Моно- и бициклические анионные δ-аддукты производных 3,5-динитропиридина в синтезе полифункциональных насыщенных гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ



ИВАНОВА Евгения Владимировна

MOHO- И БИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНИОННЫЕ а-АДЦУКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ 3,5-ДИНИТРОПИРИДИНА В СИНТЕЗЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАСЫЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

13 МАР 2014

005545912

Москва - 2014

005545912

ИВАНОВА Евгения Владимировна

MOHO- И БИЦИКЛИЧЕСКНЕ АНИОННЫЕ а-АДДУКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ 3,5-ДИНИТРОПИРИДИНА В СИНТЕЗЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАСЫЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва - 2014

Работа выполнена на кафедре химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тульский государственный педагогический университет имени Л.Н. Толстого»

Научный руководитель: Атрощенко Юрий Михайлович

доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Дорогое Михаил Владимирович,

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой органической и неорганической химии ФГБОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет имени К.Д. Ушинского»

Попков Сергей Владимирович,

кандидат химических наук, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза ФГБОУ ВПО «Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева» Минобрнауки РФ

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита диссертации состоится «,¿7 » 2014 г. в » часов на за-

седании диссертационного совета Д 212/144.07 при Московском государственном университете дизайна и технологии по адресу: 117997, г. Москва, ул. Садовническая д. 33, стр. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный университет дизайна и технологии».

Автореферат разослан «й5_» иаг^1? 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Алексанян К.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Азотсодержащие моно- и полициклические насыщенные структуры (пиперидин, биспидин и т.п.) входят в состав растительных алкалоидов и широко применяются в качестве лекарственных препаратов, обладающих анальгетическими, нейролептическими, антигистамин-ными, противораковыми и др. свойствами, а также пестицидов.

Поэтому разработка высокоэффективных методов синтеза соединений данного класса является актуальной задачей. Одним из перспективных, однако, мало изученных подходов к синтезу полифункциональных тетрагидропи-ридинов и биспидинов является восстановительная активация нитропириди-нов под действием нуклеофильных агентов, протекающая через образование высокореакционноспособных моно- и бициклических анионных сг-аддуктов.

Целью работы является изучение закономерностей формирования моно- и полициклических насыщенных азотсодержащих систем последовательным взаимодействием 3,5-динитропиридинов с нуклеофильными и электро-фильными агентами.

Научная новнзна.

Впервые проведено детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции селективного восстановления ароматического кольца 2-гидрокси-3,5-динитропиридина под действием тетрагидридобората натрия, предположены вероятные пути образования гидридных а-аддуктов, установлено их строение. Показано, что в результате С-протонирования гидридного аддукта 2-гидрокси-3,5-динитропиридина образуется эквимолярная смесь двух 3,5-динитропиперидин-2-онов, отличающихся ориентацией нитрогруп-пы при атоме углерода С5 относительно плоскости пиперидинового цикла, а реакция протонирования гидридных а-аддуктов 2-11-3,5-динитропиридинов с образованием 6-Я-3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридинов протекает сте-реоселективно с образованием единственного изомера. Данная реакция позволяет осуществить в мягких условиях переход от активированной нитро-группами пиридиновой системы к производным пиперидина и тетрагидропи-ридина, содержащих перспективные с точки зрения дальнейшей функциона-лизации нитро-, карбонильные и аминогруппы.

Предложена и реализована оригинальная методика синтеза в мягких условиях (5-10 °С, 30 мин.) ряда 7-11-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов и 2-метокси-7-Я-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-енов реакцией Манниха гидридных аддуктов 2-R-3,5-динитропиридинов с формальдегидом и первичными аминами. Выявлено, что при повышении температуры реакции аминометилирования до 25-30°С образуются 3-(гидроксиметил)-7-11-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]но-нан-2-оны, являющиеся продуктами не только амино-, но и оксиметилирова-ния по атому азота пиридинового цикла.

Изучено химическое поведение 2-гидрокси-3,5-динитропиридина при взаимодействии с карбанионом ацетона в условиях реакции Яновского, уста-

новлено строение образующегося при этом анионного бициклического комплекса. Данный аддукт, несмотря на высокую лабильность, был впервые введен в реакцию конденсации по Манниху с формальдегидом и первичными аминами, в результате чего синтезирован ряд 6-11-4,8-динитро-2,6-диазатрицикло[6.4.0.04,9]додекан-3,11-дионов.

Комплексно методами молекулярной спектроскопии (УФ, ИК, ЯМР Н, 13С, 2D), рентгеноструктурного анализа и масс-спектрометрии изучено строение впервые синтезированных соединений.

В результате компьютерного прогноза предсказан спектр потенциальной биологической активности синтезированных соединений, исследована цито-токсичность некоторых из полученных веществ на клетках человека.

Теоретическая значимость.

Полученные результаты расширяют теоретические представления об особенностях химического поведения 3,5-динитропиридинов с Я- и С-нуклеофилами в реакциях образования анионных аддуктов, а также раскрывают синтетический потенциал последних в формировании моно- и полициклических насыщенных азотсодержащих систем. Проведенные квантово-химические расчеты позволяют предложить вероятный механизм протекающих процессов. Систематизированный набор и анализ спектральных данных, данных РСА и масс-спектрометрии вносят вклад в изучение строения анионных ст-аддуктов 2-гидрокси-3,5-динитропиридина, а также новых функционально замещенных тетрагидропиридинов, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и 2,6-диазатрициклодо деканов.

Пра1сгическая значимость.

Впервые на основе анионных аддуктов 2-Я-3,5-динитропиридинов получена серия новых производных тетрагидропиридинов, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и 2,6-диазатрициклододеканов. Всего на базе исследуемых объектов синтезировано около 50 новых веществ, которые, согласно компьютерному прогнозу, можно рассматривать как потенциально биологически активные. Предложенные методики синтеза являются удобными для использования, благодаря относительной простоте исполнения, мягким условиям и доступности реагентов.

Положения, выносимые на защиту:

• общие закономерности образования анионных аддуктов 2-R-3,5-динитропиридинов с Н- и С-нуклеофилами, их взаимодействие с электро-фильными агентами;

• методы синтеза широкого ряда 6-11-3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридинов, 7-R-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1] нонан-2-онов, 3-(гидроксиметил)-7-К-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов, 2-метокси-7-К-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-енов и 6-R-4,8-динитро-2,6-диазатрицикло[6.4.0.04'9]додекан-3,11-дионов, представляющих интерес в прикладном аспекте.

• анализ особенностей строения синтезированных соединений методами УФ, РЖ, ЯМР 'Н, |3С спектроскопии с привлечением 2D экспериментов, а также рентгеноструктурного анализа и масс-спектрометрии;

• факторы, влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на ХЫХ Международной научной студенческой конференции, «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2011), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научное творчество XXI века» (Красноярск, 2011), V Региональной научно-практической конференции аспирантов, соискателей и молодых учёных «Исследовательский потенциал молодых учёных: взгляд в будущее» (Тула, 2011), Всероссийских конференциях студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011, 2012), Научно-технических конференциях молодых ученых, аспирантов, студентов (Новомосковск, 2011, 2012), Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары, 2012), Научно-практической конференции РХТУ им. Д.И. Менделеева «Новые химико-фармацевтические технологии» (Москва, 2012), XIV Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2012» (Тула, 2012), Всероссийской молодежной конференции «Актуальные проблемы химии и биологии» (Пущино, 2012), 17- ой Международной Пущин-ской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2013), I Всероссийской научной Интернет-конференции с международным участием «Химическая наука: современные достижения и историческая перспектива» (Казань, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ: 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 16 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 214 страницах и состоит из введения, 7 глав, выводов, списка литературы и приложения, 27 таблиц, 65 схем, 60 рисунков. В первой главе (литературный обзор) рассмотрены наиболее характерные методы синтеза, химические свойства и применение нитропиридинов. В последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Список литературы насчитывает 262 наименования.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого по теме «Разработка новых методов направленного синтеза полифункциональных Ы,0-гетероциклов на основе ароматических нитросоединений».

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Выполненные ранее на кафедре химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого исследования показали перспективность использования анионных аддуктов нитро-аренов в синтезе полифункциональных Ы,0-гетероциклов. В данной работе в качестве исходных соединений для экспериментальных исследований были выбраны производные 3,5-динитропиридина.

1. Экспериментальное и теоретическое исследование физико-химических свойств гидридных в-аддуктов на основе 2-гидрокси-3,5-динитропиридина

Восстановительную активацию 2-гидрокси-3,5-динитропиридина (1) осуществляли по схеме 1. В присутствии карбоната натрия исходный субстрат (1) образует анион (I). При действии тетрагидридобората натрия на равновесную смесь (1) и (I) (по данным УФ, ИК и ЯМР *Н спектроскопии) происходит поэтапное восстановление ароматического кольца с образованием гидридных а-комплексов (II), (2).

Схема 1

II

В электронном спектре раствора 2-гидрокси-3,5-динитропиридина (1) в смеси ДМФА и воды (3:1 по объему) наблюдаются два максимума поглощения в области 345 и 400 нм (график 1, рис. 1), соответствующие нейтральной (1) и анионной (I) формам исходного соединения. При добавлении к субстрату карбоната натрия возрастает максимум при 400 нм, что свидетельствует о смещении равновесия в сторону образования соли (I) (график 2). При добавлении №ВН4 к равновесной смеси (1) и (I) появляется яркая красно-оранжевая окраска, указывающая на образование предполагаемой смеси изомерных гидридных моноаддуктов (И) с максимумами поглощения в области 360 и 510 нм (график 3). С течением времени раствор обесцвечивается (кривые 4-6), что, вероятно, свидетельствует об образовании трехзарядного а-комплекса (2). Исчезновение окраски подтверждает строение аддукта (2), в котором отсутствует цепь сопряжения.

Г^1лин?волны, и

Рис. 1.

В ИК спектре соединения (2), выделенного из раствора, присутствуют полосы поглощения заряженных нитрогрупп в области 1607, 1601 и 1368, 1358, 1303 см'1, соответствующие ассимметричным и симметричным колебаниям. Валентные колебания С=0 обнаруживаются в области 1640 см"1. В области «отпечатков пальцев» - 948 см'1 - можно обнаружить валентные колебания связей С-Ы. В спектре ЯМР 'Н исследуемого аддукта (2) в 020 наблюдаются два уширенных сигнала протонов Н"' и Нб при 3.80 и 4.21 м.д., соответственно. В спектре ЯМР 13С наблюдается пять сигналов атомов углерода пиридинового цикла: С2 (5С 166.1 м.д.), С3 (бс 113.0 м.д.), С* (5С 30.4 м.д.), С5 (5С 119.8 м.д.), Св (8с 42.1 м.д.). Справедливость отнесения сигналов в спектрах ЯМР подтверждается данными двумерной гетероядерной (НМВС) корреляционной спектроскопии. Так, различить сигналы протонов Н"* и Н6, а также сигналы атомов углерода С3 и С5 можно по отсутствию в НМВС спектре кросс-пика С3 атома углерода нитрогруппы с протоном Нб.

С целью выявления предпочтительного направления атаки нуклеофилом субстрата (I) нами были проведены квантовохимические расчеты исходных (1,1), промежуточных (II а-в) и конечного (2) продуктов в газовой фазе методами РМЗ и РМ7, которые показали, что наиболее вероятным является протекание реакции взаимодействия 2-гидрокси-3,5-динитропиридина с №ВН4 через образование анионного интермедиата (Пб).

2. Реакция протонирования гидридных а-аддуктов 2-11-3,5-динитропиридинов

2.1 Синтез 3,5-динитропиперидш1-2-она

2-Гидрокси-3,5-динитропиридин (1) растворяли в смеси ДМФА и этано-

ла (2:3 по объему). При перемешивании и охлаждении льдом порциями до-

бавляли избыток свежеприготовленного водного раствора №ВН4 в течение 5

минут. Температуру реакционной смеси поддерживали в пределах 10-15 °С.

При этом наблюдалось быстрое образование а-аддукта красно-оранжевого

цвета, постепенно превращающегося в белый мелкокристаллический осадок тринатриевой соли. После окончания восстановления рН реакционного

раствора доводили до 3 - 4 с помощью 20%-ного раствора ортофосфорной

кислоты и оставляли на ночь для кристаллизации. Выпавший осадок целево-

го продукта отфильтровывали, промывали водой.

Методом ЯМР 'Н показано, что в результате протонирования тринатриевой соли 3,5-бг/с(ш/г/нитро)-2-гидроксипиперидина (2) образуется эквимо-лярная смесь двух изомерных 3,5-динитропиперидин-2-онов (За и 36), кото-

рые различаются тем, что атом углерода при нитрогруппе С5 может иметь Я-или Б-конфигурацию, соответственно.

На основании квантово-химических расчетов методом синхронного транзита предложен следующий механизм реакции (схема 2):

Схема 2

N0,

н*

"no2

Строение конечного продукта (3) доказано также методом ИК-спектроскопии.

2.2 Синтез 6-Н-3,5-дшштро-1,2,3,4-тетрагидропирид1шов, исходя из гибридных аддуктов 2-И-3,5-динитропиридинов

Синтез данной группы соединений осуществлялся аналогично посредством действия №ВН4 на соответствующие 2-11-3,5-динитропиридины с последующей обработкой разбавленной ортофосфорной кислотой (схема 3):

Схема 3

0,N.

no,

0,N.

N Cl 4

Н

R = -NH, (а), —N.

no2

NaBH,

n r 5 a-e

\ X 2Na+

n r v

o2n. ir

no2

6 a-e

(6), hn

IN^(b), ^N^O (r), 00,(e)

u H CH,

Исходные 3,5-динитропиридины (5 a-e) были получены взаимодействием 2-хлор-3,5-динитропиридина (4) с первичными аминами и о-тиокрезолом в изопропаноле в присутствии карбоната калия. Реакцию проводили в абсолютированном спирте для предупреждения гидролиза 2-хлор-3,5-динитропиридина.

На следующей стадии при действии раствора NaBHt на раствор 2-R-3,5-динитропиридина в смеси ДМФА-этанол происходило восстановление связей пиридинового кольца с образованием двухзарядного промежуточного гидридного о-комплекса (V). Затем реакционную смесь подкисляли разбав-

ленной ортофосфорной кислотой до рН 4, в результате чего целевые продукты синтеза - 6-11-3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридины (6 а-е) выпадали из реакционного раствора в виде кристаллических осадков. Выход продуктов в зависимости от заместителя составил 70-85%.

Структура полученных 6-11-3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридинов (6 а-е) доказана с помощью методов 'Н-, 13С-, двумерной корреляционной ЯМР-спектроскопии, ИК-спектроскопии, а также методом рентгеноструктурного анализа* (рис. 2 и 3).

Интересно отметить, что реакция образования производных тетрагидро-пиридинов (6), в отличие от синтеза 3,5-динитропиперидин-2-она (3), протекает стереоселективно, с образованием единственного изомера. Так, в кристаллах (рис. 2, 3) тетрагидропиридиновый фрагмент характеризуется кон-формацией искаженного полукресла (6д) или конверта (бе) с аксиальным расположением нитрогруппы в положении 5.

Дополнительное доказательство структуры синтезированных соединений было получено из данных масс-спектрометрии. Исследование распада под действием электронного удара было проведено на примере N-циклопентил-3,5-динитро-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-амина (6в). Наличие в масс-спектре пиков молекулярного иона (m/z 256) и осколочных фрагментов также позволяет надежно идентифицировать исследуемое соединение.

3. Синтез новых производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана

(биспидина)

3.1 Синтез 3-R-7-R-1,5-динитро-З,7-диашСшцикло13.3. l/iionan-2-oitoe

Синтез 7-замещенных 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-он-ов (7а-р) осуществляли в две стадии (схема 4). На первой стадии при действии NaBH4 на раствор 2-гидрокси-3,5-динитропиридина (1) происходило восстановление связей С=С ароматического кольца с образованием 3-х зарядного гидридного диадцукта (2). Полученный диаддукт (2) без выделения из раствора, при охлаждении до 5-10 °С, вводили в реакцию конденсации по Ман-

*РСА соединений, представленный в работе выполнен сотрудниками Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН

012)

Рис. 2. Молекулярная структура соединения 6д

Рис. 3. Молекулярная структура соединения бе

ниху с формальдегидом и водно-этанольным раствором первичного амина. При подкислении реакционной смеси до рН 4—5 выпадали осадки целевых продуктов (7а-р) (выход 65-85%).

Схема 4

o2n

8 (а, б, в, м)

R= Me (a), Et (б), All (в), Bu (г), <-Bu (д), s-Bu (е), -(СН2)2ОСН3 (ж), Am (з), j-Am (и), -(СН2)зОСН3 (к), -(СН2)зОСН2СНз (л), Вп (м), СН3

-c,,i гч огУг

(н), ^ (о), ^j**/ (п), нзс-о-^ (р).

При проведении реакции аминометилирования диаддукта (2) при темпе-

н'«н«е н', ратуре 25-30 °С

, н, \ J | вместо продуктов л „ „ „ II гН il' IIU I (7а-в, м) из реак-

НР

с»

"XX

нии реаь

it il 1J ii

c!

с4

ч—

С"

с6 с'

с!

с1

CP

6 а

ционнои смеси «, экстракцией толуолом были выделены соедине-

ния (8а-в, м), яв-" ляющиеся продуктами не толь- п ко амино-, но и ,1М оксиметилирова-ния по атому азота пиридинового цикла (выход 6065%). Дальнейшее увеличение

Рис. 4. Двумерный 1Н-'3С спектр ЯМР (HSQC) соединения 8в

температуры приводило к снижению выхода продуктов, вероятно, вследствие нестабильности диаддукта (2) при повышенной температуре.

Структура полученных соединений доказана методами ЯМР ('Н, |3С, 2Ц) и ИК спектроскопии. В отличие от соединений (7а-р), в ИК спектрах соединений (8а-в, м) проявляются характеристические сигналы ОН группы, координированной внутримолекулярной водородной связью с карбонильной группой, при 3395 см"', а сигнал амидного протона отсутствует. В спектрах ЯМР 'Н соединений (8а-в, м) в отличие от (7а-р) присутствуют два дублетных сингнала протонов ЫСНгОН (5 4.63-4.98 м.д.), а также отсутствует сигнал протона ЫН (рис. 4).

Пространственное строение исследуемых 3,7-диазабициклононанов было установленно из данных РСА кристалла 7-метил-1,5-динитро-3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонан-2-она (7а) (рис 5). В кристалле шестичленный цикл,

включающий замещённый атом азота Ы7 характеризуется конформацией кресла, а второй цикл, включающий кетоновый фрагмент — искаженной софы. Дополнительные доказательства структуры синтезированных соединений были получены при исследовании их распада под действием электронного удара на примере того же соединения.

На основании квантово-химических расчетов (метод РМЗ) предложен вероятный механизм четырехком-понентной реакции Манниха, заключающийся в постадийном электрофиль-ном присоединении метиламиниевых катионов к сг-комплексу (2) с последующей гетероциклизацией.

Рис. 5

3.2 Синтез 2-11-7-Я-1,5-дшштро-3,7-диазабицикло[3.3.1]ноп-2-енов

2-Метокси-7-К-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ены (10 а-д) были получены по трехстадийной схеме, исходя из 2-хлор-3,5 -динитропиридина (4) (схема 5). Структура полученных соединений (10 а-д) доказана методами ЯМР 'Н и ИК спектроскопии.

Схема 5

сп2о, н\

N11,1*

а 4

'э 9

и VI ОСП3

10 (а-д)

Я= Ме (а), -(СН2)2ОСНз (б), 1-С5Нп (в),

^сг

(г), ^^ОСИ, (д)

В целях расширения ряда функциональных производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов нами была предпринята попытка получения хлорпроизводных биспидина на основе 2-хлор-3,5-динитропиридина (схема 6), однако в результате реакции с использованием в качестве аминной ком-

поненты гидрохлорида метиламина, с выходом 70% был выделен 7-метил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-он (7а). Такой результат можно объяснить гидролизом как исходного хлорпроизводного (4), так и его о-комплекса (VII) в щелочной среде тетрагидридоборатом натрия.

Схема 6

4. Синтез производных 6-К-4,8-динитро-2,6-диазатрицикло[6.4.0.04,9]додекан-3,11-дионов

4.1 Получение анионных аддуктов 2-гидрокси-3,5-динитропиридина с карбанионом ацетона

Установлено, что при действии вторичных аминов на раствор 2-гидрокси-3,5-динитропиридина в ацетоне образуется бежевый кристаллический осадок — бициклический анионный комплекс, представляющий собой продукт нуклеофильного присоединения амбидентного карбаниона ацетона к ядру субстрата. Под действием 3,5-диметилпиперидина и пиперидина реакция протекает с высоким выходом (90 и 85%, соответственно) и в мягких условиях (температура 30-35°С в течение 1 суток).

Бициклический а-комплекс Яновского в избытке пиперидина, вероятно, может находиться в виде смеси одно-, двух- и трехзарядных комплексов (IX-XI), образующихся при кислотно-основном взаимодействии с катионом пи-перидиния (схема 7).

Для выяснения строения о-адцукт был выделен в индивидуальном виде и проанализирован методами ИК и ЯМР ('Н-, 13С-, 20)-спектроскопии. В результате было установлено, что комплекс Яновского имеет строение, отвечающее структуре однозарядного бициклического аддукта (116).

Схема 7

Для интерпретации механизма образования анионного интермедиата (IX) в газовой фазе были проведены квантово-химические расчеты методом синхронного транзита (РМЗ), на основании которых предложен вероятный механизм циклизации.

4.2 Получение 6-1{-4,8-дшштро-2,6-диазатрицикло[6.4.0.049]додекан-3,11-диопов на основе а-аддуктов Яновского 2-гидрокси-3,5-динитропиридина

Ранее группой исследователей (Ма1зитига Е., Аг^а М., 1979, 1982) было показано, что динитропиридины при взаимодействии с кетонами под действием основных агентов, склонны к перегруппировкам с раскрытием цикла с образованием я-нитрофенолов и /з-нитроанилинов, протекающим через об-

разование неустойчивых бициклических анионных комплексов. Аддукт 2-гидрокси-3,5-динитропиридина с ацетоном был впервые нами введен в реакцию конденсации по Манниху с формальдегидом и первичными аминами, в результате чего была синтезирована серия новых соединений - трицикличе-ских производных (12 а-к). Синтез проводили в две стадии (схема 8). К образовавшемуся на первом этапе реакции лабильному промежуточному продукту л/е/яа-циклизации карбодианиона ацетона (IX) порциями добавляли предварительно охлажденную аминометилирующую смесь. В качестве аминной компоненты были использованы первичные амины алифатического ряда. Далее реакционный раствор подкисляли ледяной уксусной кислотой, выдерживали 30 мин. при комнатной температуре. Целевые соединения высаждали путем добавления воды (12 г-к) или выделяли экстракцией толуолом (12 а-в). Реакцию контролировали при помощи ТСХ, элюент: толуол-ацетон-гептан, 4:1:1 по объему. После перекристаллизации из пропанола-2 выход целевых продуктов составил 65-75 %.

Схема 8

NO,

В, СН3СОСН

NO,

3 ВН+

N0,

"XX». .ТГ

ОСУ

В = 3,5-диметилпиперидни, пиперидин

Я= Ме (а), Ви (б), т (в), Вп (г),

г\ ТХСН Хд^

'(Д), ™] (3), ГСНз(и),н>с-° ^ (к)

Строение полученных соединений доказано с помощью спектральных методов: ИК, 'Н, |3С и двумерной корреляционной ЯМР- спектроскопии.

Особенности фрагментации соединений данного класса под действием электронного удара, подтверждающие их строение, были изучены на примере 6-(3',4'-диметилбензил)-4,8-динитро-2,6-диазатрицикло[6.4.0.04'9]-додекан-3,11 -диона (12з). РСА кристалла того же соединения (рис. 5) позволяет сделать вывод, что полученные производные диазатрициклододеканов находятся в рис 5 конформации тройного кресла.

5. Исследование биологической активности и цитотоксичности синтези-

рованных соединений

Проведено компьютерное тестирование синтезированных соединений с

помощью системы PASS, которое с наибольшей вероятностью выявило сле-

дующие виды активности: антидиабетическая, ноотропная, ингибитор акро-

цилиндропепсина и химозина, ингибитор проницаемости мембран, лечение фобий.

С целью определения токсичности полученных соединений было произведено исследование на клеточной линии Dul45 - клетки карциномы простаты человека**. Для тестирования были выбраны 15 соединений из всех групп синтезированных веществ. В качестве контрольных ингибиторов были использованы туберцидин и таксол. Как показали результаты исследования, все тестируемые соединения не проявляют цитотоксичности даже при максимальной тестируемой концентрации (30 мкМ), что говорит о возможности их применения в медицине.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы получения новых производных 6-К-3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридинов действием NaBH4 на соответствующие 2-11-3,5-динитропиридины с последующим подкислени-ем. Показано, что процесс протекает стереоспецифично, в отличие от синтеза на основе 2-гидрокси-3,5-динитропиридина, в котором образуется эквимолярная смесь двух диастереомеров, различающихся конфигурацией атома С5.

2. Разработаны препаративные методы синтеза 7-Я-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов и 3-(гидроксиметил)-7-К-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов, основанные на селективном восстановлении 2-гидрокси-3,5-динитропиридина тетрагидри-доборатом натрия с последующей конденсацией по Манниху с формальдегидом и первичными аминами. Аминометилированием аддуктов 2-метокси-3,5-динитропиридина осуществлен синтез 2-метокси-7-11-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нон-2-енов.

3. Впервые выделены и идентифицированы спектральными методами moho- и бициклические анионные интермедиа™ в нуклеофильной реакции 2-гидрокси-3,5-динитропиридина с NaBH4 и карбанионом ацетона и установлена их ключевая роль в синтезе гетероциклических соединений.

4. Разработаны препаративные методы синтеза 6-11-4,8-дииитро-2,6-диазатрицикло[6.4.0.04'9]додекан-3,11-дионов исходя из бициклических аддуктов 2-гидрокси-3,5-динитропиридина, в результате последовательных реакций нуклеофильного присоединения карбодианиона ацетона и двойной конденсации Манниха.

5. Методами ИК, 1D и 2D ЯМР спектроскопии высокого разрешения, рентгеноструктурного анализа и масс-спектрометрии изучено строение синтезированных соединений, установлена их молекулярная и конфор-мационная структура. Установлено, что наиболее предпочтительной

** Определение цитотоксичности соединений было произведено на базе Центра Высоких Технологий «ХимРар», МО, г. Химки

для азотсодержащих фрагментов в moho-, би-, и трициклических соединениях является конформация кресла.

6. Квантовохимическими методами произведен расчет исходных, промежуточных и конечных продуктов в газовой фазе. Выявлены кинетические, термодинамические и стерические факторы, определяющие ре-гиоселективность процессов. Предложены вероятные механизмы образования с-комплексов, а также четырехкомпонентной реакции Манни-ха, заключающийся в постадийном электрофильном присоединении метиламиниевых катионов к ст-комплексу с последующей гетероцикли-зацией.

7. Проведён компьютерный скрининг биологической активности ряда синтезированных соединений в системе PASS, который показал широкий спектр их потенциальной активности (антидиабетическая, ноо-тропная, ингибитор акроцилиндропепсина и химозина, ингибитор проницаемости мембран, лечение фобий и др.), что наряду с отсутствием цитотоксичности делает их перспективными для дальнейшего биологического тестирования.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

Публикации в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК:

1. Морозова Е.В., Якунина И.Е., Блохин И.В., Шахкельдян И.В., Атро-щенко Ю.М. Синтез 2,6-диазатрициклододеканов на основе 2-гидрокси-3,5-динитропиридина //Журнал органической химии. Т. 48. №10. 2012. С. 1387-1388.

2. Иванова Е.В., Федянин И.В., Сурова И.И., Блохин И.В., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В. Амино- и гидроксиметилирование гидридных аддуктов 2-гидрокси-3,5-динитропиридина // Химия гетероциклических соединений. № 7. 2013. С. 1073—1081.

3. Морозова Е.В., Якунина И.Е., Кобраков К.И., Блохин И.В., Шумский А.Н., Атрощенко Ю.М. Анионные адцукты 2-окси-3,5-динитропиридина в конденсации Манниха // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. Т. 56. №10. 2013. С. 23-25.

4. Атрощенко Ю.М., Блохин И.В., Иванова Е.В., Ковтун И.В. Экспериментальное и теоретическое исследование физико-химических свойств гидридных о-аддуктов на основе 2-гидрокси-3,5-динитропиридина // Известия Тульского государственного университета. Естественные науки. Вып. 3. 2013. С. 244-252.

Публикации в других изданиях:

1. Морозова Е.В., Медведева А.Ю., Звягинцева Ю.Ю., Хлытин Н.В. Синтез 3,7-диазабициклических систем на основе 2-окси-3,5-динитропиридина // Материалы XLIX Международной научной сту-

и

денческой конференции «Студент и научно-технический прогресс»: Химия / Новосиб. гос. ун-т. Новосибирск, 2011. С. 58.

2. Морозова Е.В., Шахкельдян И.В. Синтез и строение производных 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов // Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научное творчество XXI века». Приложение к журналу "В мире научных открытий". Выпуск 2, 2011. С. 231.

3. Морозова Е.В. Синтез полифункциональных производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана // Сборник тезисов V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире». Санкт-Петербург, 2011. С. 373-374.

4. Морозова Е.В., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М. Закономерности протекания реакции конденсации анионного аддукта 2-окси-3,5-динитропиридина с первичными аминами в мультикомпонентной реакции Манниха // Тезисы докладов XIII научно-технической конференции молодых ученых, аспирантов, студентов. Новомосковск, 2011. 41. С. 211.

5. Морозова Е.В., Черная К.И. Продукты оксиметилирования в синтезе производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана // Менделеев-2012. Органическая химия. VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием. Тезисы докладов. -СПб.: Издательство Соло, 2012. С. 357-358.

6. Морозова Е.В., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В., Якунина И.Е., Стемпинь Н.Д. Синтез полифункциональных производных диазатри-цикло[6.4.0.04'9]додеканов // Современные проблемы химической науки и образования: сборник материалов Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 75-летию со дня рождения В.В. Кормачева: в 2 т. - Т.1. -Чебоксары: Изд-во Чуваш.ун-та, 2012. С. 132-133.

7. Морозова Е.В., Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М. Синтез трициклических систем на основе 2-окси-3,5-динитропиридина // Новые химико-фармацевтические технологии: сб. науч. трудов. Вып. 184 под общ.ред. Г.В. Авраменко, А.Е. Коваленко. - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2012. С. 251-252.

8. Морозова Е.В., Атрощенко Ю.М., Якунина И.Е., Стемпинь Н.Д. Новый путь к получению производных изохинолина - перспективных прекурсоров для лекарственных препаратов и биологически активных веществ. Тезисы докладов XIV Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2012» / Моск. гос. ун-т тонких хим. технологий им. М.В. Ломоносова. - М.: Издательство МИТХТ, 2012. С. 223.

9. Морозова Е.В., Сурова И.И., Черная К.И., Атрощенко Ю.М. Синтез 3,5-динитропиперидин-2-она // XIV научно-техническая конференция молодых ученых, аспирантов, студентов. Тезисы докладов. Часть 2. /

РХТУ им. Д.И. Менделеева, Новомосковский институт. Новомосковск, 2012. С. 8.

10.Сурова И.И., Морозова Е.В., Шахкельдян И.В. Синтез новых гетероциклических структур на основе 3,5-динитро-2-оксипиридина // XIV научно-техническая конференция молодых ученых, аспирантов, студентов. Тезисы докладов. Часть 2. / РХТУ им. Д.И. Менделеева, Новомосковский институт. Новомосковск, 2012. С.7.

П.Морозова Е.В., Колесова Е.С., Атрощенко Ю.М. Компьютерное прогнозирование биологической активности новых производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов // Всероссийская молодежная конференция «Актуальные проблемы химии и биологии». Сборник тезисов. Пу-щино, 2012. С. 10.

12.Колесова Е.С., Морозова Е.В., Атрощенко Ю.М. Получение новых производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана // Всероссийская молодежная конференция «Актуальные проблемы химии и биологии». Сборник тезисов. Пущино, 2012. С. 21.

13.Колесова Е.С., Морозова Е.В., Черная К.И., Атрощенко Ю.М. Реакция протонирования анионного аддукта 2-окси-3,5-динитропиридина // Всероссийская молодежная конференция «Актуальные проблемы химии и биологии». Сборник тезисов. Пущино, 2012. С. 22-23.

14.Иванова Е.В., Амбарцумян JI.A., Амбарнова Т.С, Гарифзянов А.Р., Атрощенко Ю.М. Изучение влияния 7-метил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-она на рост и развитие пшеницы озимой // 17- ая Международная Пущинская школа-конференция молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 21-26 апреля 2013 г.). Сборник тезисов. С. 486-487.

15.Иванова Е.В., Амбарнова Т.С, Амбарцумян JI.A., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В. Синтез новых производных 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-енов // Химическая наука: современные достижения и историческая перспектива: I Всероссийская научная Интернет-конференция с международным участием: материалы конф. (Казань, 29 марта 2013 г.) С. 82 - 83.

16.Иванова Е.В., Амбарнова Т.С., Амбарцумян Л.А., Атрощенко Ю.М. Синтез новых производных 6-Я-3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридинов // Химическая наука: современные достижения и историческая перспектива: I Всероссийская научная Интернет-конференция с международным участием: материалы конф. (Казань, 29 марта 2013 г.) С. 84.

ИВАНОВА Евгения Владимировна

MOHO- И БИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНИОННЫЕ с-АДДУКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ 3,5-ДИНИТРОПИРИДИНА В СИНТЕЗЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАСЫЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Бумага офсетная. Усл. печ. л. 2,6. Заказ № 3 - н. Тираж 80 экз.

Редакционно-издательский отдел МГУДТ 115093, Москва, ул. Садовническая, 33, стр.1

Отпечатано в РИО МГУДТ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тульский государственный педагогический университет

имени Л.Н. Толстого»

04201457096

На правах рукописи

ИВАНОВА Евгения Владимировна

MOHO- И БИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНИОННЫЕ о-АДДУКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ 3,5-ДИНИТРОПИРИДИНА В СИНТЕЗЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАСЫЩЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата химических наук

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Атрощенко Ю. М.

Тула-2014

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................6

ГЛАВА 1. Литературный обзор. Методы синтеза и свойства нитропиридинов ..................................................................................................10

1.1. Синтез нитропиридинов...........................................................12

1.1.1 Получение нитропиридинов из алифатических соединений........12

1.1.2 Нитрование пиридина и его гомологов...................................13

1.1.3. Нитрование амино- и гидроксипроизводных пиридина...............15

1.1.4. Особенности нитрования пиридин-1-оксидов...........................22

1.1.5. Окисление аминопиридинов...............................................24

1.1.6. Реакции элиминирования в синтезе нитропиридинов.................25

1.2. Свойства нитропиридинов.......................................................26

1.2.1. Восстановление нитрогрупп...............................................26

1.2.2. Реакции замещения нитрогрупп..........................................28

1.2.3. Реакции замещения, активированные нитрогруппой.................30

1.2.4. Реакции конденсации нитропиридинов.................................35

1.3. Применение нитропиридинов....................................................36

ГЛАВА 2. Экспериментальное и теоретическое исследование физико-химических свойств гидридных с-аддуктов на основе 2-гидрокси-3,5-динитропиридина...........................................................................39

2.1. Синтез и спектральные характеристики ст-аддуктов 2-гидрокси-3,5-динитропиридина....................................................................39

2.2. Оценка региоселективности нуклеофильного присоединения гидрид-иона к субстрату..........................................................................44

ГЛАВА 3. Реакция протонирования гидридных ст-аддуктов 2-11-3,5-динитропиридинов.........................................................................49

3.1. Синтез 3,5-динитропиперидин-2-она..........................................49

3.2. Квантовохимическое изучение реакции получения 3,5-динитро-пиперидин-2-она......................................................................54

3.3. Синтез 6-11-3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридинов, исходя из гидридных аддуктов 2-11-3,5-динитропиридинов.............................60

3.3.1. Синтез 3,5-динитро-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-аминов.........60

3.3.2. Синтез 3,5-динитро-6-(о-толилтио)-1,2,3,4-тетрагидропиридина..69 ГЛАВА 4. Синтез новых производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (биспидина)...................................................................................78

4.1. Синтез 7-К-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов..........79

4.2. Квантовохимическое изучение реакции получения 7-метил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-она.................................94

4.3. Синтез 7-К-3-(гидроксиметил)-1,5-динитро-3,7-

диазабицикло[3.3.1 ]нонан-2-онов................................................102

4.4. Синтез 2-К-7-К-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-енов.......108

ГЛАВА 5. Синтез производных 6-11-4,8-динитро-2,6-диазатрицикло[6.4.0.04'9]додекан-3,11-дионов.....................................112

5.1. Получение бициклических анионных аддуктов 2-гидрокси-3,5-динитропиридина с карбанионом ацетона.........................................114

5.2. Квантово-химическое исследование получения бициклического анионного аддукта 2-гидрокси-3,5-динитропиридина с ацетоном............122

5.3. Синтез 6-11-4,8-динитро-2,6-диазатрицикло[6.4.0.04'9]додекан-3,11-дионов на основе бициклического ст-аддукта 2-гидрокси-3,5-динитропиридина с ацетоном.......................................................125

ГЛАВА 6. Исследование биологической активности и цитотоксичности

синтезированных соединений.........................................................139

6.1. Компьютерная оценка спектра биологической активности синтезированных соединений........................................................139

6.1.1. Компьютерный прогноз биологической активности производных

3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонана..................................................139

6.1.2. Компьютерный прогноз биологической активности 6-R-4,8-динитро-2,6-диазатрицикло[6.4.0.04'9]додекан-3,11-дионов...............144

6.1.3. Компьютерный прогноз биологической активности 6-11-3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридинов........................................145

6.2. Изучение влияния 7-метил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-она на рост пшеницы озимой..................................................147

6.3. Оценка цитотоксичности синтезированных соединений..................151

ГЛАВА 7. Экспериментальная часть................................................154

7.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей..............154

7.1.1. Синтез и очистка 2-гидрокси-3,5-динитропиридина (1)............154

7.1.2. Синтез и очистка 2-хлор-3,5-динитропиридина (4)..................154

7.1.3. Синтез и очистка 3,5-динитропиридин-2-амина (5а)................155

7.1.4. Синтез и очистка №бутил-3,5-динитропиридин-2-амина (56). ...155

7.1.5. Синтез >ЦК)-3,5-динитропиридин-2-аминов (5в-д).................155

7.1.6. Синтез 3,5-динитро-2-(2-тиотолуоло)пиридина (5е)................156

7.1.7. Синтез 2-метокси-3,5-динитропиридина (9)...........................156

7.1.8. Подготовка реагентов и растворителей................................157

7.2. Получение анионных гидридных ст-аддуктов 2-11-3,5-динитропиридинов.....................................................................157

7.2.1. Синтез гидридного а-аддукта на основе 2-гидрокси-3,5-динитропиридина..................................................................157

7.2.2. Синтез гидридных ст-аддуктов на основе N-(^-3,5-динитропиридин-2-аминов и 3,5-динитро-2-(2-тиотолуоло)пиридина..............................................................158

7.3. Синтез 3,5-динитропиперидин-2-она..........................................158

7.4. Общая методика синтеза 6-К-3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридинов, исходя из гидридных аддуктов 2-11-3,5-динитропиридинов...................159

7.5. Общая методика синтеза 7-11-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов на основе гидридного аддукта 2-гидрокси-3,5-динитропиридина..................................................................163

7.6. Общая методика синтеза 3-(гидроксиметил)-7-11-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-2-онов...................................................171

7.7. Общая методика синтеза 2-метокси-7-11-1,5-динитро-3,7-диазабицикло [3.3.1 ] нон-2-енов......................................................173

7.8. Методика синтеза пиперидиниевой соли 9-ацинитро-4-нитро-2-азабицикло[3.3.1]нонан-3,7-диона...................................................175

7.9. Общая методика синтеза 6-11-4,8-динитро-2,6-диазатрицикло[6.4.0.04'9]додекан-3,11 -дионов....................................176

7.10. Исследование влияния 7-метил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-она на рост пшеницы озимой....................182

7.11. Определение цитотоксичности соединений с помощью реагента CellTiter-Glo (Promega)................................................................184

7.12. Физико-химические методы исследований.................................185

ВЫВОДЫ..................................................................................187

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................189

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Азотсодержащие моно- и полициклические насыщенные структуры (пиперидин, биспидин и т.п.) входят в состав растительных алкалоидов и широко применяются в качестве лекарственных препаратов, обладающих анальгетическими, нейролептическими, антигистаминными, противораковыми и др. свойствами, а также пестицидов.

Поэтому разработка высокоэффективных методов синтеза соединений данного класса является актуальной задачей. Одним из перспективных, однако, мало изученных подходов к синтезу полифункциональных тетрагидропиридинов и биспидинов является восстановительная активация нитропиридинов под действием нуклеофильных агентов, протекающая через образование высокореакционноспособных моно- и бициклических анионных сг-аддуктов.

Целью работы является изучение закономерностей формирования моно- и полициклических насыщенных азотсодержащих систем последовательным взаимодействием 3,5-динитропиридинов с нуклеофильными и электрофильными агентами.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые проведено детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции селективного восстановления ароматического кольца 2-гидрокси-3,5-динитропиридина под действием тетрагидридобората натрия, предположены вероятные пути образования гидридных а-аддуктов, установлено их строение. Показано, что в результате С-протонирования гидридного аддукта 2-гидрокси-3,5-динитропиридина образуется эквимолярная смесь двух 3,5-динитропиперидин-2-онов, отличающихся ориентацией нитрогруппы при атоме углерода С5 относительно плоскости пиперидинового цикла, а реакция протонирования гидридных а-аддуктов 2-11-3,5-динитропиридинов с образованием 6-11-3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридинов протекает стереоселективно с образованием единственного изомера. Данная реакция позволяет осуществить в мягких

условиях переход от активированной нитрогруппами пиридиновой системы к производным пиперидина и тетрагидропиридина, содержащих перспективные с точки зрения дальнейшей функционализации нитро-, карбонильные и аминогруппы.

Предложена и реализована оригинальная методика синтеза в мягких условиях (5-10 °С, 30 мин.) ряда 7-11-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов и 2-метокси-7-11-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-енов реакцией Манниха гидридных аддуктов 2-11-3,5-динитропиридинов с формальдегидом и первичными аминами. Выявлено, что при повышении температуры реакции аминометилирования до 25-30°С образуются 3 -(гидроксиметил)-7-11-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1] но-нан-2-оны, являющиеся продуктами не только амино-, но и оксиметилирования по атому азота пиридинового цикла.

Изучено химическое поведение 2-гидрокси-3,5-динитропиридина при взаимодействии с карбанионом ацетона в условиях реакции Яновского, установлено строение образующегося при этом анионного бициклического комплекса. Данный аддукт, несмотря на высокую лабильность, был впервые введен в реакцию конденсации по Манниху с формальдегидом и первичными аминами, в результате чего синтезирован ряд 6-11-4,8-динитро-2,6-диазатрицикло[6.4.0.04'9]додекан-3,11 -дионов.

Комплексно методами молекулярной спектроскопии (УФ, ИК, ЯМР ]Н, 13С, 2В), рентгеноструктурного анализа и масс-спектрометрии изучено строение впервые синтезированных соединений.

В результате компьютерного прогноза предсказан спектр потенциальной биологической активности синтезированных соединений, исследована цитотоксичность некоторых из полученных веществ на клетках человека.

Положения, выносимые на защиту:

• общие закономерности образования анионных аддуктов 2-11-3,5-динитропиридинов с Н- и С-нуклеофилами, их взаимодействие с электрофильными агентами;

• методы синтеза широкого ряда 6-11-3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридинов, 7-К-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов, 3-(гидроксиметил)-7-К-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов, 2-метокси-7-К-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-енов и 6-11-4,8-динитро-2,6-диазатрицикло[6.4.0.04'9]додекан-3,11-дионов, представляющих интерес в прикладном аспекте.

•анализ особенностей строения синтезированных соединений методами УФ,

I 13

ИК, ЯМР Н, С спектроскопии с привлечением 2Б экспериментов, а также рентгеноструктурного анализа и масс-спектрометрии;

• факторы, влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на ХЫХ Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2011), IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научное творчество XXI века» (Красноярск, 2011), V Региональной научно-практической конференции аспирантов, соискателей и молодых учёных «Исследовательский потенциал молодых учёных: взгляд в будущее» (Тула, 2011), Всероссийских конференциях студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011, 2012), Научно-технических конференциях молодых ученых, аспирантов, студентов (Новомосковск, 2011, 2012), Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы химической науки и образования» (Чебоксары, 2012), Научно-практической конференции РХТУ им. Д.И. Менделеева «Новые химико-фармацевтические технологии» (Москва, 2012), XIV Международной научно-технической

конференции «Наукоемкие химические технологии-2012» (Тула, 2012), Всероссийской молодежной конференции «Актуальные проблемы химии и биологии» (Пущино, 2012), 17- ой Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2013), I Всероссийской научной Интернет-конференции с международным участием «Химическая наука: современные достижения и историческая перспектива» (Казань, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ: 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 16 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 214 страницах и состоит из введения, 7 глав, выводов, списка литературы и приложения, 27 таблиц, 65 схем, 60 рисунков. В первой главе (литературный обзор) рассмотрены наиболее характерные методы синтеза, химические свойства и применение нитропиридинов. В последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Список литературы насчитывает 262 наименования.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого по теме «Разработка новых методов направленного синтеза полифункциональных Ы,0-гетероциклов на основе ароматических нитросоединений».

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР МЕТОДЫ СИНТЕЗА И СВОЙСТВА НИТРОПИРИДИНОВ

Пиридины - одни из самых распространенных гетероциклов, производные которых широко применяются в фармацевтике, агрохимии, а также в производстве новых материалов [1]. Пиридиновое и пиперидиновое кольца являются очень распространенными структурными элементами и находятся в многочисленных природных биологически активных веществах (рис.1.1). Так, пиридин- и пиперидин-содержащие алкалоиды представляют собой обширный класс природных соединений с уникальной структурой и широким спектром биологических свойств [2-4]. Многие из этих алкалоидов обладают активностью, связанной с лечением рака, неврологических расстройств и других заболеваний, и продолжают быть ценными объектами исследований, стимулирующими открытие новых лекарств [5-9].

'(СН2)10СН3

(+)-туПте

(+)-е1аеокапте А

(+)-№№-219А Ме

(-)-регЬуйгоЫ51пошсо1охт (+)-ритШои>хт С

Рис.1.1. Пиперидин-содержащие природные вещества. Также пиридины являются удобными прекурсорами в синтезе оптически активных дигидро- и тетрагидропиридинов, а также пиперидинов, которые, в свою очередь, представляют интерес в качестве промежуточных

и

соединений в синтезе алкалоидов [10, 11], ЫАВН-моделей [12, 13] и важных биологически активных веществ [14-18]. Аналогично пиридинам, дигидропиридины и тетрагидропиридины являются важными билдинг-блоками в синтезе пиперидинов путем восстановления или нуклеофильного присоединения [19-21].

Многочисленные производные пиридинов выступают в качестве лекарств (рис 1.2), гербицидов и фунгицидов [22, 23]. Некоторые препараты, лидирующие в мировых продажах, такие как эзомепразол, пиоглитазон и эсзопиклон, представляют собой лишь малую часть огромного разнообразия лекарственных средств, в структуре которых содержатся производные пиридина [24]. Значительное количество вновь утвержденных за последние годы лекарств являются природными соединениями пиридина или его синтетическими производными [25].

о О'

Actos (piogl itazone)

Н,СО

N NU

Lunesta (Eszopiclone)

О О

^ Risperdal (risperidone) Avelox(moxifloxacin)

Рис. 1.2. Пиридин и пиперидин-содержащие лекарственные препараты

Высокоэффективные методы синтеза пиридинов и энантиомеров пиперидинов будут продолжать пользоваться высоким спросом. Стереоселективное получение функциональных производных пиперидинов с несколькими заместителями в определенных положениях все еще остается

существенной синтетической проблемой и, в связи с высокой значимостью этих структур, является актуальной задачей [15, 26].

В настоящее время накоплен достаточно обширный фактический материал, посвященный химии производных пиридина, однако, нитро-производные пиридина описаны гораздо менее подробно. В литературе встречаются публикации, охватывающие химию нитропиридинов, но они носят разрозненный характер. Таким образом, данный обзор обобщает и систематизирует результаты экспериментальных исследований нитропроизводных пиридина, начиная с первой половины XX в. и до настоящего времени.

1.1. Синтез нитропиридинов

1.1.1. Получение нитропиридинов из алифатических соединений

Первые работы, направленные на разработку методов получения производных нитропиридина из алифатических соединений были проведены в середине XX века [27]. Одной из первых реакций, предложенной Фанта П.Е., была конденсация натрийнитромалонового альдегида с этиловым эфиром р-аминокротоновой кислоты, которая протекает при обычных условиях и сопровождается образованием этил-2-метил-5-нитроникотината (схема 1.1). Каталитич