Новые превращения (R)-4-ментен-3-она и его производных с участием озона, гидридных, азот-и серосодержащих реагентов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ТУХВАТШИН ВАДИМ САЛАВАТОВИЧ

НОВЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ (Д)-4-МЕНТЕН-3-ОНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ С УЧАСТИЕМ ОЗОНА, ГИДРИДНЫХ, АЗОТ- И СЕРОСОДЕРЖАЩИХ

РЕАГЕНТОВ

02.00.03 - Органическая химия

2 8 ноя т

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005541014

Уфа - 2013

005541014

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук и Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный университет».

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Ишмуратов Гумер Юсупович

Официальные оппоненты: Гатауллин Раил Рафкатович

доктор химических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории фармакофорных циклических систем Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

Султанов Рифкат Мухатьярович

доктор химических наук, старший научный сотрудник, ведущий научный сотрудник лаборатории высоких энергий и катализа Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института нефтехимии и катализа Российской академии наук

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение

науки Новосибирский институт органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Защита состоится 24 декабря 2013 г. в 14 ffl часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Тел./факс: +7(347) 2356066. E-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра Российской академии наук.

Автореферат разослан 22 ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Валеев Ф.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сопряженная еноновая система (й)-4-ментен-3-она, доступного из /-ментола, открывает широкие перспективы для использования его в органическом синтезе. Кроме того, в его структуре имеется асимметрический центр, который в ходе реакций не затрагивается, что играет немаловажную роль в химии биологически активных веществ, в том числе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых. Ранее упоминалось о значительно меньшей реакционной способности ментенона в сравнении с обычными циклическими а,р-ненасыщенными кетонами в реакциях 1,2- и 1,4-присоединения металлоорганических реагентов, инертности в реакциях Михаэля и образования пиразолинов.

Поэтому расширение синтетического потенциала (Д)-4-ментен-3-она и его производных и выявление особенностей реакций гидридного восстановления, гид-роборирования-окисления, озонолиза в присутствии азотсодержащих органических соединений, тиилирования и Риттера с их участием для направленного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов является актуальной задачей.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио- и стереоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и ли-пидов в направленном синтезе»].

Цель работы. Новые превращения (/?)-4-ментен-3-она и его производных с участием озона, гндридных, азот- и серосодержащих реагентов в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

• исследование реакции гидридного восстановления и гидроборирования-окисления (Я)-4-ментен-3-она и его производных;

• изучение реакции озонолиза (Л)-4-ментен-3-она и (1Д,ЗД)-п-мент-4-ен-3-ола в метаноле и/пли хлористом метилене в присутствии азотсодержащих органических соединений;

• исследование реакций (Д)-4-ментен-3-она и его производных с серо- и азотсодержащими реагентами.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые осуществлено систематическое исследование реакций (й)-4-ментен-3-она и его производных с алюминий- и борсодержащими гидридными реагентами в зависимости от температуры и природы растворителя. Показано, что наиболее сте-реоспецифичным гидридным восстановителем (Д)-4-мептен-3-она до (1Д,З.Я)-л-мент-4-ен-З-ола является г-Ви2А1Н. Обнаружено, что комплекс ВНгТНР является стереоспецифичным гидридным восстанавливающим агентом карбонильной группы (Л)-4-ментен-3-она и региоспецифичным, ио мало стереоселективным гидробори-рующим реагентом двойной связи в нем и (ЩЗЯ)-н-мент-4-ен-3-оле.

\

Установлено, что в реакции озонолиза (Я)-4-ментен-3-она в присутствии азотсодержащих органических соединений (гидрохлорид семикарбазида, пиридин, три-этиламин), последние в зависимости от природы растворителя (МеОН и/или СН2С12), могут выступать в роли восстановителей пероксидов либо катализаторов их перегруппировки. Показано, что в озонолитическом превращении (1Я,ЗЙ)-и-мент-4-ен-3-ола растворитель (МеОН или СН2С12) не принимает участия в формировании перекисных продуктов озонолиза, а пиридин является восстановителем пероксид-ных продуктов.

На основе продуктов озонолитической дециклизации (Д)-4-ментен-3-она разработаны эффективные синтезы блоков-синтонов для низкомолекулярных биорегуляторов и оптически чистого (5)-(+)-гидропрена.

Исходя из (Д)-4-ментен-3-она и его производных с использованием реакций нуклеофильного и электрофильного тиилирования, нитрозирования, оксимирования и Ритгера получен ряд новых потенциально фармакологически активных сульфидов, сульфоксидов и ацетамидов ментанового ряда.

Предложен новый метод очистки (Я)-4-ментен-3-она от примеси (-)-ментона, основанный на его инертности в реакциях электрофильного тиилирования.

Апробация работы.

Результаты работы были представлены на VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010), VII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2010), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика» (Уфа, 2010), Всероссийской научной конференции «Биостимуляторы в медицине и сельском хозяйстве» (Уфа, 2011), I Республиканской конференции молодых ученых «Химия в интересах человека» (Уфа, 2011), XXV Юбилейной Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии», посвященной памяти профессора Д.Л. Рахманкулова (Уфа, 2011), VI Всероссийской научной INTERNET-конференщш «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (Уфа, 2011), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Международной научно-практической конференции «Вопросы образования и науки: Теоретический и методологический аспекты» (Тамбов,

2012), XI Молодежной школе-конференции по органической химии» (Уфа, 2012), Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012), Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании» (Уфа, 2012), Всероссийской научно-технической конференции «Инновационные технологии в области химии и биотехнологии» (Уфа, 2012), Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Актуальные вопросы науки и образования» (Уфа,

2013), III Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013).

L1AH4, Et20, 0°C

1 3a 3b

Нами проведена серия экспериментов, в которых варьировались алюминий-(LLAIH4, /-Bu2A1H) и бор^МаВНО-содержащне гидрндные реагенты, растворители (Et20, THF, СН2С12, EtOH) и температура проведения реакции (-78, О, 25°С). Результаты экспериментов приведены в таблице 1.

Таблица 1. Зависимость выхода и соотношения стереоизомерных (1R,3R)-(За)- и (1Л,35)-(ЗЬ)-л-мент-4-ен-3-олов от природы гидридного восстановителя, рас-

творителя и температуры.

2 о я К ь g 0 э п S s л О rt н о S н ES 0 0 0 H s 8 •e a Ci -i H 0 ■a H re s* a ГВ "3 » 63 H 0 SJ Содержание в %, по данным ГЖХ

H M ^ 0 S-' Й 4 ? 0 s -i 0 ta s" H rt U tr T3 a « П s в? -w" (За) (ЗЬ)

1. 0.30 THF -78 0.26 (86) 100 0

2. 0.30 Et20 -78 0.25 (83) 100 0

3. 0.30 LLA.IH4 THF 0 0.22 (73) 92 8

4. 0.30 Et20 25 0.24 (79) 87 13

5. 0.30 THF 25 0.23 (76) 75 25

6. 0.50 Et20 -78 0.43 (85) 100 0

7. 0.50 CH2C12 -78 0.45 (89) 100 0

8. 0.50 /-BU2A1H Et20 0 0.41 (81) 100 0

9. 0.50 CH2C12 0 0.44 (87) 100 0

10. 0.50 Et20 25 0.40 (79) 86 14

11. 0.50 CH2C12 25 0.46 (91) 100 0

12. 0.30 THF -78 0.26 (86) 100 0

13. 0.30 EtOH -78 0.25 (83) 100 0

14. 0.30 NaBH4 THF 0 0.24 (79) 79 21

15. 0.30 EtOH 0 0.26 (86) 91 9

16. 0.30 THF 25 0.27 (89) 75 25

17. 0.30 EtOH 25 0.27 (89) 80 20

Установлено, что для LiAlH, при 0°С замена Et20 на THF (on. 3) практически не изменила стереоселективности реакции восстановления. В то же время повышение температуры до 25°С снижало содержание стереоизомера (За) (оп. 4 и 5) до 7587%. Реакция протекала стереоспецифично при -78°С независимо от используемого эфирного растворителя (on. 1 и 2).

Для NaBFLt при -78°С реакция протекала стереоспецифично как в THF, так и EtOH (on. 12 и 13). Повышение температуры вело к резкому снижению стереоселективности (оп. 14-17), особенно при проведении реакции в THF.

он

'"ОН

Наиболее селективным восстановителем оказался ¡'-Ви2А1Н: во всех вариантах, кроме опыта 10 (Е120, 25°С), он приводил к образованию единственного (1Л,ЗЛ)-диастереомера (За).

Отмечаем, что во всех выполненных нами вариантах гидридного восстановления (Д)-4-ментен-3-она (1) образования предельного спирта не наблюдалось (по данным капиллярной ГЖХ и по отсутствию дублетного сигнала в области 50 м.д. в спектре ЯМР 13С).

Учитывая факт, что наиболее стереоспецифичным гидридным восстановителем (Л)-4-ментен-3-она (1) до (1й,ЗД)-«-мент-4-ен-3-ола (За) является г-Ви2А1Н, нами разработан способ стереоспецифического получения г/ис-вербенола (7) - основного компонента агрегационного феромона короедов рода 1р.ч и лубоедов рода Оеп-йгосШшБ, включающий восстановление вербенона (8) этим реагентом в СН2С12 при температуре -78°С.

2. (Д)-4-Мснтен-3-ои н (1Д,ЗД)-и-мент-4-еп-3-ол в реакции гидроборированип-окисленип

При действии на циклоенон (1) еще одного известного гидридного и гидробо-рирующего реагента - комплекса BH3-THF, получаемого in situ из BF3OEt2 и NaBH4 в THF, и последующем окислении щелочной перекисью водорода была получена смесь (3 : 2, по данным ГЖХ и ЯМР) эпимерных (1 Д.2/?35,5Д)-(9а)- и (\R,2R,3R,5R)-(9Ь)-5-метил-2-(1-мет1шэтил)циклогексан-1,3-диолов. Аналогичная смесь эшмеров (9а) и (9Ь) образуется при гидроборировании-окислении (1Л,ЗЛ)-и-мент-4-ен-3-ола (За). Это свидетельствует о том, что комплекс BH3THF является стереоспецифичным гидридным реагентом оксо-функции в (й)-4-ментен-3-оне (1) и региоспеци-фичным и мало стереоселективным гидроборирующим агентом по кратной связи в нем и продукте его гидридного восстановления (За).

8

7

9а

3 : 2

9Ь

За

1. NaBH4, BF3»OEt2, THF, 20°С,

2.H202,Na0H

Стереоизомерная идентификация (9а) и (9Ь) после хроматографического разделения была проведена методами спектроскопии ЯМР 13С и ПМР. Анализ спектров осуществляли сравнением со спектральными параметрами различных стереоизоме-ров ментола и близких структурных аналогов - изопропилциклогексанолов и мен-тона.

Установлено, что в спектрах ЯМР содержатся сигналы только одной диасте-реомерной пары - мезо-(9а) и <И-{9Ь). Величины химических сдвигов в углеродных спектрах и КССВ метановых протонов при гидроксильных группах (1=10.6 Гц три-плетной и 4.2 Гц дублетной компоненты) указывают на экваториальную ориентацию всех четырех заместителей симметричного мезо-изомера (9а). Различие величин химсдвигов в углеродных спектрах и величин КССВ метановых протонов при окси-функциях (На - 4.25 дт, 11=4.1 и 9.9 Гц; Не - 4.12 дт, 31=4.9 и 3.1 Гц), а также более сильнопольный сигнал атома углерода С-2 51.70 м.д. свидетельствуют об аксиальной ориентации одной из гидроксильных групп ¿/-изомера (9Ь). Спектральные параметры Ме- и г'-Рг-заместителей близки значениям в /-ментоле и соответствуют их экваториальной ориентации в обоих стереоизомерах диолов (9а и 9Ь).

3. (1Л,ЗД)-/1-Мснт-4-сп-3-ол в перегруппировке Кляйзена

С целью получения новых потенциально биологически и фармакологически активных кислородсодержащих производных монотерпенового ряда с более широким синтетическим потенциалом нами выполнена ортоэфирная перегруппировка по Кляйзену (1Д,3,К)-л-мент-4-ен-3-ола (За). Показано, что она протекает с полным обращением конфигурации гидроксилсодержащего асимметрического центра с образованием единственного (Л,й)-стереоизомсра эфира (4).

Стереохимия продукта перегруппировки Кляйзена (4) подтверждена данными ЯМР-спектроскопии: в спектрах ЯМР 13С ацетата (4) более сильнопольные сигналы атомов углерода цикла, а также метальной группы (21.77 м.д.) при С-5' атоме углерода указывают на аксиальную ориентацию заместителя при С-1' атоме.

МеС(ОЕ1)3, АсОН, 130°С За -I \

^^''СНзСОгЙ 4 (65%)

4. Тиилнрование (Д)-4-менте11-3-она и его производных

Осуществлена серия экспериментов по электрофильному (в условиях катализа гпСЬ или ВР-гСЖг) и нуклеофилыюму (в присутствии К2С03 или AcONa) присоединению тиолов (РЬБН, м-С12Н258Н, Н8(СН2)28Н) к (Д)-4-ментен-3-ону (1) в растворителях различной природы при температуре 20 или 55°С.

В результате установлена пониженная реакционная способность исследуемого енона (1) в реакции катализируемого тиилирования с участием тиолов (РЬБН или и-

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ УФИМСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

НОВЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ (/?)-4-МЕНТЕН-3-ОНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ С УЧАСТИЕМ ОЗОНА, ГИДРИДНЫХ, АЗОТ- И СЕРОСОДЕРЖАЩИХ РЕАГЕНТОВ

На правах рукописи УДК 547.596 +547.596.4 + 632.936.2

ТУХВАТШИН ВАДИМ САЛАВАТОВИЧ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Ишмуратов Г.Ю.

Уфа - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................................... 4

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................... 6

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.................................................................. 9

СЕРОСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ MOHO- И БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРИРОДНЫХ МОНОТЕРПЕНОИДОВ: СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ПРИМЕНЕНИЕ....................................................... 9

1.1. Тиилирование природных моно- и бициклических монотерпеновых алкенов....................................................................................... 9

1.2. Тиилирование моно- и бициклических монотерпеновых кето-нов........................................................................................ 23

1.2.1. Синтез терпенсульфидов на основе моно- и бициклических насыщен-

ных кетонов.................................................................................... 23

1.2.2. Синтез тиотерпеноидов из а,Р~ненасыщенных моно- и бициклических кетонов..................................................................................... 31

1.3. Тиилирование моно- и бициклических монотерпеновых эпокси-

дов......................................................................................... 41

1.4. Тиилирование моно- и бициклических монотерпеновых спиртов.......................................................................................... 52

1.4.1. Тиилирование моно- и бициклических насыщенных монотерпеновых спиртов................................................................................. 52

1.4.2. Тиилирование моно- и бициклических ненасыщенных монотерпено

вых спиртов............................................................................. 58

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ................................................. 64

2.1. (7?)-4-Ментен-3-он в реакциях с алюминий- и борсодержащими гидрид-ными реагентами........................................................................ 64

2.1.1. (7?)-4-Ментен-3-он и (17?,3^)-«-мент-4-ен-3-ол в реакции гидробориро-

вания-окисления...................................................................... 69

2.2. (1Л,3^)-«-Мент-4-ен-3-ол в перегруппировке Кляйзена..................... 70

2.3. Тиилирование (7?)-4-ментен-3-она и его производных........................ 71

2.4. (7?)-4-Ментен-3-он и его производные в реакциях с азотсодержащими реагентами.............................................................................. 75

2.5. Озонолиз (7?)-4-ментен-3-она и (1Я,3/?)-и-мент-4-ен-3-ола в присутствии азотсодержащих органических соединений............................. 78

2.5.1. Превращения перекисных продуктов озонолиза (/?)-4-ментен-3-она в присутствии азотсодержащих органических соединений.................... 78

2.5.2. Метил (35)-3,7-диметил-5-оксооктаноат в синтезе оптически чистого (5)-(+)-гидропрена.................................................................... 81

2.5.3. Превращения перекисных продуктов озонолиза (17?,3/?)-и-мент-4-ен-3-ола в присутствии пиридина....................................................... 83

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ...................................................... 87

3.1. (7?)-4-ментен-3-он в реакциях с алюминий- и борсодержащими гидрид-ными реагентами.......................................................................

3.2. (1Я,3^)-и-Мент-4-ен-3-ол в перегруппировке Кляйзена........................ 92

3.3. Тиилирование (7?)-4-ментен-3-она и его производных.......................... 93

3.4. (7?)-4-Ментен-3-он и его производные в реакциях с азотсодержащими реагентами................................................................................ ^ 04

3.5. Озонолиз (7?)-4-ментен-3-она и (1 Я,ЗЛ)-и-мент-4-ен-3-ола в присутствии азотсодержащих органических соединений...................................... * 07

3.5.1. Превращения перекисных продуктов озонолиза (7?)-4-ментен-3-она в присутствии азотсодержащих органических соедине-

107

нии.........................................................................................

3.5.2. Метил (35)-3,7-диметил-5-оксооктаноат в синтезе оптически чистого (5)-(+)-гидропрена.................................................................... НО

3.5.3. Превращения перекисных продуктов озонолиза (1/?,ЗЯ)-и-мент-4-ен-3-

ола в присутствии пиридина..................................................... П 2

ВЫВОДЫ.................................................................................................................. 115

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................. 116

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

Ас - ацетил

А1ВЫ - азобисизобутиронитрил

Вп - бензил

Вогах - бура (Ыа2В407-10Н20)

/-Ви - шо-бутил

и-Ви — н-бутил

/-Ви - трет-бутил

т-СРВА - .мегая-хлорнадбензойная кислота

СБр - цеолит

эви - 1.8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен

ОМБ - диметилформамид

ЭМБО — диметилсульфоксид

Ег - этил

НМРА - гексаметилфосфортриамид

НРЬС - высокоэффективная жидкостная х{

Ьу - УФ-излучение

ЬОА - диизопропиламид лития

Ме - метил

КВ8 - А^-бромсукцинимид

РЬ — фенил

РРТБ — пиридиния иора-толуолсульфонат

/-Рг - мзо-пропил

я-Рг — н-пропил

РСС - пиридиния хлорхромат

Ру — пиридин

ТГОН - трифторуксусная кислота

ТЮ" - трифторацетат-ион

тот - тетрагидрофуран

ТМБ — триметилсилил

ТМ8С1 - триметилсилилхлорид

Тб - иоря-толуолсульфонил (тозил)

УО(асас)2 - ванадил ацетонацетонат

ТЭБАХ - триэтилбензиламмонийхлорид

ХИАД - химическая ионизация при атмосферном давлении

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Сопряженная еноновая система (7?)-4-ментен-3-она, доступного из /-ментола, открывает широкие перспективы для использования его в органическом синтезе. Кроме того, в его структуре имеется асимметрический центр, который в ходе реакций не затрагивается, что играет немаловажную роль в химии биологически активных веществ, в том числе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых. Ранее упоминалось о значительно меньшей реакционной способности ментенона в сравнении с обычными циклическими а,|3-ненасыщенными кетонами в реакциях 1,2- и 1,4-присоединения металлоорганиче-ских реагентов, инертность в реакциях Михаэля и образования пиразолинов.

Поэтому расширение синтетического потенциала (7?)-4-ментен-3-она и его производных и выявление особенностей реакций гидридного восстановления, гидроборирования-окисления, озонолиза в присутствии азотсодержащих органических соединений, тиилирования и Риттера с их участием для направленного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов является актуальной задачей.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио- и стереоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липидов в направленном синтезе»].

Цель работы. Новые превращения (7?)-4-ментен-3-она и его производных с участием озона, гидридных, азот- и серосодержащих реагентов в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

• исследование реакций гидридного восстановления и гидроборирования-окисления (Я)-4-ментен-3-она и его производных;

• изучение реакций озонолиза (/?)-4-ментен-3-она и (17?,3/?)-я-мент-4-ен-3-ола в метаноле и/или хлористом метилене в присутствии азотсодержащих органических соединений;

• исследование реакций (7?)-4-ментен-3-она и его производных с серо- и азотсодержащими реагентами.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые осуществлено систематическое исследование реакций (7?)-4-ментен-3-она и его производных с алюминий- и борсодержащими гидридными реагентами в зависимости от температуры и природы растворителя. Показано, что наиболее стереоспецифичным гидридным восстановителем (7?)-4-ментен-3 -она до (17?,ЗЛ)-«-мент-4-ен-3-ола является /-В112А1Н. Обнаружено, что комплекс ВН3 ТНР является стереоспецифичным гидридным восстанавливающим агентом карбонильной группы (7?)-4-ментен-3-она и региоспецифичным, но мало стереоселек-тивным гидроборирующим реагентом двойной связи в нем и (1Я,3/?)-и-мент-4-ен-3-оле.

Установлено, что в реакции озонолиза (7?)-4-ментен-3-она в присутствии азотсодержащих органических соединений (гидрохлорид семикарбазида, пиридин, триэтиламин), они в зависимости от природы растворителя (МеОН и/или СН2О2), могут выступать в роли восстановителей пероксидов либо катализаторов их перегруппировки. Показано, что в озонолитическом превращении (\К,ЗЯ)-п-мент-4-ен-З-ола растворитель (МеОН или СН2С12) не принимает участия в формировании перекисных продуктов озонолиза, а пиридин является восстановителем пероксидных продуктов.

На основе продуктов озонолитической дециклизации (/?)-4-ментен-3-она разработаны эффективные синтезы блоков-синтонов для низкомолекулярных биорегуляторов и оптически чистого (5)-(+)-гидропрена.

Исходя из (Я)-4-ментен-3-она и его производных с использованием реакций нуклеофильного и электрофильного тиилирования, нитрозирования, оксимирова-ния и Риттера получен ряд новых потенциально фармакологически активных сульфидов, сульфоксидов и ацетамидов ментанового ряда.

Предложен новый метод очистки (7?)-4-ментен-3-она от примеси (-)-ментона, основанный на его инертности в реакциях электрофильного тиилирова-ния.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР СЕРОСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ MOHO- И БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРИРОДНЫХ МОНОТЕРПЕНОИДОВ:

СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ПРИМЕНЕНИЕ

Химии серосодержащих соединений посвящен обширный пласт отечественной и иностранной литературы, отражающий устойчивый интерес к данной группе веществ в последние несколько десятилетий [1,2].

Наиболее важной областью применения тиолов и сульфидов является тонкий органический синтез: лабильность связей S-H и S-C, их способность расщепляться под действием как нуклеофильных, так и электрофильных агентов, наличие активного реакционного центра с серой - все это делает их ценными реагентами в направленном синтезе биологически активных соединений [3-5], например, тиотерпеноидов [6].

В обзоре представлены примеры тиилирования природных моно- и би-циклических монотерпеноидов, в разной степени функционализированных (ал-кенов, кетонов, эпоксидов, спиртов), дальнейшие пути превращений вновь образующихся серосодержащих производных и данные по их биологической активности.

СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГРУПП В ПРИРОДНЫЕ MOHO- И БИЦИКЛИЧЕСКИЕ

МОНОТЕРПЕНОИДЫ

1.1. ТИИЛИРОВАНИЕ ПРИРОДНЫХ MOHO- И БИЦИКЛИЧЕСКИХ

МОНОТЕРПЕНОВЫХ АЛКЕНОВ

Наиболее распространенными и доступными природными циклическими олефинами монотерпенового ряда являются Р-пинен (1), лимонен (2), 3-карен (3), а-терпинен (4), (-)-камфен (5а), (+)-камфен (5Ь).

1 \ 2

-СИ

Известным способом введения серосодержащих групп в молекулы алкенов различной степени замещенности является взаимодействие последних с тиолами и дисульфидами [7-9]. Использование протонных кислот в качестве катализаторов реакций присоединения к монотерпеноидам бициклического строения (Р-пинен (1), 3-карен (3), камфен (5) и т. д.), как правило, ведет к изомеризации исходного скелета молекулы [10, 11].

Для регио- и стереонаправленного синтеза терпеновых сульфидов целесообразно проводить реакции электрофильного присоединения серосодержащих реагентов к олефинам в присутствии кислот Льюиса - ВЕ3ОЕ1;2, гпС12, и т. д. [6]. Осуществлено множество вариантов введения серосодержащих функций в структуру монотерпенового алкена (2).

Имеются данные [12, 13] тиилирования (±)-лимонена (2) Н28 в присутствии Е1А1С12 и /-ВиА1С12, приводящего к образованию терпенового тиола (6).

Изучены [14] реакции электрофильного присоединения тиолов к (±)-(2) с применением в качестве катализатора ВР3 ОЕ12. Независимо от условий проведения реакций образуются только продукты (7-11) [1+1]-присоединения по эк-зо-циклической кратной связи диена (2) против правила Марковникова. Данный факт объяснен авторами первоначальным образованием объемного комплекса тиола и ВР3 - [ЛБН+ВЕз], который далее атакует наименее стерически затрудненную экзо-циклическую связь алкена (2).

2

б

а. Н28, Е1А1С12 ог /-ВиА1С12

Н5СН2 /Н

а

-

40-70%

7-11

Я = Ме (7), (СН2)20Н (8), г-Рг (9), и-Ви (10), РЬ (11) а. ЫБН, ВРз*ОЕ12

В отличие от вышесказанного, взаимодействие олефина (±)-(2) с тиоуксус-ной кислотой [15] как в некаталитическом, так и в катализированном ((РЬС02)2 или 2пС12) вариантах ведет к образованию смеси продуктов присоединения по эк-зо- (12) либо эндо- (13) циклической кратной связи и бмс-аддукта (14). Причем независимо от природы катализатора моносульфиды (12, 13) образуются в соотношении 3 : 1, а бмосульфид (14) в виде минорного компонента.

ЭАс

СН28Ас 12 13

а. Ас8Н, (РЬС02)2; Ь. АсБН, 7,пСЬ

С целью разработки синтетических подходов к новым высокофункциона-лизированным монотерпеноидам проводились реакции (+)-лимонена (+)-(2) с Лг-(2-меркаптопропионил)глицином (15), содержащим наряду с меркапто-группой пептидный фрагмент и карбоксильную функцию, в присутствии каталитических количеств [16] с образованием единственного продукта (16).

Ме О О

Б—I-N—ЫН—СН2—^—ОЕ1

V/ 40-70%

(+)-2 16

а. Н8СН(Ме)С(0)>ШСН2С02Н (15), 2пС12, СН2С12, ЕЮН

Сульфенилхлорированием алкена (2) бензотиазолсульфенилхлоридом (17) при комнатной температуре в среде СН2С12 получен аддукт (18) по экзо-циклической двойной связи [17].

a. CIS-

//

N

(17), СН2С12

Наряду с тиолами, широко распространенными и интересными тиилирую-щими агентами являются 0,0-диалкилдитиофосфорные кислоты ((RO)2P(S)SH) и диалкилдисульфиды. Так, изучены [18, 19] реакции (RO)2P(S)SH с монотерпеном (+)-(2) в присутствии кислот Льюиса (ZnCl2, NiCl2, FeCl3, А1С13, BF3OEt2, CuCl, CuCl2) при 20°C без растворителя, приводящие к образованию продуктов присоединения (19) или (20) по экзо-циклической кратной связи по правилу Марковни-кова. Показано, что наиболее эффективным катализатором является ZnCl2. В свою очередь, аддукты (19) и (20) являются слабыми токсикантами по отношению к бактериям Salmonella typhimurium ТА 100 и Escherichia coli PQ37.

(+)-2

S-P(OR)2

19, 20

К==Е1 (19) (50%), /-Рг (20) (85%)

а. (Ю)2Р(8)8Н, гпС12 ог А1С13 ог ВР3*ОЕ12 ог СиС^ ог СиС1ог РеС13 огМОг

Взаимодействие лимонена (±)-(2) с диметилдисульфидом в присутствии ВР3 ОЕ12 ведет к образованию смеси продуктов присоединения (21-23) [20].

SMe

72%

MeSCH2^ MeS

SMe

21 22 23

а Ме88Ме, ВР3.ОЕ12

Также известны [21] реакции моноциклического монотерпенового сопряженного диена а-терпинена (4) с диметил- или диэтилдисульфидами в присут-

ствии ЪпСХ^ как катализатора с образованием монотерпендисульфидов (24) или (25) соответственно. Кроме того, данные реакции диена (4) дают возможность аналитического определения положения двойных связей последнего [30].

8Я

Н 8Я

24, 25

Я=Ме (24), Ег (25) а Ме8БМе ог Е188Ег, 7мС\2, СН2С12

Природный бициклический монотерпеновый углеводород - р-пинен (1) -был использован для получения [22] тиола (26): при взаимодействии олефина (1) в Е120 при 0°С с А^-сульфинилбензосульфонамидом образуется аддукт (27), дальнейшее восстановление которого 1лА1Н4 приводит к непредельному тиолу (26) с выходом 84%.

95%

О

Б—ИНБОгРИ

84%

БН

27

26

а РЬ802Ы=Б=0, Е120, 0°С; Ъ ЦАНд

Аналогично Р-пинену (1) [22], 3-карен (3) переведен в тиол (28) с выходом 86% через стадию гидридного восстановления промежуточного аддукта (29).

ЫН802РЬ

I

з—о ь

86%

8Н

а PhS02N=S=0, Е^О, 0°С; Ь ШВ^, 0°С

Данные о взаимодействии бициклических терпенов, например, Р-пинена (1) с меркаптанами свидетельствуют о том, что синтетический подход к этому классу соединений довольно сложен и обусловлен многообразием изомерных превращений, что создает проблемы на стадии выделения и идентификации продуктов реакций [6].

Реакции электрофильного присоединения Н8(СН2)28Н, Н8(СН2)2ОН, Н8СН2С02Н и её метилового эфира к р-пинену (1), проводимые в СН2С12 при комнатной температуре в присутствии 2пС12 [23], идут с сохранением пинано-вого скелета молекулы в конечных продуктах (30-33).

Я = (СН2)28Н (30) (83%), (СН2)2ОН (31) (87%), СН2С02Н (32) (85%), СН2С02Ме (33) (88%)

а. ЯЗН, 2ПС12, СН2С1г

Однако взаимодействие р-пинена (1) с Н8СН(Ме)С(0)МНСН2С02Н (15) в присутствии Ъг\С\2 в среде ЕЮН сопровождается одновременно двумя процессами: этерификацией карбоксильной группы функционализированного глицина (15) и изомеризацией пинанового скелета исходного алкена (1) с образованием ментенсульфида (16). Аналогично взаимодействие Р-пинена (1) с Н8(СН2)2ОН в присутствии каталитических количеств ВБз-ОЕ^ приводит к образованию ад-дукта (34) [16, 23].

Б—(СН2)2ОН

ь а - 1 ->- 16

79% 87%

34

а. Н8СН(Ме)С(0)ЫНСН2С02Н (21), гпСЬ, ЕЮН; Ь. Н8(СН)2ОН, ВР3*ОЕЬ, СН2С12

В работах [12, 13] проведено тиилирование Р-пинена (1) и-Ви8Н и Н28. В качестве катализаторов применяли Е1А1С12, Е1А1С1Вг или А1Вг3. Показано, что реакция терпена (1) с Н28 идет медленно с образованием смеси транс- и цис-пинантиолов (35а,Ь) в соотношении 7 : 3 и минорного продукта изомеризации -8-меркапто-1-и<я/?д-ментена (6). Применение А1Вг3 увеличивает степень изомеризации пинанового скелета алкена (1) и приводит к образованию смеси, состоящей на 87% из терпентиола (6) и на 13% из тиолов (35а,Ь), что объясняется более кислым характером А1Вг3 в сравнении с Е1А1С12 и Е1А1С1Вг. Дальнейшей

обработкой тиолов (35а,b) Mel получена смесь терпенсульфидов (36а,Ь), из которой 2-тиометил-транс-пинан (36а) выделен в индивидуальном вид�