Синтез, строение и свойства 3-орто-R-Ar-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

РАМАЗАНОВ АРМАН КЕНЖЕЕВИЧ

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 3-(ОРТО-Я-Аг)-2,4-ДИАЦЕТИЛ(ДИАЛКОКСИКАРБОНИЛ)-5-ГИДРОКСИ-5-МЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНОНОВ

02.00.03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Саратов - 2003

Работа выполнена в Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского на кафедре органической и биоорганической химии

Научные руководители:

доктор химических наук,

профессор Кривенько Адель Павловна

кандидат химических наук,

доцент Сорокин Виталий Викторович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Гунькин Иван Федорович кандидат химических наук, Селлер Роман Валерьевич

Ведущая организация:

Воронежский государственный университет.

ро

часов на заседании

Защита состоится 16 июня 2003 года в диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410026, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, химический факультет СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского

Автореферат разослан ¿X мая 2003г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор химических наук,

профессор фсгрегСьГр-} Федотова О.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Карбонильные и поликарбонильные соединения занимают одно из центральных мест в органической химии как в теоретическом, так и в прикладном аспектах. Особое место среди поликарбонильных соединений занимают карбонилзамещённые циклогексанолоны (Р-циклокетолы) ряда 3-Л-2,4-диацетил(диалкокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона. Наличие обширной сырьевой базы в виде доступных 1,3-Диоксосоединений (ацетилацетон, эфиры ацетоуксусной кислоты), алифатических и ароматических альдегидов, высокий химический потенциал, обусловленный наличием оксогрупп различного типа, их различным взаимным расположением, делает соединения указанного типа ценными синтонами в органическом синтезе и создает перспективу получения на их основе новых соединений в том числе и практически значимых.

Наиболее изученными представителями 3-R-2,4-

диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов являются 3-арилзамещенные, главным образом не содержащие заместителей или имеющие электронодонорные и электроноакцепторные группы в мета- или пара-положениях ароматического кольца. З-орто-Арилзамещенные Р-циклокетолы представлены в литературе единичными примерами.

Следует отметить, что наличие заместителя в орто-положении ароматического кольца соединений различных рядов оказывает существенное влияние на их реакционную способность, физико-химические свойства, биологическую активность в силу сближения замещающих групп и их взаимодействия за счет эффекта поля, образования внутримолекулярной водородной связи, иных пространственных и электронных факторов.

Мало изученным вопросом является и раздел теоретической химии р-циютокетолов, касающийся их таутомерных превращений. Можно прогнозировать значительное влияние положения и природы замещающих групп в ароматическом ядре р-кетолов на их способность к прототропной таутомерии и стабильность изомерных форм. К настоящему времени отсутствуют данные по взаимодействию Р-кетолов с алифатическими,

_алициклическими аминами. В русле указанных выше проблем выполнено -

настоящее диссертационное исследование.

Настоящая работа является частью плановых научно -исследовательских работ, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Se- содержащих гетероциклических и гетероароматических соединений с одним или несколькими гетероатомами» (per. № 3.66.96), работ, выполняемых при финансовой поддержке научной-программы Министерства образования РФ «Университеты России» (05.01.019).

РОС. НАЦИ«)г1ЛЛЬКЛ« | БИБЛИОТЕКА f С. Петербург^ ]

Цель работы заключалась в синтезе р-циклокетолов ряда З-Аг-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона. содержащих заместитель в орто-положении ароматического кольца, изучении их строения, кето-енольных превращений, реакций с азотсодержащими moho-, бинуклеофильными реагентами, путей образования и возможного использования вновь синтезированных соединений.

Научная новизна. Установлено, что конденсация орто-замещенных бензальдегидов с ацетилацетоном (эфирами ацетоуксусной кислоты) в зависимости от природы заместителя в орто-положении и строения метиленовой компоненты приводит к образованию Р-кетолов, продуктов дегидратации - декарбалкоксилирования последних (циклогексенонов), либо получению О-гетероциклов (пиранон). Синтезированы ранее неизвестные 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны. содержащие в орто-положении ароматического кольца электронодонорные и электроноакцепторные группы (F, Cl, ОСН3, NO2).

Впервые осуществлено сравнительное исследование способности к кето-енольной таутомерии р-циклокетолов, незамещённых в фенильном ядре и, содержащих заместители в орто-, пара - положениях. Установлено, что енолизации р-кетолов способствуют наличие, положение и сила электроноакцепторных групп в ароматическом кольце и алицикле.

Выделены индивидуальные таутомерные формы (десмотропы) -кетонные и енольные, строение которых установлено химическими и спектральными методами (УФ, ИК, ЯМР). Установлено, что енольные формы орто - арилзамещённых р-кетолов более устойчивы, чем кетонные за счёт наличия ВВС и сопряжения с образованием квазиароматического кольца.

Ацетилзамещённые р-кетолы, содержащие в орто-позиции ароматического радикала кислородсодержащие как донорные (ОСН3), так и акцепторные группы (NO2) полностью енолизованы.

Синтезированы внутрикомплексные соединения на основе енольных форм и диацетата меди, состав и строение которых установлены методами ДТА, ИК-, УФ- спектроскопии.

С помощью квантово — химических расчётов проведена оценка способности кетонных форм к енолизации, что может иметь прогностическое значение в приложении к однотипно построенным соединениям. Впервые установлено, что взаимодействие Р-кетолов (таутомерные смеси) с аминами разной основности протекает, в присутствии либо отсутствии кислотного катализатора, избирательно по наиболее активной карбонильной (енолизированной) группе алицикла с образованием соответствующих циклогексенил(арил, бензил, циклогексил)аминов. Реакции р-кетолов с азотсодержащими бинуклеофильными реагентами приводят к конденсированным гетероциклам - циклогекса(в)пиразолам, - изоксазолам.

Практическая значимость работы заключается в синтезе ранее неизвестных opTO-R-арилзамещённых циклогексанолонов и на их основе циклогексенил(арил, бензил, циклогексил)аминов, циклогекса(в)пиразолов, -изоксазолов. Среди синтезированных веществ выделены соединения,

обладающие умеренным антифаговым действием в отношении кишечного фага Т-4 и антимикробным действием (St. aureus, Е. coli). Установлено, что биологическая активность орто-фторарилзамещённого циклогекса(в)изоксазола выше по сравнению с нефторированным аналогом.

На защиту выносятся результаты исследований по:

- синтезу opTO-R-фенилзамещённых р-циклокетолов,

- выделению и установлению строения индивидуальных таутомерных форм р-кетолов;

изучению реакции комплексообразования р-циклокетолов с диацетатом меди (II);

- изучению направления взаимодействия циклогексанолонов с моно- и бинуклеофильными аминамирующими агентами в зависимости от их строения.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на I Международной научной конференции «Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии». (Луга, 2001). I International conference of Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids (Moscow, 2001). IX Всероссийской научной студенческой конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 1999), II, III Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии'' (Саратов, 1999, 2001), V Молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ из них 6 статей в центральной печати, 3 статьи в сборниках научных трудов, 5 тезисов докладов.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 94 наименований, 26 таблиц, 6 рисунков. Приложение содержит 51 стр.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез, строение 3-(орто-Н-Аг)-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-__

гидроксн-5-метилциклогексанонов (Р-циклокетолов) и их реакции с азотсодержащими моно-, бинуклеофильными реагентами 1.1. Получение OpTO-R-фенилзамещённых р-циклокетолов

К настоящему время в литературе описаны единичные примеры 3-орто-арилзамещённых циклогексанолонов.

Нами осуществлён синтез 3-арилзамещенных циклогексанолонов, содержащих в фенильном заместителе в орто-положении атомы F, CI, или ОСН3, N02 группы, а в положениях 2,4-алицикла ацетильные, карбоалкоксильные группы. Синтез целевых кетолов осуществлялся посредством дикетонной конденсации ароматических альдегидов с ацетилацетоном(эфирами ацетоуксусной кислоты) в условиях основного

катализа (пиперидин). На основе орто-фтор(хлор, метокси, 2-нитро-3,4-диметокси) бензапьдегидов и ацетилацетона были получены ранее неизвестные 2,4-диацетил-3-(2-11-арил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны 2-5 и описанные в литературе кетол 1, несодержащий заместитель в ароматическом ядре, и пара-метоксифенилзамешённый кетол 6:

а=Н(1). 1'(2),С1(3), ОСН3(4), Ы02-3,4-0СН3(5)

При использовании в качестве метиленовой компоненты эфиров ацетоуксусной кислоты реакция не останавливается на стадии образования циклокетола, наблюдалось другое течение процесса. Даже при длительном выдерживании реакционной смеси выпадение кристаллов (З-циклокетолов не наблюдалось, образовывалось масло.

Масс-спектр маслообразного продукта конденсации орто-фторбензальдегида и метилового эфира ацетоуксусной кислоты показал наличие интенсивного пика молекулярного иона 262 (М+), последующий распад которого происходит с отщеплением карбметоксильной (М+-203), метиленовой

Наличие высокоинтенсивного пика с Мг=262 свидетельствует о преобладании в реакционной смеси 4-метоксикарбонил-3-метил-5-(2-фторфенил)-циклогексен-2-она 8. Последний вероятно возникает в результате дегидратации-декарбалкоксилирования промежуточно образующегося Р-циклокетола 7. Подтверждением данного предположения является выделение из реакционной смеси циклокетола 7 с невысоким выходом.

Аналогично протекают реакции о-хлорбензальдегида с метиловым и этиловым эфирами ацетоуксусной кислоты с образованием енонов 9-11.

На основе литературных аналогий и собственных экспериментальных данных схему образования циклогексенонов 8-11 можно представить через стадию возникновения лактонного интермедиата А и его распад, которому в нашем случае, вероятно, способствует сближение метиленовой группы с атомом галогена.

Так с помощью квантовохимических расчетов по методу РМЗ нами показано, что расстояние между атомами фтора и водорода метиленовой группы в лактонном интермедиате близко к водородной связи и составляет 2.4 А. Это способствует отщеплению протона от метиленовой группы с последующим расщеплением лактона и его декарбоксилированием, что приводит в итоге к продуктам дегидратации-декарбалкоксилирования 8-11:

Нами была предпринята попытка синтеза орто гидроксифенилзамещённых кетолов по отработанной методике. Однако, при взаимодействии орто - гидроксибензальдегида с метиловым и этиловым эфирами ацетоуксусной кислоты ожидаемые р-циклокетолы выделены не были. Эта реакция приводит к гетероциклизации с образованием 3-ацетилбензопиран-2-она 12 с высоким выходом (85%):

А

К'=ОСН3(8); Н1=ОС2Н5(9) И=С1: К'=ОСН3(10); К^ОСгН^П)

СН3

Б

И-СНз, С2Н5

Вероятно в условиях реакции в качестве интермедиата образуется халкон Б благоприятное цисоидное расположение в структуре которого гидроксильной и карбалкоксильной групп приводит к гетероциклизации.

1.2. Кето-енольная таутомерия Р-циклокетолов

Таутомерные превращения 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-Аг-циклогексанонов мало изучены. К настоящему времени известно лишь о выделении в индивидуальном состоянии таутомерных форм отдельных представителей этого ряда. Полученные нами Р-циклокетолы 1-6, в молекулах которых содержатся три кетонные группы, могут существовать в трёх таутомерных формах: кетонной а и двух енольных б, в за счёт миграции протона от атома С2 к атому кислорода алициклической, либо алифатической карбонильной групп.

СНз |г СН3

н<4Д/н

НзС в

Тонкослойная хроматограмма р-циклокетолов 1-3,6: 2,4-диацетил-З-фенил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона 1, 2,4-диацетил-3-(2-фторфенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона 2, 2,4-диацетил-3-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона 3, 2,4-диацетил-3-(4-метоксифенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона 6 имела два пятна с соответствующими коэффициентами удерживания, что позволило предположить наличие кетонной и одной из енольных форм. Тогда как кетолы 2,4-диацетил-3-(2-метоксифенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанон 4 и 2,4-диацетил-3-(2-нитро-3,4-диметоксифенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанон 5 проявлялись на хроматограмме одним пятном.

Методом дробной перекристаллизации из сухого бензола кетолы 1-3,6 были разделены нами на индивидуальные таутомерные формы (десмотропы) кетонные 1а-3а,6а и енольные 16-36,66. Спектральными методами (см. раздел 2) установлено, что кетолы 4,5 содержащие в орто-положении ароматического заместителя метокси, или нитрогруппу, реализуются только в енольной форме. Перемещение метокси - группы в пара - положение (кетол 6) резко изменяет ситуацию в пользу кетонного таутомера. На основании литературных данных и полученной нами информации можно сделать вывод, что основное влияние на соотношение таутомеров ацетилзамещённых кетолов вносит заместитель в орто-положении ароматического ядра независимо от его электронных эффектов (табл. 1).

Таблица 1

Характеристики таутомерных смесей и десмотропных форм р-кетолов

Соединение R Rf Т °С 1 пл, ^ Выход, % Устойчивость, сутки

1 2-Н 0.24;0.60 167-168 - -

1а 2-Н 0.17 173-174 95 Устойчив

16 2-Н 0.66 112-114 1 0.5

2 2-F 0.24;0.50 113-114 - -

2а 2-F 0.17 117-118 50 30

26 2-F 0.44 89-91 43 45

3 2-С1 0.20;0.54 108-109 - -

За 2-С1 0.21 146-147 30 7

36 2-С1 0.45 90-91 65 120

4 2-ОСНз 0.40 96-97 40 не кетони-зируется

5 2-N02-3,4-ОСН3 0.16 176-176.5 48 не котонизируется

6 4-ОСНз 0.07;0.37 175-176 - -

6а 4-ОСНз 0.07 187-188 85 150

66 4-ОСНз 0.37 101-103 10 7

Незамещённый в фенильном кольце р-кетол 1 даже в бензоле существует преимущественно в кетонной форме. При введении в фенильный заместитель атома галогена содержание енольных форм возрастает, что наиболее выражено в случае орто-хлорфенилзамещённого кетола 3. Енол 16 является нестабильным соединением и подвергается кетонизации в кристаллической форме через 12 часов при температуре -5°С, что подтверждается появлением на хроматограмме второго пятна. Более устойчивым является енол 36, содержащий атом хлора в орто-положении фенильного кольца. Он сохраняется в указанных выше условиях в течение 120 суток.

Физико - химические характеристики десмотропных форм резко отличаются. Температуры плавления кетонных форм 1а-3а,ба выше соответствующих енольных форм 16-36,66, тогда как коэффициенты удерживания наоборот у енольных больше, чем у кетонных изомеров, что можно объяснить образованием ВВС между атомом водорода енольной гидроксильной группы и атомом кислорода соседнего ацетильного фрагмента (>С=0—Н-0-), способствующей меньшей адсорбции (табл.1.).

Качественная реакция с хлорным железом на енольную форму для всех полученных р-циклокетолов 1-6 показала положительный результат (фиолетовая окраска), причём скорость окрашивания раствора образца зависела от степени енолизации. Так, большая скорость окрашивания наблюдалась для растворов енольных форм 16-36,4,5,66 (менее 1 минуты), тогда как растворы кетонных форм окрашивались в течение 15минут (2а,За), ЗОминут (1а).

Для объяснения влияния орто - замещающих групп на способность кетолов к енолизации. мы использовали квантово-химические расчёты для кетонных форм 1а-5а. Оказалось, что расстояние между орто - заместителем и атомом Н2 близко к водородной связи (2.48-1.85А) и обеспечивает возможность их взаимодействия за счёт пространственного сближения, и цис -расположения (аксиально - экваториального). Величина положительного заряда на атоме Н" является параметром, определяющим способность кетола к енолизации. Расчётные данные чётко показывают тенденцию к увеличению положительного заряда (от 0.164 до 0.247) на ключевом атоме Н2 в ряду заместителей Р>С1>0СН3>М02. Величина заряда 0.193-0.247 оказывается достаточной для 100%-ной енолизации (соед. 4,5). Влияние орто - заместителей на подвижность атома Н2, ответственного за енолизацию, можно объяснить за счёт донорно - акцепторного взаимодействия, образования ВВС. Схему енолизации, учитывая, что р-кетолы существуют исключительно в конформации кресло с экваториальным положением всех заместителей кроме гидроксильной группы, ориентированной аксиально, можно представить следующим образом:

о—н-о

I

снг-с

о-н-ед,'

Таким образом, для ацетилзамещённых кетолов 1-3,6 характерна прототропная таутомерия с участием карбонильной группы алицикла.

Наиболее легко енолизации подвергаются Р-кетолы, содержащие заместители в орто - положении ароматического ядра. Енольные формы стабилизированы сопряжением и образованием ВВС .С учётом кето-енольных превращений ацетилзачещённые кетолы 1-3,6 следует изображать формулой с делокализованными связями.

Енолизация ацетильного заместителя при атоме С4 алицикла в литературе не отмечена и нами не наблюдалась, вероятно из-за его инертности по стерическим причинам. Енольные формы кетолов типа в (енолизация ацетильной карбонильной групп при С2 алицикла) нами не зарегистрированы. На примере 5-гидрокси-5-метил-2,4-диметоксикарбонил-3-(2-фторфенил)-циклогексанона 7 нами показано, что при замене ацетильных заместителей на менее электроноакцепторные сложноэфирные енолизация не имеет место.

Строение кетонных и енольных форм нами установлено методами УФ-, ИК-, ПМР-, 13С ЯМР-спектроскопии, химическими превращениями.

В УФ-спектрах ß-циклокетолов 1-6 присутствуют три интенсивные полосы поглощения с 217-230 (Ige 3.78-3.90 нм), 260-288 нм, 282-343 нм (Ige 3.54-4.01). Первые две полосы можно отнести к поглощению ароматического кольца. Характеристичной для енольной формы является область с А™« 282 - 343 hm(lge 3.54-4.01), соответствующая п-п* и п-л* переходам енкарбонильного фрагмента (рис.1.). Для сравнения на рис.1 приведены УФ - спектры кетонной За и енольной 36 форм. — —-----

|«| 20« 210 220 230 240 250 260 270 2«0 290 300 310 320 330 3«! 350 360 370

Рис.1. УФ-спектры:

1) 2,4-диацетил-3-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона За,

2) 2.4-диацетил-3-(2-хлорфенил)-5-метилциклогексен-1.5-диола 36

В ИК-спектрах кетолов 1-6 (таутомерные смеси) присутствуют полосы валентных колебаний третичной спиртовой группы (3415-3 508см"1), карбонильных групп (1698-1725 см'1), сопряжённой системы связей С=С-С=0 (1535-1640 см"'), что свидетельствует о наличии кетонной и енольной форм. В ИК-спектре кетонных форм 1а-3а,6а сохраняются полосы валентных колебаний гидроксильной группы, карбонильных групп, исчезает полоса сопряжённой связи С=С-С=0. В ИК-спектрах енолов 16-36,4,5,66 в отличии от кетонных форм в области 1535-1640 см"' возникает широкая интенсивная полоса фрагмента С=С-С=0.

На рисунке 2. представлены для сравнения ИК-спектры таутомерной смеси и десмотропных форм 2,4-диацетил-3-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона 3,3а,36.

ПМР-спектры наиболее информативны и позволяют различить спиртовую (3.14-3.98м.д.) и енольную (16.05-17.78м.д.) гидроксильные группы и констатировать наличие протона И2 (2.08-3.72м.д.) или его отсутствие в кетонных и енольных формах соответственно.

Спектры ЯМР "С таутомерных смесей содержат сигналы, соответствующие формам а и б. Наиболее отчетливым свидетельством присутствия енольной формы является сигналы двоесвязанных атомов углерода 182.4-182.9 м.д. (=С'-ОН) и 109.6-109.7 м.д. (С2). В кетонной форме атом углерода карбонильной группы алицикла (С1) проявляется при 197.07-196.90м.д., а сигнал атома С2 при 66.7-67.9м.д..

Рис.2. ИК-спектры:

а) 2,4-диацетил-3-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанонаЗ,

б) 2,4-диацетил-3-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона За,

в) 2,4-диацетил-3-(2-хлорфенил)-5-метил-циклогексен-1,5-диола 36.

1.3. Взаимодействие Р-циклокетолов с диацетатом меди (II)

Для обнаружения цис-енольных форм Р-дикетонов используется реакция с солями металлов, приводящая к образованию внутрикомплексных соединений (хелатов). Наличие в молекуле ацетилзамещённых Р-циклокетолов 1-6 1,3-дикарбонильного фрагмента позволяло предположить возможность образования ими комплексов, похожих на ацетилацетонаты, что являлось бы ещё одним из доказательств наличия енольных форм. Нами на основе 2.4-диацетил-3-(2-Я-фенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов 1,3(таутомерные смеси) и диацетата меди синтезированы внутрикомплексные медные соединения бис-2,4-диацетил-3-(2-11-фенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексен-1-олаты меди (II) 13,14:

В УФ-спектрах комплексов 13,14 полосы поглощения енкарбонильного фрагмента (Х„зх 308-306 нм ,lge 4.04-4.08) смещаются батохромно по сравнению с таковыми в спектре чистых енольных форм 1а, (^ах286 нм, Ige 3.68), За (Х^ 288-289 нм, Ige 4.01-4.05).

ИК-спектры подтверждают наличие фрагмента С=С-С=0 в комплексах 13,14, проявляясь -узкой высокоинтенсивной полосой при-1572 и 1566см'1, смещаясь в область низких частот на 43 и 24см"1 по сравнению с аналогичными пиками в енолах 16,36.

Состав комплексов 13,14 подтвержден методом дифференциального термического анализа. При 140°С на кривой ДТА комплекса 13 наблюдается резкий эндотермический пик с изменением массы на 5%, что свидетельствует о присутствии в комплексе 2-х молекул координационной воды. Дальнейшее нагревание приводит к эндотермическому скачку на кривых ДТА при температуре 196°С и 223°С, что соответствует температурам плавления комплексов 13 и 14. Конечным продуктом термолиза является оксид меди (II) (10-13%), что соответствует результату элементного анализа.

2. Аминирование (З-циклокетолов

К реакциям кетолов, протекающим с одновременным участием кетонных и енольных форм, можно отнести аминирование. Нами изучено аминирование полученных кетолов 1-3 под действием аминов различной нуклеофильной силы - аромагических, жирноароматических, алициклических и азотсодержащих бинуклеофильных регентов (гидразин, фенилгидразин, гидроксиламин).

2.1. Реакции с аминами

В продолжение исследований по изучению ариламинирования ß-кетолов на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета нами изучено ариламинирование кетолов 1-3 и впервые их реакции с аминами алициклического и жирноароматического рядов. В качестве аминирующих агентов использовались анилин, п-толуидин, о-толуидин, о-анизидин, бензиламин и циклогексиламин. Реакции таутомерных смесей кетолов 1-3 с ароматическими аминами протекают при кипячении в растворе бензола в присутствии в качестве катализатора 2% уксусной кислоты. В выбранных условиях получены ранее неизвестные 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-Я-феиил)-М-(Я'-фенил )-циклогексенилариламины 15-25 с выходами 48-65%:

50-80%

Я>=С6Н5: Я=Н(15); Я=Р(1б), Я=С1(17); К'=С6Н4-2-СН3: Я=Н(18); Я=Р(19); Я=С1(20); СбН4-4-СН3: Я=Н(21), Я=Р(22); Я=С1(23);

Я'=С6Н4-2-ОСН3. Я=Н(24); Я=С1(25);

Я1=С6Н5СН2. Я=Н(26); Я=С1(27);

Я'СбН,,: Я=Н(28); Я=С1(29)

Реакции |3-циклокетолов с жирноароматическими и алициклическими аминами ранее не изучались. Использование более сильных нуклеофильных реагентов (бензиламин, циклогексиламин) по сравнению с ароматическими аминами могло привести к аминированию 2-х центров - карбонильных групп алицикла и ближайшего ацетильного заместителя, а также к возможному образованию иминных форм продуктов реакции.

Однако, при аминировании кетолов 1-3 при использовании двукратного избытка реагента (бензил, -циклогексиламин) реакция протекает в течение 2-3 часов, даже в отсутствии катализатора, избирательно по наиболее активной карбонильной (енолизованной) группе алицикла с образованием енаминокетонов - 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-Я-фенил)-Тч1-бспзил-(циклогексил)-циклогексениламинов 26-29 с выходами 50-80%. Енаминное строение последних подтверждено спектральными методами.

Возможная схема образования циклогексениламинов из кетонных форм включает активирование карбонильной группы алицикла кислотой с последующей нуклеофильной атакой, возникновение аминоспирта и его дегидратацию.

В случае енольных форм протонированию подвергается а-углеродный атом енольного фрагмента, далее следует нуклеофильная атака амина и дегидратация.

УФ-спектры циклогексенил(арил,бензил,циклогексил)аминов 15-29 характеризуются полосой поглощения енаминокетонного фрагмента с 1мах 323338 нм (Ige 3.94-4.07).

В ИК-спектрах полоса поглощения ус=с-с=о находятся при 1605-1550см'1 за счёт наличия внутримолекулярной водородной связи С=0--Н-Ы и сопряжения.

В спектрах ПМР присутствуют сигналы протонов при атоме азота (14.56-8.20 м.д.), третичной гидроксильной группы (4.36-2.58 м.д.), протонов при третьем углеродном атоме (4.80-3.28 м.д.) и С4 (2.85-1.90м.д.) с КССВ ^ 9.5-14.3Гц.

В ЯМР 13С спектре присутствуют сигналы атомов углерода карбонильных групп С7, С8 карбонильных групп (196.3-195.9м.д., 213.6-209.8м.д.). атомов С1 (157.9-154.6м.д.), С2 (112.6-103.5м.д.).

2.2. Реакции с азотсодержащими бинуклеофильными реагентами Синтез циклогекса(в)ииразолов и - изоксазолов

Расположение карбонильных групп в 1,3-позициях 2,4-диацетил-3-Я-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов благоприятно для гетероциклизации при их взаимодействии с 1.2-бинуклеофильными реагентами. Эти реакции протекают с участием обеих таутомерных форм - кетонной и енольной как присоединение с последующим элиминированием и не требуют разделения таутомерных смесей на индивидуальные формы.

Нами посредством взаимодействия р-циклокетолов 1-3 (таутомерные смеси) с гидразином, фенилгидразином и гидроксиламином осуществлён синтез ранее неизвестных 3-ацетил-4-гидрокси-4,9-диметил-2-(2-Я-фенил)-7-аза-8-аза-бицикло-[4.3.0]-нонадиенов-6,9 30-35 и 3-ацетил-4-гидрокси-4,9-диметил-2-(2-Я-фенил)-7-аза-8-окса-бицикло-[4.3.0]-нонадиенов-6.9 36-38 с выходами 65-98% и 84-95%:

н,с-

65-98%

30-38

г=ын я=н(зо), к=н(31), я=скз2), г=оть я=н(зз), а=р(34), я=а(35), г=о я=н(3б), я-Р(37), а=с1(38)

Ацетильная группа при третьем углеродном атоме алицикла остаётся неизменной из-за стерических факторов.

Реакции протекают с участием 1,3-диоксофрагмента циклокетола и обеих нуклеофильных центров реагента, что может быть представлено схемой:

Строение вновь синтезированных соединений подтверждено методами УФ-, ИК-, ПМР-, 13С ЯМР спектроскопии.

3. Биологическая активность синтезированных соединений

Отдельные представители синтезированных нами рядов соединений вместе с группой ранее полученных на кафедре органической и биоорганической химии СГУ веществ аналогичного строения были испытаны на биологическую активность - антифаговую (Рос НИПЧИ "Микроб", г. Саратов) и антимикробную (Пермская фармацевтическая академия). Полученные результаты позволяют отметить в отдельных случаях повышение биологической активности при наличии орто - фторфенильного заместителя.

Так 3-ацетил-4-гидрокси-4,9-диметил-2-(2-фторфенил)-7-аза-8-окса-бицикло-[4.3.0]-нонадиен-6,9 37—обладает активностью—по- отношению к кишечному фагу Т4. Выживаемость фага составила 18%, что превышает активность 3-ацетил-4-гидрокси-4,9-диметил-2-фенил-7-аза-8-окса-бицикло-[4.3.0]-нонадиена-6,9 36, не содержащего в фенильном заместителе замещающих групп (выживаемость фага 69%). Орто-фторфенилзамещённый кетол 2 проявляет антимикробную активность (st. Aureus, Е coli) при минимальной ингибирующей концентрации 1 Омкг/мл, тогда как МИК кетолов, содержащих в фенильном заместители иные группы (пара-ОСН3; мета-Ы02) составляет 500мкг/мл.

Выводы

1. Осуществлен синтез р-кетолов ряда 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона,содержащих в орто-положении фенильного ядра электронодонорные и электроноакцепторные заместители (фтор, хлор, метокси, нитро). Установлено, что направление конденсации орто-замещенных бензальдегидов с 1,3-дикарбонильными соединениями (ацетилацетоном, эфирами ацетоуксусной кислоты) определяется природой заместителя в орто-положении бензальдегида и строением метиленовой компоненты :

- конденсация о-фтор(хлор, метокси, нитро)бензальдегидов с ацетилацетоном протекает по традиционному направлению с образованием Р-кетолов;

- при использовании в качестве метиленовой компоненты эфиров ацетоуксусной кислоты реакция не останавливается на стадии образования р-

^ кетолов, протекает их дальнейшее превращение (дегидратация-

декарбапкоксилирование) с образованием замешенных циклогексенонов;

- конденсация салицилового альдегида с эфирами ацетоуксусной кислоты протекает с участием гидроксильной группы и приводит к продукту О-циклизации бензопиран-2-ону.

2. Для орто-11-арил-ацетилзамешённых р-циклокетолов характерна кето-енольная прототропная таутомерия триадного типа. Из возможных направлений переноса протона реализуется путь с участием карбонильной

( группы алицикла.

3. Выделены индивидуальные таутомерные формы Р-кетолов -кетонные и енольные, строение которых установлено химическими

1 (образование внутрикомплексных соединений) и спектральными методами

(УФ-, ИК-, ПМР-, 13С ЯМР). Установлено, что енолизации способствуют сближение орто - заместителя в фенильном кольце с атомом водорода, ответственным за енолизацию, на расстояние близкой к водородной связи, наличие, положение и сила электроноакцепторных групп в ароматическом кольце и алицикле. Ацетилзамещённые р-кетолы, содержащие в орто-позиции

' ароматического радикала кислородсодержащие заместители (N02, ОСН3),

независимо от их электронных эффектов существуют только в цис-енольных формах, стабилизированных ВВС (>С=0"*Н-0-) и сопряжением.

4. Аминирование Р-кетолов под действием ароматических алициклических и жирноароматических аминов протекает с участием кетонных и енольных таутомеров с образованием ранее неизвестных циклогексениларил(бензил,циклогексил)аминов. В зависимости от нуклеофильной силы реагента реакция протекает в условиях кислотного катализа (для ароматических аминов) либо в отсутствии катализатора (для жирноароматических и алициклических аминов).

5. При взаимодействии 3-(2-11-фенил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с азотсодержащими 1,2-бинуклеофильными реагентами

(гидразины, гидроксиламин) имеет место гетероциклизация, приводящая к opTO-R-Ar-замещенным циклогекса(в)пиразолам и циклогекса(в)изоксазолам.

6. Среди вновь синтезированных веществ выявлены соединения, обладающие умеренным антифаговым и антимикробным действием.

Список работ, опубликованных по материалам диссертации

1. В.В. Сорокин. А.В. Григорьев, А.К. Рамазанов, А.П. Кривенько. Синтез 5-ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метил-ЗЯ-4Я-индазолов. // ХГС.-1999,№ 6. -С.757-759.

2. В.В. Сорокин, А.В. Григорьев, А.К. Рамазанов, А.П. Кривенько. Синтез замещённых циклогексенил-циклогексадиенилариламинов.//ЖС)рХ.-2000.-Т.36,Вып.6.-С.815-818.

3. В.В. Сорокин, А.К. Рамазанов, А.П. Кривенько. Синтез Р-циклокетолов ряда 3-(о-/?-арил)-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона.// Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология.-2002,-Т.45, №6.-С.129-132.

4. А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько. Синтез замещённых циклогексенилариламинов.// "Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения."-2002.№6.-С.79-80.

5. А.К. Рамазанов., В.В. Сорокин., А.П. Кривенько. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло-[4.3.0]нонадиенов-6.9.// "Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения."-2002,№6.-С.81-82.

6. V.V. Sorokin, Plotnikov О.Р, Ramazanov А.К, Kozlova Е.А, Kriven'ko А.Р. Synthesis of azaheterocycles from 3-R-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones.// in "Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids". Kartsev V.G., Tolstikov G.A., Eds., Moscow: Iridium Press.-2001.-Vol.2.-P.207.

7. А.В. Григорьев, K.B. Ковалев., А.К. Рамазанов. Особенности синтеза полизамещённых циклогексанонов.// В сб. научн. тр. «Новые достижения в органической химии».-Саратов: Изд-во СГУ, 1997.-С.79-80.

8. А.К. Рамазанов. А.П. Кривенько. Синтез орто-арилзамещённых поликарбонильных соединений циклогексанового ряда.// В сб. научн. тр. «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений»,-Саратов: Изд-во Сарат. ун-та -2000. -С. 184-186.

9. А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько. Особенности дикетонной конденсации о-фтор(хлор)бензальдегидов с ацетилацетоном и эфирами ацетоуксусной кислоты.// «Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии». Материалы. I Международной научной конференции. Луга: 2001.-Т. 1. Органическая химия. -С. 164-166.

10. А.В.Григорьев., А.К. Рамазанов., А.В. Шалабай. 2,4-Диацетил-5-гидрокси-5-метил-3(о-фторфенил)циклогексанон в реакциях с ариламинами и азотсодержащими бинуклеофильными реагентами.// Тез. Док. IX Всероссийской студенческой научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии»Екатеринбург: Изд-во УрГУ.-1999. -С.147-148..

11. A.K. Рамазанов. B.B. Сорокин. Синтез 3-(о-фторфенил)-2,4-диацетил(4-этоксикарбонил)-5-метилциклогексанонов.// Тез. док. II Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. -1999. -С.88.

12. А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин. А.П. Кривенько. Кето-енольная таутомерия 3-Аг-2.4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.// Тез. док. III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. -2001.-С. 134.

13. М.В. Николаев, А.К. Рамазанов, В.В. Сорокин.. Особенности конформации полизамещённых циклогексенилариламинов.// Тез. док. III Всероссийской конференции молодых ученых. «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов: СГУ, 2001.-С. 126.

14. А.К. Рамазанов., Сорокин В.В. Синтез циклогекса[в]пиразолов и изоксазолов на основе полизамещённых циклогексанолонов. // Тез. докл. V Молодёжной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург: УрГУ, 2002.-С. 367.

РАМАЗАНОВ АРМАН КЕНЖЕЕВИЧ

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 3-(ОРТО-В-Аг)-2,4-ДИАЦЕТИЛ(ДИАЛКОКСИКАРБОНИЛ)-5-ГИДРОКСИ-5 МЕТИЛ ЦИКЛОГЕКСАНОНОВ

Автореферат

Ответственный за выпуск к.х.н., доцент Голиков А.Г.

Подписано в печать .05.03 Объем 1,5 печ.л. Тираж 100. Заказ 69. Типография Издательства Саратовского университета. 410012, Саратов, Астраханская, 83

gooiá

7

;> /igf

I

I í

Введение.5

Глава 1. Синтез, строение и свойства 3-орто-11-Аг-2,4-диацетил(диалкокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов (Р-циклокетолов) (Литературный обзор).7

1.1. Синтезы.7

1.1.1. Дикетонная конденсация. Синтез циклокетолов.7

1.1.2. Салициловый альдегид в условиях дикетонной конденсации. 12

1.1.3. 1,5-Дикетоны на основе орто-Я-бензальдегидов.15

1.1.4. Реакция Ганча.16

1.2. Строение.18

1.2.1. Кето-енольная таутомерия.19

1.2.2. Спектральные характеристики.24

1.2.2.1. УФ-спектры.

1.2.2.2. ИК-спектры.

1.2.2.3. ЯМР-спектры.25

1.2.3. Рентгеноструктурный анализ.26

1.2.4. Хромато-масс спектрометрия.27

1.3. Химические свойства.29

1.3.1. Дегидратация и кольцевое расщепление.29

1.3.2. Реакции с бинуклеофильными реагентами.

1.3.2.1. Реакция с о-аминотиофенолом.

1.3.2.2. Реакция с гидроксиламином.

1.4. Биологическая активность.

Глава 2. Синтез, строение 3-орто-К-Аг-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и их реакции с азотсодержащими моно-, бинуклеофильными реагентами

Обсуждение результатов).34

2.1. Получение о-Я-фенилзамещенных Р-циклокетолов.35

2.2. Кето-енольная таутомерия /?-циклокетолов ряда 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(о-11-фенил)циклогексанонов.44

2.3. Взаимодействие /3-циклокетолов с диацетатом меди (II).54

2.4. Спектральные исследования 3-о-11-Аг-2,4-диацетил(диалкокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов.58

2.4.1. УФ-спектры.59

2.4.2. ИК-спектры.64

2.4.3. ЯМР 'Н спектры.67

2.4.4. ЯМР ,3С спектры. .70

2.5. Аминирование Р-циклокетолов.72

2.5.1.Реакции с ароматическими аминами.73

2.5.2. Реакции с алифатическими аминами.75

2.5.3. Спектральные исследования 2,4-диацетил-3-К-5-гидрокси-5-метил-И-И-1 -циклогексениламинов.80

2.5.3.1. УФ-спектры.80

2.5.3.2. ИК-спектры.83

2.5.3.3. ЯМР !Н спектры.84

2.5.3.4. ЯМР ,3С спектры.88

2.6. Реакции с азотсодержащими бинуклеофильными реагентами (гидразинами, гидроксиламином).90

2.6.1 Синтез циклогекса(в)пиразолов и - изоксазолов.90

2.6.2. Спектральные характеристики синтезированных веществ (пиразо-лов и изоксазолов).95

2.6.2.1. УФ-спектры.

2.6.2.2. ИК-спектры.

2.6.2.3. ЯМР 'Н спектры.97

2.6.2.4. ЯМР 13С спектры.100

Глава 3. Направления возможного практического использования рциклокетолов и соединений, полученных на их основе.102

Глава 4. Экспериментальная часть.106

4.1.Основные физико-химические методы, используемые в рабо-$ те.106

4.2. Синтез исходных Р-циклокетолов.107

4.3. Разделение кетонных и енольных таутомеров.109

4.4. Взаимодействие /З-циклокетолов с диацетатом меди (II).

4.5. Аминирование Р-циклокетолов.111

4.6. Синтез гетероциклических соединений на основе Р-кетолов.114

4.6.1. Синтез циклогекса(в)пиразолов.114

4.6.2. Синтез циклогекса(в)изоксазолов.

Выводы. 116

Химия Р-циклокетолов ряда 2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона к настоящему времени достаточно хорошо изучена. Разработаны методы их синтеза, изучены некоторые вопросы реакционной способности, стереостроения.

В последние годы по химии указанных соединений появились обзорные работы [1,2]. Наиболее изученными представителями 3-11-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов являются 3-арилзамещенные, главным образом не содержащие заместителей или имеющие электронодонорные и электроноакцепторные группы в мета- или пара-положениях ароматического кольца. З-орто-Арилзамещенные Р-циклокетолы указанного типа например, о-На1-замещённые, мало представлены в литературе.

Следует отметить, что наличие заместителя в о-положении ароматического кольца соединений различных рядов оказывает существенное влияние на их реакционную способность, физико-химические свойства в силу сближения замещающих групп и их взаимодействия за счет эффекта поля, образования внутримолекулярной водородной связи, иных пространственных и электронных факторов.

Учитывая, что ацетилзамещённые [3-циклокетолы и соединения полученные на их основе (конденсированные пиразолы, изоксазолы) проявляют разнообразное биологическое действие [3], можно полагать, что введение атома фтора в их структуру будет способствовать и определять характер биологической активности. Так, фторированные производные гетероциклов обладают более высокой биологической активностью по сравнению с нефтори-рованными аналогами. Примером является новое поколение антибактериальных препаратов широкого спектра в ряду фторированных производных хи-нолонкарбоновых кислот. В последнее время среди последних обнаружены вещества с противоопухолевой и противовирусной активностью, в том числе и в отношении ВИЧ инфекции [4].

Сравнительно недавно было показано, что атом фтора в фтораренах способен к образованию комплексов с гетероциклическими основаниями ДНК за счет водородной связи Р—Н, подобно урацильному атому кислорода [5], что, безусловно, повышает интерес к синтезу о-фторфенилзамещённых р-циклокетолов и гетероциклов, получаемым на их основе.

Следует отметить, что до наших работ исследования в указанном направлении не проводились. Мало изученным вопросом оставался и раздел теоретической химии {3-циклокетолов, касающийся их таутомерных превращений. В литературе имеются немногочисленные работы [6,7,8] по изучению кето-енольной таутомерии представителей этого ряда. Можно прогнозировать значительное влияние положения и природы замещающих групп в ароматическом ядре Р-кетолов на их способность к прототропной таутомерии и стабильность их изомерных форм. В русле указанных выше проблем выполнено настоящее диссертационное исследование, целью которого явился синтез, изучение строения и реакций с Ы-содержащими нуклеофильными реагентами 3-о-К-арил-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанонов.

Диссертация состоит из четырёх глав. В первой главе обобщён литературный материал по синтезу, строению и свойствам 3-о-К-арил-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. Вторая глава посвящена обсуждению собственных результатов. Третья глава описывает направления возможного практического использования Р-циклокетолов и соединений, полученных на их основе. Четвёртая глава содержит описание проведенных экспериментов. В конце диссертации приведены выводы, список цитируемых источников из 94 наименований, приложение.

116 Выводы

1. Осуществлен синтез Р-кетолов ряда 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона,содержащих в орто-положении фенильного ядра электронодонорные и электроноакцепторные заместители (фтор, хлор, ме-токси, нитро). Установлено, что направление конденсации орто-замещенных бензальдегидов с 1,3-дикарбонильными соединениями (ацетилацетоном, эфирами ацетоуксусной кислоты) определяется природой заместителя в орто-положении бензальдегида и строением метиленовой компоненты :

- конденсация о-фтор(хлор, метокси, нитро)бензальдегидов с ацетил-ацетоном протекает по традиционному направлению с образованием Р-кетолов;

- при использовании в качестве метиленовой компоненты эфиров ацетоуксусной кислоты реакция не останавливается на стадии образования Р-кетолов, протекает их дальнейшее превращение (дегидратация-декарбалкоксилирование) с образованием замешенных циклогексенонов;

- конденсация салицилового альдегида с эфирами ацетоуксусной кислоты протекает с участием гидроксильной группы и приводит к продукту О-циклизации бензопиран-2-ону.

2. Для орто-Я-арил-ацетилзамещённых /3-циклокетолов характерна кето-енольная прототропная таутомерия триадного типа. Из возможных направлений переноса протона реализуется путь с участием карбонильной группы алицикла.

3. Выделены индивидуальные таутомерные формы /3-кетолов - ке-тонные и енольные, строение которых установлено химическими (образование внутрикомплексных соединений) и спектральными методами (УФ-, ИК-, ПМР-, ЬС ЯМР). Установлено, что енолизации способствуют сближение ор-то - заместителя в фенильном кольце с атомом водорода, ответственным за енолизацию, на расстояние близкой к водородной связи, наличие, положения и сила электроноакцепторных групп в ароматическом кольце и алицикле.

Ацетилзамещённые /3-кетолы, содержащие в орто-позиции ароматического радикала кислородсодержащие заместители, независимо от их электронных эффектов (N02, ОСН3) существуют только в цис-енольных формах, стабилизированных ВВС (>С=0,ж,Н-0-) и сопряжением.

4. Аминирование /3-кетолов под действием ароматических алицикли-ческих и жирноароматических аминов протекает с участием кетонных и енольных таутомеров с образованием ранее неизвестных циклогексенила-рил(бензил,циклогексил)аминов. В зависимости от нуклеофильной силы реагента реакция протекает в условиях кислотного катализа (для ароматических аминов) либо в отсутствии катализатора (для жирноароматических и алицик-лических аминов).

5. При взаимодействии 3-(2-11-фенил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с азотсодержащими 1,2-бинуклеофильными реагентами (гидразины, гидроксиламин) имеет место гетероциклизация, приводящая к орто-Ы-Аг-замещенным циклогекса(в)пиразолам и циклогек-са(в)изоксазолам.

6. Среди вновь синтезированных веществ выявлены соединения, обладающие умеренным антифаговым и антимикробным действием.

1. Сорокин В.В, Григорьев А.В, Рамазанов А.К, Кривенько. А.П. Синтез 5-Ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метил-3-К-4-К-индазолов. //ХГС.-1999, № 6.-С.757-759.

2. Замещенные циклогексанолоны./ А.П. Кривенько. В.В. Сорокин.-Учеб. пособ. Сарат.:СГУ,-1999.-53с.

3. Чупахин O.H., Кочетовская C.H., Жерова H.M., Баскакова З.М., Чарушин В.Н. Синтез новых производных фторсодержащих хиноксалин-1,4-диолксидов и конденсированных систем на их основе.// ХГС. -1999, №4. -С.520-531.

4. Evans Т.A., Seddon K.R.//J.Chem.Soc.Chem.Commun. -1997, №21.-Р.2023.

5. Пономарев О.А., Пивенько П.С., Лаврушин В.Ф. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми Р-дикетонами // Укр. хим. ж. -1980.-Т.46, №9.-С.972-977.

6. O'Loane J.K., Combs C.M., Griffith R.L. Nuclear Magnetic Resonance Studies of Some Condensation Products of 2,4-Pentandione with Formalin and Acetaldehyde.// J.Org.Chem. -1964. -Vol.29, №7. -P. 1730-1736.

7. Prameela В., Rajanarender E., Shoolery J.N., Krishna M.A. Identification of Isomers by 2D-INADEQUATE NMR: Synthesis & Antibacterial Activity of

8. Acetyl-4-aryl-6-hydroxy-3,6-demetyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,1 -benzizoxazols. // Indian J.Chem. -1985. -Vol.24B, №12. -P.1255-1258.

9. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A. Synthesis of polysubstited cyclohexanones and cyclohexanols.//Indian J.Chem. -1985. -Vol.23, № 7.-P.599-602.

10. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A. Synthesis of poly substituted cyclohexanones and cyclohexanols.//Indian. J. Chem. -1985. -Vol.23B. -P.599-602.

11. Davis B.R., Watkins W.B. Chemistry of the Podocarpaceae-XV. Elaboration of Podocarpic acid.// Tetrahedron. -1968. -Vol.23. -P.2165-2175.

12. Horning E.C., Field R.E. Preparation of 3-Methyl-5-aryl-2-cyclohexen-l-ones.//J.Amer.Chem.Soc. -1946. -Vol.68. -P.384-389.

13. Sadanandam Y.S., Leelavathi P., Ansari I.A. An unusual ring-cleavage of 2,4-di-N-methylcarbamoylcyclohexanones into glutaconimide and cinna-mamides.// J. Chem. Res. -1992. -Vol.5. -P.l 147-1158.

14. Nitta H., Tahimoto K., Ueda I. Synthesis and Structures of 6-Aryl-l,5-dimethoxycarbonyl-2-methyl-4-morpholino-1,3-cyclohexadienes and Related Compounds.// Chem. Pharm. Bull. -1992. -Vol.40, №4. -P.858-863.

15. Nadeza A. Action catalytique des echangeurs d'anions et de cations sur la formation des derives homocycliques etheterocycliques.//Ann.Chimie. -1960. -S.5, №9-10. -S.1373-1408.

16. Lowenbein A., Kats W. Uber substituiete spiro-dibenzopirane.//Chem.Ber. -1926. -Bd 59. -S. 1377-1383.

17. Ismail M.M., Mahamed M.S. Cyclization of ethyl cyanacetate and 3,5-dichoro- salicylaldehyde with ketons by means of ammonium acetate.// J.Serb.Chem.Soc. -1986. -Vol.51, №5. -P.249-257.

18. Ismail M.M., Kondeel M.M. Reactions of 3,5-dichorosalicylaldehyde with acylglycine and certain enamines.//J.Serb.Chem.Soc. -1993. -Vol.58, №7. -P.507-513.

19. Batra S., Akktar M.S., Seth M., Bhaduri A.P. Chemistry of 5(2H)-isoxazolones. Novel conversion of positional isomers.//J.Heterocycl.Chem. -1990. -Vol.27, №2. -P.337-342.

20. Martin D.F., Shamma M., Fernelius W.C. Bis-(-ß-diketones). II. The Synthesis and Spectra of Compounds of the Type (RCO)R'COCH.2CHR"1,2 // J.Amer.Chem.Soc. -1958. -Vol.80, №21. -P. 5851-5856.

21. Finar I.L. The structure of 1,5-Diketones.// J.Chem.Soc. -1961, №3. -P.674-679.

22. Loev В., Goodman M.M., Tedeschi R., Macko E. "Hantzch-Type" Dihydro-pyridine Hypotensive Agents.3.// J. Med. Chem. -1974. -Vol.17, №9. -P.956-965.

23. В. Г. Гранин. Лекарства./M.: Вуз. книга. -2001. -C.354-355.

24. Magid A.G. Synthesis of novel hehahydroquinolines and hehahydroacridi-nes.// Heterocycles.-1986.-Vol.24, №5.-P. 1347-1353.

25. Love В., Ehrreich S.J., Tedeschi R.E.// J.Pharm.Pharmacol. -1972. -Vol.24. -P.917.

26. Roy J., Bhaduri A.P. Synthesys of 2,3,6-trimetoxyphenantrene-9-carboxzylic acid. A reinvestigation. // Indian.J.Chem. -1978. -B.16, №8. -P.744-745.

27. Knoevenagel E. 1,5-Diketone.//Lieb.Ann. -1895. -Bd.288. -S.321-328.

28. Knoevenagel E., Hoffmann H. Condensations von Accetessigester mit p-Nitrobenzaldehyd.// Ann.Chem. -1898. -Bd.303. -S.236-240.

29. Stanley J., Kingsbury C.A. Spectra of Isomeric Enols. // J.Org.Chem. -1986. -Vol.51, №13. -P.2539-2544.

30. Kingsbury C.A., Richard S.E., Perun T.J. Structures and Reactions of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester.// J.Org.Chem. -1970. -Vol.35, №9. -P.2913-2918.

31. Stereospezifische 4J-Fernkopplungen von Hydroxylprotonen in gesattigten Systemen./ Jochims J.С., Otting W., Seeliger A.S., Taigel G.// Chem.Ber. -1969. -Bd.102. -S.255-268.

32. Stereospecific long-range couplings of hydroxyl protons of pyranoses.// Jochims J.С., Seeliger A.S., Taigel G., Lutz P., Driesen H.E.// Tetrahed.Lett. -1967, №44. -P.4363-4369.

33. Jochims J.C., Seeliger A.S., Taigel G.H Tetrahed. Lett. -1968. -P.5483.

34. Bhacca N.S., Gurst J.E., Williams D.H. Spin-spin coupling between hydrogen and steroid angular methyl protons.// J. Amer. Chem. Soc. -1965.-Vol.87, №2. -P.302-305.

35. Rader C.P. Hydroxyl Proton Magnetic Resonance Study of Aliphatic Alcohols // J.Am.Chem.Soc. -1969. -Vol. 91. -P. 3248-3256.

36. Stereospecific long-range couplings of Hydroxyl protons / C.W.Schoppee, F.P.Johnson, R.Lack, J.Shannon, S.Sternhell // Tetrahedron Suppl. -1966. -Vol.8. Part II. -P.421.

37. Chapman O.L., King R.W. Classification of Alcohols by Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy // J.Am.Chem.Soc. -1964. -Vol. 86. -P. 1256-1258.

38. Stereochemical dependence of vicinal H-C-O-H coupling constants / R.R.Fraser, M.Kaufman, P.Morand, G.Gavil // Can.J.Chem. -1969. -Vol.47. -P.403-409.

39. Kiefer E.F. Geriche W., Amimoto S. Stereospecific Hydroxyl Proton SpinSpin Coupling in a Primary Alcohol // J.Am.Chem.Soc. -1968. -Vol. 90. -P. 6246-6247.

40. Jefford C.W., Gunsher J., Ramey K.C. Muliple Long-Range Couplings be-furen Protons in the Bicyclo3.2.1.octene-2 Sholeton // J. Am. Chem. Soc. -1965. -Vol.87, №19. -P.4384-4385.

41. Беккер Д.Ж. Таутомерия. -M. -1937. 210c.

42. В.D. Wilson. The condensation products of aldehydes and aldol-sensitive /3-dicarbonyl compounds. //J.Org.Chem. -1963. -Vol.28, №2. -P.314-320.

43. Емелина E.E., Гиндин В.А., Ершов Б.А. Спектры

44. ЯМР IJC и Н и строение продуктов конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами //ЖОрХ. -1987. -Т.23, вып. 12. -С.2565-2570.

45. Пономарев О.А., Пивенько П.С., Лаврушин В.Ф. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми Р-дикетонами // Укр. хим. ж. -1980. -Т.46, №9. -С.972-977.

46. Reacciones del 2-metilpropanal, benciltioacetaldehidoyaldehidos derivados del glicolico con 2,4-pentanodiona / F.J. Lopez Aparicio, F.Z. Benitez, P.G. Mendoza, F.S. Gonzalez // An. quim. Publ. Real soc. esp. quim. -1985. -81C. -P.30-37.

47. Met\vally M.A., El-Hussiny M.S., El-Ablak. F.Z., Khalil A.M. Synthesis of some heterocycles of pharmaceutical interest.// Pharmazie. -1989. -Vol.44, №4. -P.261-265.

48. Peake D.A., Stanley J., Kingsbury C.A., Gross M.L. A Mass Spectral Study of Stable Neutral Enols.//Org.mass.spect. -1986. -Vol.21. -P.565-569.

49. Florencio F., Garcia-Blanco S. 2.trans-4-diacetil-cis-5-methyl-r-3-(p-nitrophenyl)-cyclohex-l-en-l,trans-5-diol.C|7Hi9N06. // "Cryst. Struct. Commun." -1977, № 3. -P.561.

50. Кривенько А.П., Голиков А.Г., А.В. Григорьев., В.В. Сорокин. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещённых циклогексаноло-нов и их азотсодержащих производных. // ЖОрХ. -2000. -Т.36, вып. 8. -С.1152-1155

51. Sadanandam Y.S., Leelavathi P. Synthesis of new 10H-phenothiazine derivatives and their biological activity.// Indian. J. Chem. -1991. -Vol.30B. -P.85-88.

52. S Niwas, S. Kumar and A. P. Bhaduri.// Indian J. Chem. -1985. -Vol.24B, №7. -P.747-753.

53. Murthy A.K., Rao K.S.R.K.M. & Rao N.V.S. Synthesis of Substituted Cyclohexanes and Derivatives // Indian J. Chem. -1972. -Vol.10, №1. -P. 38-40.(C.A. 1972. 29615e)

54. Rao C.J., Murthy A.K., Reddy M.M. & Swami U.B.S. Synthesis of new Pesticides // Pesticides. -1981. -Vol.15, №1. -P.27.

55. Murthy A.K., Rao K.S.R.K.M. & Rao N.V.S.// Indian J.Appl. Chem. -1972. -Vol.35. -P.90.

56. Pat. 3718745 USA., кл. 424-311. Method of sedation / N.Koji, G.Jones. (РЖХим. 1973, 24H. - 492П).

57. Rao C.J., Murthy А.К. Synthesis of 7,8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo4,5-b.azepines // Indian J. Chem. -1978. -Vol.16B, №7. -P.636-637.

58. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-1-циклогексанонов./ Сорокин В.В, Кузьмин М.В., Кожевникова Н.И., Кривенько. АЛЛ ЖОрХ. -1994. -Т.30, №4. -С.528-530.

59. Petkov I., Ojilova A., Markov P.//Monatsh. Chem. -1990. -Vol.121. -P.85.

60. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A.P. Syntheses & Anthelmintic Activity of 5(6)-Substitutedbenzimidazole-2-carbamates & N1 ,N2-Dimethoxycarbony 1-N3(p-substituted phenyl)guanidines. // Indian J.Chem. -1985. -Vol. B24, №7. -P.747-753.

61. Смирнова H.C., Плотников О.П., Виноградова Н.А., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез и биологическая активность замещенных 1-аза(окса)-2- азабицикло-4.3.0.-нондиенов-2,8. // Хим.-Фарм. журн. -1995, №1. -С.44-46.

62. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез 5-ацетил(этоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-(3,4-диметокси-фенил)-циклогексанонов. //ХГС. -1999, №6. -С.757-759.

63. Сорокин В.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез |3-циклокетолов ряда 3-(о-арил)-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона. // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. -2002. -Т.45, №6. -С. 129-132.

64. Pat. 3718745 USA., кл. 424-311. Method of sedation / N.Koji, G.Jones. (РЖХим. 1973, 24H. - 492П).

65. Кривенько А.П., Смирнова H.C., Сорокин В.В. Синтез и биологическая активность полифункциональных производных циклогексаноно-лов и соединений на их основе. // Тез. докл. конф. "Биоповреждения в промышленности". Пенза, 1993. - ч.2. -С.37-38.

66. Действие солей палладия и платины на бактериофаг Т4 и его изолированную ДНК / Л.М.Фонштейн, Т.И.Сурайкина, Е.К.Таль, Ю.Щ.Машковский //Генетика. -1975. -Т.11, №7. -С. 128-133.

67. Rabe Р., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. -1902.-Bd. 323. -S.83.

68. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. -1904. -Bd.332. -S.l-9.

69. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. -1908. -Bd.360. -S.265-270.

70. Саусинь А.Э., Чекавичус B.C., Лусис В.К., Дубур Г.Я. 1-Арил- и 1-бензил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридины // ХГС. -1980, №4. -С.493-501.

71. Kucklander U., Hilgeroth А. Versuche zur Darstellung N-substituierter Di-hydropyridine nach Hantzch. // Arch.Pharm.- 1994.- Bd.327, №5. -C.287-294.

72. Сорокин В.В., Григорьев A.B., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез замещённых циклогексенилциклогексадиенилариламинов.// ЖОрХ. -2000. -Т.36. -Вып.6. -С.815-818.

73. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Виноградова H.A., Плотников О.П. Синтез и антифаговая активность замещённых N-арилциклогексениламинов.// Хим. фарм. журн. -2001. -Т.35, №9. -С.24-25.

74. А.К. Рамазанов., В.В. Сорокин., А.П. Кривенько. Синтез замещённых циклогексенилариламинов.// "Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения." -2002, №6. -С.79-80.

75. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., Кривенько А.П.// Материалы. I Межд. науч. конф. "Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии". Т. 1 Луга. -2001. -С. 164-166.

76. В.В. Сорокин, А.В.Григорьев, А.К. Рамазанов., А.П. Кривенько. Син2 1тез 5-Ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метил- 3R -4R -индазолов. // ХГС. -1999, №6. -С.757-759.

77. А.К. Рамазанов., В.В. Сорокин., А.П. Кривенько. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло-4.3.0.нонадиенов-6,9. // "Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения." -2002, №6.-С.81-82.

78. Фонштейн Л.M., Сурайкина Т.Н., Таль Е.К.,. Мошковский Ю.Щ. // Генетика. -1975. -Т.11, №7. -С. 128.

79. Н.С. Смирнова, О.П. Плотников, H.A. Виноградов, В.В. Сорокин, А.П. Кривенько. Синтез и биологическая активность замещенных 1-аза(окса)-2- азабицикло-4.3.0.-нондиенов-2,8. //Хим. фарм. журн. -1995, №1. -С.44-46.

80. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений./ Т.А. Глориозова., Д.А.Филимонов., А.А.Лагунин, В.В. Поройков. // Хим. фарм. журнал. -1998, №1. -С.33-39.

81. Компьютерный прогноз противоопухолевой активности сесквитерпе-новых лактонов, обнаруженных в представителях ceM.Asteraceae / А.В. Погребняк, В.В. Поройков, В.В.Старых, Д.А.Коновалов // Раст. ресурсы. -1998. -Т.34, вып.2. -С.61-64.

82. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основе компьютерного прогнозирования их спектров биологической активности / В.В. Поройков, Д.А.Филимонов, А,В. Степанчикова и др. // Хим.-фарм. журнал. -1998, №9. -С.20-23.

83. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground States of Molecules. 38. The MNDO Method. Approximations and Parameters.// J. Amer. Chem. Soc. -1977.-Vol.99, №15. -P4899-4907.

84. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semi-Empirical Methods. I. Applications.//J. Comput. Chem. -1989. -Vol.10, №2. -P.209-221.

85. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semi-Empirical Methods. II. Applications.//J. Comput. Chem. -1989. -Vol.10, №2. -P.221-264.

86. Stewart J.J.P. MOPAC, A semi-empirical molecular orbital programm.// QCPE. -1983,- Program №455.

87. Комаров В.А. Бета дикетоны и их применение в аналитической химии. Газохроматографическое определение металлов.// ЖАХ.-1976. -Т. 31., вып.2, -С. 366-378.

88. Gutsche C.D., The Chemistry of carbonyl compounds. New York Prent. Hall. Inc. -1967. -P.18.

89. Паперно Т.Я., Поздняков В.П., Смирнова А.А., ЕлагинЛ.М. Физико-химические методы исследования в органической и биологической химии. Учеб. пособие для студентов пед. ин-тов.-М.: Просвещение, 1977.-С.37.

90. Иоффе Б.В., Костиков P.P., Разин В.В. Физические методы определения строения органических соединений. Учеб. пособие для химических вузов. М.: Высшая школа, 1984.-С.50.