Синтез и свойства вторичных метаболитов некоторых высших растений и морских беспозвоночных и родственных им соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Актуальность исследования.

Диссертационное исследование связано с развитием такой области органической и биоорганической химии, как химия вторичных метаболитов, включающей в себя синтез и изучение химических, физико-химических и биологических свойств низкомолекулярных биорегуляторов растительного, животного и микробного происхождения и родственных им соединений.

Вторичные метаболиты различных биологических объектов - богатейший источник полезных для человека веществ, прежде всего медицинского назначения: антибактериальных, антифунгальных, антивирусных, противоопухолевых и т.д. Низкомолекулярные биорегуляторы, однако, не всегда доступны для практического использования из-за низкого содержания и сложности их выделения из природных объектов и частой труднодоступ-ности самих биообъектов, особенно морских.

Поэтому синтез вторичных метаболитов различного происхождения важен и актуален, хсак в практическом, так и научном плане. Он выполняет различные функции: 1). решает проблему доступности природного соединения для практического использования и для систематического изучения химических, физико-химических и биологических свойств, 2). Обеспечивает получение разнообразных родственных соединений, 3). стимулирует развитие тактики и стратегии тонкого органического синтеза, поиск новых методов, обогащающих арсенал синтетической органической химии, 4). способствует развитию прикладных аспектов использования современных физико-химических методов анализа, и, наконец, 5). вносит существенный вклад в решение одной из основных проблем химии природных соединений - установление взаимосвязи между структурой и свойствами соединений.

В последние годы особенно усилился практический интерес к синтезу вторичных метаболитов и их аналогов, проявляемый ведущими фармацевтическими компаниями. Широкое использование в медицине природных антибиотиков и ИХ cmmmrapmiv -----------------------10 у

I вос

1 в её различного происхождения (например, алкалоидов, хинонов, изопреноидов и пр.)

Именно синтез явился той интегрирующей идеей, что связала в единое целое разнородные части этой достаточно широкой по числу затронутых классов вторичных метаболитов работы.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Тихоокеанского института биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН в рамках приоритетного направления 3.2. «Направленный синтез и выделение химических соединений с уникальными свойствами и веществ специального назначения. Биологически активные синтетические и природные соединения и низкомолекулярные регуляторы» по темам «Изучение строения, распространения и биосинтеза низкомолекулярных биорегуляторов из морских организмов», № Гос. регистрации 01.9.10017176 и «Химическое и хемотаксономическое исследование флоры Дальнего Востока с целью поиска новых биологически активных веществ», № Гос. регистрации 01.9.10017177.

Целью настоящей работы явился полный синтез вторичных метаболитов морских беспозвоночных и некоторых высших растений: алкалоидов - поликарпина, доримидазола, фаскаплизина, плакинидина С, веронгиахи-нола, изокриптолепина; полигидрокси-1,4-нафтохинонов - эхинохрома А, спинохромов D и Е, (±)-пгаконина, (±)-дигидрошиконина, алканнана, (±)-лактоношиконина; частичный синтез трансформированного тритерпеноида октакиснордаммарана; синтез аналогов гликозидов женьшеня (гинзенози-дов); синтез циклопентеновых триацилметанов - аналогов уникальной группы метаболитов высших тропических растений и родственных всем им соединений, а также изучение химических, физико-химических и биологических свойств перечисленных природных соединений и их аналогов.

Научная новизна работы.

Проведено комплексное исследование по разработке эффективных методов синтеза и изучению химических, физико-химических и биологических свойств вторичных метаболитов некоторых высших растений, морских беспозвоночных и, в отдельных случаях, микроорганизмов и родственных им соединений, являющееся вкладом в развитие нового научного направления в химии таких классов низкомолекулярных биорегуляторов, как алкалоиды, полигидрокси-1,4-нафтохиноны и циклопентеновые три-ацилметаны, и определены перспективные области практического использования полученных соединений.

Впервые осуществлены синтезы ряда вторичных метаболитов: поликарпина из асцидии Polycarpa aural а, 5-метилиндоло-4,7-хинона из гастропод Drupella fragum., изокриптолепина из растения Cryptolepis sanguinolenta.

-лактоношиконина из растения Eritrichium suchotenze и октакиснордам-марана из растения Pyrrosia lingua.

Разработаны эффективные методы синтеза ряда вторичных метаболитов: фаскаплизина из губки Fascaplysinopsis sp., веронгиахинола из губок семейства Aplysinidae, эхинохрома А, спинохрома D и спинохрома Е из морских ежей класса Echinoidea и метилспиназарина из грибов рода Fusari-ит и родственных им соединений, причём для эхинохрома А эти методы могут служить основой лабораторно-технологического регламента его синтеза.

Осуществлены оригинальные и в ряде случаев очень простые синтезы (±)-шиконина, (±)-дигидрошиконина, алканнана и шикизарина - метаболитов растений семейства Boraginaceae и доримидазола - метаболита голожаберного моллюска Notodoris gardineri и родственных им соединений.

Найден подход к региоселективному гликозилированию тетрацикличес-ких тритерпеновых полиолов даммаранового ряда, использующий контролирующее влияние внутримолекулярной водородной связи, и с его использованием осуществлен синтез ряда 12-моногликозидов указанных полиолов - аналогов гликозидов женьшеня.

Улучшены методы синтеза известных и получен ряд новых 4-моно- и 4,5-дизамещенных 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионов - аналогов уникальной группы вторичных метаболитов растений семейств Myrtaceae и Laura-сеае.

Открыта новая реакция одноступенчатого ароматического аннелирова-ния, основанная на взаимодействии нафтазарина , его 2-моно- и 2,3-диза-мещенных, а также юглона с алифатическими а, р - непредельными альдегидами в условиях кислотного катализа и показана возможность ее применения в синтезе ряда природных соединений.

На основе реакций 2-гидроксинафтазаринов с алифатическими аминами показана возможность синтеза ранее не известных 11, 14-диазастероидных структур ряда гонана.

Впервые осуществлено систематическое изучение химии циклопентено-вых Д/7-трикетонов и показаны некоторые возможности их использования в качестве полифункциональных строительных блоков (синтонов) в синтезе разнообразных карбо- и гетероциклических соединений, в том числе модифицированных стероидов ряда гонана.

Показаны возможности спектроскопии ЯМР 13С в решении проблем статической и динамической стереохимии карбоциклических систем гидр-инданового ряда, в том числе высших изопреноидов. Осуществлен конфор-мационный анализ боковых цепей даммарановых тритерпеноидов и впервые показана возможность установления конфигурации стереогенного центра С-24 в тритерпеноидах с 20,24-дигидроксизамещенной открытой боковой цепью на основе данных спектров ЯМР 13С. Предложен простой подход к установлению региохимии термического [4+2]-циклоприсоединения винилцикленов к несимметричным диенофилам типа малеинового ангидрида, использующий данные спектров ЯМР 13С.

На основе расчётов полных энергий таутомеров полуэмпирическим квантовохимическим методом AMI предложен подход к качественной оценке состояния енол-енольного равновесия в молекулах функционально замещённых нафтазаринов в растворе.

Изучена биологическая активность большого числа синтезированных целевых вторичных метаболитов и родственных им соединений и найдены соединения с высокой антибактериальной, антифунгальной, цитотоксичес-кой, противоопухолевой, ангиоксидантной и ферменгингибирующей активностью. Для соединений ряда 2-аминоимидазола и циклопентеновых Д/?-трикетонов проведён корреляционный анализ «структура - активность».

Практическая ценность. Разработаны достаточно простые и эффективные методы синтеза широкого круга вторичных метаболитов различнрго происхождения и родственных им соединений, обеспечивающие доступность обсуждаемых соединений для систематического изучения специалистами различного профиля.

Апробированные на дециграммовой шкале методы синтеза эхинохрома-А - высокоэффективного кардиопротектора, разрешенного Госфармкоми-тетом МЗ РФ для клинического использования, являются хорошей основой для создания лабораторно-технологического регламента его синтеза.

Синтез большого числа низкомолекулярных природных биорегуляторов и родственных им соединений позволил провести широкие исследования их биологической активности и обнаружить высокоэффективные анти-оксиданты, антибактериальные, антифунгальные, цитотоксические и противоопухолевые агенты, а также ингибиторы ряда ферментов. Многие из них являются перспективными для создания новых лекарственных средств избирательного действия.

Апробация работы. Отдельные части работы представлялись в виде пленарных докладов на Всесоюзном симпозиуме по биоорганической химии (Владивосток, 1975г.), V Всесоюзной конференции по химии дикар-бонильных соединений (Рига, 1981г.), VII Советско-Индийском симпозиуме по химии природных соединений (Тбилиси, 1983г.), VIII Молодёжной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям (Ереван, 1986г.) и Всесоюзном совещании «Биологически активные природные соединения и проблемы их тотального синтеза» (Уфа, 1991г.) и в виде стендовых докладов на VIII Конференции по изопренои-дам (Торунь, Польша, 1979г.), VI Молодёжной конференции по синтетическим и природным физиологически активным соединениям (Ереван, 1982г.), X Конференции по изопреноидам (Лазне Требон, Чехословакия,

1983г.), V Всесоюзной конференции по применению органических реагентов в аналитической химии (Киев, 1983г.), VI Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений (Рига, 1986г.), VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986г.), V Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу «Новые методы и реагенты в тонком органическом синтезе» (Москва, 1988г.), III Всесоюзной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 1989г.), Всесоюзном семинаре «Химия физиологически активных соединений» (Черноголовка, 1989г.), Всесоюзном совещании по химии природных низкомолекулярных биорегуляторов (Ереван, 1990г.), VII Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений (Рига, 1991г.), Всесоюзной конференции по химии хинонов и хиноидных соединений (Красноярск, 1991г.), V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991г.), VIII Международном симпозиуме по морским природным продуктам (Санта-Круз де Тенерифе, Испания, 1995г.).

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 55 статьях в таких ведущих отечественных и зарубежных журналах, как Доклады АН СССР, Известия АН СССР, серия химическая (Известия РАН, серия химическая), Журнал органической химии, Химия природных соединений, Химико-фармацевтический журнал, Кристаллография, Кардиология, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, Известия АН Латвийской ССР, серия химическая, Tetrahedron Letters, Journal of Natural Products, Synthetic Communications, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Comparative Biochemistry and Physiology, книгах «Recent discoveries in natural product chemistry» и «Успехи в изучении природных соединений» а также в 12 патентах и авторских свидетельствах и в тезисах 36 докладов на Всесоюзных и Международных конференциях.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

1. Синтез, химические, физико-химические и биологические свойства вторичных метаболитов морских беспозвоночных и родственных им соединений.

1.1. Алкалоиды морских беспозвоночных.

1.1.1. Синтез поликарпина - цитотоксичного серосодержащего алкалоида из тихоокеанской асцидии Polycarpa aurata и родственных соединений.

1.1.2. Изучение цитотоксического действия in vitro и противоопухолевого in vivo поликарпина и его аналогов. Выявление зависимости «структура - активность».

1.1.3. Синтез доримидазола А - антигельминтного алкалоида из индо-тихоокеанского голожаберного моллюска Notodoris gardi-neri.

1.1.4. Синтез фаскаплизина - цитотоксичного алкалоида из морской губки Fascaplysinopsis sp. и родственных соединений.

1.1.5. Разработка подходов к синтезу плакинидина С - цитотоксичного алкалоида из морской губки Plakortis sp.

1.1.6. Синтез галоидированных и-алкил-и-гидроксициклогекса-диенонов - цитотоксичных и антимикробных метаболитов губок семейства Verongidae (= Aplysinidae) и родственных соединений.

1.2. Хиноидные соединения морских беспозвоночных.

1.2.1. Синтез эхинохрома А - пигмента морских ежей класса Ес-hinoidea и родственных ему природных и неприродных полигид-рокси-1,4-нафтохинонов.

1.2.2. Синтез низкомолекулярных биорегуляторов через реакции 2-гидроксинафтазаринов с алифатическими альдегидами.

1.2.3. Реакции 2-гидроксинафтазаринов с аминами. Подход к синтезу 11,14-диазастероидных структур гонанового ряда.

1.2.4. Енол-енольная таутомерия функционально замещённых нафтазаринов.

2. Синтез, химические, физико-химические и биологические свойства вторичных метаболитов высших растений и родственных соединений.

2.1. Алкалоиды высших растений.

Синтез изокриптолепина - вторичного метаболита высшего тропического растения Cryptolepis sanguinolenta.

2.2. Хиноидные соединения высших растений.

2.2.1. Синтез (±)-шиконина - вторичного метаболита воробейника краснокорневого (Lithospermum erithrorhyzori) и родственных соединений.

2.2.2. Синтез (±)-лактоношиконина - метаболита растений семейства Boraginaceae.

2.2.3. Реакции С-алкилирования нафтазарина.

2.2.3.1. Взаимодействие нафтазарина и юглона с алифатическими альдегидами в растворе нейтрального растворителя. Синтез алкилзамещённых 1-гидрокси- и 1,4-дигидрокси-9,10-анграхино-нов через новую реакцию одноступенчатого ароматического ан-нелирования.

2.2.3.2. Взаимодействие нафтазарина с алифатическими альдегидами в растворе кислот.

2.2.3.3. Радикальное алкилирование нафтазарина перекисями ацилов. Синтез алканнана - метаболита растений семейства Boraginaceae.

2.2.3.4. Реакции дигидронафтазарина с алифатическими альдегидами. Синтез (+)-дигидрошиконина - метаболита растений семейства Boraginaceae.

2.3. Синтез, химические и физико-химические свойства тетра-циклических тритерпеновых полиолов даммаранового ряда -агликонов гликозидов женьшеня и сложных эфиров вторичных метаболитов различных видов берёз и родственных им соединений.

2.3.1. Методы селективного гликозилирования даммарановых полиолов, использующие эффекты внутримолекулярных водородных связей.

2.3.2. Применение спектроскопии ЯМР|3С в решении проблем статической и динамической стереохимии даммарановых полиолов и их производных.

2.4. Синтез, химические, физико-химические и биологические свойства 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионов - аналогов вторичных метаболитов высших тропических растений семейств Myrta-сеае и Ьаигасеае.

2.4.1. Подход к полному синтезу агликонов гликозидов женьшеня.

2.4.2. Синтез 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионов.

2.4.2.1. Ацилирование изопропенилацетата малеиновыми ангидридами.

2.4.2.2. Основно-каталитические перегруппировки 4-илиденбуте-нолидов.

2.4.3. Природные 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионы.

2.4.4. Химические свойства 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионов.

2.4.4.1. Реакции с S-, N- и О-нуклеофилами.

2.4.4.2. 2-Ацетшщиклопент-4-ен-1,3-дионы в реакциях термического [4+2]-циклоприсоединения.

2.4.5. Синтез гидриндановых ДД-трикетонов с транс-сочленением пяти- и шестичленного колец.

2.4.6. Конверсия гидриндановых ДД-трикетонов в гидриндано-ны-1 с Д-анплярной метильной группой.

2.4.7. Реакции циклических ДД-трикетонов с диазометаном.

2.4.7.1. Реакции циклопентеновых ДД-трикетонов с диазометаном.

2.4.7.2. Реакции индановых ДД-трикетонов с диазометаном.

2.4.7.3. Реакции тетрагидроиндановых ДД-трикетонов с диазометаном.

2.4.7.4. Реакции циклогексановых ДД-трикетонов с диазометаном.

2.4.8. Кислотное расщепление циклопентеновых ДД-трикетонов.

2.4.9. Биологическая активность циклопентеновых трикетонов и продуктов, полученных на их основе.

3. Эффекты внутримолекулярной водородной связи в молекулах изученных вторичных метаболитов и родственных им соединений.

3.1. Эффекты ВМВС в ряду тетрациклических тритерпеновых полиолов даммаранового ряда

3.2. Эффекты ВМВС в ряду 5,8-дигидрокси-1,4-нафтохинонов

3.3. Эффекты ВМВС в ряду циклопентеновых Д Д-трикетонов Выводы

Титульная диссертационная работа является плодом многолетних коллективных усилий автора и его коллег по лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ ДВО РАН, ряда других подразделений Института и некоторых иногородних научных учреждений. В ней рассматриваются некоторые проблемы синтеза и химии четырёх больших групп вторичных метаболитов: нескольких структурных типов алкалоидов морского и наземного происхождения, полигидрокси-1,4-нафтохинонов морского и наземного происхождения, высших изопреноидов из высших дальневосточных растений и циклопентеновых триацилметанов, находящихся в близком структурном родстве с уникальной группой вторичных метаболитов высших тропических растений. Выбор столь разнообразных объектов исследования не случаен. Он определялся во всех случаях производственными интересами и потребностями и отражает основные этапы становления синтетической тематики в Институте.

В недавней статье академика Бучаченко АЛ. (Успехи химии, 1999, Т. 68, С. 99-118) сказано, что химический синтез - ключевое направление современной химии, источник всех её сокровищ. В синтезе наряду с научными принципами всегда остаётся простор для игры ума и интуиции. Это сближает органический синтез с искусством. Достижения научных коллективов, возглавляемых лучшими синтетиками мира, настолько грандиозны, что среди многих специалистов сложилось мнение об окончании золотого века органического синтеза. В противовес этому мнению главный редактор журнала "Synthesis" Манфред Регитц в юбилейном номере журнала за 1994 год заявил, что главные проблемы органического синтеза ещё впереди. Нужно пройти ещё очень длинный путь, прежде чем впечатляющие синтезы сложнейших природных соединений станут эффективными и недорогими.

В подходе к решению проблем направленного синтеза упомянутых вторичных метаболитов и их аналогов мы отдали предпочтение идеологии, суть которой - создание как можно более простых, экономичных и эффективных схем синтеза целевых соединений, пригодных для препаративного использования. Такая установка значительно осложняет задачу синтетика и её реализация создаёт самостоятельную проблему. В отдельных случаях нам удалось успешно решить эти проблемы и на основе доступных, дешёвых и безопасных реагентов отечественного производства разработать относительно простые и эффективные схемы синтеза природных соединений.

12

1. СИНТЕЗ, ХИМИЧЕСКИЕ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВТОРИЧНЫХ МЕТАБОЛИТОВ МОРСКИХ БЕСПОЗВОНОЧНЫХ И РОДСТВЕННЫХ ИМ СОЕДИНЕНИЙ

ВЫВОДЫ

1. Проведено комплексное исследование по разработке эффективных методов синтеза и изучению химических, физико-химических и биологических свойств вторичных метаболитов некоторых высших растений, морских беспозвоночных и микроорганизмов и родственных им соединений, являющееся вкладом в развитие нового научного направления в химии таких классов низкомолекулярных биорегуляторов, как алкалоиды, полигидро

135 кси-1,4-нафтохиноны и циклопентеновые триацилметаны, и определены перспективные области практического использования полученных соединений.

2. Впервые осуществлены синтезы ряда вторичных метаболитов: поли-карпина из асцидии Polycarpa aurata, 5-метилиндоло-4,7-хинона из гастро-под Drupella fragum, изокриптолепина из растения Cryptolepis sanguino-lenta, (±)-лактоношиконина из растения Eritrichium suchotenze и октакис-нордаммарана из растения Pyrrosia lingua.

3. Разработаны эффективные методы синтеза ряда вторичных метаболитов: фаскаплизина из губки Fascaplysinopsis sp., веронгиахинола из губок семейства Aplysinidae, эхинохрома А, спинохрома D и спинохрома Е из морских ежей класса Echinoidea и метилспиназарина из грибов рода Fusarium и родственных им соединений, причём для эхинохрома А эти методы синтеза могут служить основой лабораторно-технологического регламента его получения.

4. Осуществлены оригинальные и в ряде случаев очень простые синтезы (±)-шиконина, (+)-дигидрошиконина, алканнана и шикизарина - метаболитов растений семейства Boraginaceae и доримидазола - метаболита голожаберного моллюска Notodoris gardineri и родственных им соединений.

5. Найден подход к региоселективному гликозилированию тетрацикли-ческих тритерпеновых полиолов даммаранового ряда, использующий контролирующее влияние внутримолекулярной водородной связи, и с его применением осуществлен синтез ряда 12-моногликозидов указанных полиолов - аналогов гликозидов женьшеня.

6. Улучшены методы синтеза известных и получен ряд новых 4-моно- и 4,5-дизамещенных 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионов - аналогов уникальной группы вторичных метаболитов растений семейств Myrtaceae и Lauraceae.

7. Открыта новая реакция одноступенчатого ароматического аннелирова-ния, основанная на взаимодействии нафтазарина, его 2-моно- и 2,3-дизаме-щенных, а также юглона с алифатическими а, р - непредельными альдегидами в условиях кислотного катализа и показана возможность ее применения в синтезе ряда природных соединений.

8. На основе реакций 2-гидроксинафтазаринов с алифатическими аминами показана возможность синтеза ранее не известных 11, 14-диазастероидных структур ряда гонана.

136

9. Впервые осуществлено систематическое изучение химии циклопент-еновых Д Д-трикетонов и показаны некоторые возможности их использования в качестве полифункциональных строительных блоков (синтонов) в синтезе разнообразных карбо- и гетероциклических соединений, в том числе модифицированных стероидов ряда гонана.

10. Показаны возможности спектроскопии ЯМР 13С в решении проблем статической и динамической стереохимии карбоциклических систем гидр-инданового ряда, в том числе высших изопреноидов. Осуществлен конфор-мационный анализ боковых цепей даммарановых тритерпеноидов и впервые показана возможность установления конфигурации стереогенного центра С-24 в тритерпеноидах с 20,24-дигидроксизамещенной открытой боковой цепью на основе данных спектров ЯМР 13С. Предложен простой подход к установлению региохимии термического [4+2]-циклоприсоедине-ния винилцикленов к несимметричным диенофилам типа малеинового ангидрида, использующий данные спектров ЯМР 13С.

11. На основе расчётов полных энергий таутомеров полуэмпирическим квантовохимическим методом AMI предложен подход к качественной оценке состояния енол-енольного равновесия в молекулах функционально замещённых нафтазаринов в растворе.

12. Изучена биологическая активность большого числа синтезированных целевых вторичных метаболитов и родственных им соединений и найдены соединения с высокой антибактериальной, ангифунгальной, цитотоксичес-кой, противоопухолевой, антиоксидантной и ферментингибирующей активностью. Для соединений ряда 2-аминоимидазола и циклопентеновых ДД-трикетонов проведён корреляционный анализ «структура - активность».

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Автор выражает искреннюю признательность академику РАН Елякову Георгию Борисовичу, к.х.н. Максимову Олегу Борисовичу и член-корреспонденту РАН Стонику Валентину Ароновичу за полезные дискуссии и творческое влияние, оказанное на выбор основных направлений данной работы, и д.х.н., профессору Уваровой Нине Ивановне, обеспечившей возможность проведения самостоятельных научных изысканий.

Автор чрезвычайно благодарен д.х.н., профессору Камерницкому Алексею Владимировичу (ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН) и ныне покойному член-корреспонденту РАН Моисеенкову Александру Макаровичу (ИОХ им. Н.Д.Зелинского РАН) за предоставленную ему возможность проведения исследований по химии высших изопреноидов и циклопентеновых три

137 ацилметанов в стенах лаборатории химии кортикоидных соединений ИОХ им. Н.Д.Зелинского и по химии шиконина и родственных соединений в стенах лаборатории химии полинепредельных соединений ИОХ им. Н. Д.Зелинского.

Автор сердечно благодарит сотрудников лаборатории органического синтеза природных соединений ТИБОХ - к.х.н. Шестак Ольгу Петровну, к.х.н. Баланёву Надежду Николаевну, к.х.н. Ануфриева Виктора Филипповича, к.х.н. Самошину Надеяеду Фёдоровну, к.х.н. Атопкину Любовь Николаевну, к.х.н. Малиновскую Галину Васильевну, к.х.н. Похило Наталью Дмитриевну, к.х.н. Чижову Аллу Ярославовну, н.с. Маханькова Вячеслава Валентиновича, к.х.н. Полоника Сергея Георгиевича; сотрудников лаборатории инструментальных методов анализа - к.х.н. Денисенко Владимира Анатольевича, кх.н. Исакова Владимира Владимировича, к.х.н. Ильина Сергея Геннадьевича, к.ф.-м.н. Глазунова Валерия Петровича; сотрудников лаборатории биоиспытаний - к.б.н. Стехову Светлану Иннокентьевну, н.с. Шенцову Елену Борисовну, к.б.н. Прокофьеву Нину Григорьевну, к.б.н. Попова Александра Михайловича; сотрудников лаборатории химии хиноидных соединений - к.х.н. Кольцову Евгению Александровну, к.х.н. Федореева Сергея Александровича и к.х.н. Мищенко Наталью Петровну; сотрудников лаборатории химии морских природных соединений - к.х.н. Горшкову Ирину Альбертовну и н.с. Горшкова Бориса Александровича за многолетнее плодотворное сотрудничество и огромную помощь в выполнении экспериментальной части работы.

Автор выражает благодарность за плодотворное сотрудничество к.х.н. Дубовицкому Сергею Викторовичу (Дальневосточный государственный университет), к.ф.-м.н. Бабину Юрию Владимировичу и аспиранту Савченко Вячеславу Георгиевичу (Дальневосточная государственная академия экономики и управления), а также коллегам из Института экспериментальной кардиологии ВКНЦ РАМН (г. Москва), Рижского технического университета (г. Рига) и Австралийского института морских наук (г. Таунс-вилл).

Автор особо благодарит к.х.н. Баланёву Надежду Николаевну, м.н.с. Радченко Олега Сергеевича и к.х.н. Денисенко Михаила Васильевича за техническую помощь в оформлении диссертации.

Автор благодарит за финансовую поддержку проведённых исследований Дальневосточное отделение Российской академии наук, Российский фонд фундаментальных исследований за выделение грантов на научную школу академика Елякова Г.Б. и губернатора Приморского края Наздратенко Е.И. за грант на завершение докторской диссертации.

138

1. Новиков B.JI, Шестак О.П, Камерницкий А.В, Еляков Г.Б. О реакции тетрагидрофталевых ангидридов с безводным хлористым алюмини ем. // Ж. орган, химии, 1975, Т. 11, Вып. 11, С. 2443-2444.

2. Денисенко В.А, Новиков B.JI, Камерницкий А.В, Еляков Г.Б. Использование спектроскопии ЯМР !Н и 13С для определения стереохимии 1-метил-А4 -окгалин-1,2-дикарбоновых кислот и их производных. // Изв. АН СССР. Сер. хим., 1977, № 6, С. 1429-1431.

3. Новиков В.Л, Шестак О.П, Еляков Г.Б. О реакции За-метил-4,5-тетра-метиленпергидроиндандиона-1,3 с хлористым оксалилом. // Изв. АН СССР. Сер. хим, 1978, № 10, С. 2431-2432.

4. Денисенко В.А, Новиков В.Л, Еляков Г.Б. Эффекты заместителей в циклогексенах. Сообщение 1. Спектроскопия ЯМР 13С и 'Н цис-4,5-циклогексен- и син-цис-Д4-окталин-1,2-дикарбоновых кислот и их производных. // Изв. АН СССР. Сер. хим, 1979, № 4, С. 777-783.

5. Новиков В.Л, Шестак О.П, Камерницкий А.В, Еляков Г.Б. Сообщение 2. Использование циклопентеноидных р,Р'-трикетонов в синтезе цис-За-метилгидринданонов-1. // Дел. ВИНИТИ, 1979, № 2961-В79, С. 1-22; РЖХим, 1980, Т. 10, №11(1); 11 Ж 123.

6. Денисенко В.А, Новиков В.Л, Еляков Г.Б. Применение спектроскопии ЯМР 13С в конформационном анализе цис-син-цис-9-метил-4,5-тетра-метиленпергидроинданонов. // Изв. АН СССР. Сер. хим, 1979, № 12, С. 2674-2678.

7. Новиков В.Л, Малиновская Г.В., Похило Н.Д., Уварова Н.И. Уточнение структуры тритерпенов из листьев Betula ermanii. // Химия природ, соедин., 1980. № \t Q 50-53.

8. Малиновская Г.В., Новиков В.Л., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Новый тритерпен из листьев Betula mandschurica. II Химия природ, соедин.,1980, №3, С. 346-351.

9. Новиков В.Л., Шестак О.П., Камерницкий А.В., Еляков Г.Б. Взаимодействие 2-ацетил-4-метилциклопентен-4-диона-1,3 с диазометаном. // Изв. АН СССР. Сер. хим., 1981, № 1, С. 236-237.

10. Малиновская Г.В., Похило Н.Д., Маханьков В.В., Новиков В.Л., Уварова Н.И. Тритерпеноиды из листьев дальневосточных видов кустарниковых берез Betula ovalifolia и В. middendorfii. И Химия природ, соедин.,1981, № 3, С. 323-329.

11. Малиновская Г.В., Похило Н.Д., Новиков В.Л., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Частичный синтез октанор-13Ддаммарана. // Химия природ, соедин., 1982, № 5, С. 591-596.

12. Самошина Н.Ф., Атопкина Л.Н., Новиков В.Л., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Каталитическая перегруппировка 1,2-ортоацетатов a-D-глюко-зы на основе 20(S), 24(11)-эпоксидаммаран-3,12р,25-триолов. I. // Химия природ, соедин., 1982, № 5, С. 596-604.

13. Самошина Н.Ф., Новиков В.Л., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Каталитическая перегруппировка 1,2-ортоацетата «-D-глюкозы на основе 20(S), 24 (R)-эпоксидаммаран-3Д12а,25-триола. II. // Химия природ, соедин., 1983. № 2, С. 185-190.

14. Самошина Н.Ф., Новиков В.Л., Денисенко В.А., Уварова Н.И. Регио- и стереоселективное гликозилирование 20(S), 24(11)-эпоксидаммаран-3,12Д25-триолов холестерилортоацетатом a-D-глюкозы. III. // Химия природ, соедин., 1983, № 3, С. 315-321.

15. Денисенко В.А., Новиков В.Л., Малиновская Г.В., Еляков Г.Б. Эффекты боковой цепи при С1' на химические сдвиги 13С тетрациклических140тригерпеноидов ряда даммарана. // Изв. АН СССР. Сер. хим, 1983, № 12, С. 2727-2734.

16. Решетняк М.В, Ильин С.Г, Новиков B.JL Кристаллическая и молекулярная структура ангидрида син-цис-1-метил-Л4-окгалин-1,2-дикарбо-новой кислоты. // Кристаллография, 1983, Т. 28, Вып. 4, С. 814-816.

17. Новиков B.JI, Шестак О.П, Баланёва Н.Н, Паулиньш Я.Я. Взаимодействие 2-формил-1,3-индандиона с диазометаном. // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим, 1983, № 4, С. 474-476.

18. Самошина Н.Ф, Денисенко В.А, Новиков В.Л, Уварова Н.И. Каталитическая перегруппировка 1,2-ортоацетатов a-D-глюкозы на основе прегненолона и 16-дегидропрегненолона. // Химия природ, соедин, 1984, №2, С. 191-196.

19. Похило Н.Д, Денисенко В.А, Новиков В.Л, Уварова Н.И. 14-Оксика-риофиллен-4,5-оксид новый сесквитерпен из Betula pubescens. II Химия природ, соедин, 1984, № 5, С. 598-603.

20. Новиков В.Л, Шестак О.П, Баланёва Н.Н, Паулиньш Я.Я, Еляков Г.Б. Взаимодействие 2-адетил-1,3-индандиона с диазометаном. // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим, 1985, № 6, С. 718-724.

21. Шестак О.П, Баланёва Н.Н, Новиков В.Л, Паулиньш Я.Я, Еляков Г.Б. Взаимодействие 2-ацетил- и 2-формил-5,5-диметил-1,3-циклогександи-онов с диазометаном. // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим, 1985. № 6, С. 725-732.

22. Шестак О.П, Новиков В.Л, Паулиньш Я.Я. Взаимодействие 2-меток-сикарбонил-1,3-индандиона с диазометаном. // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим, 1985. № 6, С. 733-736.

23. Атопкина Л.Н, Новиков В.Л, Денисенко В.А, Уварова Н.И. Гликози-лирование тритерпеноидов даммаранового ряда. IV. P-D-Глюкопира-нозиды бетулафолиентриола и его производных. // Химия природ, соедин, 1986. № 3, С. 301-312.

24. Моисеенков A.M., Баланёва Н.Н, Новиков В.Л, Еляков Г.Б. Полный синтез шикалкина. // Докл. АН СССР, 1987, Т. 295, № 3, С. 614-617.

25. Новиков В.Л,Шестак О.П, Скорова А.В, Камерницкий А.В. Новая скелетная перегруппировка ЗД-ацетокси-5«-прегна-14,16-диен-20-она в1413/J-ацстокси-17-ацетил-5«-этиойерва-12,14,1 б-чриен. //Изв. АН СССР. Сер. хим., 1988, № 6, С. 1396-1398.

26. Ануфриев В.Ф, Новиков В.Л, Чижова А.Я., Еляков Г.Б. Взаимодействие хлорзамещёиных 2,5,8-тригидрокси-1,4-нафтохинонов с аммиаком и его производными. Сообщение 1. // Деп. ВИНИТИ, 1988, № 6273-В88, С. 1-27; РЖХим, 1988, Т. 19, № 23(1), 23Ж180.

27. Новиков В.Л, Шестак О.П, , Паулинып Я.Я. Взаимодействие 2-пропи-онил-, 2-изобутирил- и 2-пивалоил-1,3-индандионов с диазометаном. // Изв. АН Латв. ССР. Сер. хим, 1990. № 2, С.217-220.

28. Горшков Б.А, Шестак О.П, Горшкова И.А, Макарьева Т.Н., Новиков В.Л, Стоник В. А. Синтез и изучение ингибирующего действия верон-гиахинола и родственных соединений на Na+,K' -АТФазу мозга крыс. // Химия природ, соедин, 1992, № 1, С. 149-151.

29. Новиков В.Л, Баланёва Н.Н, Моисеенков A.M., Еляков Г.Б. Синтез шикалкина и родственных ему соединений. // Изв. АН. Сер. хим, 1992. № 8, С. 1901-1910.

30. Ануфриев В.Ф., Чижова А.Я., Денисенко В.А., Новиков B.JI. Химия производных нафтазарина. I. Реакции 2-щдроксинафтазаринов с предельными альдегидами. // Ж. орган, химии, 1993. Т. 29, Вып. 10, С. 2008-2017.

31. Tchizhova A.Y., Anufriev V.P., Denisenko V.A., Novikov V.L. Synthesis of (±)-ploiariquinones A and B. // J. Nat. Prod., 1995, V. 58, N. 11, P. 17721775.

32. Дубовицкий С.В., Радченко О.С., Новиков B.JI. Синтез изокриптолепи-на алкалоида из Cryptolepis sanguinolenta. // Изв. АН. Сер. хим., 1996, № 11, С. 2797-2798.

33. Anufriev V.P., Novikov V.L., Malinovskaya G.V., Glazunov V.P. A convenient method for the selective alkylation of p-OH groups of 2(3)-hyd-roxyjuglones and hydroxynaphthazarins. // Synth. Commun., 1997, V. 27, N. 1,P. 119-126.

34. Radchenko O.S., Novikov V.L., Willis R.H., Murphy P.T., Elyakov G.B. Synthesis of polycarpine, a cytotoxic sulfur-containing alkaloid from the ascidian Polycarpa aurata and related compounds. // Tetrahedron Lett., 1997, V. 38, N. 20, P. 3581-3584.

35. Radchenko O.S., Novikov V.L., Elyakov G.B. A simple and practical approach to the synthesis of the marine sponge pigment fascaplysin and related compounds. // Tetrahedron Lett., 1997, V. 38, N. 33, P. 6561-6564.143

36. Шестак О.П., Новиков В.JI., Стехова С.И. Синтез и противомикробная активность гидриндановых 2-ацетил-1,3-дионов. // Хим.-фарм. журн., 1998, Т.32, №11, С.21-23.

37. Anufriev V. P., Malinovskaya G. V., Novikov V. L., Balanyova N.N., Polo-nik S.G. The reductive dehalogenation of halo-substituted naphthazarins and quinizarins as a simple route to parent compounds. // Synth. Commun., 1998. V. 28, N 12, P. 2149-2157.

38. Шестак О.П., Новиков В.Л., Стехова С.И., Горшкова И.А. Синтез и биологическая активность некоторых 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-ди-онов. //Хим.-фарм. журн., 1999, Т.ЗЗ, №1, С.18-21.

39. Шестак О.П., Новиков В.Л., Прокофьева Н. Г. Чайкина Е. Л. Синтез и цитотоксическая активность 2-ацетилциклопенг-4-ен-1,3-дионов и их производных. // Хим.-фарм. журн., 2000, Т.ЗЗ, № 12, С. 5-8.

40. Авторские свидетельства и патенты:

41. Новиков В.Л., Шестак О.П., Баланёва Н.Н., Стехова С.И., Шенцова Е.Б., Прокофьева Н.Г., Еляков Г.Б. Стероидные Д/7-трикетоны, проявляющие антибактериальную активность. // Автор, свид. СССР 1143044: (1984); Б. И., 1985, №8.

42. Ануфриев В.Ф., Новиков В.Л., Баланёва Н.Н., Толкач A.M., Кольцова Е.А., Максимов О.Б. Способ получения замещённых 2,3-диметокси-5144гидрокси-1,4-нафтохинонов. // Патент РФ 1401828: (1988); Б. И,. 1988, №21.

43. Новиков В.Л, Шестак О.П. Способ получения 2-ацетил-4-метилцикло-пент-4-ен-1,3-диона. //ПатентРФ 1476840: (1993); Б. И, 1996. №21.

44. Новиков В.Л, Шестак О.П, Стехова С.И. Производные хлорированного циклопентеноидного Д/7 -трикетона, проявляющие антимикробную активность. // Патент РФ 1549017: (1993); Б. И, 1996, № 21.

45. Ануфриев В.Ф, Баланёва Н.Н, Новиков В.Л, Кольцова Е.А, Еляков Г.Б, Максимов О.Б. Способ получения 2,3,5,6,8-пентащдрокси-7-этил-1,4-нафтохинона. // Патент РФ 1821022: (1989); Б.И, 1993, № 21.

46. Ануфриев В.Ф, Баланёва Н.Н,Новиков В.Л, Еляков Г.Б,Максимов О.Б. Способ получения 2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохино-на. //ПатентРФ 1821023: (1989); Б.И, 1993. № 21.

47. Ануфриев В.Ф., Новиков B.JI. Способ получения замещённых 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов. // Патент РФ 2022959: (1994); Б.И., 1994, №21.

48. Тезисы докладов на Всесоюзных и Международных конференциях:

49. Novikov V.L. Shestak O.P., Denisenko V.A., Kamernitsky A.V. Elyakov G.B. Approach to the total synthesis of triterpenoids. Synthesis of tricyclic model compound. // In: Proceed. VIII Conf. isoprenoids, Torun, Poland, 1979, P. 24.

50. Denisenko V.A., Novikov V.L., Malinovskaya G.V., Pokhilo N.D., Uvarova N.I. Conformational analysis of the side chain of dammarane-type triterpenoids. // In: Proceed. 12th Intern, symp. chem.natur. prod., Santa Cruz de Tenerife, Spain, 1980, P. 274.

51. Uvarova N.I., Atopkina L.N., SamoshinaN.F., Novikov V.L., Anufriev V.P. Dammarane triterpenes in O-glycoside synthesis. // In: Proceed. IX Conf. isoprenoids, Prague, Czechoslovakia, 1981. P. 98.

52. Денисенко B.A., Новиков В.Л. Исследование кето-енолъной таутомерии 2-ацетилиндандиона-1,3 методом спектроскопии ЯМР ' Н и 13С. // В кн.: V Всесоюз. конф. химии дикарбонил. соедин., Рига, Латвия, 1981, С. 65-66.146

53. Новиков В.Л, Шестак О.П. Взаимодействие 2-ацетилиндандиона-1,3 с диазометаном. // В кн.: V Всесоюз. конф. химии дикарбонил. соедин, Рига, Латвия, 1981, С. 168-169.

54. Новиков В.Л, Баланёва Н.Н. Изучение основно-каталитических перегруппировок 4-илиденбутенолидов. // В кн.: VI Молодёж. конф. синте-тич. природ, физиол. актив, соедин, Ереван, Армения, 1982, С. 46.

55. Novikov V.L, Balanyova N.N. Synthesis of cyclopentenoid Д/7-triketones via the base-catalyzed rearrangement of 4-ylidenebutenolides. // In: Proceed. 2nd Intern, conf. chem. biotech. biol. active natur. prod, Budapest, Hungary, 1983, P. 104.

56. Pokhilo N.D, Denisenko V.A, Novikov V.L, Uvarova N.I. 14-Hydroxycaryophyllene-4,5-oxide, a new sesquiterpene from Betula pubescens. // In: Proceed. 10th Conf. isoprenoids, Lazne Trebon, Czechoslovakia, 1983, P. 72.

57. Новиков В.Л, Шестак О.П, Баланёва Н.Н, Паулиньш Я.Я. Взаимодействие циклических триацилметанов с диазометаном. //В кн.: VI Всесоюз. конф. химии дикарбонил. соедин, Рига, Латвия, 1986, С. 152.

58. Shestak O.P, Novikov V.L, Elyakov G.B. Synthesis of cyclopentenoid triacylmethanes. // In: Proceed. VI Intern, conf. org. synthesis, Moscow, USSR, 1986, P. 51.

59. Novikov V.L, Shestak O.P, Stekhova S.I. Influence of structural features of cyclopentenoid triacylmethanes on their antimicrobial activity. // In: Proceed. 2nd Intern, symp. molecular aspects chemotherapy, Gdansk, Poland, 1988, P. 99.

60. Anufriev V.P, Novikov V.L. Synthesis of polyhydroxynaphthazarins, the effective keratin fibres dyes. // In: Proceed. 1st Intern, symp. chem. functional dyes,Osaka, Japan, 1989, P. 149.

61. Novikov V.L, Balanyova N.N, Moiseenkov A.M. Synthesis of shikalkin (±)-shikonin. and related compounds. // In: Proceed. 5th Intern, conf. chem. biotech. biol. active natur. prod, Varna, Bulgaria, 1989, V. 3, P.297-301.

62. Ануфриев В.Ф, Новиков В.Л. Синтез полигидроксинафтазаринов -нового класса антиоксидантов фенолъного типа. // В ген.: III Всесоюз. конф. «Биоантиоксидант», Москва, 1989, С. 233.

63. Новиков В.Л, Шестак О.П, Стехова С.И, Горшков Б.А. Биологически активные 2-ацетилциклопент-4-ен-(ан)-1,3-дионы. // В кн.: "Химия физиологически активных соединений", Черноголовка, 1989, С. 183.

64. Шестак О.П, Горшкова И.А, Новиков В.Л. Синтез галогенированных и-хинолов метаболитов губок и родственных соединений. // В кн.: "Химия природных низкомолекулярных биорегуляторов", Ереван, Армения, 1990, С. 93.

65. Шестак О.П, Новиков В.Л. Синтез антимикробных серосодержащих 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионов. //В кн.: IX Всесоюз. симп. целе-напр. изыск, лекарст. веществ, Рига, Латвия, 1991, С. 71.148

66. Шестак О.П., Горшкова И.А., Новиков B.JI. Синтез 2,6-дигалогензаме-щенных 4-гидроксициклогекса-2,5-диен-1-онов антибиотиков широкого спектра действия. //В кн.: IX Всесоюз. симп. целенапр. изыск, лекарст. веществ, Рига, Латвия, 1991. С. 74.

67. Новиков В.Л., Шестак О.П., 2-Ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионы -удобные синтоны для конструирования карбо- и гетероциклических карбонильных соединений. // В кн.: VII Всесоюз. конф. химии дикарбо-нил. соедин., Рига, Латвия, 1991, С. 143.

68. Шестак О.П., Новиков В.Л. Использование 2-ацетилциклопент-4-ен-1,3-дионов в синтезе аннелированных тиазинов. // В kh.:V Всесоюз. конф. химии азотсодерж. гетероцикл. соедин., Черноголовка, 1991, С. 281.

69. Ануфриев В.Ф., Чижова А.Я., Новиков В.Л. Синтез и реакции 1-хинон-иминов на основе 2,5,8-тригидрокси-.,4-нафтохинонов. // В кн.: Всесоюз. конф. химии хинонов и хиноид. соедин., Красноярск, 1991, С. 121.

70. Tchizhova A.Y., Anufriev V.P., Novikov V.L. Interaction of 2-hydroxy-1,4-naphthoquinones with citral. A facile synthesis of (+)-naphthgeranine A. // In: Proceed. 19th IUPAC symp. chem. natur. prod., Karachi, Pakistan, 1994, P. 39.

71. Радченко O.C., Новиков В.Л. Развитие методов полного синтеза алкалоидов морского происхождения и родственных соединений. //В кн.: «Исследования в области физико-химической биологии и биотехнологии», Владивосток: Дальнаука, 1998, С. 7-8.