58 P 6.42 P 6.18 c2.H2,a2o,pzn 26.3 97 90

Cl Cl о-_\ и о сн2С; /с\ ;с.сн2 PPh3~CH2 0 0 20. ' н2и С 51.03 С 51.57 H 5.44 H 5.32 P 6.33 P 6.22 C42H52CI20„P2Cd(7H20) 25.3 189.2 с раж 92

г> C1 C1 п гх Cd сн, СН, u и сн2 сн, СП rie 2l PPI13 *7Н20 PPh3 С 52.07 С 52.54 H 5.83 H 5.57 P 6.41 P 6.17 C14H56Clj011P2Cd(7H20) 29.48 127 89

22. PhCH2C-H2-C-0 N02 0 1У ,0-1-Си—0 PhCH2CH2-C^ /1 1 Ó—ci—l-0'C" c"lcH2PPh3 /1 P 02N °-C-CH2CH2PPhj 2+ С 58.54 С 58.91 H 4.40 H 4.44 P 6.30 P 6.22 Cs4H76IN4O20P4Cu2 35.2 227.0 с разл. SI

23. H.h3CH2CH2H2^°fc f Ofi2 OH^Q °\OH2OH-, с TooH^r-2CH2PPh3 6® Q 6 CI С 35.47 С 35.71 H 3.26 H 2.96 P 4.49 P 4.39 СЙНКСЦОНГЗСсЬ 33.3 74.1 95

Cl Cl ÇH3 о СН - СНт PPh3 Ph,P СН2 CH°V Al ■ 3 СНз ^Hg-05" 24. Cl' 'Cl С 42.31 С 42.62 H 3.23 H 3.39 P 5.09 P 5.00 C44HiîOAPjHfc 30.15 137 87

25. Ph,PCH,CH2 H, ß CH2CH2PPli^ VoN?,o-¿ ViVd Ph,PCH2CH2UH.U4H CH2CH2PPh, 4 + 2" 2¡CdCH] С 51.03 С 51.20 H 4.12 H 4.08 P 6.33 P 6.17 CMH7SCl80,„P4C(l2Cu2 32.09 250.7 83.6

Cl CH2CHiPPh3 0-Zn-O-c' PPh,CH2CH2-C 1 1 /V \ci / 9 CI Г0-C-CH2CH2PPh3 с—0—Zn-o 26/Ph,C.H2CH/ ci С 51.20 С 51.02 H 3.80 H 3.84 P 6.33 P 6.27 CMH7(,Cl80KP4Cd2Zn2 27.1 270.1 95

РЬ2Р—СН2- СН2- PPh2 ^сн2 сн2 н2с сн2 27 C2H5-ÓH CI-"Zn'^Cl НО-С2Н3 С 56.31 С 56.10 Н 5.43 Н 5.71 Р 7.87 P 8.05 C16H44Cl20„P2Zn 29.2 96.8 83

Ph2P— СН2- СН2- PPh2 ,сн2 сн2 сн2 C2HS-ÓH „./Нг\. 1Ю-С2Н5 28. ы C1 С 63.73 С 47.71 Н 5.17 Н 4.86 Р 7.23 Р 6.85 c34H44ci,o6pzHg 30.27 135.0 89

Таким образом, в результате проведенного исследования показано, что фосфабетаиновые структуры являются чрезвычайно перспективными лигандами, способными образовывать стабильные комплексы с самыми разнообразными металлами. При этом в зависимости от строения лиганда и природы металла могут образовываться моно- и полиядерные гомо- и гетерометаллические комплексы (в том числе, макроциклические), в которых карбоксилатные фосфабетаины могут быть как moho-, так и биденгатными лигандами, а также выступать в виде мостиковых групп между двумя металлоцентрами.

ВЫВОДЫ

1. С целью получения физиологически активных веществ в рамках биомиметического подхода впервые разработан метод алкилирования карбоксилаткых фосфабетаинов высшими галоидными алкилами, приводящий к получению большого ряда карбалкоксизамещённых четвертичных фосфониевых солей. Строение полученных соединений подтверждено комплексом современных методов исследования, включая метод рентгеноструктурного анализа.

2. Впервые проведённые биологические испытания новых четвертичных фосфониевых солей, содержащих длинноцепочечные алкильные радикалы в карбалкоксильной группе, аналогов фосфолипидных компонентов природных биомембран, позволили обнаружить среди соединений этого класса вещества с высокой антибактериальной и антимикотической активностью.

3. Взаимодействием карбоксилатных фосфабетаинов с солями различных металлов был синтезирован большой ряд новых металлокомплексов. На основании данных рентгеноструктурного анализа и других физических методов были установлены особенности комплексообразования, которые определяются как природой металла комплексообразователя, так и структурой фосфабетаинового лиганда. Так, незамещённый в этиленовом фрагменте, трифенилфосфонийэтилкарбоксилат способен к монодентатной координации с ионами Zn (II) и к бидентатному типу координации с большим по объёму ионом Cd (II). Введение метальных заместителей в этильный фрагмент меняет тип координации, по-видимому, по стерическим причинам.

4. Синтезированы новые полиэдрические гомо- и полиядерные комплексы ацилатных фосфабетаинов различной структуры с ионами Zn (II), Cd (II), Cu (II), Hg (II), и Gd (III). Их структура установлена методами ИК, ЯМР 1Н и J,P спектроскопии, ТГ-ДСК, элементного и рентгеноструктурного анализов. При этом

показано, что в зависимости от строения лиганда и природы металла образуются моно- и полиядерные гомо- и гетерометаллические комплексы, в которых карбоксилатные фосфабетаины могут быть моно- и бидентатными лигандами, а также выступать в качестве мостиковых групп между двумя металлоцентрами. 5. Будучи моделями биоцентров ферментов живых систем, впервые синтезированные нами металлокомплексы ацилатных фосфабетаинов проявили биологическую активность по отношению к патогенной микрофлоре человека и животных. Среди шгх выявлены перспективные вещества, обладающие от выраженной до крайне высокой антибактериальной и антимикотической активностью как широкого, так и селективного спектра действия.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Статьи:

1. Галкина, И.В. Взаимодействие апкилированных фосфабетаинов с липидными компонентами бирмембран [Текст] / И.В. Галкина, Н.Б. Мельникова, Ю.В. Бахтиярова, В.В. Стахеев, В.И. Галкин, O.E. Жильцова, О.В. Жукова, С.Н. Егорова // Фармация. Раздел: Технология лекарственных средств. 2010,- № 2,- С. 135-138.

2. Галкина И.В. Синтез и структура металлокомплексов на основе хлорида цинка и карбоксштатных фосфабетаинов [Текст] / И.В. Галкина, В.В. Стахеев, Ю.В. Бахтиярова, О.Н. Катаева, В.Г. Сахибуллина, О.И. Гнездилов, Р.А.Черкасов, A.B. Ильясов, В.И. Галкин // Уч. зап. Казан, ун-та, Сер. Естеств. науки. - 2010,- Т. 152, кн. 1 - С. 20-27.

3. Галкина И.В. Синтез и структура металлокомплексов на основе ß-трифенил-фосфонийэтилкарбоксилата [Текст] / И.В. Галкина, В.В. Стахеев, Ю.В. Бахтиярова, О.Н. Катаева, В.Г. Сахибуллина, О.И. Гнездилов, Р.А.Черкасов, A.B. Ильясов, В.И. Галкин // Уч. зап. Казан, ун-та, Сер. Естеств. науки. - 2010,- Т. 152, кн. 1 - С. 28-37.

4. Патент РФ № 2423372. 2-(Карбокси-н-алкил)этилтрифенилфосфоний бромиды, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью / И.В. Галкина, Бахтиярова Ю.В., Стахеев В.В., Егорова С.Н., Галкин В.И. //Бюл.изобр. - 2011. -№ 23.

Тезисы докладов:

1. Бондарь, М.С., Синтез фосфабетаинов на основе1,2-бис(дифенилфосфино)этини и рнепредельных карбоновых кислот [Текст] / М.С. Бондарь, Ю.В. Бахтиярова, В.В. Стахеев, И.В. Галкина, В.И. Галкин II IX научная школа-конференция по органической химии. - Москва, 2006. - С. 20.

2. Стахеев, В.В. Новые фосфабетаины на основе 1,2-бис-(дифенилфосфино)этана и непредельных карбоновых кислот [Текст] / В.В. Стахеев, М.С. Бондарь, Р.И. Сагдиева, Ю.В. Бахтиярова // VI Научная конференция молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». -Казань, 2006. - С. 105.

3. Бахтиярова, Ю.В. Третичные фосфины в реакциях с непредельными карбоновымн кислотами [Текст] / Ю.В. Бахтиярова, В.В. Стахеев, Р.И. Сагдиева, В.И. Галкин // International Conference on Organic Chemistry "Organic

Chemistry since Butlerov and Beilstein until present". - St.Petersburg, Russia, 2006. -P. 100.

4. Бахтиярова, Ю.В. Синтезновых карбоксилатных фосфабетаинов на основе 1,2-бис(дифенилфосфино)этана и непредельных монокарбоновых кислот [Текст] / Ю.В. Бахтиярова, В.В. Стахеев, М.С. Бондарь, И.В. Галкина, В.И. Галкин // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. - Москва, 2007,- С. 121.

5. Хусаинова, Н.Ф. Синтез новых фосфабетаинов на основе трициклогексилфосфина и непредельных карбоновых кислот [Текст] / Н.Ф.Хусаинова, М.С.Бондарь, В.В. Стахеев, Ю.В.Бахтиярова // VII Научная конференция молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского гос. университета «Материалы и технологии XXI века». - Казань, 2007.-С. 129.

6. Бахтиярова, Ю.В. Карбоксилатньтй фосфабетаин в комплексах Zn(II) и Cd(II) [Текст] / Ю.В. Бахтиярова, В.В. Стахеев, О.Н. Катаева, В.Г. Сахибуллина, И.В. Галrauta, В.И. Галкин // XV-th international conference on chemistry of phosphorus compounds. - St.Petersburg, Russia, 2008. - P. 338.

7. Галкина, И.В. Синтез, строение и исследование биологической активности металлокомплексов Zn (II), Cd(II), Hg (II) и Cu (II) на основе карбоксилатных фосфабетаинов [Текст] / И.В. Галкина, В.В. Стахеев, Ю.В. Бахтиярова, О.Н. Катаева, С.Н. Егорова, В.Г. Сахибуллина, О.И. Гнездилов, A.B. Ильясов, В.И. Галкин // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. - Казань, 2008.- Р. 22.

8. Галкина, И.В. Синтез строение и биологическая активность трифенилфосфонийэтилкарбоксилатных комплексов Zn (И) и Cd(II) с натриевой солью гексадецилсульфоновой кислоты. [Текст] / И.В. Галкина В.В. Стахеев, Ю.В. Бахтиярова, С.Н. Егорова, В.Г. Сахибуллина, О.И. Гнездилов, A.B. Ильясов, Галкин В.И. // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. - Казань, 2008. - Р. 24.

9. Стахеев, В.В. Синтез и биологическая активность соединений на основе карбоксилатных фосфабетаинов [Текст] / В.В. Стахеев, Ю.В. Бахтиярова, P.A. Черкасов, И.В. Галкина // VIII Научная конференция молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века».- Казань, 2008. - Р. 77.

10. Stakheev, V.V. Synthesis of biologically active metal complexes on the basis of triphenylphosphonium ethylcarboxylate and bivalent metal salts [Text] / V.V. Stakheev, Yu.V. Bakhtiyarova, I.V. Galkina // First conference on modern biology "Bio news". -Kazan, 2008. - P. 61.

11. Галкина, И.В. Гомометаллические бидерные комплексы на основе карбоксилатных фосфабетаинов [Текст] / И.В. Галкина, В.В. Стахеев, О.Н. Катаева, H.A. Сахабутдинова, P.A. Черкасов, И.В. Галкин // VI всероссийская конференция по химии полиядерных соединений и кластеров.- Казань, 2009.- Р. 92.

12. Галкина, И.В. Гомометаллические бидерные комплексы на основе карбоксилатных фосфабетаинов [Текст] / И.В. Галкина, В.В. Стахеев, О.Н.

Катаева, Д.Р. Чубукаева, Р.А. Черкасов, И.В. Галкин // VI всероссийская конференция по химии полиядерных соединений и кластеров.- Казань, 2009.- Р. 93.

13. Галкина, И.В. Синтез фрагментов модельных фосфолипидов на основе солей дифосфония [Текст] / И.В. Галкина, В.В. Стахеев, Э.А. Гималетдинова, О.Н. Катаева, Ю.В. Бахтиярова // IX Научная конференция молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». - Казань, 2009. - Р. 32.

14. Сахабутдинова, Н.О. Синтез противоцестодозного препарата на основе фенасала [Текст] / Н.О. Сахабутдинова, В.В. Стахеев, О.Н. Катаева, И.В. Галкина, В.И. Галкин // IX Научная конференция молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». - Казань, 2009. - Р.75.

15. Галкина, И.В. Фосфорные аналоги бетаинов аминокислот в реакциях комплексообразоваиия [Текст] / И.В. Галкина, В.В. Стахеев, Д.Р. Чубукаева, Ю.В. Бахтиярова, О.Н. Катаева, Р.А. Черкасов, В.И. Галкин // IX Научная конференция молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанскою государственного университета «Материалы и технологии XXI века». -Казань, 2009. - Р. 79.

16. Галкина, И.В. Фосфорные аналоги ацетилхолина [Текст] / И.В. Галкина В.В. Стахеев, Ю.В. Бахтиярова, О.Н. Катаева, В.Г. Сахибуллина, В.И. Галкин // IX Научная конференция молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века»,- Казань, 2009. - Р. 80.

17. Эсшшаль-Рахманкина, Э.О. Синтез еталлокомплексного макроцикла на основе дикарбоксилатного дифосфабетина [Текст] / Э.О. Эспиналь-Рахманкина, В.В. Стахеев, О.Н. Катаева, Р.А. Черкасов, В.И. Галкин, И.В. Галкина // X Научная конференция молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века».- Казань, 2009,- Р. 95.

18. Стахеев, В.В. Синтез модельных фосфолипидов [Текст] / В.В. Стахеев, Ю.В. Бахтиярова, О.Н. Катаева, В.Г. Сахибуллина, В.И. Галкин, И.В. Галкина // X Научная конференция молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века».- Казань, 2011.- Р. 95.

19. Туфатуллин, А.И. Синтез модельных фосфолипидов [Текст] / А.И. Туфатуллин, В.В. Стахеев, О.Н. Катаева, О.И. Гнездилов, В.Г. Сахибуллина, В.И. Галкин, И.В. Галкина // X Научная конференция молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века»,- Казань, 2011,-Р. 100.

20. Bakhtiyarova, Yu.V. Carboxylate phosphobetaines in complexes with ZnC12 [Text] / Yu.V. Bakhtiyarova, V.V. Stakheev, O.N. Kataeva, V.I. Galkin, I.V. Galkina // Int. congress on Organic Chemistry. Book of Abstracts.- Kazan, Russia, 2011.- P. 410.

Для заметок

Подписано в печать 27 Л 0.11. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Формат 60x84 1/16. Гарнитура «Times New Roman». Усл. печ. л. 1, Уч.-изд. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ 126/10

Отпечатано с готового оригинала-макета в типографии Издательства Казанского университета

420008, г. Казань, ул. Профессора Нужина, 1/37 тел. (843) 233-73-59, 292-65-60

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Стахеев, Виталий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

Г л а в а

КАРБОКСИЛАТНЫЕ ФОСФАБЕТАИНЫ

Литературный обзор)

1.1. Карбоксилатные фосфабетаины ^ ^

1.2. Комплексы металлов с органическими и фосфорорганическими карбоксилатными бетаинами ^ ^

1.2.1. Координационные соединения карбоксилатных азотосодержащих бетаинов ^ ^

1.2.2. Координационные соединения аминокислот

1.2.3. Координационные соединения карбоксилатных фосфабетаинов

1.3. Метал л окомплексные соединения в биологических системах ^

Г л а в а

КАРБОКСИЛАТНЫЕ ФОСФАБЕТАИНЫ В РЕАКЦИЯХ

АЛКИЛИРОВАНИЯ И КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ

Обсуждение результатов)

2.1. Синтез, свойства и биологическая активность алкилированных карбоксилатных фосфабетаинов ^

2.1.1. Реакции карбоксилатных фосфабетаинов с высшими галоидными алкилами

2.1.2. Антимикробное и антимикотическое действие 2-карбалкоксиэтилтрифенилфосфоний бромидов на патогенную микрофлору ^

2.2. Синтез, структура и биологическая активность ^ выводы

Введение диссертация по химии, на тему "Карбоксилатные фосфабетаины в реакциях алкилирования и комплексообразования"

Актуальность исследования. Одним их важных вопросов органической, элементоорганической, медицинской и фармацевтической химии является направленный синтез соединений с потенциально полезными свойствами. Элементорганические бетаины, а именно фосфорорганические бетаины обладают широким спектром таких свойств. Своим названием бетаины обязаны обыкновенной сахарной свекле - Beta Vulgaris, что означает в переводе с латинского языка - Свекла обыкновенная, из которой они и были впервые выделены (из барды свекловичной патоки). Это, в первую очередь, глицинбетаин или просто бетаин - триметиламиноуксусная кислота [1]:

СН3 ©

CH3-N —СН—СОО / 2

СНз

Химия бетаинов - это относительно молодая и быстро развивающаяся область химии элементоорганических соединений. Большой интерес химиков-синтетиков к этой области знаний обусловлен широким разнообразием полезных свойств бетаинов и их удивительной непредсказуемой токсичностью. От очень низкой (LD50 10 г/кг) для мышьяксодержащего бетаина (арсенобетаин уксусной кислоты), выступающего в качестве детоксиканта морской биоты, до курареподобных, что означает «стрельных» ядов (LD50 0.001 г/кг) в случае, казалось бы безобидного бутиробетаина (бетаин масляной кислоты).

Разнообразная биологическая активность бетаинов широко используется в медицине. Так, лекарственный препарат «ацидол» (хлорид глицинбетаина) используется как заменитель соляной кислоты для повышения кислотности желудочного сока. Аддукты бетаинов и различных карбоновых кислот предложено использовать для лечения заболеваний печени, дерматозов, ревматизма, диспепсии и других недугов человека. Среди бетаиновых 4 производных найдены эффективные противодиабетические, гепато- и кардиопротекторные лекарственные средства, а также большое число косметических препаратов.

Целью данного исследования было вовлечение синтезированных нами фосфабетаинов в реакции алкилирования высшими галоидными алкилами, а также использования их в качестве моно- и бидентатных лигандов в координационной сфере J-металлов с целью получения потенциальных биологически активных субстанций для отечественных лекарственных препаратов.

Задачи исследования.

1. Разработка эффективных методов синтеза четвертичных солей фосфония с высшими алкильными радикалами - аналогов компонентов клеточных мембран - на основе карбоксилатных фосфабетаинов. Получение широко ряда указанных соединений и изучение их строения и свойств.

3. Изучение биологической антибактериальной и антимикотической активности синтезированных соединений по отношению к патогенной микрофлоре человека и животных совместно с коллегами Казанского государственного медицинского университета и Казанской государственной медицинской академии.

4. Изучение механизма биологического действия четвертичных солей фосфония с высшими алкильными радикалами путем количественного исследования их взаимодействия с моделью биологической мембраны (1-пальмитоил-2-олеил-5/7-глицеро-3-фосфатидилхолин, SIGMA) методом ленгмюровских монослоев.

В реакциях карбоксилатных фосфабетаинов (фосфорных аналогов бетаинов аминокислот) с солями различных металлов - Zn (II), Си (II), Hg (II), Cd (II) и Gd (III) - впервые синтезирована серия биоактивных металлокомплексов - моделей биоцентров природных ферментов. При этом показано, что в зависимости от природы металла и фосфабетаинового лиганда могут образовываться моно-, би- и полиядерные гомо- и гетерометаллические комплексы, в которых дентатность фосфабетаинового лиганда может варьировать от 1 до 3. Строение всех соединений доказано методом РСА.

Практическая значимость работы состоит в разработке и реализации новых подходов к синтезу ФАВ. Большинство из 30 синтезированных соединений проявили как общую широкую антибактериальную антисептическую активность (алкилированные бетаины), так и, наоборот, высокоселективную активность (металлокомплексы карбоксилатных фосфабетаинов,) в отношении наиболее распространенной патогенной микрофлоры человека и животных: Candida Albicans, Aspergillus niger, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella р. В., Klebsiella, Y. Enterocolitica, Helicobacter pylori.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006); VI-X научных конференциях молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2006, 2007, 2008, 2009, 2011); First conference on modern biology (Казань, 2008); Российской конференции «Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ» (Казань, 2008); XV Международной конференции по химии фосфорорганических соединений - ICCPC (Санкт-Петербург, 2008); VI Всероссийской конференции по химии полиядерных соединений и кластеров (Казань, 2009), Международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию теории строения органических соединений им. А.М.Бутлерова (Казань, 2011).

Публикации. Основные результаты диссертации изложены в 3 статьях, опубликованных в центральных российских изданиях, а также в тезисах 14 доклада на конференциях различного уровня (региональных, всероссийских, международных) и 1 патенте РФ.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 113 страницах компьютерного текста, содержит 53 рисунков и 6 таблиц и состоит из введения, трёх глав, выводов, списка литературы (73 ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов) и приложения. Первая глава состоит из литературного обзора, посвященного анализу основных тенденций развития в области карбоксилатных фосфабетаинов и металлокомплексов природных аминокислот. Во второй главе обсуждаются результаты проведенного исследования по синтезу алкилированных и металлокомплексных биоактивных соединений на основе фосфабетаинов. В третьей главе приведены результаты синтетических экспериментов. Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. А.М.Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета.

Заключение диссертации по теме "Химия элементоорганических соединений"

выводы

1. С целью получения физиологически активных веществ в рамках биомиметического подхода впервые разработан метод алкилирования карбоксилатных фосфабетаинов высшими галоидными алкилами, приводящий к получению большого ряда карбалкоксизамещённых четвертичных фосфониевых солей. Строение полученных соединений подтверждено комплексом современных методов исследования, включая метод рентгеноструктурного анализа.

2. Впервые проведенные биологические испытания новых четвертичных фосфониевых солей, содержащих длинноцепочечные алкильные радикалы в карбалкоксильной группе, аналогов фосфолипидных компонентов природных биомембран, позволили обнаружить среди соединений этого класса вещества с высокой антибактериальной и антимикотической активностью.

3. Взаимодействием карбоксилатных фосфабетаинов с солями различных металлов был синтезирован большой ряд новых металлокомплексов. На основании данных рентгеноструктурного анализа и других физических методов были установлены особенности комплексообразования, которые определяются как природой металла комплексообразователя, так и структурой фосфабетаинового лиганда. Так, незамещённый в этиленовом фрагменте, трифенилфосфонийэтилкарбоксилат способен к монодентатной координации с ионами Ъа (II) и к бидентатному типу координации с большим по объёму ионом Сс1 (II). Введение метильных заместителей в этильный фрагмент меняет тип координации, по-видимому, по стерическим причинам.

4. Синтезированы новые полиэдрические гомо- и полиядерные комплексы ацилатных фосфабетаинов различной структуры с ионами 2х\ (II), Сё (II), Си (II), Щ (II), и её (III). Их структура установлена методами ИК, ЯМР 1Н и 31Р спектроскопии, ТГ-ДСК, элементного и рентгеноструктурного анализов. При этом показано, что в зависимости от строения лиганда и природы металла образуются моно- и полиядерные гомо- и гетерометаллические комплексы, в которых карбоксилатные фосфабетаины могут быть моно- и бидентатными лигандами, а также выступать в качестве мостиковых групп между двумя металлоцентрами.

5. Будучи моделями биоцентров ферментов живых систем, впервые синтезированные нами металлокомплексы ацилатных фосфабетаинов проявили биологическую активность по отношению к патогенной микрофлоре человека и животных. Среди них выявлены перспективные вещества, обладающие от выраженной до крайне высокой антибактериальной и антимикотической активностью как широкого, так и селективного спектра действия.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Стахеев, Виталий Владимирович, Казань

1. Галкина, И.В. Элементоорганические бетаины Текст. / И.В. Галкина, Ю.В. Бахтиярова, В.И. Галкин // учебное пособие. Изд.-во КГУ.- 2007.- 49 с.

2. Галкина, И.В. Элементоорганические бетаины Текст. / И.В. Галкина, И.В. Галкина, Ю.В. Бахтиярова, В.И.Галкин // Учебное пособие. «Окей».- 2005.

3. Докт дисс. Гамаюровой Валентины Семеновны Синтез и нуклеофильная реакционная способность производных кислот пятивалент ного мышьяка. Ретроарбузовская реакция / Казань.- 1981. 443 с.

4. Denney D.B. Synthesis and structure of some phosphabetaines Text. / D.B. Denney, L.C. Smith // J. Org. Chem. 1962. - V. 27, № 10. - P. 2214-2217

5. Bakhtiyarova Yu.V. Tertiary phosphinesin in reactions with unsaturated dicarboxylic acids. Text. / Yu.V. Bakhtiyarova, R.I. Sagdieva, V.l. Galkin, I.V. Galkina, R.A. Cherkasov 13th International Conference on Chemistry of105th

6. Phosphorus Compounds (ICCPC-XIII). 4 International Symposium on chemistry and application of organic phosphorus, sulfur and silicon compounds «St.-Petersburg Meetings» (ISPM-IV).-St.-Petersburg.-2002.-P.216.

7. Сагдиева, Р.И. Третичные фосфины в реакциях с непредельными дикарбоновыми кислотами. Текст. / Р.И. Сагдиева, Ю.В. Бахтиярова // Сборник научных трудов №4. Успехи в химии и химической технологии. Том ХУП.-Москва.-2003.-С.58-71.

8. Сагдиева, Р.И. Трифенилфосфин в реакции с итаконовой кислотой. Текст. / Р.И Сагдиева. XLI Международная научная студенческая конференция «Студент и научно-технический прогресс».-Новосибирск.-2003.-С.102-103.

9. Бахтиярова, Ю.В. Синтез, строение и реакционная способность фосфабетаинов на основе третичных фосфинов и непредельных карбоновых кислот Текст.: дис. канд. хим. наук / Ю.В. Бахтиярова. Казан, гос. ун-т. -Казань, 2001. с. 124.

10. Кукушкин Ю.И. Химия координационных соединений Текст. / Ю.И. Кукушкин М.: Высш. шк. - 1985. - 455с.

11. Chemical Abstracts Selects on Amino Acids, Peptides and Proteins, published by the American Chemical Society and Chemical Abstract Service, Columbus, Ohio.

12. Bal W. The impact of the aminoacid sequence on the specificity of copper(II) interactions with peptides having noncoordinating sidechains.Text. / W. Bal, M. Dyba, H. Kozlowski // Acta Biochim. 1997 - Pol. 44 - p. 467-476.

13. Appleton T.G. A cyclometalated palladium-azo complex as a differential chromogenic probe for amino acids in aqueous solution Text. / T.G. Appleton // Coord. Chem. Rev. 1997 - 166, p. 313.

14. Liu S. Tc labeling of high potent small peptides and references therein. Text. / S. Liu, D.S. Edwards, J.A. Barrett // Bioconjugate Chem. 1997 - V.8 - 621-636.

15. Lin-Ping Zhang. Coordination networks generated from transition metal chlorids and a flexible double betaine. Text. / Lin-Ping Zhang, Hai-Bin Song, Quan-Ming Wang, Tomas C.W. Мак // Polyhedron. 2003. - V.22. - P. 811-818.

16. Койжайганова Р.Б. Синтез и перспективы использования полимеров бетаиновой структуры на основе этил-3-аминокротоната и акриловой кислоты. Текст. / Р.Б. Койжайганова, J1.A. Бимендина, С.Е. Кудайбергенов // Новости науки Казахстана. Алматы.-2006

17. T. Lu, Research of aminoacids complexes Text. / T. Lu X. Li, Z. Mao, W. Qiu, L. Ji and K. Yu // Polyhedron 1998 - V. 17 - p.75.

18. Clement O.B. Structural. Aspects of Metal-Amide. Complexes. Text. / O.B. Clement, M. Rapko,. B.P. Hay // Coord. Chem. Rev. 1998 - V. 170 - p. 203.

19. Einaga H. An infinite chiral single-helical structure formed in Cu (II)-L-Inorganica Text. / H. Einaga, K. Jitsukawa, N. Maejima, H. Masuda, M Mizutani // Chemical Acta 1998-V.283,1 -p.105-110.

20. F. Gao, Copper and Yttrium in reaction of complexing with alanine/ R.Y. Wang, T.Z. Jin, G.X. Xu, Z.Y. Zhou and X.G. Zhou // Polyhedron 1997 - V. 16 -p.1357.

21. Cuevas A. Infrared spectra of the Copper (II) Complexes of Amino Acids with Hydroxylic Residues. Text. / Cuevas A., Yiera I., Torre M.H., Kremer E., Etcheverry S.B., Baran E.J. // Acta Farm. Bonaerense 1998 - V.17 - p.213

22. Zhang F. Weak Interactions in Ternary Copper(II) Complexes with Iodotyrosinates. Biological Significance of the Iodines in Thyroid Hormones. Text. / F. Zhang, T. Yajima, H. Masuda, A. Odani, O. Yamauchi // Inorg. Chem. -1997- V.36 -p.5777.

23. Onoa B. Nickel(II) and copper(II) 1-cysteine, 1-methionine, 1-tryptophan-nucleotide ternary complexes. Text. / B. Onoa, V. Moreno // Transition Met. Chem. - 1998-V.23 -p.485.

24. Chohan Z.H. Structural and biological behaviour of Co (II), Cu(II) and Ni (II) metal complexes of some amino acid derived Schiff bases. Text. / Z.H. Chohan, M. Praveen, A. Ghaffar // Met.-Based Drugs 1997 - V. 4 - p.267.

25. Sliva T.Y. Oxime Analogs of Amino Acids and Peptides Are Efficient Ligands for Ni11 Ions Text. / T.Y. Sliva, T. Kowalik-Jankowska, V.M. Amirkhanov, T. Glowiak, C.O.Onindo, I.O. Fritskii, H. Kozlowski // J. Inorg. Biochem. 1997 -V.65 -p.287.

26. Song-Lin Li. Synthesis and Crystal Structural Characterization of Mixed-Ligand Cadmium (II) Complex of 3- Tripphenilphosphoniopropanoante and N,N,N',N'

27. Tetramethylenediamine (TMEN) Text. / Song-Lin Li, C.W. Tomas Мак // Aust. J. Chem. 1997. - V.50. - P.79-83.

28. Denney D.B. Synthesis and structure of some phosphabetaines Text. / D.B. Denney, L.C. Smith // J. Org. Chem. 1962. - V. 27, № 10. - P. 2214-2217.

29. Lippard S.J. Principles of bioinorganic chemistry.Text. / Lippard S.J., Berg J.M. // University Science Books. Mill Valey. - 1994.

30. Ibers J.A. Synthetic metal complexes can closely approach the properties of metal ions in proteins and yield useful information concerning biological structure and function. Text. / Ibers J.A., Holm R.H // Science 1980.- V.209.- P.223

31. Frausto da Silva J.J.R. The biological chemistry of the elements: the inorganic chemistry of life. Text. / Frausto da Silva J.J.R., Williams R.J.P. // Oxford University Press. 1991.

32. Mann S. J. Biomineralization. Chemical and Biochemical Perspectives Text. // Chem. Soc. Dalton. 1997.- P.3953.

33. Abrams M.J. Metal compounds in therapy and diagnosis.Text. / Abrams M.J., Murrer B.A. // Science. 1993,- V. 261.- P.725.

34. Sadler P.J. Inorganic chemistry and drug design. Text. // Adv. Inorg. Chem. -1991.- V.36.-P.1.

35. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Текст. // -М., Медицина, 2001.

36. Issleib К., Kümmel R. Alkali-Phosphorverbindungen und ihr reaktives Verhalten, LIII. Zur Reaktivität der Phosphinocarbonsäuren H2PRCOOH Text. // Chem. Ber. 1967. - Bd. 100. - S. 3331-3337.

37. Галкин, В.И. Синтез и свойства фосфабетаиновых структур. II. Синтез и молекулярная структура трифенилфосфонийэтилкарбоксилата и продуктов его алкилирования Текст. / В.И. Галкин, Ю.В. Бахтиярова, H.A. Полежаева,

38. И.В. Галкина, Р.А. Черкасов, Д.Б. Криволапов, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов // Журн. общ. химии. 2002. - Т.12, вып.З. - С. 404 - 411;

39. Благой, Ю.П. Металлокомплексы нуклеиновых кислот в растворах Текст. / Ю.П. Благой, В.Л. Галкин, Г.О. Гладченко. Киев: Наукова Думка. - 1991. -327с.

40. Lippard, S.J. Principles of bioinorganic chemistry Text. / Lippard S.J., Berg J.M. // University Science Books. Mill Valey. - 1994. - 478p.

41. Амельченкова, Э.В. Синтетическое моделирование активной частиприродных металлоферментов триметилацетатными комплексами цинка112

42. Текст. / Э.В. Амельченкова, Т.О. Денисова, С.Е. Нефедов. // Журн. неорган, хим. 2006. Т.51, № 8. - С. 1304- 1317.

43. Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Изд. 14 / М.Д. Машковский. М.: ООО Новая Волна. - 2004, Т.2. - С.460-462.

44. Гордон, А. Спутник химика Текст. / А. Гордон, Р. Форд. М.: Мир. - 1976. -543 с.

45. Вайсбергер, А. Органические растворители Текст. / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Д Риддик, Э. Тупс. М.: ИЛ. 1958. - 521с.

46. Рабинович, В.А. Краткий химический справочник: Справ. Изд./ В.А. Рабинович, З.Я.Хавин / Под.ред. А.А. Потехина и А.И. Ефимова. 4-е изд., стереотипное. - СПб: Химия, 1994. - 432с.

47. Armarego, W.L.F. Purification of Laboratory Chemicals / W.L.F. Armarego, C.L.L. Chai. Burlington:Butterworth-Heinemann, 2009.- 743p.

48. Riddick, J.A. Organic Soivents. Physical properties and methods of purification. VII / J.A. Riddick, W.B. Bunger, Т.К. Sakano N-Y: J.Wiley and Sons, 1986. -1325 p.

49. Кормачев, B.B. Препаративная химия фосфора / B.B. Кормачев, М.С. Федосеев. Пермь: УрО РАН, 1992. - 467 с.

50. Карякин, Ю.В. Чистые химические вещества / Ю.В. Карякин, И.И. Ангелов. -М.: Химия, 1974.-407 с.