Синтез, строение и реакционная способность фосфабетаинов на основе третичных фосфинов и непредельных карбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

Введение.

Глава 1. Синтез, строение и химические свойства бетаиновых структур

Литературный обзор).

1.1. Синтез и строение фосфабегаиновых структур.

1.1.1. Реакции с гетерокумуленами.

1.1.2. Реакции с соединениями, содержащими активированные кратные связи.

1.1.3. Фосфабетаины на основе алкилиденфосфоранов.

1.1.4. Прочие методы синтеза фосфабетаинов.

1.2. Элементоорганические бетаины.

1.2.1. Арсенобетаины.

1.2.2. Азотсодержащие бетаины.

1.2.3. Йодониевые бетаины.

1.2.4. Кремнийорганические бетаины.

1.3. Химические свойства бетаинов.

Глава 2. Синтез, строение и реакционная способность фосфабетаиновыхструктур. (Обсуждение результатов).

2.1. Синтез и строение карбоксилатного фосфабетаина на основе трифенилфосфина и акриловой кислоты.

2.2. Трифенилэтилфосфонийкарбоксила;® в реакциях с электрофильными реагентами.

2.3. Синтез, строение и химические свойства фосфабетаинов на основе реакций третичных фосфинов с акриловой, метакриловой, коричной метоксикоричной кислотами.

2.4. Третичные фосфины в реакциях с непредельными дикарбоновыми 69 кислотами.

2.5. Третичные фосфины в реакциях с эфирами непредельных карбоновых кислот в отсутствие и в присутствии сероуглерода.

2.6. Биологическая активность фосфабетаинов.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Синтез и очистка исходных соединений.

3.2. Синтетические эксперименты.

3.3. Спектральные и рентгеноструктурные исследования.

Выводы.

Актуальность работы. В настоящее время химия фосфорорганических соединений (ФОС) интенсивно развивается и представляет значительный интерес не только для химиков и технологов. Ее достижения широко используются в различных областях биологии, медицины для защиты животных и растений от вредителей, болезней, сорняков, в производстве полимерных материалов, особенно негорючих и химически стойких, и других областях науки и техники. При изыскании новых практически полезных фосфорорганических соединений немаловажное значение имеет то обстоятельство, что число синтезированных за последние годы соединений исчисляется многими десятками, а возможно, и сотнями тысяч. 9

Одним из интереснейших классов фосфорорганических соединений, интерес к которым резко возрос в последнее время, являются так называемые фосфа-бетаины, представляющие собой внутренние фосфониевые соли, в которых ка-тионный фосфониевый и анионный центры соединены не ионной, а системой ковалентных связей.

Интерес к подобным структурам обусловлен, прежде всего, тем, что очень часто они возникают в качестве интермедиатов во многих важнейших фосфорорганических реакциях, хотя известно относительно небольшое число и стабильных фосфабетаинов.

Если же учесть, что фосфабетаины кроме всего прочего, являются и своеобразными аналогами органических аминокислот с широким спектром химических и биологических свойств, то резко возросшее в последнее время число исследований этого класса соединений становится вполне понятным.

В литературе довольно часто встречаются сообщения о выделении эле-ментоорганических бетаинов из различных биологических объектов [1]. Например, арсенобетаин (СН3)зА5+СН2СОО" выделен из морских организмов (водорослей, беспозвоночных, рыб) [2-6], а также из некоторых пресноводных рыб [7] и даже из некоторых видов грибов [8]. Интерес к подобным соединениям в значительной степени определяется и тем, что они, обладая достаточно высокой биологической активностью, в то же время являются практически нетоксичными соединениями. Величина Ы)50 для упомянутого бетаина, составляет более 10 г/кг [9].

В то же время, приходится констатировать, что на сегодняшний день строение и химические свойства элементоорганических бетаинов изучены явно недостаточно. 1

Бетаины и их производные нашли широкое применение в различных областях человеческой деятельности. Поскольку наиболее распространенными и изученными являются азотсодержащие бетаины, не удивительно, что и их практически полезные свойства также изучены в наибольшей степени. Так, ацидол [Ме3НСН2СООН|+СГ применяют в медицине как заменитель соляной кислоты для повышения кислотности желудочного сока. Аддукты бетаина и различных органических кислот предложено использовать в качестве средств для лечения заболеваний печени, дерматозов, ревматизма, диспепсии и др.

Наибольшее применение нашли производные бетаинов - сульфобетаииы, бетаины полиаминов, аминооксибетаинов и др. - в качестве амфотерных поверхностно-активных веществ (ПАВ). Они широко используются в составе косметических средств, в частности, в составе шампуней и других моющих средств, в детской косметике, в составах для очистки и питания кожи, в составах для завивки волос и т.п. К преимуществам бетаиновых ПАВ относятся хорошие пено-образующие свойства, стабильная пена, совместимость с электролитами, высокая моющая способность, не зависящая от рН среды.

Бетаиновые соединения содержащие фтор, типа ЯрК'^Н^СОО", где Яр-перфторалкил, используются как вспениватели для пламегасящих композиций, а также в производстве фторированных спиртов.

Был изучен ряд бетаинов аминокислот в качестве межфазных катализаторов в реакциях дихлорциклопропанирования стирола, N - формилирования пир-ролидина, дегидратации бензамида, присоединения этоксикарбонилнитрена к 2,3,-диметилбутену-2. В большинстве слечаев каталитическая активность изученных бетаинов находится на уровне лучших межфазных катализаторов (аммониевые соли), а в некоторых случаях существенно превосходит их. Некоторые бетаины являются эффективными ингибиторами ацетилхолиностеразы. К сожалению, практически полезные свойства других элементоорганических бетаинов изучены в существенно меньшей степени и представлены в литературе лишь в предположительном и прогностическом плане. В то же время, очевидно, что такие прогнозы - хотя бы уже из-за очевидной близости элементоорганических бетаинов к их биологически активным природным азотистым аналогам - вряд ли являются преувеличенными, а отсутствие соответствующей информации на этот счет связано лишь с явно недостаточной на сегодняшний день изученностью этого чрезвычайно интересного и перспективного класса элементоорганических соединений.

Цель работы

Целью настоящей диссертационной работы является систематическое исследование карбоксилатных фосфабетаинов и их производных, разработка эффективных методов их синтеза, изучение строения и реакционной способности в реакциях с различными электрофильными реагентами.

Научная новизна состоит в следующем:

Разработаны эффективные методы синтеза карбоксилатных фосфабетаи-нов на основе третичных фосфинов и непредельных моно- и дикарбоновых кислот, а также их эфиров.

Комплексом физико-химических методов, включая метод рентгенострук-турного анализа, изучено строение синтезированных фосфабетаинов, и показана существенная роль протонодонорных реагентов в стабилизации фосфабетаино-вых структур.

Впервые показано, что фосфабетаины на основе третичных фосфинов и непредельных ароматических карбоновых кислот находятся в равновесии с изомерной фосфорановой формой. Соизмеримая термодинамическая стабильность изомерных бетаиновой и фосфорановой структур подтверждена также различными квантовохимическими методами.

Впервые установлено, что дикарбоксилатные фосфабетаины, полученные на основе трифенилфосфина и непредельных дикарбоновых кислот, являются нестабильными и легко элиминируют молекулу С02 с образованием монокар-боксилатных фосфабетаинов.

Впервые проведено систематическое исследование реакционной способности карбоксилатных фосфабетаинов в реакциях с различными электрофиль-ными реагентами (галоидными алкилами и ацилами, арилизоцианатами и карбо-диимидами) и получена широкая серия соответствующих производных, строение которых доказано комплексом физико-химических методов, включая прямой метод рентгеноструктурного анализа:

В рамках совместной работы с кафедрой микробиологии Казанского университета впервые изучены токсические и генотоксические свойства ряда синтезированных фосфабетаинов и показано, что они не являются сильными токси1 кантами: ß-трифенилфосфонийэтил карбоксил ат практически нетоксичен, ß-трибутилфосфонийэтилкарбоксилат в концентрации 1мг/мл на 70% угнетает рост грамотрицательных бактерий, 1,3-дибензил-5-фенил-5-карбоксиэтил-1,3,5-диазофосфоринан снижает выживание как грамотрицательных (на 70%), так и грамположительных (на 34%) бактерий. Практически ни одно из веществ не обладает прямым индуцирующим повреждения ДНК и последующие мутации действием, что доказано в двух тестах: тесте на повреждения ДНК в дефектных по репарации штаммах Е. coli и тесте Эймса без метаболической активации на штамме S. typhimurium ТА100. Только ß-трифенилфосфонийэтилкарбоксилат в максимальной из использованных концентраций (1мг/мл) выходит на границу слабых мутагенов прямого действия.

Практическая значимость исследования состоит в разработке новых эффективных методов синтеза карбоксилатных фосфабетаинов и их производных - фосфониевых солей, а также изучении их биологической активности на уровне определения токсических и генотоксических свойств.

Кроме того, полученные в результате исследования новые данные включены в читаемые в Казанском университете лекционные курсы «Теоретические основы органической и элементоорганичёской химии» и «Химия фосфороргани-ческих соединений».

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: XI Международной конференции по химии фосфора (Казань, 1996г.), на XIV Международной конференции по химии фосфора (ICPC-14) (Цинциннати, США, 1998 г.), на Международной конференции по органической синтетической и комбинаторной химии (Москва, Звенигород, 1999 г.), на II Международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры», (Санкт-Петербург, Россия, 1999г.), Международной конференции по химии соединений фосфора (ICCPC-XIJ) (Киев, 1999 г.), на Международной конференции «Металлоорганические соединения - материалы будущего тысячелетия» (Н.Новгород, 2000 г.), на XXXVIH Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2000 г.), на XV Международной конференции по химии фосфора (ICCPC-XV) (Сендай, Япония, 2001 г.), на Всероссийском симпозиуме по химии фосфорорганических соединений "Петербургские встречи-97" (С.-Петербург, 1997 г.), на Всероссийском симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганиче-ских соединений "Петербургские встречи-98" (С.-Петербург, 1998 г.), на Всероссийской конференции «Химия фосфорорганических соединений и перспективы ее развития на пороге XXI века», посвященной памяти академика М.И.Кабачника (Москва, 1998 г.), на Научной сессии, посвященной памяти профессора И.М.Шермергорна, (Казань, 1997 г.), на итоговой научной конференции КГУ (Казань, 2000 г.), на студенческих научных конференциях Казанского университета (1996 г., 1997 г., 1998 г.).

По материалам диссертации опубликованы 4 статьи в центральных научных журналах и тезисы 12 докладов. Еще две статьи находятся в печати. ч

Опубликованные работы написаны в соавторстве с научными руководителями д.х.н., профессором Р.А.Черкасовым и д.х.н., с.н.с. H.A. Полежаевой, а также В.И.Галкиным и И.В.Галкиной, принимавшими участие в обсуждении результатов исследования. Д.х.н. проф. В.В. Клочков и к.х.н. Р.А.Шайхутдинов принимали участие в записи и интепретации ЯМР спектров, д.х.н., проф.

И.А.Литвинов, к.х.н. А.Т.Губайдуллин и аспирант Д.Б. Криволапое проводили рентгеноструктурный анализ синтезированных соединений.

Вся экспериментальная работа и основные выводы сделаны самим автором.

Автор выражает глубокую признательность всем принимавшим участие в настоящем исследовании за плодотворное сотрудничество.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах, содержит 3 таблицы, 28 рисунков и библиографию, включающую 140 ссылок. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы.

Основные результаты и выводы

1. Впервые проведено систематическое исследование методов синтеза, изучено строение и реакционная способность карбоксилатных фосфабетаинов -перспективного и малоизученного класса ФОС, важнейших интермедиатов многих фосфрорганических реакций^ аналогов органических аминокислот. Разработан удобный метод получения карбоксилатных фосфабетаинов взаимодействием третичных фосфинов с непредельными карбоновыми кислотами, синтезирован широкий ряд этих соединений.

2. Комплексом современных физико-химических методов исследования (ИК, ЯМР спектроскопия, реггп еноструктурный анализ) изучено строение синтезированных карбоксилатных фосфабетаинов и показана принципиальная роль протонодонорных реагентов в стабилизации их структуры.

3. Установлена высокая реакционная способность карбоксилатных фосфабетаионов в реакциях с различными электрофильными реагентами, открыв вающая широкие возможности для синтеза разнообразных - в том числе новых - типов органических и фосфорорганических соединений, труднодоступных для получения другими методами. Показано, что фосфабётаины легко вступают в реакции алкилирования и ацилирования с образованием соответствующих фосфониевых солей, строение которых доказано комплексом физико-химических методов, включая прямой метод рентгеност-руктурного анализа.

4. В реакциях трифенилфосфина с коричной и п-метоксикоричной кислотами впервые получены фосфабётаины, находящиеся в равновесии с изомерной фосфорановой формой; соизмеримая термодинамическая стабильность изомерных форм подтверждена квантовохимическими расчетами.

5. Показано, что фосфабётаины на основе непредельных ароматических кар-боновых кислот своеобразно ведут себя и в реакции алкилирования йодистым метилом, которая протекает с разрывом Р-С связи и образованием трифенилметилфосфонийиодида.

6. Впервые изучено взаимодействие трифенил- и трибутилфосфина с непредельными дикарбоновыми кислотами - малеиновой и фумаровой. Показано, что эти реакции сопровождаются декарбоксилироваппем а-карбоксильной группы и приводят к образованию (3-трифенилфосфопийэтилкарбоксилата и р-трибутилфосфонийэтилкарбоксилата соответственно. В реакции с ма-леиновой кислотой зафиксирован интермедиат с двумя карбоксильными группами, в котором осуществляется внутримолекулярная стабилизация бе-таиновой структуры.

7. Впервые показана возможность образования относительно стабильных ■ фосфабетаиновых структур в реакциях трибутил- и трифенилфосфина с эфирами непредельных карболовых кислот в отсутствие и в присутствии сероуглерода. Последний служит ловушкой нестабильных карбанионных бетаинов, препятствуя анионной полимеризации непредельных эфиров.

8. Изучена биологическая активность вновь синтезированных бетаинов и установлено, что 1,3-дибензил-5-фенил-5-карбоксиэтил-1,3,5-диазофосфори-нан является токсичным по отношению к микроорганизмам любого типа. Трибутилфосфонийэтилкарбоксилат токсичен только по отношению к гра-мотрицательным прокариотам, трифенилфосфонийэтилкарбоксилат не проявляет токсичности по отношению как к грамотрйцательным, так и к грам-положительным микроорганизмам. „Также показано, что ни одно из тестируемых соединений не обладает прямой ДНК-повреждающей активностью.

1. Гамаюрова B.C. Мышьяк в экологии и биологии. // Издательство «Наука», М., 1993,- 208с.

2. Lunde G. The analysis of arsenic in the lipid phase from marine and limnetic algae. //Acta. Chem. Scand.-1972.-V.26, №7.-P.2642-2644.

3. Lunde G. The analysis of organically bound elements (As, Se, Br) and phosphorus in raw, refined, bleached and gedrogenated marine oils produced from fish of different quality.// J. Amer. Oil Chem. Soc.-1973.-V.50, №l.-P.26-28.

4. Lunde G. Isolation of an organoarsenic compound present in cod liver.// J. Sci. Foad Agr.-1975.-V.26, №9.-P. 1247-1255.

5. Lunde G. A comparison of arseno-organic compounds from different marine organisms.// Ibid.-1976.-V.27, №9.-P. 1257-1259.

6. Penrose W.R. Biosynhtesis organic arsenic compounds in broun trout (Salmo Trutta)// J. Fish Res. Board Canad.-1975.-V.32, №12.-P.2385-2390

7. Shiomi Kazio, Sugiyama Yasuo, Shimacura Kiniyoshi, Nagashima Yuji. Arsenobetaine as the major arsenic compound in the muscle of two species of freshwater fish.// Appl. Organometal. Chem.-1995.-V.9, №2.-P.105-109. РЖ Химия 1996 3P1238.

8. Byrne A.R., Slejkovec Z., Stojve T. et.al. Arsenobetaine and other arsenic Species in mushrooms.// Appl. Organometal. Chem.-1995.-V.9, №4.-P.305-313. РЖ Химия 1996 ЗИЗбЗ. Y*

9. Jongen W.M.F., Cardinaals J.M., Bos P.M.J., Hagel P. Genotoxicity testing of arcenic in marine fisher products.// Foad and Chem. Toxicol. -1985.-V.23, №7.-P.669-673.

10. Пурдела Д., Вылчаиу P. Химия органических соединений фосфора. // Издательство «Химия» , М., 1972 .- С. 243-262.

11. Michaelis A, Soden H.V. Ueber Triphenylphosphine und einige Derivate desselben. //Ann.- 1885,- Bd. 229.- S. 295-340.

12. Haszeldine R.N., West B.O. Radical Exchange in Organometallic Compounds. //J. Chem. Soc. 1956,- №10,- P. 3631-3637.

13. Jensen К.A. Uber die Konstitution einiger Additions Verbindungen von tertiären Aminen und Phosphinen. // J. Prakt. Chem. 1937.- Bd.148.- S. 101-106.

14. Margulis T.N., Templeton D.II. Crystal and molecular structure of the compound of the triethylphosphine and disulfide // J. Am. Chem. Soc.- 1961,- V.83, №4.-P. 995-996.

15. Штырлин Ю.Г., Тырышкин Н.И., Исхакова Г.Г., Гаврилов B.B., Киселев В.Д., Коновалов А.И. Влияние среды на устойчивость трибутилфосфон• иодитиокарбоксилата и хемоселективность реакций с его участием. // Ж. общ. химии.-1995.-Т.65, Вып.7.-С. 1101-1104.

16. Макитра Р.Г., Пириг Я.Н. Влияние характера растворителя на скорость и равновесие реакции трибутилфосфита с сероуглеродом. // Ж. общ. химии,-1998.-Т.68, Вып.З.-С.425-426.

17. Hofmann А. Beobachungen vermischten inhalts. // Ber. 1870.- Bd.3.- S. 761772.

18. Horner L. und Klupfel K. Zum Nachweis des polaren Characters in Doppelbindungs-Systemen. II. Phosphororganishe Verbindungen. // Ann.Chem.-1955.-591.-№2.-P.69-98.

19. Выджак P.H., Броварец B.C., Драч Б.С., Взаимодействие 1,2,2,2,-тетрахлорэтилизотиоциаиата с трифенил-фосфином // Ж. общ. химии.-1994.-Т 64, Вьш.5,- С.872-873.

20. Rogky H.W., Sidiropoulos Y. Phosphorbetaine. // Angew. Chem. 1976,- V. 88, N 22,- P. 759-762.

21. Horner L, Jurgeleit W. und Klupfel K. Zur anionotropen Polymerisationsauslosung bei Olefinen. III. Tertiare Phosphine. // Ann.Chem.-1955.-59l.-№2.-P.69-98.

22. Ramirez F., Dershowits S. The Structure of Quinone-Donor Adduct. I. The Action of triethylphosphine on p-Benzoquinone 2,5-Dichloro-P-benzequinone and Chloranil. // J. Am. Chem. Soc.-1956.- V. 78, №5- P. 5614-5622.

23. Aksness G. Alkaline decomposition of some quarternary phousphonium compounds containingoxygen.//Acta. Chem. Scand.-1961.-V.15, №2.-P.438-440.

24. Denney D.B., Smith L.C. Synthesis and structure of some phosphabetaines //J. Org. Chem.- 1962,- V. 27, N 10,- P. 2214-2217.

25. Narayanan Kolazi S., K.Darell Berlin K.Darell. Novel Synthesis of co-(Diphenylphosphinyl)alkylcarboxylic Acids from Triphenyl-co-carboxyalkylphos-phonium Solts. //J. Org. Chem.- 1980.-V. 45, №7.-P. 22402243.

26. Corey H.S., McCormick J.R.D., Swensen W.E. The Wittig reaction. I. Synthesis ■ of p,y-unsaturated acids.// J. Org. Chem!- 1962.-V. 27, №10.-P. 3404-3408.

27. Крылова Т.О., Коломникова Г.Д., Гарбузова И.А. , Гололобов Ю.Г. Стабильные цвиттер-ионы на основе этил-2-цианоакрилата и третичных фос-финов. //Ж. общ. химии-1994.-Т.64, Вын.З,- С.409-410.

28. Крылова Т.О., Коломникова Г.Д., Петровский II.В., Гололобов Ю.Г. Алкилирование Р-содержащих цвиттер-ионов на основе 2-цианакрилатов //Изв.РАН. Сер. Хим.- 1994.-№9,- С. 1641-1643.

29. Гололобов Ю.Г., Коломникова Г.Д., Крылова Т.О. Новая химия 2-цианакрилатов // Ж. общ. химии -1994.-Т.64, Вып.З.- С.411-419.

30. Polezhaeva N.A., Loginova I.V., Ovechkina E.V., Galkin V.I., Cherkasov R.A., Sakhibullina V.G. Kinetic investigation of unusual Arbuzov Reaction // Phosph. and Sulfur and Silicon and the Related Elements.- 1996,- V.l 11.- P. 143.

31. Полежаева H.A., Логинова И.В., Овечкина E.B., Галкин В.И., Сахибуллина В.Г., Черкасов Р.А. Кинетика и механизм реакции триалкилфосфитов с мукохлорной кислотой. Необычный вариант реакции Арбузова // Ж. общ. химии,- 1996,- Т.66, Вып.5- С.798-803.

32. Полежаева Н.А., Логинова И.В., Овечкина Е.В., Галкин В.И., Сахибуллина В.Г., Черкасов Р.А. Получение новых трифенилфосфониевых солей на основе 2,3-дихлор-4-оксобутеновой кислоты и ее эфиров // Ж. общ. химии,-1996.- Т.66, Вып.6.- С.927-929.

33. Seyferth D., Grim S.O. Studies in Phosphinemethylene Chemistry. II. Adduct of Triphenylphosphinemethylene with Boron Compounds. // J. Am. Chem. Soc.-1961.- V.83, №2.-P.1613-1616.

34. Hawthrone M.F. The reaction of alkylidene phosphoranes with diborane and tri-alkylamine. // J. Am. Chem. Soc.- 1961.- V.83, № 2.-P. 367-369.

35. Birum G.H., Matthews C.N. Reactions of triphenyl-2,2-bis(trifluoromethyl)vinyl-idenephosphorane, synthesized from a cyclic ylide-ketone adduct. // J. Org. Chem.-1967.-V.32, №11.-P.3554-3559.

36. Нифантьев Э.Е. Химия фосфорорганических соединений. // Издательство Московского Университета, М., 1971.-352с.

37. Шевчук М.И., Домбровский А.В. Реакция Виттига между флуорелидентрифенилфосфораном и фенилглиоксалем. // Ж. Всес. Хим. Об-ва им. Д.И.Менделеева.-1969.-Т. 14, №2,- С.231-232.

38. Пурдела Д., Вылчану Р. Химия фосфорорганических соединений. // Издательство Московского Университета, М., 1970.-352с.

39. McClure J.D. New Stereospecific Synthesis of cis-P,y-unsaturated nitriles from acrylonitrile, triphenyl phosphine, and aliphatic aldehydes. // Tetr. Lett. 1967.-№25.-P.2401-2405.

40. McClure J.D. Phosphacyclobutane as a possible intermediate in the reaction of carbethoxymethylenetriphenylphosphorane with acrylonitrile. // Tetr. Lett. -1967.- №25.-P.2407-2410.

41. Физер JI., Физер M. Реагенты для органического синтеза. // Издательство «Мир», М., 1970.- Т.З.-С.402-412.»

42. Puke С., Erker G., Wibbeling В., Froliiich R. Structural and Spectroscopic Evidence for the Occurrence of gauche-Betaine. Intermediates in the Thio Wittig

43. Reaction. //Eur. J. Org. Chem.-1999.-P.1831-1841.

44. Гуревич И.Е., Тебби А., Догадина A.B., Ионин Б.И. Бетаинизация 2-иропен-2-(диметоксифосфорил)фосфоний хлоридов. // Ж. общ. химии.- 1997.-Т.67, Вып.2.- С. 345-346.

45. Gurevich I.E., Tebby J.C. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I.-1995.- P.1259-1264.

46. Гололобов Ю.Г., Оганесян A.C., Касухин Л.Ф. Бетаины класса «фосфорилвинилхолинов» новый тип ингибиторов АХЭ. // Докл. АН СССР.-1990.-Т.314, № 3,- С. 632-636.

47. Гололобов Ю.Г., Оганесян A.C. Холиновые аналоги в ряду винилфосфатов. П Изв. АН. СССР Сер. Хим. 1986.- № 10.- С.2333-2334.

48. Гололобов Ю.Г., Оганесян A.C., Петровский П.В. Четвертичные соли фос-фония в ряду винилфосфатов. // Ж. общ. химии. 1988.- Т.58, Вып.1,- С.225-226

49. Пипко С.Е., Балицкий Ю.В., Синица А.Д., Гололобов Ю.Г. Таутомерия и изомерия производных а-аминокарбонильных соединений. Ненасыщенные аналоги фосфорилхолинов. // Ж. общ. химии. 1997.- Т.67, Вып.З,- С.517-518.

50. Хачатрян P.A., Залинян С.А., Погосян A.C., Овакимян М.Ж., Инджикян М.Г. Образование бетаинов из трифенил(фенилэтинил)фосфонийбромида и ди- или триалкилфосфитов. // Ж. общ. химии. 1998.- Т.68, Вып.З.- С.390-392.

51. Овакимян М.Ж., Инджикян М.Г., Гаспарян Г.Ц., Барсегян С.К. Взаимодействие триметил(3-фенил-2-пропинил)аммонийиодида с диалкил-фосфитами. II Ж. общ. химии. 1998.- Т.68, Вып.З.- С.393-395.

52. Овакимян М.Ж., Барсегян С.К., Инджикян М.Г., Аллильные миграции в фосфониевых соединениях с а,(3-нёпредельными группами. // Ж. общ. хиIмии. 1999.- Т.69, Вып.10,- С.1663-1666.

53. Овакимян М.Ж., Минасян Г.Г., Петровский П.В., Инджикян М.Г. Пути стабилизации фосфабетаинов, образующихся при взаимодействии триалкил-фосфинов с метоксиалленом. // ИзВ. РАН Сер. Хим. 1999.- № 6.- С.1165-1167.

54. Брусиловец А.И., Бджола В.Г. Реакция 1,3,2,4-оксаазафосфатитанетидинов с сероуглеродом. // Докл. HAII Украины,- 1998.- №4,- С. 171 173. РЖ 1999 18Ж242, стр38

55. Michaelis A. Uber aromatishe Arsenverbindungen. // Lieb. Ann. 1902,-Bd.321.-S. 174-179.

56. Ramirez F., Dershowitz S. Phosphinemethylenes. II. Triphenylphosphineacyl-methylenes. // J. Org. Chem.-1957.-V.22.-№ 2.-P.235-239.

57. Ramirez F., Dershowitz S. Reaction of Trialkyl Phosphites and of Triaryl Phosphites with Chloranil. Synthesis of Hydroquinone Monoalkyl Ethers. // J. Am. Chem. Soc.-1959.-V.81.-P.587-590.

58. Несмеянов H.A., Правдина B.B., Реутов O.A. Илиды мышьяка, стабилизированные ацильными заместителями. // Докл. АН СССР.- 1964.-Т. 155, №6,-С.1364 1367.

59. Ramirez F., Dershowits S. Triphenylphosphyneacylmethylenes. // J. Org. Chem.-1967-V.32, №11.-P.41-45.

60. Несмеянов H.A. Илиды как стабилизированные карбанионы. // Ж. Всес. Хим. Об-ва им. Д.И.Менделеева.-1967.-Т. 12.- №2.- С.42-52.

61. Шулаева М.М. /Дисс. канд. хим. наук.-Казань,-1997.-126 с.

62. Гамаюрова B.C., Шулаева М.М., Сысоева М.А., Халитов Ф.Г. // Ж. общ. химии. 1997,- Т.67, Выи.8,- С.1301-1303.

63. Гаупман 3., Греффе Ю., Ремане X. Органическая химия, пер. с нем.-М.:Высш. Ш., 1979.-502 с.

64. Химическая энциклопедия: в 5т.: Т. 1.- М.: Сов.Энцикл., 1988.- 623 с.

65. Greham T.L., Jansen J.E., Shaver P.M. P-Propiolactone. XI. Reaction with ammonia and amines.//J. Am. Chem. Soc.- 1951.- V.73, № 7.-P. 3168-3171.

66. Kosower E.N., Patton J.W. A convenient preporation of the 1-methyl betaines of pyridine carboxylic acids //J. Org. Chem.- 1961.-V. 26, №4.-P. 1318-1319.

67. Казанцева O.A., Казаков C.A., Ширшин K.B., Данов С.М. Синтез карбокси-и суьфобетаииов на основе третичных аминов и ненасыщенных кислот.// Ж. орг. химии,-1999.-Т 35, Вып.З,- С.363-368.

68. Гудриниеце Э., Нейланд О.Я., В'анаг Г.Я. Иодониевые производные Р-кетонов. I. Реакция димедона с иодозобензолом. // Ж. общ. химии.- 1957.-Т 27, Вып. 10.- С.2737-2740.

69. Нейланд О.Я., Ванаг Т.Я. О структуре некоторых енолят-бетаинов 5,5-диметилциклогександиона-1,3. //ДАН СССР.-1959.-Т 129, №2,- С.337-340.

70. Krohnke F. Uber Enolbetaine. // Ber.- 1935.- V.68.-№6.- P. 1177-1195.

71. Нейланд О.Я., Ванаг Т.Я. Иодониевые производные 5-фенилциклогександиона-1,3 и их превращения. // ДАН СССР.-1960.-Т. 131.-№4,- С.847-849.

72. Нейланд О.Я., Ванаг Т.Я. О механизме взаимодействия фенилиодозосоединений с некоторыми 3-дикетонами. // ДАН СССР.-1960.-Т 131.- №6.- С.1351-1354.

73. Землянский Н.Н., Борисова И.В., Шестакова А.К., Устынюк Ю.А. Новый класс кремний органических бетаинов, содержащих фосфониевый катион-ный и тиолятный анионный центры. // Изв. РАН. Сер. Хим. -1993.- № 12.-С.2143-2144.

74. Землянский Н.Н., Борисова И.В., Устынюк Ю.А., Хрусталев В.Н., Линде-ман С.В., Стручков Ю.Т. Новые кремнийорганические бетаины.// Изв. РАН. Сер. Хим. -1994.- № 2.- С.339-340.

75. Хрусталев В.Н., Землянский H.H., Борисова И.В., Устышок Ю.А., Черны-шов Е.А. Элементооргаиические бетаины. Сообщение 2. Рентгеноструктурное исследование бетаинов, содержащих фрагмент +P-C-Si-S".// Изв. РАН. Сер. Хим. -2000,- № 5,- С.931- 934.

76. Борисова И.В., Землянский H.H., Шестакова А.К., Хрусталев В.Н., Устышок Ю.А., Чернышов Е.А. Элементорганические бсгаины. Сообщение 3. Реакции бетаинов, содержащих фрагмент +P-C-Si-S".// Изв. РАН. Сер. Хим. -2000.- № 5,- С.935- 942.

77. Борисова И.В., Землянский H.H., Шестакова А.К., Хрусталев В.Н., Усты-нюк Ю.А., Чернышов Е.А. Элементооргаиические бетаины. Сообщение 4.

78. Фото- и термораспад бетаинов, содержащих фрагмент P-C-Si-S".// Изв.

79. РАН. Сер. Хим. -2000,- № 9,- С.1594 1603.

80. Ziegler Е., Wittmann Н., Orlinger F. Synthesen von Heterocyclen, 62. Mitt.: Uber Reaktionen mit Betain. // Monatsh. Chem. 1965.- Bd. 96,- S. 208-211.

81. Wittmann IL, Moller G., Ziegler E. Uber Reaktionen mit Betain, 2 Mitt. // Monatsh. Chem.- 1966,- Bd. 91.- S. 1207 -1215.

82. Wittmann IL, Ziegler E. Uber Reaktionen mit Betain, 3 Mitt. Uber das Verhalten von Betainen gegenüber Phenylisocyanat. // Monatsh. Chem.- 1969.- Bd. 100.-S. 1362-1367.

83. Wittmann IL, Beutel P., Ziegler E. Uber Reaktionen mit Betain, 4 Mitt.: Uber das Thetin, Pyridin- und Nicotinsaurebetain. // Monatsh. Chem.- 1969,- Bd. 100,- S. 1619-1623.

84. Wittmann H., Beutel P., Ziegler E. Uber Reaktionen mit Betain, 5 Mitt.: Uber die Umsetzung von Betainen mit Chlorsulfonyl Isocyanat. // Monatsh. Chem.- 1969.-Bd. 100.- S. 1624-1627.

85. Wittmann II., Ziegler E. // Angew. Chem.- 1970.- Bd. 82,- S. 517-520.

86. Wittmann H., Kuhn-Kuhnenfeld J., Binder LI., Sterk H. und Ziegler E. Uber Reaktionen mit Betain, 6 Mitt.: Zur Chemie Malonester-enolbetaine. // Monatsh. Chem.- 1971.-Bd. 102,-S. 404 411.

87. Wittmann H., Kuhn-Kuhnenfejd J., Ziegler E. Uber Reaktionen mit Betain, 7 Mitt.: Umsetzungen einiger Malonester-enolbetaine mit Phenylisocyanat. // Monatsh. Chem.- 1971,-Bd. 102.- S. 1120- 1128.

88. Wittmann H., Ziegler E. Uber Reaktionen mit Betain, 13 Mitt. Darstellung von Trihalogenacetylmethyliden und ihrer Salze aus Betainen. // Monatsh. Chem. -1981,- Bd. 112,- S. 1333-1343.

89. Wittmann LI., Ziegler E. Reaktionen mit Betain, 14 Mitt. Darstellung von Trifluoracetylmethylid-trifluoracetaten aus Betainen. // Monatsh. Chem.- 1982.-Bd. 113.- S. 723-730.

90. Wittmann IL, Zicglcr E. Uber Reaktionen mit Betain, 15 Mitt. Darstellung von stabilen Yliden aus Betainen. // Monatsh. Chem.- 1982.- Bd. 113,- S. 1451-1458.

91. Wittmann H., Peters K., Ziegler E. Uber Reaktionen mit Betain, 16 Mitt.: Uber Betain und ihre Beziehungen zu N-Yliden Kristallstruktur von Trimethylammo-niumtrifluoracetylmethylid. // Monatsh. Chem.- 1983,- Bd. 114,- S. 783 787.

92. Wittmann IL, Ziegler E., Peters K., Peters E.M. und Schnering H.G. Uber Reaktionen mit Betain, 17 Mitt.: Synthese und Kristallstruktur von Pyridinium-di-trihalogenacyl-methyliden. // Monatsh. Chem.- 1983,- Bd. 114.- S. 1097-1106.

93. Wittmann H., Ziegler E. Uber Reaktionen mit Betain, 18 Mitt.: Uber Betain und ihre Beziehungen zu N-Yliden. Trifluoracetyl-N-methylide und ihre Beziehungen zu den entsprechenden Ammoniumbasen. // Monatsh. Chem.- 1983.- Bd. 114.- S. 1223-1230.

94. Wittmann II., Ziegler E. Uber Reaktionen mit Betain, 19 Mitt.: Uber den Einflub der Substitueten am Kationischen Zentrum von Betainen auf die Bildungstendenz der Di-trifluoracetyl-N-Ylide. // Monatsh. Chem.- 1985.- Bd. 116,- S. 821-829.

95. Wittmann H., Ziegler E, Sterk II. Uber Reaktionen mit Betain, 20 Mitt. Senthe-sen stabiler S-Yliden. // Monatsh. Chem.- 1985,- Bd. 116,- S. 1189-1198.

96. Wittmann H., Ziegler E. Uber Reaktionen mit Betain, 21 Mitt. Uber die Bildung von Formazilverbindu ngen durch Kupplung von S-Betainen mit 4-Nitrobenzoldiazonium-tetrafluorborat. // Monatsh'. Chem.- 1986.- Bd. 117.- S. 653-659.

97. Wittmann H., Ziegler E, Sterk H. Uber Reaktionen mit Betain, 22 Mitt.: Uber S-Betain und ihre Beziehungen zu stabilen S-Yliden. // Monatsh. Chem.- 1987,-Bd. 118.- S. 115-125.

98. Wittmann II., Ziegler E. //Monatsh. Chem.- 1987.- Bd. 118.- S. 208-213.

99. Wittmann IL, Ziegler E., Sterk II. Bis-Trifluormetansulfonate aus Monoacyl-Yliden.//Monatsh. Chem.- 1987,-Bd. 118,-S. 531-533.

100. Wittmann H., Ziegler E. Uber Reaktionen mit Betain, 23 Mitt. Uber Umsetzungen von N-und S-Betainen mit reaktiven Halogenverbindungen. // Monatsh. Chem.- 1988,-Bd. 119.- S. 103-111.

101. Wittmann H., Ziegler E. Uber die Polyfunctionalitat von N- Betainen. // Oster. Chem. Z.- 1988.- Bd.89, №7-8.- S. 217-220.

102. Wittmann H., Ziegler E. Uber die Polyfunktionalitat S-Betainen . // Osterr. Chem. Z.- 1988.- Bd. 89.- S. 259-261.

103. Wittmann H., Ziegler E. Sterk H. Uber Reaktionen mit Betain, 24 Mitt.: Uber Umsetzungen von trimethylammoniumessigsaurebetain mit reactiven Halogenverbindungen. // Monatsh. Chem.- 1989.- Bd. 120.- S. 907-912.

104. Гололобов Ю.Г., Коломникова Г.Д., Крылова Т.О. Новая реакция внедрения фенилизоцианата//Изв. РАН. Сер. Хим. -1995,- № 1.- С.186-187.

105. Крылова Т.О., Шишкин О.В., Стручков Ю.Т., Гололобов Ю.Г., Коломникова Г.Д. Новая реакция внедрения фенилизоцианата // Ж. общ. химии-1995.-Т.65, Вып.8.- С. 1393-1397.

106. Гололобов Ю.Г., Петровский П.В., Галкина M.A., Кузьминцева И.Ю. Новая электрофильная перегруппировка, включающая миграцию Алкоксильной группы атома углерода к N-анионному центру // Изв. РАН. Сер. Хим.1998,-№9,- С. 1878-1879.

107. Гололобов Ю.Г., Галкина M.A., Довгань A.B., Гусева Т.И., Кузьминцева И.Ю., Сенченя Н.Г., Петровский П.В. Электрофильные 1,3-C-N"- и N-C" -миграции в ненасыщенных системах. // Изв. РАН. Сер. Хим. -1999,- № 9,-С.1643-1647.

108. Гололобов 10.Г., Довгань А.В., Краснова И.Ю., Петровский П.В. Гарбузова И.А. Обратимая C-N миграция этоксильной группы в ряду пиридиниевых илидов. // Изв. РАН Сер. Хим. - 2000.- № 8.- С. 1496-1497.

109. Galkin V.I., Bakhtiyarova Yu.V., Polez^eva N.A., Cherkasov R.A., Krivolapov

110. D.B., Gubaidullin A.T., Litvinov I.A. Synthesis, structure and reactivity of carboxylate phosphabetaines. // Phosph. and Sulfur, and Silicon, and the Related Elements.- 1999,- V.147.- P.91.

111. Cherkasov R.A., Bakhtiyarova Yu.V., Galkin V.I., Polezhaeva N.A. Synthesis, structure and chcmical properties of carboxylate phosphabctaincs. // Abstr. of XII Int. Conf. on Chem. Phosph. Сотр.- Kyiv (Ukraine).- 1999.- PI7.

112. Физер Л., Физер М. Реагенты дляД>рганического синтеза. // Издательство «Мир», М., 1971,- Т.4.-С.44-45.

113. McCarol N.E., Piper C.E., Keech B.H. An Escherichia coli microsuspension assay for the detection of DNA damage induced by direct-acting agents and promutagens // Environ. Mutagen., 1981. V.3. - P.607-616

114. Фонштейн JI.M., Абилев C.K., Бобринев E.B. Методы первичного выявления генетической активности загрязнителей среды с помощью бактериальных тест-систем. Методические указания. М.: Мир. -1985. -214с.

115. Maron D.M., Ames B.N. Revised methods for the Salmonella mutagenity test // . Mutat. Res. -N113. -1983. -P. 174-210'.

116. Zeiger E., Anderson В., Haworth S., Lawlor Т., Morteimans K. Salmonella mutagenicity tests: IV. Results from the testing of 300 chemicals // Environm. Mol. Mut., 1988. Suppl.12. PI-158.

117. Общий практикум по органической химии./ Под ред. Коста А.Н.// М.:Мир,-1965.-678с.

118. Вайдберг А., Проскауэр Э., Риддик Д., Тупс Э. Органические растворители.// М: Иностр.Лит.-1958.-518с.

119. Кормачев В.В., Федосеев М.С. Препаративная химия фосфора. // Пермь.1992,-457с. *б

120. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo С. and Viterbo D. // Acta Crystallogr. (A).-1991.-V.47.-P. 744-748.

121. Straver L. II. and Schierbeek A. J. // MolEN. Structure Determination System. Nonius B.V.- 1994,- № 1, 2,- 180 p.

122. Spek A.L. // Acta Crystal. (A). -1990.- V. 46.-№ 1,- P. 34-40.