Синтез, строение и свойства 3-азабициклических систем на основе 2,4-динитронафтола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ЯКУНИНА Инна Евгеньевна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 3-АЭАБИЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ 2,4-ДИНИТРОНАФТОЛА

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Тула - 2004

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Тульского государственного педагогического университета имени Л.Н. Толстого

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Атрощенко Юрий Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Каминский Александр Яковлевич

доктор химических наук, профессор Кобраков Константин Иванович

Ведущая организация: Российский государственный педагогический

университет имени А.И. Герцена (г. Санкт-Петербург)

Защита диссертации состоится 24 декабря 2004 г. в 14 час. на заседании диссертационного совета КМ 212.271.03 в Тульском государственном университете по адресу: 300600, Тула, пр. Ленина, 92, учебн. корп. 9, ауд. 101.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тульского государственного университета. Отзывы и замечания, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 300600, Тула, пр. Ленина, 92, ТулГУ, ученому секретарю диссертационного совета КМ 212.271.03.

Автореферат разослан 22 ноября 2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, к.х.н.

Л. Д. Асулян

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКАРАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из интересных классов гетероциклических соединений являются азабицикло[3.3.1]нонаны. Это обусловлено, прежде всего тем, что азабициклический каркас входит в качестве структурного фрагмента в состав природных биологически активных соединений, обладающих нейротропными, антиаритмическими, противоопухолевыми свойствами. Кроме того, бициклононаны и их гетероаналоги являются удобными моделями, позволяющими изучать влияние различных внутримолекулярных взаимодействий на конформационное поведение органических соединений.

Известные методы синтеза производных азабицикло[3.3.1]нонана, основанные на аннелировании циклических кетонов, конденсации шестичлен-ных кетонов с альдегидами и первичными аминами и др., позволяют получать лишь ограниченное число соединений. Одним из перспективных, однако, мало изученных подходов к синтезу новых полифункциональных производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана является метод, основанный на восстановительной активации нитроаренов и использовании образующихся при этом анионных аддуктов в реакции Манниха с альдегидами и первичными аминами.

Целью работы является:

• разработка эффективных методов получения новых бензаннелированных производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана исходя из анионных аддуктов 2,4-динитронафтола;

• экспериментальное и теоретическое изучение реакций, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на регио- и стереоселективность процессов;

• установление структуры, свойств и реакционной способности исходных, промежуточных и целевых продуктов с использованием современных методов исследований и квантовохимических расчетов.

Научная новизна и практическая ценность работы. На основе комплексного исследования реакции аминометилирования анионных а-аддуктов 2,4-динитронафтола (2,4-ДНН) выявлены термодинамические, кинетические и стерические факторы, влияющие на регио- и стереоселективность процессов. Впервые исследованы особенности структуры промежуточных и конечных продуктов реакции, предложены механизмы нуклеофильной и электро-фильной стадий процесса получения азабициклических систем.

Конденсацией натриевых солей динитроциклогексенов и аддуктов Яновского 2,4-ДНН и 5,7-динитро-8-гидроксихинолина с формальдегидом и первичными аминами синтезирован ряд 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов и 11,13-дизамещенных 1,9-динитро-6,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов.

Впервые обнаружено, ДНН превращаются в

МКЛНОТЕКА С« 00

тате С-протонирования. В условиях реакции Нефа при действии концентрированной соляной кислоты на восстановленный тетрагидридоборатом натрия анионный аддукт 2,4-ДНН с оксопропанид-ионом синтезирован 2-метил-4-нитро-6,7-бензо-2,3-дигидробегоофуран-5-ол.

В ходе работы синтезировано 86 новых, не описанных в литературе соединений. В результате компьютерного скрининга и биологических испытаний установлено, что некоторые из полученных соединений проявляют антимикробную и фунгистатическую активность.

Положения, выносимые на защиту:

• синтез широкого ряда 3^1-9^2-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло-[3.3.1]нон-7-ен-6-онов;

• молекулярная структура и свойства синтезированных соединений;

• факторы, влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на Международных научно-технических конференциях «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2001; Москва, 2003; Уфа, 2004), Международной научно-практической конференции молодых ученых «Современные проблемы естествознания» (Владимир, 2001), III научно-технической конференции молодых ученых и аспирантов НИ РХТУ им. Д.И. Менделеева (Новомосковск, 2001), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения али-циклических соединений» (Самара, 2004), конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. Л.Н. Толстого 2001-2004 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 5 статей, 10 тезисов докладов на конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из 6 глав. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу опубликованных источников по использованию нитропроизводных ароматического ряда в синтезе гетероциклических соединений. В пяти последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Объем работы составляет 219 страниц, 19 таблиц, 39 рисунков. Список литературы насчитывает 213 наименований.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого по теме «Разработка новых методов направленного синтеза полифункциональных ^О-гетероциклов на основе ароматических нитросоединений», а также в рамках выполнения грантов РФФИ (№ 01-03-96002, 04-03-96701), единого заказ-наряда Минобразования и науки РФ на 1999-2003 г.г., ФЦП «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки» (№ 3 3172/1271, 2003 г.).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2,4-Динитронафтол, являясь доступным субстратом, не нашел достаточно широкого применения в синтезе полифункциональных бензаннелиро-ванных 3-азабициклических систем. До начала наших исследований в литературе имелась лишь одна публикация (Т. Severin, u.a. Chem. Ber., 1965,1159) об использовании данного соединения в синтезе азабициклических структур.

1. Синтез 3-11-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1 |нон-7-ен-6-онов взаимодействием 2,4-динитронафтола с NaBH4, формальдегидом и первичными аминами

В основу метода синтеза 3-11-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов (3-9) на основе 2,4-динитронафтола (2,4-ДНН) положено ионное гидрирование нитросоединения под действием NaBH4, с последующей конденсацией по Манниху продукта восстановления с первичными аминами и формальдегидом (схема 1). На первой стадии, протекающей по нуклеофильному механизму, при действии тетрагидридобората натрия на 2,4-ДНН в смеси растворителей этанол-формам ид-вода (в объемном соотношении 1:1:2) при температуре -5-0 °С происходит присоединение гидрид-иона к ароматическому кольцу динитросоединения, приводящее к образованию динатриевой соли 2,4-бис(а^и-нитро)~5,6-бензоциклогекс-5-ен-1-она (2). Квантовохимическое исследование (РМЗ) показало, что присоединение гидрид-иона к атому углерода ароматического кольца 2,4-динитронафтолята натрия может протекать параллельно по двум электро-фильным реакционным центрам - атомам углерода С1 и С3. Кинетическое предпочтение нуклеофильной атаки определяется зарядовым и/или орбитальным факторами. Величины положительного заряда q в 2,4-динитро-нафтолят-ионе свидетельствуют в пользу образования ипсо-а -С1-аддукта, тогда как орбитальный и термодинамический факторы делают более предпочтительным образование анионного С3-интермедиата 2.

Я = СНз (3), С2Н3 (4), С3117 (5), )ЧУЬ (6), н-С4Н9 (7), СНгР1) (8), (С112)2011 (9)

Образующийся на первой стадии дианион а-аддукта 2 весьма лабилен, поэтому следующую стадию - электрофильное аминометилирование по Манниху, проводили без его выделения, вводя в реакционную систему смесь, состоящую из 30 %-ного водного раствора формальдегида и гидрохлорида соответствующего первичного амина. Через 15-20 минут рН раствора дово-

дили до 4 прибавлением Н3РО4. Выход продуктов в зависимости от природы заместителя при атоме азота гетероцикла составил 50-70%. В ИК спектрах соединений 3-9 наблюдается поглощение в области 1300-1340 и 1545-1555 (N0,), 1696-1700 (С=О), 1430-1464 и 2818-2987 (СНалиф), 3000-3100 (СНаром) см-1. В спектре ЯМР Н синтезированных соединений присутствуют разрешенные дублеты (V 10-11 Гц) шести диастереотопных метиленовых протонов пиперидинового цикла (8 2.80-3.70 м.д.), а также ЛБСБ-система ароматических протонов в области 8 7.2-8.0 м.д. Для сравнения устойчивости различных конформаций были проведены квантовохимические расчеты методом РМЗ молекулы 3-метил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она (3). Результаты расчетов показали, что наиболее стабильной является конформация кресло для пиперидинового цикла и софа - для циклогексеио-нового фрагмента с экваториальным расположением NMe-группы.

Таким образом, применение №БН4 в подобранных условиях позволяет селективно восстанавливать ароматическое кольцо 2,4-ДНН, не затрагивая нитрогрупп. Полученный при этом гидридный СТ-аддукт легко вступает в че-тырехкомпонентную конденсацию Манниха с образованием бензаннелиро-ванных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов.

2. Получение производных 3-азабициклононана на основе о-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола

Другим подходом к синтезу нитропроизводных азабициклононана на основе 2,4-ДНН является использование для восстановительной активации динитросоединения карбанионов кетонов, генерируемых в условиях реакции Яновского. Данный метод интересен тем, что позволяет дополнительно ввести в положение 9 бициклононановой структуры -карбонилсодержащую группу, открывающую новые возможности для дальнейшей функционализа-ции соединений.

2.1. Анионные аддукты 2,4-динитронафтола с карбанионами алифатических и алициклических кетонов

Было установлено, что промежуточно образующиеся а-комплексы 1014, полученные под действием карбанионов алифатических и алицикличе-ских кетонов (схемы 2, 3), являются достаточно стабильными соединениями, что позволило выделить их из реакционного раствора в индивидуальном виде и изучить методами ИК- и ЯМР-спектроскопии. Известно, что присоединение карбанионов к несимметрично замещенным динитроаренам протекает, как правило, с образованием изомерных аддуктов. Однако в условиях эксперимента, по данным ЯМР 1Н, происходит образование только одного изомера - продукта С3-присоединения, что свидетельствует о высокой региоселек-тивности комплексообразования.

Результаты оптимизации (РМЗ) молекулярной структуры предреакци-онного комплекса, переходного состояния и анионного аддукта 10, рассчитанные методом синхронного транзита (рис. 1), свидетельствуют о смещении

структуры переходного состояния в сторону реагентов, что в условиях эндо-термичности реакции, противоречит постулату Хэммонда. В то же время, небольшое значение энергии активации (80.38 кДж/моль) свидетельствует о слабой эндотермичности процесса и возможности существования рассчитанного переходного состояния.

Рис .1. Молекулярныеструктурыпредреакционногокомплекса(А),_переходного состояния (Б) и анионного аддукта 10 (В) с указанием длин с@$з@Я и С-С?

Следует огметить, что наблюдаются близкие закономерности для реакции присоединения как гидрид-иона, так и карбанионов кетонов к 2,4-ДНН. Однако сравнение теплот образования аддукгов Яновского 10 и И (Д.-Н = -470.92 и -488.89 кДж/моль, соответственно) и гидридного СТ-комплекса 2 (Дй, - -273.82 кДж/моль) указывает на значительно меньшую стабильность последнего.

2.2. Синтез 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов на основе ст-аддукта 2,4-динитронафтола с ацетонид-ионом

На второй стадии синтеза 3-азабицикло[3.3.1]ион-7-ен-6-онов (схема 2) выделенную динатриевую соль 10 вводили в реакцию с предварительно охлажденной до 0 °С аминометилирующей смесью. При подкислении ортофосфор-ной кислотой из реакционного раствора были выделены с выходом 50-70% целевые бициклононаны 15-26, очистку которых производили хроматогра-фированием на силикагеле (АСКГ), используя в качестве элюента толуол, а для гидроксилсодержащих производных - толуол-ацетон (10:1). Использование в конденсации диаминов приводит к образованию димерных продуктов 27-29.

В ИК спектрах синтезируемых веществ наблюдается широкая полоса валентных колебаний связи С=О в области 1700 см-1, которая расщеплена на два подмаксимума вследствие наличия в молекуле двух неэквивалентных

карбонильных групп. При этом, более низкочастотная составляющая соответствует поглощению эндоциклического карбонила, сопряженного с конденсированным ароматическим кольцом. Интенсивные полосы при 1543, 1375 и 1335 см-1 относятся к симметричным и антисимметричным колебаниям нитрогрупп, связь С=С фиксируется по поглощению при 1601 см-1.

: 2 (27), 4 (28), 7 (29)

= СП3 (15), С2Н5 (16),Сз117(17), 1-С3Н7(18), н-С4Н,(19), н-СД, (20), п-С|6!Ъ (21), (СН2)2ОН (22), (С112)2Вг (23), СН2С02Н (24), {СН^СЬН (25), СН2РЬ (26)

Для более надежного отнесения сигналов в спектрах ЯМР были использованы методы двумерной гомо-(^1) и гетероядерной (НМВС, HSQC) корреляционной спектроско-' пии. Конформация 3-метил-9-оксо-пропил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азаби-цикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она (15) в растворе была установлена с помощью ядерного эффекта Оверхаузера (NOESY).

В (Ш7-спектре исследуемого соединения наиболее интенсивными являются кросс-пики, соответствующие геминальным (Н^д/Н^, Н^д/Н^, Н7НЛ), вицинальным (Н'/Нй, Н'/Н") и аллильной (Н'/Н4) КССВ. Отсутствие Ш-констант через четыре связи протона Н9 с экваториальными протонами Н2 и ^ свидетельствует об аксиальной ориентации мостикового протона относительно азотсодержащего цикла и, следовательно, экваториальном положении оксопропильной группы. Наличие в М0ЕУ1-спектре соединения 15 (рис. 2) корреляционных пиков, соответствующих 1,3-взаимодействию пространственно сближенных аксиальных атомов Н9, H2 и ^ а также отсутствие в

' а а

спектре контакта мостикового протона и NMe-группы, однозначно указывает на креслообразную конформацию азотсодержащего цикла в исследуемом соединении в растворе. Экваториальное положение заместителя при гетероа-томе следует из наблюдаемых в спектре NOESY его контактов с экваториальными протонами H2 и ^ .

г ее

Полученные данные подтверждены результатами РСА кристалла 3-метил-9-оксопропил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она (15) (рис. 3). Пиперидиновый цикл в молекуле изученного соединения находится в конформации кресло. Циклогексеноновый фрагмент С'С8С7С6С5С9 имеет конформацию софа с отклонением атома С9 от плоско-

ста остальных атомов цикла на 0.812(2) А. Конформация восьмичленного цикла С1...С8 близка к конформации ванна-ванна и характеризуется следующими параметрами складчатости Зефирова-Палюлина: S2 = 1.234, = 0.537, Л"4 =-0.470, = 1.67, щ = 0.48. Нитрогруппы при атомах С; и С5 находятся в экваториальных положениях (торсионные утлы К'с'С9С5 И К2С5С'С' равны -174.9(1)° и 173.4(1)°) и существенно развернуты отностельно уплощенного фрагмента циклогексенонового цикла (торсионные утлы 02№С'С8 и 04^С5С6 равны 41.3(2)° и 68.5(2)°, соответственно).

Рис. 2. Двумерный 'Н-'Нкорреляционный спектрЯЭО(NOESY) З-метил-9-оксопропил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3 3 1]нон-7-ен-6-она (15) (область алифатических протонов)

Атом азота К3 имеет три-гонально-пирамидальную конфигурацию. 2-Оксо-пропильный заместитель при атоме С9 находится в экваториальном положении относительно пипе-ридинового цикла, причем торсионный угол

С14С9С5С6 равен 56.7(2)°.

Рис 3. Молекулярная структура соединения 15 (атомы водорода не показаны)

2.3. Проблемы регио- и стереоселективности в синтезе 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-беюо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов

Регио- и стереоселективность реакций имеют важное значение при конструировании сложных иолициклических систем. Введение в реакцию аминометилирования анионных с-аддуктов Яновского, полученных с использованием несимметричных кетонов, выявило ряд особенностей, связанных со строением интермедиатов. Образование изомерных аддуктов, обусловленное наличием в молекуле исходных кетонов двух а-СН-кислотных центров, приводит к появлению в ходе реакции региоизомеров А и В (схема 3). Так, при амипомстилировании аддукта 2,4-ДНН с бутаноном получена смесь региоизомеров 30-34 А и 30-34 В. В то время, как введение в реакцию гексанона-2 и октанона-2 приводит к образованию только региоизомеров 4246 А, что объясняется стерическими факторами.

Л (30-46) I) (30-34)

К1-II, К1-СП,: К-СИ, (30), СгП5 (31), С,И, (32), /-С,11,(33). СП2СОг11 (34); К' - СП,. К2" С1I,: и ■ = С113 (35), Сг1 Ь (36), С,11,(37), 1-0,11,(38), м-С,11,(39), и-С511,, (40), (С1 12)2Вг (41); К' - И, К1 ■ С,11,: К "СИ, (42), С2115 (43), С,11, (44), <-С.,11, (45); К1 = 11, Яг - п-С,П„, Я = С11, (46).

Анализ спектров ЯМР продуктов 30-34 показал, что региоизомеры тина В существую!1 в растворе в виде двух конформеров, образование которых обусловлено заторможенностью свободного вращения вокруг связи С9-Са. Сделанный вывод подтверждается характером зависимости общей энергии системы от величины торсионного угла Н9С9СаН 01 (рис. 4). При значении торсионного угла 40° энергия системы резко увеличивается, что объясняется пространственной близостью карбонильной группы 1-метил-2-оксо-пропильного заместителя с атомом кислорода 5-К02-группы (1.51 А). В случае второго максимума (ф 130°) наблюдается укороченный контакт атома водорода 1-метильной группы остатка кетона с атомом кислорода нитро-группы(1.23 А).

Рис. 4. Изменение энергии при вращении торсионного угла II С9 СИ" 3-метил-9-(1-метил-2-оксопропип)-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]тн- 7-ен-6-она(30В)

При использовании для генерирования нуклеофильного агента цикло-гексанона был синтезирован а-аддукт Яновского 47, аминометилирование которого привело к получению 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов 48-52 с выходом 40-70 % (схема 4). В спектрах ЯМР 'И и 13С синтезированных соединений 48-52 наблюдается двойной набор сигналов, что можно также обь-яснить образованием двух конформеров, различающихся положением в про-

Г'99

странстве заместителя при атоме углерода С , а именно, величиной диэд-рального угла между протонами Н9 и Н" остатка циклогексанона.

Аминометилирование динатриевой соли аддукта Яновского, полученной при использовании в качестве нуклеофильного агента карбаниона пента-диона-2,4, не привело к образованию соответствующего азабициклононана, что может быть объяснено стерическими затруднениями, создаваемыми «клешнеобразным» диоксоалкильным заместителем.

2.4. Введение оксоалкиларильного фрагмента в молекулу азабициклононанов

При взаимодействии этанольных растворов 2,4-ДНН с карбанионами ацетофенона и 3',4'-метилендиоксоацетофенона, полученными при действии этоксида натрия на соответствующие кетоны, образуются аддукты Яновского 53 и 54, о чем свидетельствует появление в электронном спектре полос поглощения при 370-380 и 430-440 нм. Аминометилирование выделенных ди-натриевых солей 53, 54 привело к образованию 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она (55-75) с выходом 4060 % (схема 5).

Реакция а-аддукта 53 с аминометилирующей смесью, в состав которой в качестве аминной компоненты входили 1,4- или 1,7-алкилдиамины, приводит к бициклическим димерам 76, 77. Строение полученных соединений доказано спектральными методами (ИК, ЯМР 1Н и 13С, 2Б ЯМР) и масс-спектрометрией.

Таким образом, использование в конденсации по Манниху аддуктов 2,4-ДНН с алкилароматическими кетонами позволило ввести в молекулы бицикли-ческих структур дополнительные фе-нильные группы, что увеличивает растворимость соединений в малополярных средах и способствует их лучшему транспорту через липидные мембраны в п = 4 (76), 7 (77) клетки.

2.5. Квантовохимическое моделирование реакции аминометилирования с-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола

Квантовохимическое исследование электрофильной стадии реакции получения З-метил-9-оксопропил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1 ]-нон-7-ен-6-она (15) на основе аддукта Яновского 2,4-ДНН (10) позволило предложить вероятный механизм конденсации Манниха (схема 6).

Аминометилирование С3-аддукта 10 формальдегидом и метиламином

о

может протекать по двум нуклеофильным реакционным центрам О -аддукта атомам углерода С2 и С4, связанным с аци-нитрогруппами (схема 6). Зарядовый фактор указывает на большую вероятность образования промежуточного продукта 2-моноаминометилирования, в то время как орбитальный фактор свидетельствует в пользу образования продукта 4-моноаминометилирования. Рассчитанное методом синхронного транзита с предварительной оптимизацией всех параметров системы значение энергии активации для продукта С2-присоединения составило 89.56 кДж/моль, а для продукта ^-присоединения - 13.21 кДж/моль. Атака второго иминиевого катиона при согласованном действии зарядового и орбитального факторов приводит к образованию бис-основания Манниха и сопровождается, в отличие от стадии моноамипомсти-лирования, поглощением энергии (Л.Ц ~ 217.21 кДж/моль). Кроме того, энергии активации этой стадии достаточно высоки (Еа = 183.25 и 197.96 кДж/моль), что связано с уменьшением нуклеофилыюсти субстрата. Заключительная стадия исследуемой реакции - внутримолекулярная циклизация, включает в себя протонирование одной из аминоалкильных групп бис-основания Манниха с последующим элиминированием молекулы амина. Образующийся при этом карбокатион атакует атом азота второй аминометиль-ной группы с формированием пиперидинового цикла.

3. Синтез структурных аналогов цитизина конденсацией Манниха анионных аддуктов 5,7~дииитро-8-оксихинолина Использование 5,7-динитро-8-оксихинолина в качестве субстрата для

синтеза гетероциклических систем представляется перспективным, так как

каркас полученных производных является структурным аналогом известного алкалоида цитизина, оказывающего возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования (хромаф-финную ткань надпочечников, каротидные клубочки и др.). Препарат применяется в качестве дыхательного аналептика для восстановления дыхания и кровообращения.

R'= С1Ь: R! = СН, (81), С3Н, (82), С,Н, (83); R - QJV R! = СП, (84)

При действии на раствор 5,7-динитро-8-оксихинолина в ацетоне или ацетофеноне этоксидом натрия образуются анионные 0-аддукты Яновского 79 и 80, которые в условиях конденсации по Манниху дают соответствующие 11,13-дизамещенные 1,9-динитро-6,11 -диазатрицикло [7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-оны (81-84) с выходом 40-50 % (схема 7). Полученные соединения трудно растворимы в толуоле, этаноле и хорошо - в ацетоне.

Строение синтезированных соединений доказано с помощью спектральных методов ЯМР 'И и 13С, двумерной гомо- (COSY) и гетероядерной (НМВС, HSQC) корреляционной спектроскопии (табл. 1).

Таблица 1

Корреляционные пики в спектре НМВС 11-метил-1,9-динитро-13-оксопропил-6, 11-диазатрицикло[7.3.1.&7]тридека-2,4,6-триен-8-она (81)

№ атома 8Н, м.д. 5с, мд НМВС JH-H, ГЦ

1 - 90.69 -

2 ■ 134.70 . .

3 8.01 д 136.28 5 7.69

4 7.77 лд 128.73 2 7.69; 4.01

5 8 82 д 151.31 3 401

7 ■ 147.49 . .

8 - . 185 67 - -

9 - 92 64 . -

10 3.47 и 3.21 д 60.79 8,9,12,NMe 10.90

12 3.33 и 3.19 д 61.06 1,10,NMe,2 10.90

13 3.95 дд 43.92 9,1 5.45; 3.85

14 2.89 и 2.61 дд 41.20 15,1,9,13 19.24; 5.45; 3.85

15 - 203.65 - ■

NCHj 2.16 с 44.44 10,12 -

СОМс 195 с 29.70 15 -

4. Синтез 2-мегил-4-нитро-6,7-бензо-2,3-дигидробеюофуран-5-ола в условиях реакции Нефа

Интересным примером использования анионных а-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола в синтезе кислородсодержащих гетероциклических соединений является реакция получения на их основе нитропроизводного 2,3-дигидробензофурана (кумарана). При действии на восстановленный тет-рагидридоборатом натрия анионный аддукт 10 концентрированной соляной кислотой (36 %) при температуре -5 - 0 °С с выходом 67 % получен 2-метил-4-нитро-6,7-бензо-2,3-дигидробензофуран-5-ол (85) (схема 8).

Строение синтезированного соединения было установлено методом ИК (усос 1090-1165 см-1, уОН при 3200-3260 см-1) и ЯМ?гН [6 11.33 шс (ОН), 5.61 м (Н2), 3.81 и 3.27 дд (Н3, Н3', 7 17.09; 7 7.93, 9.46 Гц), 1.49 д (СН3, 7 6.72 Гц)] спектроскопии.

Возможный механизм образования 2-метил-4-нигро-6,7-бензо-2,3-дигидробензофуран-5-ола включает протонирование нитрогруппы, реакцию Нефа ацинитросоединения и стадию внутримолекулярной циклодегидрата-ции (схема 8).

5. Разработка селективного синтеза З-метил-9-оксопропил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она на основе регрессионного анализа

Был поставлен многофакторный эксперимент, на основе которого осуществлено восхождение по градиенту с получением более высоких показателей по селективности синтеза 3-метил-9-оксопропил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она (15). Уровни рассматриваемых факторов представлены в таблице 2.

Решение регрессионного уравнения, коэффициенты которого определены с 95%-ной доверительной вероятностью (табл. 3), позволило найти

оптимальное сочетание факторов эксперимента для каждой системы растворителей.

Таблица 2

Уровни факторов, используемые в эксперименте и интервалы варьирования

Факторы Уровни Интервалы варьирования

-1 0 +1

Х,(1,°С) -5 18 41 23.0

Ха(рИ) 1 4.5 8 3.50

Хз (1, мин) 1 30 59 29.0

(Цкмукга/Усшо) 0.05 0.25 0.45 0.20

^(Ичиша/^МсМгс) 0.10 0.45 0.80 0.35

Значения коэффициентов регрессионного уравнения У = Ь0 + Т?р1Ь,Х, + Е^-АуЛ^

Система рас-

ПЮрИ 1СЧ1СЙ

Иода Оглнол-вола(Ы) ЛМФЛ- . вода (1:1)

Диоксап-|юда(1:1)

Ь„

05.8

36.2

25.3 27.2

Ь, ь2 Ь, ь, ь. Ьп Ьп Ьи Ь„ ь2< ь„_

0.7 -18.5 -0.8 -1.6 -3.1 1.2 -44.5 -9.3 -1.9 -0 1 -0.8 0.0

0.0 -23.8 0.0 0.0 -6.2 0.0 -13.1 6.2 0.0 0.0 14.8 -5.5

0.0 -8.1 1 0.0 0.0 -6.8 -9.8 2.8 2.6 0.0 0.0 3.3

-0.5 -10.8 0.0 0.0 0.0 0.0 -19.6 0.0 0.0 6.5 0.0 0.0

Доминирующим фактором в исследуемой реакции является кислотность среды, о чем свидетельствует величина коэффициента Ь2, отрицательный знак которой говорит о том, что с уменьшением значения фактора критерий оптимизации увеличивается. В слабощелочной среде реакция не идет, так как в этих условиях образование атакующей электрофильной частицы (катиона диметилиминия) не наблюдается. Осуществление реакции в сильнокислой среде (рH 1-2) также невозможно, поскольку происходит протониро-вапие свободного амина, который при этом теряет свои нуклеофильные свойства и не может присоединиться к О=0-связи формальдегида.

И результате проведенных экспериментов, в рамках ограниченных возможностью реализации реакции, удалось получить 3-метил-9-оксопропил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-он (15) с выходом 80% [этанол-вода (1:1), -5°С, 40 минут, рH 3.5, У(аддукта) />(СН2О) 0.25, У(аддук-та)/у(МсШ12)0.10].

Известно, что соли алифатических и алициклических нитросоединений в кислой среде переходят в нитроформу в результате протонирования по атому углерода, связанному с одинитрогруппой. Изучение реакции аминоме-тилирования а-аддукта Яновского 10 в сильнокислой среде (рН 1-2) позволило выявить конкурентный процесс - С-протонирование -комплекса.

Целенаправленный синтез продуктов протонирования был осуществлен с использованием аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола 2, 10, 13, 53,

обработка которых разбавленной ортофосфорной кислотой нрипсла к 3-Я-2,4-динитро-3,4-дигидро-2#-нафталин-1-онам (83-86) с выходом 40 65% (схема 9). Образование продуктов протонирования происходит, вероятно, в результате изомеризации промежуточных бис-нитроновых кислот.

86-89

Я = Н (86), С112СОС1Ц (87), С112СОИ1 (88), С1 ДОС*! 19 (89)

Строение синтезированных 2,4-динитро-3,4-дигидро-2#-нафталин-1 -онов было доказано спектральными методами. Соединения 87-89, имея и своем составе хиральные центры (атомы С2, С3 и С4), могут существовать в виде нескольких диастереоизомеров. Однако, в спектрах ЯМР 1Н и 13С этих веществ наблюдается только один набор сигналов, что свидетельствует об образовании полученных соединений в виде одного изомера. Дополнительной важной особенностью спектров ЯМР 1Н является то, что вицинальиые константы дублетных сигналов протонов Н2 и Н4 сильно различаются. Так, в спектре соединения 87 сигналы этих протонов наблюдаются при 8 6.43 и 6.12 м.д. с константами3/ 4.41 и 12.5 Гц. Расчет но уравнению Карилуса-Батнера-Бая КССВ для оптимизированной методом РМЗ молекулы соединения 87 с транс-диаксиалыюй ориентацией нитрогрупп дает близкие величины (4.63 и 11.74 Гц), что указывает на предпочтительность данной конфигурации в растворе для синтезированных производных 3,4-дигидро-2Я-нафталин-1-она. В спектре ЯМР 13С соединения 87 атомам углерода двух карбонильных групп соответствуют сигналы при 8с 185.28 и 204.85 м.д., а атомам углерода С2 и С4, связанным с электроноакцепторными нитрогруппами, - при 8(; 99.93 и 95.26 м.д.

Таким образом, обнаруженная стереоселективиая реакция С-протонирования аддуктов Яновского 2,4-ДПН может быть предложена в качестве метода, позволяющего осуществлять в мягких условиях переход от активированной нитрогруппами нафталиновой системы к производным ди-гидронафталина, содержащим перспективные с точки зрения дальнейшей функционализации нитро- и карбонильные группы.

6. Исследование биологической активности синтезированных 1,5-динитропроизводных 7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она

Известно, что производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана обнаруживают разнообразные виды биологической активности. В связи с этим было проведено исследование биологической активности синтезированных 1,5-динит-ропроизводных 7,8-бензо-3-азабицикло|3.3.1]нон-7-ен-6-она. Компьютерное тестирование синтезированных соединений с помощью программы РЛ88-С 4.40 выявило следующие виды активности: ГАМК-эргическое, психостимулирующее, антиаритмическое и бактерицидное действие.

С помощью дрожжевого теста было показано, что некоторые из полученных соединений (15,17,18, 20, 24, 26, 37, 39, 56, 57, 64, 66, 67, 68, 81) в малых концентрациях (10-6 • • 10-4 моль/л) активизируют биохимические процессы брожения глюкозы, а в больших (10-3 моль/л) - подавляют.

Таблица 4

Бактериостатическая и фунгистатическая активность некоторых производных 1,5-динитро-7,8-бензо~3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен~6-она

№ соединения Минимальная ингибирующая концешрация, мкг/мл Agrob. tumef. С diphtheria St. aureus E coli C. albicans

16 600 300 600 600 300

19 250 300 600 600 300

24 30 30 60 60 30

26 100 1000* 715 80 290

49 330 1000* 750 не акт 330

50 500 1500* 1500* 1500* 600

52 500 500 500 2000* 500

56 160 160 90 не акт. 160

59 не акт. 160 90 600 160

65 150 1500* 1500* 90 600

Этакридина - - 2000 2000 2000

лактат

* При концентрациях ниже МИК наблюдается обильный рост микроорганизмов

Для изучения антибактериальной активности были использованы штаммы бактерий Escherichia coli, Staphylococcus aureus, С. diphtheria, а также гра-мотрицательная почвенная бактерия Agrobacterium tumefaciens. Противогрибковая активность была изучена в отношении рода Candida Albicans. Для опытов использовались водорастворимые гидрохлориды соединений 16, 19, 24,26,49,50,52,56,59,65. Как видно из полученных данных (табл. 4), практически все исследуемые вещества значительно превосходят по силе действия препарат сравнения - этакридина лактат, применяемый как антисептическое средство. Наибольший эффект наблюдается для соединения 24, содержащего фрагмент глицина. Соединения 49, 50, 52, 65, содержащие остатки ароматических и алициклических кетонов, в концентрациях ниже МИК стимулируют рост микроорганизмов, что может найти применение в практике конструирования питательных сред.

19

ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы синтеза 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она, основанные на селективном восстановлении 2,4-динитронафтола тетрагидридоборатом натрия и карбанионами алифатических, алкилароматических и циклоа-лифатических кетонов с последующей конденсацией но Манниху с фор-мальдегадом и первичными аминами. Аминометилированием аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина осуществлен синтез 11,13-дизамещенных 1,9-динитро-6,11 -диазатрицикло[7.3.1.02,7] тридека-2,4,6-триен-8-она.

2. Впервые выделены и идентифицированы спектральными методами анионные интермедиаты в нуклеофильной реакции 2,4-ДНН с карбанионами кетонов и установлена их ключевая роль в синтезе азабициклических соединений.

3. Методами ИК, Ш и 2Б ЯМР спектроскопии высокого разрешения, рент-геноструктурного анализа и масс-спектрометрии изучено строение синтезированных бициклических соединений, установлена их молекулярная структура и конформация. Показано, что в бензаннелированных 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онах циклогексеноновый фрагмент имеет конформацию софа, пиперидиновый цикл - кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме.

4. На основе регрессионного анализа разработан селективный синтез бен-заннелированных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов с выходом 80%. Обнаружен конкурирующий процесс - С-протонирование а-аддуктов 2,4-ДНН в сильнокислой среде (рН 1-2) с образованием производных 2,4-динитро-3,4-дигидро-2Н- нафталин-1 -она.

5. На основании квантовохимического моделирования реакции амипомсти-лирования анионных аддуктов 2,4-ДПН предложен ее механизм, заключающийся в постадийном присоединении катионов диметилиминия с образованием промежуточных моно- и бис-оснований Манниха и последующей внутримолекулярной циклизации в кислой среде с формированием пиперидинового цикла. Выявлены кинетические, термодинамические и стерические факторы, определяющие регио- и стерео-селективность процессов.

6. В условиях реакции Нефа при действии концентрированной соляной кислоты на восстановленный тетрагидридоборатом натрия анионный ад-дукт Яновского 2,4-ДНН синтезирован 2-метил-4-нитро-6,7-бензо-2,3-дигидробензофуран-5-ол с выходом 67 %.

7. Для ряда полученных 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она обнаружена антимикробная и фунгиста-тическая активность.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Конденсация но Манниху 1,3-бис(0^и-нитро)5,6-бензоциклогексанона-4 / Королев В.И., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Субботин ВА., Ба-бенко И.Е., Алифанова Е.Н1., Валуева Т.Н., Иванов А.В. // Материалы международной научно-практической конференции молодых ученых «Современные проблемы естествознания». Владимир, 2001. С. 119-120.

2. Синтез азагетероциклов из 2,4-динитронафтола / Королев В.И., Шах-кельдян И.В., Никифорова Е.Г., Атрощенко Ю.М., Бабенко И.Е., Банкина Т.Н., Щукин А.Н., Алифанова Е.Н., Субботин В.А., Гитис С.С. // Тезисы докладов XIV международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Уфа, 2001. С. 93-94.

3. Синтез производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана на основе аддукта Яновского 2,4-динифопафтола / Королев В.И., Бабенко И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Субботин В.А., Валуева Т.Н., Ахромушкина И.М., Иванов Л.В., Сычева ОА, Шмелин П.С.// Сб. научных трудов преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. JI.H. Толстого. Тула,

2001. С. 49-56.

4. Синтез и строение 3~метил-9-(2-оксопропил)-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она / Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Ат-рощенко Ю.М., Ефремов Ю.А., Борбулевич О.Я., Алифанова Е.Н., Сиротин В.В., Субботин В.А., Валуева Т.Н., Стемнинь Н.Д., Ахромушкина И.М., Никишина М.Б. // Известия ТулГУ. Серия Химия. Вып. 3. Тула,

2002.С.109-116.

5. Синтез и строение производных 9-(2-оксопропил)-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-еп-6-она / Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Борбулевич ОЛ., Нестеров В.В., Копышев М.В., Троицкий Н.А., Ефремов Ю.А., Алифанова Е.Н., Субботин В.А. // Журнал органической химии. 2004. Т. 40. Вып. 2. С. 266-274.

6. Аминометилирование формальдегидом и первичными аминами анионно-

го а-аддукта 2,4-динитрофенола с карбанионом ацетофенона / Шахкель-дян И.В., Леонова О.В., Атрощенко Ю.М., Бойкова О.И., Борбулевич О.Я., Гринцелев-Князев Г.В., Якунина И.Е., Щукин А.Н., Алифанова Н.П., Субботин В.А. // Журнал органической химии. 2003. Т. 39. Вып. 11. С.1663-1672.

7. Анионные аддукты 2,4-динитрофенола в синтезе К,0-гетероциклических соединений / Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Бойкова О.И., Якунина И.Е., Алифанова Е.Н., Субботин В.А. // Тезисы докладов XVII Менделеевского съезда но общей и прикладной химии. Казань, 2003. Т. 2. С. 294.

8. Синтез производных 2,4~динитро-3,4-дигидро-2Н-нафталин- 1-она из 2,4-динитронафтола / Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Субботин В.А. // Материалы XVI международной научно-технической

конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Уфа, 2003. С. 34.

9. Биологическая активность нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]но-нана / Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Удина Н.В. // Материалы XVI международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Уфа,

2003. С. 160.

10. Оптимизация выхода 3-метил-9-(2-оксопропил)-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она методом планирования эксперимента / Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Федоров А.Я., Бой-кова О.И. // Известия ТулГУ. Серия Химия. 2004. Вып. 4. С. 213-218.

11. Исследование антибактериальной и фунгистатической активности производных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она / Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М. // Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Самара, 2004. С. 279.

12. Проблемы регио- и стереоселективности в синтезе 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов / Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Субботин В.А. // Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Самара,

2004. С. 280.

13. Ароматические кетоны в конденсации по Манниху анионных аддуктов 2,4-динитронафтола / Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Рыбакова А. С. // Материалы XXVII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Уфа, 2004. Т. 1. С. 37-38.

15. 5,7-Динитро-8-оксихинолин как субстрат в синтезе структурных аналогов цитизина / Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Бойкова О.И. // Материалы XXVII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Уфа, 2004. Т. 1. С. 33-34.

Отпечатано в Издательском центре ТГПУ им. Л. Н. Толстого 300026, Тула, пр. Ленина, 125. Тираж 100 экз. Заказ 04/121.

Издательство Тульского государственного педагогического университета им. Л. Н. Толстого. 300026, Тула, просп. Ленина, 125.

»23 4 95

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Применение нитроаренов в синтезе бензаннелированных гетероциклических соединений.

1.1. Окислительное и викариозное внутримолекулярное замещение атома водорода в синтезе гетероциклических соединений.

1.2. Циклизация с участием атома азота или кислорода N02-группы.

1.3. Внутримолекулярная гетероциклизация с шгсозамещением о-Ы02-группы.

1.4. //«со-замещение нитрогруппы на бинуклеофил с последующей гетероциклизацией последнего.

1.5. //лсо-замещение под действием гетеронуклеофилов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ГЛАВА 2. Синтез 3-К-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен

6-онов взаимодействием 2,4-динитронафтола с тетрагидридоборатом натрия, формальдегидом и первичными амина

2.1. Синтез и идентификация продуктов реакции спектральными методами.

2.2. Квантовохимическое изучение реакции получения 3-метил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она.

ГЛАВА 3. Получение 1,5-динитропроизводных 3-азабициклононана на основе а-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола.

3.1. Анионные аддукты 2,4-динитронафтола с карбанионами алифатических и алициклических кетонов.

3.2. Анионные а-аддукты Яновского с карбанионами алифатических и алициклических кетонов в реакции Манниха.

3.2.1. Синтез 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов на основе ааддукта 2,4-динитронафтола с ацетонид-ионом. т 3.2.2. Проблемы регио- и стереоселективности в синтезе 3,9дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она.

3.2.3. Влияние природы заместителя при атоме азота на характер сигналов протонов пиперидинового фрагмента в спектрах ЯМР !Н.

3.3. Введение оксоалкиларильного фрагмента в структуру азаби

• циклононана.

3.4. Синтез структурных аналогов цитизина конденсацией Ман-ниха анионных аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина.

3.5. Квантовохимическое моделирование реакции аминоме-тилирования а-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола.

3.6. Синтез 2-метил-4-нитро-6,7-бензо-2,3-дигидробензофуран-5ола в условиях реакции Нефа.

ГЛАВА 4. Разработка селективного синтеза 3-метил-9-оксопропил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она на основе регрессионного анализа.

4.1. Оптимизация условий выхода продукта аминометилирования оаддукта Яновского методом Бокса-Бенкина.

4.2. Идентификация побочного продукта в реакции аминометилирования.

ГЛАВА 5. Биологическая активность синтезированных 3,9-дизамещенных

1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она.

5.1. Компьютерная оценка спектра биологической активности синтезированных соединений.

5.2. Определение биологической активности синтезированных соединений с помощью дрожжевого теста.

5.3. Исследование антибактериальной и фунгистатической активности динитропроизводных 3-азабицикло-[3.3.1]нон-7ен-6-она.

ГЛАВА 6. Экспериментальная часть.

6.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей.

6.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений.

6.1.2. Подготовка реагентов и растворителей.

6.2. Получение анионных ст-аддуктов 2,4-динитронафтола и 5,7-динитро-8-оксихинолина. т, 6.2.1. Гидридный аддукт производных 2,4-динитронафтола.

6.2.2. Аддукты Яновского 2,4-динитронафтола и 5,7-динитро-8оксихино лина.

6.3. Синтез производных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло-[3.3.1]нон-7-ен-6-она реакцией Манниха.

6.3.1. Синтез 3-К-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]-нон-7-ен-6-онов с использованием гидридного аддукта.

6.3.2. Синтез 9-R1-3-R2-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-7-ен-6-онов на основе аддуктов Яновского.

6.3.3. Получение 11,13-дизамещенных 1,9-динитро-6,11-диаза-трицикло[7.3.1.0 ' ]тридека-2,4,6-триен-8-она на основе анионных аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина.

6.3.4. Синтез 2-метил-4-нитро-2,3-дигидробензофуран-5-ола.

6.3.5. Синтез продуктов протонирования аддуктов 2,4-динитронафтола.

6.4. Физико-химические методы исследования.

6.5. Исследование биологической активности.

9 ВЫВОДЫ.

Актуальность проблемы. Одним из интересных классов гетероциклических соединений являются азабицикло[3.3.1]нонаны. Это обусловлено, прежде всего тем, что азабициклический каркас входит в качестве структурного фрагмента в состав природных биологически активных соединений, обладающих нейротропными, антиаритмическими, противоопухолевыми свойствами. Кроме того, бициклононаны и их гетероаналоги являются удобными моделями, позволяющими изучать влияние различных внутримолекулярных взаимодействий на конформационное поведение органических соединений.

Известные методы синтеза производных азабицикло[3.3.1]нонана, основанные на аннелировании циклических кетонов, конденсации шестичленных кетонов с альдегидами и первичными аминами и др., позволяют получать лишь ограниченное число соединений. Одним из перспективных, однако, мало изученных подходов к синтезу новых полифункциональных производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана является метод, основанный на восстановительной активации нитроаренов и использовании, образующихся при этом, анионных аддуктов в реакции Манниха с альдегидами и первичными аминами.

Целью работы является:

• разработка эффективных методов получения новых бензаннелиро-ванных производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана исходя из анионных аддуктов 2,4-динитронафтола;

• экспериментальное и теоретическое изучение реакций, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на регио- и стереоселективность процессов;

• установление структуры, свойств и реакционной способности исходных, промежуточных и целевых продуктов с использованием современных методов исследований и квантовохимических расчетов.

Научная новизна и практическая ценность работы. На основе комплексного исследования реакции аминометилирования анионных ст-аддуктов

2,4-динитронафтола (2,4-ДНН) выявлены термодинамические, кинетические и стерические факторы, влияющие на регио- и стереоселективность процессов. Впервые исследованы особенности структуры промежуточных и конечных продуктов реакции, предложены механизмы нуклеофильной и электро-фильной стадий процесса получения азабициклических систем.

Конденсацией натриевых солей динитроциклогексенов и аддуктов Яновского 2,4-ДНН и 5,7-динитро-8-гидроксихинолина с формальдегидом и первичными аминами синтезирован ряд 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она и 11,13-дизамещенных 1,9-динитро-6,11-диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-она.

Впервые обнаружено, что в сильнокислой среде (рН 1-2) аддукты 2,4-ДНН превращаются в 2,4-динитро-3,4-дигидро-2//-нафтал ин-1 -оны в результате С-протонирования.

В условиях реакции Нефа при действии концентрированной соляной кислоты на восстановленный тетрагидридоборатом натрия анионный аддукт 2,4-ДНН с оксопропанид-ионом синтезирован 2-метил-4-нитро-6,7-бензо-2,3-дигидробензо фуран- 5 -о л.

В ходе работы синтезировано 86 новых, не описанных в литературе соединений. В результате компьютерного скрининга и биологических испытаний установлено, что некоторые из полученных соединений проявляют антимикробную и фунгистатическую активность.

Положения, выносимые на защиту:

• синтез широкого ряда 3-К1-9-К2-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицик-ло[3.3.1 ]нон-7-ен-6-онов;

• молекулярная структура и свойства синтезированных соединений;

• факторы, влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов.

1. Литературный обзор ПРИМЕНЕНИЕ НИТРОАРЕНОВ В СИНТЕЗЕ БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Одной из наиболее интенсивно развивающихся областей органической химии в настоящее время является химия гетероциклических соединений, всё возрастающий интерес к которым обусловлен их повышенной биологической активностью, что открывает широкие перспективы для использования данного класса соединений в синтезе лекарственных препаратов, средств защиты растений, стимуляторов роста и т.д.

Поэтому разработка удобных методов синтеза гетероциклических соединений и исследование их свойств является весьма актуальной задачей. Особое место в разработке целенаправленных методов синтеза соединений данного класса принадлежит выбору субстрата, который должен содержать легко ^осодящую группу и активирующие заместители, обеспечивающие высокую скорость замещения, должен быть доступным и достаточно устойчивым в условиях реакции реагентом, отвечать требованиям целевого назначения. Анализируя вышеизложенные требования, а также имеющиеся литературные данные, следует отметить, что нитроароматические соединения представляют собой прекрасную сырьевую базу для синтеза разнообразных гетероциклических систем.

В настоящее время накоплен достаточно обширный фактический материал по рассматриваемой проблеме, отраженный в монографиях [1-3] ив ряде обзорных статей [4-17]. В данном обзоре обобщены и систематизированы результаты экспериментальных исследований, начиная с 1996 года.

Следует отметить, что методы синтеза гетероциклических соединений на основе нитроаренов характеризуются большим разнообразием, однако основополагающее значение для функционализации нитросоединений имеет ароматическое нуклеофильное замещение, протекающее по традиционной схеме «присоединение - элиминирование» и сопровождающееся образованием промежуточных интермедиатов двух типов: ах-аддуктов - комплексов Мейзенгеймера (SNipsoAr-peaKUHH, мисо-замещение) и ан-аддуктов - комплексов Сервиса (Б^Аг-реакция). Помимо этой схемы реализуется целый ряд других механизмов реакций, сопровождающихся образованием и функцио-нализацией гетероциклических структур: кине- и теле-замещение (механизм АЕа), процессы нуклеофильного замещения с участием радикальных частиц (SrnI, S0n2), викариозное нуклеофильное замещение водорода (VSNArH). В ряду гетероциклов обнаружены реакции, протекающие с раскрытием цикла и его последующим замыканием (SnANRORC).

204 ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративные методы синтеза 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она, основанные на селективном восстановлении 2,4-динитронафтола тетрагидридоборатом натрия и карбанионами алифатических, алкилароматических и циклоалифа-тических кетонов с последующей конденсацией по Манниху с формальдегидом и первичными аминами. Аминометилированием аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина осуществлен синтез 11,13-дизамещенных 1,9-динитро-6,11 -диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-она.

2. Впервые выделены и идентифицированы спектральными методами анионные интермедиа™ в нуклеофильной реакции 2,4-ДНН с карбанионами кетонов и установлена их ключевая роль в синтезе азабициклических соединений.

3. Методами ИК, 1D и 2D ЯМР спектроскопии высокого разрешения, рент-геноструктурного анализа и масс-спектрометрии изучено строение синтезированных бициклических соединений, установлена их молекулярная структура и конформация. Показано, что в бензаннелированных 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онах циклогексеноновый фрагмент имеет конформацию софа, пиперидиновый цикл - кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме.

4. На основе регрессионного анализа разработан селективный синтез бензаннелированных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов с выходом 80%. Обнаружен конкурирующий процесс - С-протонирование а-аддуктов 2,4-ДНН в сильнокислой среде (рН 1-2) с образованием производных 2,4-динитро-3,4-дигидро-2//-нафталин-1 -она.

5. На основании квантовохимического моделирования реакции аминомети-лирования анионных аддуктов 2,4-ДНН предложен ее механизм, заключающийся в постадийном присоединении катионов диметилиминия с образованием промежуточных моно- и бмс-оснований Манниха и последующей внутримолекулярной циклизации в кислой среде с формированием пиперидинового цикла. Выявлены кинетические, термодинамические и стерические факторы, определяющие регио- и стерео-селективность процессов.

6. В условиях реакции Нефа при действии концентрированной соляной кислоты на восстановленный тетрагидридоборатом натрия анионный аддукт Яновского 2,4-ДНН синтезирован 2-метил-4-нитро-6,7-бензо-2,3-дигидробензофуран-5-ол с выходом 67 %.

7. Для ряда полученных 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она обнаружена антимикробная и фунгиста-тическая активность.

1. Mosby W.L. Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms. N.Y.; Lond.: Interscience. 1961. Vol. 2. 808 p.

2. Wiinsh K.H., Boulton A.J. // Adv. Heterocycl. Chem. 1967. Vol. 8. P. 277303.

3. The Nitro Group in Organic Synthesis / Eds N. Ono. N.Y.: John Willey, 2001.

4. Мигачёв Г.И., Даниленко B.A. // ХГС. 1982. № 7. С. 867-886.

5. Beck J.R. // Tetrahedron. 1978. Vol. 34. N 14. P. 2057-2068.

6. Дрозд B.H. // ЖВХО. 1976. T. 21. № 3. C. 266-273.

7. Чупахин O.H., Береснев Д.Г. // Успехи химии. 2002. Т. 77. Вып. 9. С. 803818.

8. Adams J.P., Paterson J.R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 22. P. 3695-3705.

9. Adams J.P., Box D. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 7. P. 749-764.

10. Adams J.P., Box D. // Contemp. Org. Synth. 1997. Vol. 4. N 5. P. 415-434. И. Нонояма H., Мори T, Сузуки X. // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 11. С. 15911618.

11. Gilchrist T.L. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1999. N 20. P. 2849-2866.

12. Makosza M., Wojciechowski K. // Heterocycles. 2001. Vol. 54. N 1. P. 445474.

13. Wojciechowski K., Makosza M. // Sunthesis (BRD). 1989. N 2. P. 166-169.

14. Adams J.P. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. N 23. P. 2586-2597.

15. Gribble G.W.// J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. N 7. P. 1045-1076.

16. Kamal A., Rao M.V., Reddy B.S. // ХГС. 1998. №.12. C. 1588-1604.

17. Servis K.L. // J. Am. Chem. Soc. 1967. Vol. 89. N 6. P. 1508-1514.

18. Chupakhin O.N., Charushin V. N., van der Plas H. C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. Academic Press. San Diego. 1994. 367 p.20.23,24,25,26