Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-R-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов

Носова, Наталья Владимировна

Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-R-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Носова, Наталья Владимировна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Пермь МЕСТО ЗАЩИТЫ

2005 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-R-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-R-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов"

На правах рукописи

Носова Наталья Владимировна

СИНТЕЗ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ ДИАЛКИЛ 2-К-6-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛ-4-ОКСОЦИКЛОГЕКСАН-1,3-ДИКАРБОКСИЛАТОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь - 2005

Работа выполнена на кафедре органической химии Пермской государственной фармацевтической академии.

Научный руководитель: кандидат химических наук, профессор Потемкин Константин Дмитриевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Масливец Андрей Николаевич

доктор химических наук, доцент Моржерин Юрий Юрьевич

Ведущая организация: Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь

Защита состоится марта 200S г. в 15.15 часов на заседании диссертационного

совета Д 212.189.04 в Пермском государственном университете по адресу : 614990, г.Пермь, ГСП, ул. Букирева, 15, ПермГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан февраля 2005 г

«$£"» с

Ученый секретарь диссертационного совета

И.В. Петухов

Актуальность работы. Диалкил 6-гидрокси-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты (Р-циклокетолы) являются полифункциональными алициклическими соединениями. Наличие в их структуре карбонильной, гидроксильной, а также двух сложноэфирных групп предоставляет широкие возможности для синтетической органической химии. Взаимное расположение функциональных групп является удобным для конструирования различных гетероциклических систем, в том числе и практически значимых.

Однако до настоящего времени были получены и исследованы лишь 1,3-диацетил- и 1,3-диэтоксикарбонилзамешенные (з-циклоквтолы. Имеющиеся в литературе сведения о циклокетолах, содержащих метоксикарбонильные группы, немногочисленны. Изучение методов синтеза и реакционной способности диизопропил, диизобутил и ди-трет-бутл 6-гидрокси~4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов в характерных для этого класса соединений реакциях не проводилось.

Имеющиеся в литературе данные по биологической активности и их азотсодержащих производных свидетельствуют об актуальности их исследования не только в теоретическом, но и прикладном аспекте.

Цель работы. Изучить реакцию получения диалкил 2-11-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, установить их строение, исследовать взаимодействие с азотсодержащими моно- и бинуклеофильными реагентами (ароматическими, алифатическими и гетероциклическими аминами, гидразинами, гидроксиламином), определить влияние природы алкильного радикала в алкоксикарбонильной группе на направление протекания данных реакций, а также выявить пути практического использования полученных соединений.

Научная новизна работы. Осуществлен синтез широкого ряда диметил, диизопропил, диизобутил и ди-трет-бутил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, определены оптимальные условия их получения. Методом РСА установлена абсолютная конфигурация |)-циклокетолов в кристаллическом состоянии. Показано, что конденсация метилацетоацетата с 3-гидроксибензальдегидом протекает с дегидратацией и декарбметоксилированием с образованием соответствующего циклогексенона.

Впервые проведено сравнительное исследование влияния природы алкильного радикала в алкоксикарбонильной группе на реакционную способность что имеет большое прогностическое значение при планировании синтеза новых соединений, в том числе и обладающих потенциальной биологической активностью.

Установлено, что при взаимодействии диметил 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с ароматическими аминами наряду с аминированием протекает дегидратация кетолов, что приводит к образованию соответствующих диметил 4-ариламино-3,5-циклогексадиен-1,3-дикарбоксилатов. Ариламинирование диизопропил- и ди-трет-бутилзамещенных циклогексанонов в аналогичных условиях протекает с сохранением гидроксильной функции.

Обнаружено, что в реакции диметокси-, диизопропокси- и диизобутоксикарбояилзамещенных циклокетолов с гидразингидратом образуются тетрагидроиндазолы, а ди-трет-бутоксикарбонилзамещенные производные в аналогичных условиях приводят к 4-гидразонам. Показано, что независимо от природы алкильного радикала в алкоксикарбонильной группе, при взаимодействии диалкил 6-гидрокси-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с фенилгидразином и гидроксиламином в исследуемых условиях образуются 4-фенилгидразоны и 4-оксимы.

Впервые изучено взаимодействие с ацетатом аммония,

формамидином, гетероциклическими аминами, а также такими биогенными алифатическими аминами как фенетиламин и триптамин.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее диалкил 2-К-6-гидрокси-6-метил-4чжсоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, диалкил 4-алкил(арил)амино-3-циклогексен(3,5-циклогексадиен)-1,3-дикарбоксилатов, алкил тетрагидроиндазол-5-карбоксилатов, диалкил 4-аминоимино(феш1ламиноимино, гидроксиимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

Изучена противомикробная активность соединений ряда диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4ч)ксициклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их

ариламинопроизводных.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 3 статьи в центральной печати, 1 статья в сборнике, 16 тезисов докладов.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на молодежных научных школах по органической химии (Екатеринбург 1999, 2000, 2002, 2004), VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), международной научной конференции «Перспективы развития наук в высшей школе» (Пермь, 2001), на третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002), межвузовской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы» (Пермь, 2000, 2001, 2002, 2003), международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 155 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения, выводов, списка литературы из 109 наименований, 17 таблиц и 15 рисунков.

Благодарность. Автор выражает благодарность доктору химических наук, профессору Гейну Владимиру Леонидовичу за помощь в работе над диссертацией.

Заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне за научное сотрудничество (Саратовский государственный университет, Саратов).

Кандидату физико-математических наук Алиеву Зайнутдину Гасановичу за проведение рентгеноструктурных исследований (Институт проблем химической физики РАН, г. Черноголовка Московской обл.).

Доценту кафедры микробиологии Пермской фармацевтической академии, кандидату химических наук Ворониной Эмме Викторовне за исследования противомикробной активности.

Заслуженному деятелю науки РФ, профессору Фешину Валентину Петровичу (Институт технической химии УрО РАН), заведующему кафедрой физики доценту Вахрину Михаилу Ивановичу и доценту Данилову Юрию Леонидовичу (Пермская государственная фармацевтическая академия) за проведение квантово-химических расчетов.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проекты №№ 02-0396415, 04-03-96042). Спектроскопические исследования выполнены в ЦКП «Урал-ЯМР» г. Екатеринбург (Кодесс М.И.)

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Синтез, строение и химические свойства 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-арнл-5-щдрокси-5-метнлциклогексанонов.

В главе приводятся обобщенные литературные данные по способам синтеза, строению и химическим превращениям 2,4-Диацетил(диэтоксикарбонил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов (р-циклокетолов).

Глава 2. Синтез, строение и свойства диалкнл 2-Н-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-13-днкарбоксилатов.

В главе представлены результаты собственных исследований по методам синтеза, строению и взаимодействию с нуклеофильными реагентами диметил, диизопропил, диизобутил и ди-трет-бутил 2-Я-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

2.1. Синтез диалкнл 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-13-

дикарбоксилатов.

Синтез диалкил 2-арил(гегерил)л-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (1а-т, Па-р, Ша-п, 1Уа-р) проводился по известной методике дикетонной конденсацией метилового, изопропилового, изобутилового и трет-бутилового эфиров ацетилуксусной кислоты с ароматическими альдегидами в условиях основного катализа (пиперидин) в спирте при комнатной температуре. В случае трет-бутилацетоацетата после смешения реагентов требовалось кратковременное нагревание реакционной смеси.

la-т, lla-p, illa-п, IVa-p R = СНз (Ia-т), СН(СН3)2 (Па-р), СН2СН(СН3Ь (Ша-п), С(СН3)3 (IVa-p); R1 = Н (la, Па, Illa, IVa), 4-СНз Об, Пб, П16, IV6), 4-СН30 (1в, Пв, Шв, IVb), 3-СН30 (1г, Пг, Шг, IVr), 4-NOz (1д, Пд, 1Пд, Г/д), 3-NCb (le, Не, lile, IVe), 4-НО, 3-СН30 (Ьк, ГУл), 44C2H5)2N (1з, Шл), 4-Вг (ta, Пж, Шж, ГУж), 4-С1 (1к, Ib, IVp), 4-F (1л, Пи, Шз, IVh), 3-F (1м, Нк, IVk), 2-F (1н), 4-(СН3)2СН (1о, Им, Ши, ГУз), 3,4-(СН30)з (In), 4-СН3ОСО (1р, Пн, Шо, IVm), 4-(CHj^N (1т, Пл, Шк), 3-НО (По, Шн, IVh), 4-НО (Шм, IVo); R'Ph = 3-пиридил Ос, Пр, Illn, IVn), 2-пиридил (Пп)

Для диметокси-, диизопропокси- и ддиизобутоксикарбонил замещенных циклогексанонов выход целевых продуктов составив 45-85%. Выходы циклокетолов, содержащих в положениях 1 и 3 цикла трет-бутоксикарбонильную группу, меньше 2070%, что, по-видимому, связано с электронодонорным эффектом трет-бутильной группы, а также большим объемом.

В ИК спектрах кристаллов циклокетолов (Ia-т, Па-р, Ша-п, IVa-p) присутствуют полосы валентных колебаний в области 1689-1715 (СО), 1718-1737 и 1727-1745 (СОО), 3430-3565 (ОН), см"1. В спектрах ЯМР!Н соединений (Ia-т, Па-р, Ша-п, IVa-p) присутствуют синглет группы СНз в положении 6 алицикла в области 1.18-1.30 м.д., синглет протона гидроксильной группы в области 4.30-5.11 м.д., дублеты двух протонов групп СН в положениях 1 и 3 цикла в областях 3.05-3.48 и 3.58-4.12 с J 12Гц,

триплет протона группы СН в положении 2 цикла в области 3.52-4.07 м.д., два двублета двух протонов группы СНг в виде АВ системы в областях 2.27-2.40 и 2.65-3.00 м.д. с J 14Гц.

В реакции конденсации метилового эфира ацетилуксусной кислоты с 3-гидроксибензальдегидом в аналогичных условиях был выделен продукт дегидратации-декарбметоксилирования соответствующего р-цшспокетола - метиловый эфир 6-(3-гидроксифенил)-2-метил-4-оксо-2-циклогексенкарбоновой кислоты (Уа).

О О

Такое необычное протекание реакции метилацетоацетата с 3-гидроксибензальдегидом, по-видимому, можно объяснить тем, что метиловые эфиры легче других гидролизуются, а гидроксигруппа в третьем положении облегчает гидролиз за счет способности к образованию водородных связей. Образовавшаяся в результате гидролиза р-кетокислота затем легко декарбоксилируется и дегидратируется с образованием более устойчивого продукта (Уа).

2.2. Строение диалквл 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоцнклогексан-1гЗ-дикарбоксилатов.

Кетолы (1а-т, Иа-р, Ша-п, ГУа-р) могут существовать в виде двух изомерных форм - кетонной (А) и енольной (В).

А В

В спектрах ЯМР 'Н циклокетолов (Ia-т, Па-р, Ша-п, IVa-p) присутствует слабо интенсивный сигнал в области 12 м.д., который, по-видимому, принадлежит протону ОН группы енольной формы. Кетолы (Ia-т, Иа-р, Ша-п, IVa-p) дают темно-желтое окрашивание со спиртовым раствором хлорида железа (III), при стоянии раствор постепенно темнеет, приобретая темно-красный цвет, что, по-видимому, связано с постепенным смещением равновесия в сторону образования енольной формы. Таким образом, на основании качественной реакции, а также спектров ЯМР *Н можно сделать заключение о существовании соединений (Ia-т, Па-р, Ша-п, IVa-p) в растворе в виде смеси кетонной (А) и енольной (В) форм. Образование енольной формы, по-видимому,

связано с ее возможной стабилизацией внутримолекулярной водородной связью типа ОН

Для определения структуры циклокетолов в кристаллическом состоянии нами проведено рентгеноструктурное исследование кристалла соединения Пп. Строение молекулы изображено на рис. 1.

Рис. 1. Строение молекулы Ип.

Как видно из рисунка в кристаллическом состоянии соединение Пп существует исключительно в виде кетонной формы А. Циклогексановое кольцо имеет конформацию кресло. Все три объемных заместителя (два карбоксилатных и бензольное кольцо) расположены в экваториальной позиции. Возможно в кристалле молекулы существуют в виде центросимметричных димерных ассоциатов, связанных очень слабой водородной связью типа Oi-Hi.. .Оз.

2.3. Конденсация 1,1,1-трифтор-2,4-пентандиона с бензальдегидом.

Конденсация бензальдегида с 1,1,1-трифтороацетилацетоном в условиях образования протекает необычным образом и приводит к пиперидиний

3,5-диацетил-2,6лдигидрокси-2,6-дитрифторметил-4-фенилпиран-2-олату (Via).

Такое направление протекания реакции, по-видимому, связано с гидратацией

карбонильных групп, находящихся в к трифторметильной группе, в

результате ее электроноакцепторного влияния, что приводит к циклизации промежуточного дикетона с образованием пиранового цикла.

В спектре ЯМР Н пирана (Via) присутствуют синглет протонов двух групп СН3 при 1.90 м.д., дублет двух СН протонов положениях 3 и 5 алицикла при 3.30 м.д., триплет протона группы СН в положении 4 алицикла при 4.23 м.д. и уширенный сигнал протонов двух ОН и одной NH групп в области 8.0-9.0 м.д. с интегральной интенсивностью равной 3.

ОС.

Для определения структуры полученного соединения в кристаллическом состоянии проведено рентгеноструктурное исследование кристалла пирана Via. Строение молекулы изображено на рис.2.

Рис. 2. Строение молекулы Via.

2.4. Взаимодействие диалкил 2-арил(гетернл)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-днкарбоксилатов с ароматическими аминами.

Взаимодействие диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (Ь-г, и-н) с ариламинами, такими как анилин, п-толуидин, п-броманилин и п-анизиднн, взятых 1:1 и проводимом путем кипячения реагирующих веществ в бензоле в течении 7-20 ч в присутствии 2% по объему уксусной кислоты, реакция протекает с дегидратацией продуктов с образованием диметил 2-арил-4-ариламино-6-метил-3,5-циклогексадиен-1,3-дикарбоксилатов (VIIa-л). При замене растворителя на толуол время протекания реакции уменьшается до 5-8 ч, и также образуются 1,3-циклогексадиены(у11а-е).

R = H (la, Vila), 4-CH3 (16, VII6,ji), 4-CH3O (Ib, VIIb), З-СН3О (Ir, VHr), 4-Br (1и, Vita,к), 4-C1 (Ik, Vile), 4-F (1л, VII*), 3-F (Im, Vto), 2-F (Ih, Vita); R1 = H (Vila), CH3 (VII6-h), Br

Сохранение гидроксильной функции наблюдалось лишь в единственном случае при ариламинировании диметил 2-(3-пиридил)-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилата (1с). При проведении реакции в аналогичных условиях нами с хорошим выходом был выделен диметил 6-гидрокси-6-метил-2-(3-пиридил)-4-(п-толиламино)-3-циклогексен-1,3-Дикарбоксилат (Villa), что, по-видимому, связано с ослаблением каталитической активности уксусной кислоты за счет пиридинового атома азота.

В спектре ИК циклогексадиенов (VIIa-л) присутствуют полосы валентных колебаний в области 3200-3273 (NH), 1728-1745 (СОО), 1635-1652 и 1658-1670 (С=С) см'1. В спектре ЯМР 'Н соединений (VIIa-л) присутствуют дублет протона в положении 2 цикла в области 3.12-3.38 м.д. с J= 1.3 Гц, дублет протона в положении 1 цикла в области 6.02-6.21 м.д. с J=1.3 Гц, синглет протона группы =СН в области 4.46-4.68 м.д., синглет протона группы NH в области 10.38-10.56 м.д.

В спектре ИК циклогексена (Villa) присутствуют полосы валентных колебаний при 3483 (ОН), 3270 (NH), 1728 (СОО), 1641 (С=С) см1. В спектре ЯМР 'н соединения (Villa) присутствует синглет протона гидроксильной группы при 4.36 м.д., дублеты двух протонов групп СН в положениях 1 и 2 цикла при 4.17 и 2.52 м.д. с J 11Гц, два дублета группы СНг при 2.31 и 2.81 м.д. с J 17Гц, синглет протона группы NH при 10.71 м.д.

Взаимодействие диизопропокси- и ди-трет-бутоксикарбонилзамещенных циклокетолов (Пд-е, ГУд-е) с ариламинами успешно протекает при кипячении реагирующих веществ в изопропиловом спирте в присутствии уксусной кислоты с образованием соответствующих диизопропил (IXa-б) и да-трет-бутил 2-арил-4-ариламино-6-п!дрокси-6-метш1-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов (Ха-б). При кипячении реагирующих веществ в бензоле и толуоле из-за сильного осмоления реакционной смеси нам не удалось выделить продуктов аминирования.

, (СНз)зС (ГУд-( = СН3О (Día, Xa), СН3 (Кб,

В ИК спектрах кристаллов циклогексенов (IXa-б, Ха-б) присутствуют полосы валентных колебаний в области 3450-3520 (ОН), 3150-3210 (NH), 1700-1710 (СОО), 16501665 (С=С) см'1. В спектрах ЯМР 'Н соединений (DCa-б, Ха-б) присутствуют синглет протона гидроксильной группы в области 4.44-4.58 м.д., дублеты двух протонов групп СН в положениях / и 2 цикла в областях 4.00-4.23 и 2.28-2.52 м.д. с J 11Гц, два дублета группы СН2 с J 17Гц при 2.10-2.20 и 2.81-2.97 м.д., синглет протона группы NH в области 10.61-10.78 м.д.

Данные спектров свидетельствуют о существовании соединений (VIIa-л, Villa, ГХа-б, Ха-б) в енаминной форме, по-видимому, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью типа N - H'" О=С.

2.4. Взаимодействие дналкнл 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикярбоксилатов с алифатическими аминами.

Реакция диметокси- (1а,в,д), диизопропокси- (Пд) и дя-трет-бутоксикарбонилзамещенных (IVa*a,e) циклогексанонов с бензиламнном и фенетиламином успешно протекает при кратковременном кипячении в спирте в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты и приводит к соответствующим диалкил 2-арил-4-бензиламино(фенилэтиламино)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатам (Х1а-г, XI 1а, ХШа-г). В случае диметил 4-оксоциклогесан-1,3-дикарбоксилатов реакция успешно протекает и в отсутствие катализатора. Однако в обоих случаях, независимо от присутствия уксусной кислоты в реакционной среде, гидроксильная функция в положении 6 цикла сохраняется.

X = РЬ (Х1а-в, ХИа, Х111а,б), СН2РЬ (Х1г, ХШв,г); Я = СН3 (1а,вд, Х1а-г), (СНзЬСН (11д, ХИа), (СНз)зС (1Уал,е, ХШа-г); И1 = Н (1а, 1Уа, Х1а,г, ХП1а,в), 4-СН30 (1в, Х1б), 4-И02 (1д, Ид, Х1в, ХИа, ХШб), З-ЫОз (1Уе, ХШг)

Диметил 3-циклогексен-1,3-дикарбоксилат (Х1в) также был нами получен встречным синтезом при изучении трехкомпонентной реакции метилового эфира ацетилуксусной кислоты со смесью п-нитробензальдегида и бензиламина. Обнаружено, что при проведении синтеза в условиях реакции Ганча не происходит формирование пиридинового цикла, а с высоким выходом образуется диметил 4-бензиламино-6-гидрокси-6-метил-2-(4-нитрофенил)-3-циклогекс€н-1,3-дикарбоксилат (Х1в).

Спектры соединения (Х1в), полученного различными методами, совпадают, проба смешанного плавления не дает депрессии. Образование соединения (Х1в), по-видимому, объясняется тем, что реакция протекает через стадию образования р-циклокетола. На этой стадии бензиламин играет роль катализатора, а на второй стадии сам вступает во взаимодействие с образовавшимся циклогексаноном.

Реакция диалкил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (1а,п, ГУе,р) с триптамином протекает неоднозначно. В случае диметоксикарбонилзамещенного ($-циклокетола (1а) при взаимодействии с триптамином наряду с аминированием

происходит дегидратация продукта с образованием диметил 2-арил-6-метил-4-триптамино-3,5-циклогексадиен-1,3-дикарбоксилата (XlVa). В случае же диметил (Ы) и ди-треот-бутил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (IVe,p) в аналогичных условиях реакция протекает с сохранением гидроксильной функции с образованием диметил (Х1д) и ди-трет-бутил 2-арил-6-гидрокси-6-метял-4-триптамино-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов (Х111д,е).

Х1д, ХИ1д,е

Я = СНз (1а,п, Х1д), (СНз)зС (1Ув,р, ХН1д,е); И1 - Н (Ь, Х1Уа), 3,4-(СНэО)2 (1п, Х1д), 4-СН30 (1Ув, ХШе), 4-С1 (1Ур, ХШд)

Такое протекание реакции, по-видимому, связано с основными свойствами атома азота индольного кольца. Вероятно, он связывает протон в положении 5 алицикла, облегчая тем самым дегидратацию образовавшегося продукта аминирования. 7рет-бутоксикарбонильные производные более стабильны: в результате электронодонорных свойств трет-бутильной группы протон в положении 5 алицикла удерживается прочнее, поэтому ди-трет-бугял 1,3-дикарбоксилаты в данных условиях дегидратации не подвергаются.

В ИК спектрах кристаллов циклогексенов ^Ь-д, ХПа, XIПa-е) присутствуют полосы валентных колебаний в области 3490-3565 (ОН), 3240-3285 ^Щ, 1644-1660 (ОС) см"1. В спектрах ЯМР 'Н соединений ^Ь-д, ХПа, ХШа-е) присутствуют синглет протона гидроксильной группы в области 4.12-4.65 м.д., дублеты двух протонов групп СИ в положениях 1 и 2 цикла в областях 3.85-4.25 и 2.09-2.58 м.д. с J 10Гц, два дублета группы СНг с J 17Гц при 2.40-2.59 и 2.44-2.70 м.д., триплет протона группы NH в области 8.80-9.30 м.д.

В спектре ИК циклогексадиена (XTVa) присутствуют полосы валентных колебаний в области 3360 ^Щ, 3250 (МЫ), 1720 (СОО), 1675 и 1645 (С=С) см1. В спектре ЯМР Н соединения (XlVa) присутствуют дублет протона в положении 2 цикла при 3.16 м.д. с J=l .3 Гц, дублет протона в положении } цикла при 6.33 м.д. с J=1.3 Гц, синглет протона группы =СН при 4.38 м.д., триплет протона группы NH при 8.87 м.д.

Данные спектров свидетельствуют о существовании соединений ^Ь-д, ХПа, ХШа-е, XlVa) в енаминной форме, по-видимому, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью типа N-H '" О=С.

2.5. Аминнрованвс днялкил 2-»рил-6-гидрокси-6-мегил-4-оксовдислогексан-13-дикарбоксилатов.

Реакция циклокетолов с аммиаком была изучена одной из первых в начале XX века, однако продуктам было приписано иминное строение. Взаимодействие диметил 6-гидрокси-6-метил-4-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбоксилата (1а) с ацетатом аммония успешно протекает по карбонильной группе кетола при кипячении в метаноле с образованием диметил 4-амино-6-метил-2-фенил-3,5-циклогесадиен-1,3-дикарбоксилата (XVa). Отщепление воды в ходе реакции связано с присутствием в реакционной среде уксусной кислоты, образовавшейся в результате гидролиза аммонийной соли.

Спектральные характеристики соединения (XVa) отвергают его иминное строение, что, по-видимому, также связано, с возможной стабилизацией енамина внутримолекулярной водородной связью.

2.6. Взаимодействие диалкил 2-ярнл-6-гидрокси-6-метил-4-оксоцнклогексан-1,3-дикарбоксилятов с гетероциклическими аминами.

Мы исследовали взаимодействие диметил, диизопропил и ди-трет-бутл 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с 2-аминопиридином, 2-аминотиазолом и 5-аминотетразолом. Проведение реакции в условиях ариламинирования в толуоле или спирте в присутствии уксусной кислоты не привело к желаемому результату. В качестве единственных продуктов нами были выделены исходные циклокетолы. При этом на тонкослойной хроматограмме не было следов продуктов взаимодействия кетола с гетероциклическим амином. При проведении реакции диметил 4-оксо-2-феншщиклогексан-1,3-дикарбоксилата (1а) с 5-аминотетразолом в ледяной уксусной кислоте нами была выделена уксуснокислая соль соответствующего амина.

При нагревании на металлической бане диметил 2-(4-бромфенил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-Дикарбоксилата (1и) с 2-аминопиридином в течение 20 мин при температуре 120-140 °С нами был выделен продукт дегидратации-декарбметоксилирования исходного циклокетола метил 6-(4-бромфенил)-2-метил-4-оксо-2-циклогексен-1-карбоксилат (XVIa).

Х\Ла

При сплавлении диизопропил и да-трет-бутил дикарбоксилатов с 2-аминопиридином при температуре выделены исходные циклокетолы.

4-оксоциклогексан-1,3-140-160°С нами были

2.7. Трехкомпонентная реакция эфяров ацетнлуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и 5-амннотетразола.

Принимая во внимание низкую реакционную способность гетероциклических аминов, а также результаты взаимодействия метилового эфира ацетилуксусной кислоты с ароматическим альдегидом и бензиламином (стр.10), представляло интерес изучить описанную ранее (Жидовина М.С., Федорова О.В., Русинов ГЛ., ИОС УрО РАН, г.Екатеринбург) одностадийную трехкомпонентную реакцию эфиров ацетилуксусной кислоты с арилкарбальдегидом и 5-аминотетразолом.

Исследования показали, что реакция успешно протекает при сплавлении реагентов на металлической бане при температуре 120*150 °С в течение 20-60 мин с образованием 3-алкоксикарбонил-4-арил(гетерил)-2-метил-1,4-дигидротетразоло[ 1,5-а]пиримидинов (ХУПа-г, ХУШа-г, Х1Ха).

н2ы

^ >

Ы—N Н

°игя

"Он

ХУНа-г, ХУШа-г, Х1Ха

Я = СНз (ХУИа-г), СЩСНзЬ (ХУШа-г), С(СН3)э (ХКа); Я1 = С<Л5 (ХУНа, ХУШа, ХКа), З-РСбШ (ХУПб). З-СНзОСбН, (ХУПв), 4-(СН3)2КС6Н4 (ХУ11г) З-ЫСЬСбНл (ХУШб), 4-СН3ОСбН4 (ХУШв), З-пиридид (ХУП1г)

Аналогичные результаты были нами получены при сплавлении метилового и изопропилового эфиров ацетилуксусной кислоты с бензальдегидом и 3-амино-1,2,4-триазолом. При нагревании реагирующих веществ на металлической бане в течение 20 мин нами были выделены соответствующие 3-алкоксикарбонил-2-метил-4-фенил-1,4-дигидротриазоло[2,3-а]пиримидины (ХХа,б).

2.8. Взаимодействие дналкил 2-арнл(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1Д-дикарбоксилатов с бинуклеофильнымн реагентами.

Изучено взаимодействие диалкил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразином, фенилгидразином, гидроксиламином и форамидином.

Взаимодействие диметил (1а-жлп,с), диизопропил (Цд,е,жцс) и диизобутил 2-арял(гетерил)лгидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-Дикарбоксилатов (Щд) и гидразингидрата, взятых в соотношении 1:1, при кипячении в спирте в отсутствие

катализатора протекает аналогично с образованием алкил 4-арил(гет€рил)-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-5-карбоксилатов (ХХ1а-к).

Однако, если реакция диметоксикарбонилзамещенных циклокетолов с гидразином завершается в течение 1 ч, то в случае диизопропокси- и диизобутоксикарбонилзамещенных циклогексанонов время реакции увеличивается до 4-5 ч, что, по-видимому, связано с несколько большим электронодонорным влиянием изопропильной и изобутильной групп по сравнению с метальной или этильной. При уменьшении времени кипячения нами были выделены смеси исходных циклокетолов, промежуточных гидразонов и продуктов циклизации, однако остановить реакцию на стадии образования гидразонов нам не удалось.

1а-ж,л,п,с, Нд,е,ж,к, Шд ХХ1а-к, ХХИа-г, ХХШа

Я = СНз (1а-яу1,п,с, ХХ1а-к), (СНэЬСН (Пд,е,ж,к, ХХПа-г), СН2СН(СНз>2 (Шд, ХХШа); И1 = СвН5 (1а, ХХ1а, Шд, ХХШа), 4-СН3СбН4 (К, ХХ16), 4-СН3ОСбН, (1в, ХХ1в), 3-СН3ОС6Н4 (1г, ХХ1г), 4^02С6Н4 (1д, 11д, ХХ1д, ХХПа), З-ЫОгСбЩ (1е, Пе, ХХ1е, ХХШ), 4-РСбН4 (1л, ХХ1ж), 4-НО-З-СНзОСбНз (1ж, ХХ1з), 3,4-(СНзОЬСбНз (1п, ХХ1и), 3-пиридил ас, ХХ1к), 4-В1С6Н» (II*, ХХПв), З-РСбШ (Пк, ХХ11г)

В ИК спектрах кристаллов индазолов (ХХ1а-к, ХХИа-г, ХХШа) присутствуют полосы валентных колебаний в области 3414-3545 (ОН), 3215-3390 (]]Н, =СОН), 17101750 (СОО) см"1. В спектрах ЯМР 'Н индазолов (ХХ1а-к, ХХНа-г, ХХШа) присутствуют дублеты двух протонов групп СН в положениях 4 и 5 никла в областях 2.42-2.67 и 3.89-4.22 м.д. с ,1 10-11Гц и уширенный сигнал протонов групп ]]Н и ОН в положении 3 цикла в области 8-12 м.д. с интегральной интенсивностью равной 2.

На основании данных спектроскопии ЯМР 'Н, ИК и качественной реакции можно предположить, что полученные соединения (ХХ1а-к, ХХИа-г, ХХШа) в кристаллическом состоянии и в растворе существуют в енольной форме, что соответствует литературным данным для близких по структуре индазолов, строение которых подтверждено РС А

Из Р-циклокетолов (ТУаз, д), содержащих в положениях 1 и 3 цикла трет-бутоксикарбонилыгую группу, в аналогичных условиях образуются ди-/ирет-бутил 6-аминоимино-2-арил-4-гидрокси-4-метилциклогексан-13-дикарбоксилаты (ХХТУа-в), что, по-видимому, объясняется несколько большим электронодонорным влиянием /прет-бутоксикарбонильной группы, а также ее большим объемом, что препятствует циклизации.

' ХХ1уа-в

Я = Н (1Уа, ХХГУа), 4-СНэО (ТУв, ХХ1У6), 4-ИОг (ГУд, ХХГУв)

Предпринятые нами попытки циклизации гидразонов (XXTVa-в) не привели к желаемому результату, что может быть связано с анти расположением аминоиминной группы в полученных соединениях.

В ИК спектрах гидразонов (XXTVa-в) присутствуют полосы валентных колебаний в области 3442-3503 (ОН), 3376-3392, 3242-3260 (NH2), 1722-1728 (COO) см'1. В спектрах ЯМР 'Н гидразонов (XXIVa-в) присутствуют дублеты двух протонов групп СИ в положениях 1 в 3 цикла в областях 3.25-3.45 и 2.74-2.92 м.д. соответственно с J 12Гц, триплет СН протона в положении 2 цикла в области 3.41-3.65 м.д,, и синглет протонов группы ЫНг в области 5.58-5.82 мл.

При взаимодействии даилкил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с фенилгидразином и гидроксиламином при кипячении на водяной бане в отсутствие катализатора независимо от времени нагревания, а также природы алкильного радикла в алкоксикарбонильной группе, образуются соответстветствующие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-фениламиноимино(гидроксиимино)циклогексан-1,3-дикарбоксилаты (XXVa-в, XXVIa-в, XXVIIa-в), (ХХУШа-в, ХХКа-в, ХХХа-в). По-видимому, отсутствие циклизации связано с более низкой нуклеофильностью атома азота в остатке фенилгидразина и атома кислорода в остатке гидроксиламина по сравнению с атомом азота в гидразингидрате.

O OAlk^ XXVIIIa-в, XXIXa-B, XXXa-e

Alk = СНз (1а,влк, XXVa-в, XXVIIIa-в), (CHjfcCH (Па,ад-ж, XXVIa-в, ХХ1Ха-в), (СНз)зС (Г/а,вд,е, XXVIIa-в, ХХХа-в); R = Н (1а, Па, IVa, XXVa, XXVIa, XXVUa, XXIXa, XXXa), 4-СНзО (Ib, Пв, IVb, XXV6, ХХУПб, XXVffla, ХХГХб, ХХХб), 4-NOj (1д, Пд, 1Уд, XXVb, XXVT6, XXVIIb, ХХУШб), 4-Вг (Пж, XXVIb), 3-NCh (Пе, IVe, XXIXb, XXXb), 4-Cl (1к,ХХУШв)

В ИК спектрах фенилгидразонов (XXVa-в, XXVIa-в, XXVIIa-в) присутствуют полосы валентных колебаний в области 3403-3505 (ОН), 3298-3380 (NH), 1710-1735 (СОО) см1. В спектрах ЯМР 1Н фенилгидразонов (XXVa-в, XXVIa-в, XXVIIa-в) присутствуют дублеты двух протонов групп СН в положениях 1 я 3 цикла в областях 2.88-3.19 и 3.48-3.89 м.д. соответственно с J 12Гц, триплет СН протона в положении 2 цикла в области 3.51-3.91 м.д., и синглет протонов группы NH в области 9.02-9.09 мл.

В ИК спектрах оксимов (XXVIIIa-в, XXIXa-в, ХХХа-в) присутствуют полосы валентных колебаний в области 3459-3550 (ОН в положении 6 цикла),

3273-3305 (ОН, связанная с атомом азота), 1715-1735 (СОО) см". В спектрах ЯМР *Н оксимов (XXVIIIa-в, XXIXa-в, ХХХа-в) присутствуют дублеты двух протонов групп СИ в положениях 3 я 1 цикла в областях 3.39-3.74 и 2.84-3.20 м.д. соответственно, триплет протона СН группы в положении 2 цикла в области 3.463.86 м.д., синглет протона группы ОН, связанной с атомом азота, в области 10.5210.81 м.д.

На основании данных спектроскопии ИК и ЯМР 'Н можно сделать вывод о существовании гидразонов (XXTVa-в) и оксимов (XXVIIIa-в, XXIXa-в, ХХХа-в) преимущественно в гидразонной и оксимной формах соответственно. По-видимому, такая форма стабилизируется внутримолекулярными водородными связями HO...H2N-К= или НО.. ,НО-К= , что соответствует литературным данным по строению исходных а также данным по возможной стабилизации водородными связями в ряду циклогексанолов.

ХХШНа-в, ХХ1Ха-в, ХХХа-в

При изучении реакции диметил 6-гидрокси-6-метил-4-оксо-2-

фенилциклогексан-1,3-дикарбоксилата (1а) с формамидином выяснилось, что он выступает в качестве аминирующего реагента, и в качестве единственного продукта реакции нами был выделен диметил 4-амино-6-гидрокси-6-метил-2-фенил-3-циклогегсен-1,3-дикарбоксилат (XXXIa).

Глава 3. Экспериментальная часть.

В третей главе приведены методики всех полученных соединений.

Приложение. Некоторые аспекты практического применение полученных соединений.

Синтезированные диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты (1в,г,и,л,м) и их арнламинопроизводные (У11в-д,ж,з) были исследованы на антимикробное действие по отношению к золотистому стафилококку и кишечной палочке.

Обнаружено, что как исходные р-ЦИКЛ0КеТ0ЛЫ (1в,г,и,л,м), так и их ариламинопроизводные (УПв-д,ж,з) обладают слабой антимикробной активностью в отношении данных штаммов бактерий (МИК 500-1000 мкг/мл).

ВЫВОДЫ.

1. Установлено, что при взаимодействии метиловых, изопропиловых, изобутиловых и тре/и-бутиловых эфиров ацетилуксусной кислоты с ароматическим или гетероциклическим альдегидом, в »пых в соотношении 2:1, в присутствии пиперидина образуются диметил, диизопропил, диизобутил и ди-тре/я-бутил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты. Показано, что реакция метилацетоацетата с 3-гидроксибензальдегидом в аналогичных условиях протекает с дегидратацией и декарбметоксилированием с образованием метилового эфира 6-(3-гидроксифенил>2-метил-4-оксо-2-циклогексенкарбоновой кислоты.

2. На основании данных спектроскопии ИК, ЯМР 'Н и РСА установлено, что полученные диалкил 2-арил(гехерил)Лгидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты в кристаллическом состоянии существуют исключительно в кетонной форме, а в растворе - в виде смеси кетонной и енольной форм.

3. Впервые обнаружено, что взаимодействие 1,1,1-трифтор-2,4-пенгандиона с бензальдегидом в условиях синтеза протекает с образованием пиперидиний 3,5-диацетил-2,6-дигвдрокси-2,6-дитрифторметил-4-фенилпиран-2-олата.

4. Установлено, что при взаимодействии диметил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с ароматическими аминами наряду с аминированием протекает дегидратация кетолов, что приводит к образованию диметил 2-арил-4-ариламино-6-метил-3,5-циклогексадиен-1,3-дикарбоксилатов. В реакции диизощюпоксикарбонил- и ди-трет-бутоксикарбонилзамещенных циклокетолов с ароматическими аминами гидроксильная функция сохраняется и образуются соответствующие диизопропил и т-трет-бутл 2-арил-4-ариламино-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилаты.

5. Взаимодействие диалкил 4-оксоциклогексан-1,3-Дикарбоксилатов с бензиламином и фенетиламином успешно протеакет как в присутствии, так и в отсутствие катализатора с сохранением гидроксильноЙ функции с образованием диалкил 2-арил-4-бензиламино(фенилэтиламино)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов. В то же время реакция диалкоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с триптамином протекает неоднозначно: в случае диметил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов наряду с аминированием возможна дегидратация продукта, что, по-видимому, связано с основными свойствами атома азота иядольного кольца.

6. Показано, что при аминированиии диметил 6-гидрокси-6-метил-4-оксо-2-феншщиклогексан-1,3-дикарбоксилата ацетатом аммония образуется диметил 4-амино-6-метил-2-фенил-3,5-пиклогесадиен-1,3-дикарбоксилат.

7. Установлено, что при сплавлении диметил 2-(4-бромфенил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилата с 2-аминопиридином образуется продукт дегидратации-декарбметоксилирования исходного циклокетола метил 6-(4-бромфенил)-2-метил-4-оксо-2-циклогексен-1 -карбоксилат.

8. В трехкомпонентной реакции метилацетоацетата с ароматическим альдегидом и бензиламином образуется диметил 2-(4-нитрофенил)-4-бензиламино-6-гидрокси-6-метил-3-циклогесен-1,3-дикарбоксилат, замена бензиламина на 5-аминотетразол (3-аминотриазол) приводит к конденсированным гетероциклическим системам ряда тетразолопиримидина и триазолопиримидина.

9. Показано, что реакция диметил, диизопропил и диизобутил 2-арил(гетерил)-6-гадрокси-6-метил-4ч)ксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гидразингидратом протекает с гетероциклизацией с образованием диалкил 4-арил(гетерил)-3,6-

дигшцх>кси-6-метил-4,5Д7-тетрагидро-2Я-индазол-5-карбоксилатов, которые существуют в кристаллическом состоянии и в растворе в енольной форме. Взаимодействие с гидразином ди-трет-бутоксикарбонилзамещенных циклокетолов в аналогичных условиях приводит к соответствующим 4-гидразонам.

10. Обнаружено, что при взаимодействии диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с фенилгидразином и гидроксиламином, независимо от природы алкильного радикала в алкоксикарбонильной группе, образуются соответствующие 4-фенилгидразоны и 4-оксимы.

11. Найдено, что формамидин при взаимодействии с диметил 4-оксо-2-фенилшиклогексан-1,3-дикарбоксилатом проявляет себя как аминирующий реагент, о чем свидетельствует образование 4-амино-6-гидрокси-6-метил-2-фенил-3-циклогегсен-1,3-дикарбоксилата.

12. Получено 150 ранее не описанных в литературе соединений. У ряда диметил 2-арилЛгшфокси-6-метил-4ч)ксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их ариламивопроизводных определена противомикробная активность.

Основное содержание двссертации изложено в работах:

1. Гейн ВЛ., Гейн Н.В., Воронина Э.В., Кривенько А.П. Синтез и противомикробная активность 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-ди(метоксикарбонил)циклогексанонов и их ариламинопроизводных. // Хим.-фарм. жури. 2002. Т. 36. № 3. С. 23-26.

2. Гейн В.Л., Гейн Н.В., Кривенько А.П. Синтез 3-арил-2,4-ди(трет-бутоксикарбонш1)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. // ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 3. С. 523-524.

3. Гейн В_Л., Гейн Н.В., Потемкин КД., Кривенько А.П. Взаимодействие диметил- и ди-трет-бутил-2-арилл-гидрокси-4-метил-6ч>ксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильнымиреагентами. //ЖОХ. 2004. Т.74. № 10. С. 1687-1692.

4. Гейн Н.В., Гейн ВЛ., Кривенько А.П. Синтез 2,4-диалкоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. // Материалы Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 1999. С. 58.

5. Безматерных Э.В., Катаева А.В., Силина Т.А., Ибряева И.А., Гейн Н.В., Гейн В.Л. Сравнительная противомикробная активность замещенных пирролин-2,3-дионов и родственных дикарбонильных циклических соединений. // Материалы Региональной конференции молодых ученых. Пермь. 1999. С. 78.

6. Гейн ВЛ., Гейн Н.В., Катаева А.В., Силина Т.А., Колла В.Э., Воронина Э.В., Кривенько А.П. Синтез и биологическая активность 2,4-диалкоксикарбонил-З-арил-5-гидрокси-5-метилциклогесанонов. // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2000. С. 486.

7. Гейн Н.В., Гейн В_Л., Кривенько А.П. Синтез и свойства 2,4-диалкоксикарбонил-З-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. // Материалы Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 2000. С. 149.

8. Гейн Н.В., Гейн В_Л., Кривенько АЛ. Синтез и свойства 2,4-диалкоксикарбонил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. // Материалы межвузовской науч. практ. конф., поев. 40-ому вып. Провизоров з/о ПГФА. Пермь. 2000. С. 37.

9. Гейн Н.В., Воронина Э.В., Гейн ВЛ. Сравнительная противомикробная активность 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-диметоксикарбонилшислогексанонов и их ариламинопроизводных. // Материалы межвузовской науч. практ. конф.

«Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы». Пермь. 2001. С. 38-39.

10. Гейн Н.В., Гейн В.Л., Кривенько А.П. Синтез и ариламинирование З-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-диметоксикарбонилциклогексанонов. // Материалы международной науч. конф. «Перспективы развития естественных наук в высшей школе». Пермь. 2001. С. 93-95.

11. Гейн Н.В., Гейн В.Л., Кривенько А.П. Взаимодействие З-арил-2,4-диалкоксикарбонил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с гидразингндратом. // Материалы Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 134.

12. Gein N.V., Gein V.L., Krivenko A.P. Interaction of 2,4-dialkoxycarbonyl-3-aryl-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones with binucleophllic reagents. // Abs. YSCOS-3 "Organic Synthesis in New Century". S.-Petersburg. Russia. 2002. P. 89.

13. Гейн Н.В., Гейн В_Л. Взаимодействие 2,4-диалкоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бензиламином. // Материалы конференции «Молодежная наука Прикамья». Пермь. 2002. С. 148-149.

14. Gein N.V., Gein V.L., Krivenko A.P. Interaction of 2,4-dialkoxycarbonyl-3-aryl-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones with bimicleophilic reagents. // Материалы межвузовской науч. практ. конф. «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итога и перспективы». Пермь. 2002. С. 110-111.

15. Гейн Н.В., Гейн В Л., Потемкин КД. Синтез 2,4-диизобутоксикарбовил- и 2,4-диизопропоксикар6онш1-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. // Материалы межвузовской науч. практ. конф. «Актуальные проблемы фармацевтической науки и образования: итоги и перспективы». Пермь. 2003. С. 30.

16. Гейн Н.В., Плахина Г.Д., Потемкин К.Д., Гейн ВЛ. Трехкомпонентная реакция эфиров ацетилуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и бензиламина. // Материалы Молодежной научной школы по органической химии «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. 2003. Д202.

17. Гейн Н.В., Гейн ВЛ., Потемкин КД. Синтез 4-арил-3>6лдигидрокси-6-метил-5-метоксикарбошш-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазолов с предполагаемым антимикробным действием. // Материалы конф. «Рациональное использование лекарственных средств». Пермь. 2004. Ч. 2. С. 9.

18. Носова Н.В., Беляева А.Н., Беляева Л.Н., Потемкин КД., Гейн В_Л. Синтез диметил и ди-трет-бутил 4лнетиламино(триптамино)-3-Щ1клогексен-1,3-дикарбоксилатов. // Материалы Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 2004. С. 245.

19. Носова Н.В., Гейн В.Л., Потемкин КД., Кривенько АЛ. Взаимодействие З-арил-5-гидрокси-2,4-диизопропоксикарбонил-5-метнлциклогексанонов с нуклеофильными реагентами. // Материалы международной науч.-техн. конф. «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Самара. 2004. С. 194.

20. Носова Н.В., Зорина А.А., Вахрин М.И., Потемкин К.Д., Гейн В.Л., Кривенько А.П. Взаимодействие диалкил 2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогесан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами. // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Под. ред. Кривенько АЛ. Саратов. Научная книга. 2004. С. 212-214.

Лицензия ЦД-11-0002

Подписано в печать 24.02.2005. Формат 60X90/16. Набор компьютерный. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1,0. Заказ № 194/2005.

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ Пермского государственного технического университета 614600, г. Пермь, Комсомольский пр., 29а, к.113, т.(3422) 198-033

02.00

t. 7

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Носова, Наталья Владимировна

Введение.

Глава 1. Синтез, строение и химические свойства 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов (обзор литературы).

1.1. Синтез Р-циклокетолов.

1.2. Строение р-циклокетолов.

1.3. Реакции Р-циклокетолов.

1.3.1. Дегидратация.

1.3.2. Взаимодействие р-циклокетолов с мононуклеофильными реагентами.

1.3.3. Взаимодействие Р-циклокетолов с бинуклеофильными реагентами.

1.4. Биологическая активность Р-циклокетолов и их производных.

Глава 2. Синтез, строение и свойства диалкил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов (обсуждение результатов собственных исследований).

2.1. Синтез диалкил 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

2.2. Строение диалкил 2-К-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

2.3. Конденсация 1,1,1-трифтор-2,4-пентандиона с бензальдегидом.

2.4. Взаимодействие диалкил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с ароматическими аминами.

2.5. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с алифатическими аминами.

2.6. Аминирование диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов.

2.7. Взаимодействие диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с гетероциклическими аминами.

2.8. Трехкомпонентная реакция эфиров ацетилуксусной кислоты со смесью ароматического альдегида и 5-аминотетразола (3-аминотриазола).

2.9. Взаимодействие диалкил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-Дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и взаимодействие с нуклеофильными реагентами диалкил 2-R-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов"

Однако до настоящего времени были получены и исследованы лишь 1,3-диацетил- и 1,3-диэтоксикарбонилзамещенные Р-циклокетолы. Имеющиеся в литературе сведения о циклокетолах, содержащих метоксикарбонильные группы, немногочисленны. Изучение методов синтеза и реакционной способности диизопропил, диизобутил и ш-трет-бутил 6-гидрокси-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов в характерных для этого класса соединений реакциях не проводилось.

Имеющиеся в литературе данные по биологической активности Р-циклокетолов и их азотсодержащих производных свидетельствуют об актуальности их исследования не только в теоретическом, но и прикладном аспекте.

Научная новизна работы. Осуществлен синтез широкого ряда диметил, диизопропил, диизобутил и ди-т/?ет-бутил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, определены оптимальные условия их получения. Методом РСА установлена абсолютная конфигурация Р-циклокетолов в кристаллическом состоянии. Показано, что конденсация метилацетоацетата с 3-гидроксибензальдегидом протекает с дегидратацией и декарбметоксилированием с образованием соответствующего циклогексенона.

Впервые проведено сравнительное исследование влияния природы алкильного радикала в алкоксикарбонильной группе на реакционную способность Р-циклокетолов, что имеет большое прогностическое значение при планировании синтеза новых соединений, в том числе и обладающих потенциальной биологической активностью.

Установлено, что при взаимодействии диметил 2-11-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с ароматическими аминами наряду с аминированием протекает дегидратация кетолов, что приводит к образованию соответствующих диметил 4-ариламино-3,5-циклогексадиен-1,3-дикарбоксилатов. Ариламинирование диизопропил- и ди-трет-бутилзамещенных циклогексанонов в аналогичных условиях протекает с сохранением гидроксильной функции.

Обнаружено, что в реакции диметокси-, диизопропокси- и диизобутоксикарбонилзамещенных циклокетолов с гидразингидратом образуются тетрагидроиндазолы, а ди-шрет-бутоксикарбонилзамещенные производные в аналогичных условиях приводят к 4-гидразонам. Показано, что независимо от природы алкильного радикала в алкоксикарбонильной группе, при взаимодействии диалкил 6-гидрокси-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с фенилгидразином и гидроксиламином в исследуемых условиях образуются 4-фенилгидразоны и 4-оксимы.

Впервые изучено взаимодействие Р-циклокетолов с ацетатом аммония, формамидином, гетероциклическими аминами, а также такими биогенными алифатическими аминами как фенетиламин и триптамин.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее диалкил 2-11-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, диалкил 4-алкил(арил)амино-3-циклогексен(3,5-циклогексадиен)-1,3-дикарбоксилатов, алкил тетрагидроиндазол-5-карбоксилатов, диалкил 4аминоимино(фениламиноимино, гидроксиимино)циклогексан-1,3дикарбоксилатов.

Изучена противомикробная активность соединений ряда диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксициклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их ариламинопроизводных.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 3 статьи в центральной печати, 1 статья в сборнике, 16 тезисов докладов, одна статья направлена в печать.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что при взаимодействии метиловых, изопропиловых, изобутиловых и трет-бутиловых эфиров ацетилуксусной кислоты с ароматическим или гетероциклическим альдегидом, взятых в соотношении 2:1, в присутствии пиперидина образуются диметил, диизопропил, диизобутил и ди-гарет-бутил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты. Показано, что реакция метилацетоацетата с 3-гидроксибензальдегидом в аналогичных условиях протекает с дегидратацией и декарбметоксилированием с образованием метилового эфира 6-(3-гидроксифенил)-2-метил-4-оксо-2-циклогексенкарбоновой кислоты.

2. На основании данных спектроскопии ИК, ЯМР 5Н и РСА установлено, что полученные диалкил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты в кристаллическом состоянии существуют исключительно в кетонной форме, а в растворе - в виде смеси кетонной и енольной форм.

3. Обнаружено, что взаимодействие 1,1,1-трифтор-2,4-пентандиона с бензальдегидом в условиях синтеза Р-циклокетолов протекает с образованием пиперидиний 3,5-диацетил-2,6-дигидрокси-2,6-дитрифторметил-4-фенилпиран-2-олата.

4. Установлено, что при взаимодействии диметил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с ароматическими аминами наряду с аминированием протекает дегидратация кетолов, что приводит к образованию диметил 2-арил-4-ариламино-6-метил-3,5-циклогексадиен-1,3-дикарбоксилатов. В реакции диизопропоксикарбонил- и ]щ-трет-бутоксикарбонилзамещенных циклокетолов с ароматическими аминами гидроксильная функция сохраняется и образуются соответствующие диизопропил и ди-трет-бутил 2-арил-4-ариламино-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилаты.

5. Взаимодействие диалкил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бензиламином и фенетиламином успешно протеакет как в присутствии, так и в отсутствие катализатора с сохранением гидроксильной функции с образованием диалкил 2-арил-4-бензиламино(фенилэтиламино)-6-гидрокси-6-метил-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов. В то же время реакция диалкоксикарбонилзамещенных циклогексанонов с триптамином протекает неоднозначно: в случае диметил 4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов наряду с аминированием возможна дегидратация продукта, что, по-видимому, связано с основными свойствами атома азота индольного кольца.

6. Показано, что при аминированиии диметил 6-гидрокси-6-метил-4-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбоксилата ацетатом аммония образуется диметил 4-амино-6-метил-2-фенил-3,5-циклогесадиен-1,3-дикарбоксилат.

9. Показано, что реакция диметил, диизопропил и диизобутил 2-арил(гетерил)-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3 дикарбоксилатов с гидразингидратом протекает с гетероциклизацией с образованием диалкил 4-арил(гетерил)-3,6-дигидрокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2#-индазол-5-карбоксилатов, которые существуют в кристаллическом состоянии и в растворе в енольной форме. Взаимодействие с гидразином ди-трет-бутоксикарбонилзамещенных циклокетолов в аналогичных условиях приводит к соответствующим 4-гидразонам.

10. Обнаружено, что при взаимодействии диалкил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с фенил гидразином и гидроксиламином, независимо от природы алкильного радикала в алкоксикарбонильной группе, образуются соответствующие 4-фенилгидразоны и 4-оксимы.

11. Найдено, что формамидин при взаимодействии с диметил 4-оксо-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбоксилатом проявляет себя как аминирующий реагент, о чем свидетельствует образование 4-амино-6-гидрокси-б-метил-2-фенил-3-циклогегсен-1,3-дикарбоксилата.

12. Получено 150 ранее не описанных в литературе соединений. У ряда диметил 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их ариламинопроизводных определена противомикробная активность.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Носова, Наталья Владимировна, Пермь

1. Knoevenagel F., Faler W. Beitrag zur condensirenden wirkung des Diathylamins. // Ber. 1898. Bd. 31. N3. S. 2773-2775.

2. Rabe P., Else F. 3-Alkiliden-und 3-Ariliden-2,4-pentandione aus Aldehyden und Acetylaceton. // Lieb. Ann. 1902. Bd. 323. S. 83.

3. Rabe P., Else F. Produkten der Condensation Acetylacetaten mit Aldehyden. // Lieb. Ann. 1902. Bd. 323. S. 92.

4. Horning E.C., Field R.E. 3-Methyl-5-aryl-2-cyclohexene-l-ones. // J. Am. Chem. Soc. 1946. Vol. 68. N21. P. 384-387.

5. Smith W.T., Kort P.G. The Synthesis of Substituted p-Arylglutaric Acids. // J. Amer. Chem. Soc. 1950. Vol. 72. N 5. P. 1877-1878.

6. Binns T.D., Brettle R. Anodic Oxidation. Part I. The Electrolysis of Ethyl Sodioacetoacetate in Ethanolic Systems. // J. Chem. Soc. 1966. C. N3. P. 336341.

7. Martin D.F., Shamma M., Fernelius W.C. Bis-(0-diketones). II. The Synthesis and Spectra of Compounds of the Type (RCO)R'COCH.2CHR". // J. Amer. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. N 21. P. 5851-5856.

8. Finar I.L. The Structure of 1,5-Diketones. // J. Chem. Soc. 1961. N 2. P. 674679.

9. Сорокин B.B., Кривенько А.П. Карбонилзамещенные циклогексаны. Синтезы и реакции с N-содержащими реагентами. // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», под ред. Кривенько А.П. Саратов. Изд-во СГУ. 1996. С. 4.

10. Сорокин В.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез Р-циклокетолов ряда 3-(о-11-арил)-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона. // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2002. Т. 45. Вып. 6. С. 129-132.

11. Wilson B.D. The Condensation Products of Aldehydes and Aldol-sensetive (3-Dicarbonyl Compaunds. //J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. N 2. P. 314-320.

12. Mastagli P., Lambert P., Andric N. Action Catalyzigue des Echangeurs d'ions dans la Condensation de Knoevenagel. // Bull. Soc. chim. 1956. N 5. 796-798.

13. М.Пономарев O.A., Пивненко H.C., Лаврушин В.Ф. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми р-дикетонами. // Укр. хим. ж. 1980. Т. 46. №9. С. 972-977.

14. Емелина Е.Е., Гиндин В.А., Ершов Б.А. Спектры ЯМР |3С и 'Н и строение продуктов конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами. //ЖорХ. 1987. Т. 23. Вып. 12. С. 2565-2570.

15. Сорокин В.В., Кузьмин М.В., Смирнова Н.С., Кожевникова Н.И., Кривенько А.П. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-1-циклогесанонов. //ЖОрХ. 1994. Т. 30. Вып. 4. С. 528-530.

16. Рамазанов А.К., Сорокин В.В. Синтез 3-(о-фторфенил)-2,4-диацетил(4-диэтоксикарбонил)-5-метилциклогексанонов // Материалы II Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов. 1999. С. 88.

17. Kingsbury С.A. Structures and Reactions of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester. // J. Org. Chem. 1970. Vol.35. N 9. P. 2913-2918.

18. Newman M.S., Mladenovic S. New Reactions Predicted by a 3.3.1.Bicyclic Mechanism. // J. Amer. Chem. Soc. 1966. Vol. 88. N 19. P. 4523-4524.

19. Noyse D.S., Weingarten H.I. Studies of Configuration. III. The Rearrangement of Derivatives of 3- and 4-Methoxycyclohexane Carbocyclic Fcids. //J. Amer. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. N 12. P. 3093-3098.

20. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A.P. A Novel, One Pot Synthesis of 4-Carbalkoxy-3-methyl-5-substitutedphenyl-2-cyclohexen-l-ones. // Indian J. Chem. 1983. В 22. N 6. P. 524-525.

21. Niwas S., Kumar. S., Bhaduri A. Syntheses of Polysubstituted Cyclohexanones & Cyclohexanols. // Indian J. Chem. 1984. B23. N 7. P. 599602.

22. Lopez Aparicio F.J., Mendoza P.G., Benitez F.Z., Gonzales F.S. Novel synthesis of Pyrane derivatives.// An. quim. Publ. Real soc. esp. quim. 1985. 81C.N l.P. 5-13.

23. Сорокин B.B. Синтез, строение, реакции поликарбонильных соединений циклогексанового ряда и енаминов, ^О-содержащих гетероциклов на их основе. / Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук. Саратов. 2004. С. 13.

24. Усова Е.Б., Крапивин Г.Д., Кульневич В.Г. Фурановый цикл как нуклеофуг в реакции ароматизации 2-циклогексен-1-онов. // ХГС. 1992. №9. С. 1289-1293.

25. Усова Е.Б., Лысенко Л.И., Крапивин Г.Д., Кульневич В.Г. Фурилциклогексеноны. 1. Синтез и свойства 3- и 5-фурил-6-этоксикарбонилциклогексенонов. // ХГС. 1996. №5. С. 639-647.

26. Кривенько А.П., Голиков А.Г., Григорьев A.B., Сорокин В.В. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещенных циклогексанолонов и их азотсодержащих производных // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 8. С. 1152-1155.

27. Peake D.A., Stanley J., Kingsbury С.А., Gross M.L. A Mass Spectral Study of Stable Neutral Enols. // OMS. 1986. 21. N 9. 565-569.

28. Knott Р.А., Mellor J.M. Synthesis of Bicyclo3.3.1.nona-3,7-diene-2,6-diones and Bicyclo[3.3.1 ]nona-3,6-diene-2,8-diones. // J. Chem. Soc. 1971. C. N 4. P. 670-674.

29. Sekiya M., Morimoto Т., Suzuki К. Intramolecular Aldol Condensations of the Reaction Products Formed from 2,4-Pentanedione and Aldehydes. // Chem. Farm. Bull. 1973. Vol.21. N 6. 1213-1217.

30. Rabe P. Das Zusammenwvirken 3-Aryl-2,4-Diacetyl-5-Hydroxy-5-Metylcyclohexan-1 -onen mit amines. // Lieb. Ann. 1908. Bd. 360. S. 265-270.

31. Харченко В.Г., Смирнова H.C., Рыбина Г.И. О характере превращений полизамещенных 3-гидроксициклогексанонов в условиях реакций каталитического гидрирования и гидроаминирования. // ЖОрХ. 1989. Т. 25. Вып. 12. С. 2549-2553.

32. Кривенько А.П., Сорокин В.В., Голиков А.Г., Григорьев А.В. Гидрометил(фенил)аминирование 5-гидрокси-5-метил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексанона. // ЖОХ. 1999. Т. 69. Вып. 9. С. 15811582.

33. Loev В., Goodmann М.М., Snader К.М., Tedeschi R., Macko E. Hantzsch-type Dihydropyridine Hypotensive Agents. // J. Med. Chem. 1974. Vol. 17. N 9. P. 956-965.

34. Саусинь А.Э„ Чекавичус B.C., Лусис B.K., Дубур Г.Я. 1-Арил- и 1-бензил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридины. // ХГС. 1980. № 4. С. 493-501.

35. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез замещенных циклогексенил-, циклогексадиенилариламинов. // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 6. С. 815-818.

36. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез замещенных циклогексенилариламинов. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. № 6. С. 79-80.

37. Сорокин В.В., Кузьмин М.В., Смирнова Н.С., Кожевникова Н.И., Кривенько А.П. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-(2-фурил)циклогксанонов. // Сборник «Химия и технология фурановых соединений». Краснодар. 1995. С. 15-20.

38. Kriven'ko А.Р., Sorokin V.V., Nikolaeva T.G., Reshetov P.V. Policarbonyl Compounds in the Synthesis of Azaheterocycles and Cyclohexenylarylamines. // Symposium on organic chemistry. S.-Peterburg. 1995. P. 212-213.

39. Иноземцева О.А., Чукалина О.А. Сорокин В.В. Синтез полиароматических енаминокарбонильных соединений. // Материалы III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов. 2001. С. 107.

40. Григорьева Э.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В., Рамазанов А.К., Иноземцева О.А. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2004. Т. 50. Вып. 5. С. 131-133.

41. Ayoubi S. Abdallah-El, Toupet L., Texier-Boullet F., Hamelin J. New Route to Functionalized Cyclohexenes in Solvent-free Conditions from Enamino Ketones and 0-Oxo Alkenes. // Synthesis. 1999. N 7. P. 1112-1116.

42. Николаев M.B., Рамазанов A.K., Сорокин B.B. Особенности конформации полизамещенных циклогексенилариламинов. // Материалы III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов. 2001. С. 126.

43. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Ковалев К.В., Кривенько А.П. Ароматизация полизамещенных циклогексенил(диенил)ариламинов. // ЖОХ. 2001. Т.71. Вып. 10. С. 1686-1688.

44. Сорокин В.В., Ковалев К.В., Иноземцева О.А. Ароматизация полифункциональнозамещенных енаминов. // Сборник «Новые достижения в органической химии». Под. ред. Кривенько А.П. Саратов. Изд-во СГУ. 2000. С. 207-209.

45. Смирнова Н.О., Плотников О.П., Виноградова Н.А., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез и биологическая активность замещенных 7-аза-8-аза(окса)бицикло4,3,0,.нонадиенов-6,9. // Хим.-Фарм. ж. 1995. № 1. С. 44-46.

46. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез 3-R2-4-R1-5-aцeтил(этoкcикapбoнил)-6-гидpoкcи-6-мeтилиндaзoлoв. // ХГС. 1999. №6. С. 757-759.

47. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло4.3.0.нонадиенов-6,9. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. № 6. С. 81-82.

48. Сорокин В.В., Герасимова Н.В., Зенина Е.В., Плотников О.П. Азагетероциклы на основе 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3^-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. // Сборник научных трудов

49. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», под ред. Кривенько А.П. Саратов. Изд-во СГУ. 1996. С. 70.

50. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Николаева Т.Г., Смирнова Н.С. (3-Циклокетолы реагенты для синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений. // VII Совещание по органическим реактивам «Реактив-94». Уфа. 1994. С. 17.

51. Рамазанов А.К., Сорокин В.В. Синтез циклогексаЬ.пиразолов и изоксазолов на основе полизамещенных циклогексанолонов. // Материалы V Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 367.

52. Касьянов П.В., Григорьева Э.А., Сорокин В.В. Реакции циклогексанолонов с гидразинами. // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов. 2003. С. 72.

53. Кривенько А.П., Сорокин В.В. Синтезы и реакции 3-R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и родственных веществ. //ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 8. С. 357-397.

54. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A.P. Synthesis and Anthelmentic Activity of1 95(6)-Substituted Benzimidazole-2-carbamates and N ,N -Dimethoxycarbonyl

55. N3-(p-substituted phenyl)guanidines. // Indian J. Chem. 1985. B24. N 7. P. 747-753.

56. Binns T.D., Brette R. The Reaction of 2,4-Diethoxycarbonyl-5-hydroxy-5-methyl-3-phenylcyclohexanone with 2,4-Dinitrophenylhydrazine. // J. Chem. Soc. 1967. C. N 24. P. 2676-2677.

57. Сорокин B.B., Смирнова Н.С., Кузина С.Г., Кривенько А.П. Замещенные циклогексанолы в реакциях с бинуклеофильными реагентами. // Материалы VII Совещения по органическим реактивам. «Реактив-94». Уфа. 1994. С. 31.

58. Козлова Э.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В. Особенности реакций 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-Аг-циклогексанонов с гидразином и гидроксиламином. // «Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения». 2002. № 11. С. 27-29.

59. Сорокин В.В., Шалабай А.В., Матюшкина М.Н. Замещенные циклогексаноны в реакциях с 1,4-бинуклеофильными реагентами. // Сборник «Новые достижения в органической химии». Под ред. Кривенько А.П., Саратов. Изд-во СГУ. 2000. С. 209-211.

60. Григорьева Э.А., Матюшкина М.Н., Кривенько А.П. Реакции 3-фенил-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этаноламином. // Материалы молодежной науч. школы-конференции. Новосибирск. 2003. С. 171.

61. Kriven'ko А.Р., Kozlova Е.А., Grigor'ev A.V. and Sorokin V.V. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones. // Molecules. 2003. N8. P. 251-255.

62. Григорьева Э.В., Матюшкина M.H., Сорокин В.В. Реакции З-фенил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона с этиленгликолем. // Материалы международной научной конференции «Молодежь и химия». Красноярск. 2002. С. 203-206.

63. Козлова Э.В., Матюшкина М.Н., Кривенько А.П. Региоселективная спирокетализация 3-фенил-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона под действием этиленгликоля. // Мат-лы III

64. Всероссийской конф. молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов. 2001. С. 113.

65. Metwally М.А., Khalil Abdel-Galil М. Synthesis of Azabicyclo3.3.1.nonanes and Dibenzo[b,d]pyrans from 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones as Potential Antimicrobial Agents. // J. Indian Chem. Soc. 1988. Vol. 65. N 11. P. 766-767.

66. Сорокин B.B., Кривенько А.П. Биологическая активность N,0,S-содержащих гетероорганических соединений. / Саратов. Изд-во СГУ. 2002. С.201.

67. Metwally М.А., El-Hussiny M.S., El-Ablak F.Z., Khalil A.M. Synthesis of same heterocycles of pharmaceutical interest. // Pharmazie. 1989. Vol. 44. N 4. P. 261-165.

68. Сорокин В.В., Кривенько А.П. База данных биологически активных Ы,0,8-содержащих гетероорганических соединений. // Материалыконференции «Кислород- и серусодержащие гетероциклы». 2003. Т. 2. С. 191.

69. Bristol-Myers С. Способ получения успокающего эффекта. // Пат. США № 3718745. РЖХим. 1973. 24Н492П.

70. Сорокин В.В., Гейн B.JI., Григорьев А.В., Кривенько А.П. Антимикробная активность 3-11-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов их аминирования // Сборник «Химия для медицины и ветеринарии». Под ред. Кривенько

71. A.П. Саратов. Изд-во СГУ. 1998. С. 180-181.

72. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Виноградова Н.А., Плотников О.П. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арилциклогексиламинов. // Хим.-фарм. журн. 2001. Т. 35. № 9. С. 24-25.

73. Плотников О.П., Виноградова Н.А., Гусева И.В., Пуденкова О.С., Маркова Л.И., Казаринова Т.Д., Липатова Е.В., Харченко В.Г., Сорокин

74. B.В., Кривенько А.П. Новые классы криопротекторов и антиоксидантов для хранения коллекционных штаммов возбудителей особо опасных инфекций. // Материалы 8 Межд. конгресса бактериологии и прикладной микробиологии. Астрахань. 1996. С.15.

75. Murthy А.К., Rao K.S.R.K.M., Subba Rao N.V. Synthesis and Physiological Activity of Hydroxyaryl Isoxazoles. // J. Indian Chem. Soc. 1972. Vol. 42. N 10. P. 1025-1028.

76. Rao С .J., Murthy A.K. Fused heterocycles. Part I. Synthesis of 7,8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo4,5-b.azepines. // Indian J. Chem. 1978. B16.N7. P. 636-637.

77. Гейн В.Л., Гейн H.B., Воронина Э.В., Кривенько А.П. Синтез и противомикробная активность 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-ди(метоксикарбонил)циклогексанонов и их ариламинопроизводных. // Хим.-фарм. журн. 2002. Т. 36. № 3. С. 23-26.

78. Гейн B.JI., Гейн Н.В., Кривенько А.П. Синтез 3-арил-2,4-ди(трет-бутоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. // ЖОХ. 2003. Т. 73. Вып. 3. С. 523-524.

79. Гейн Н.В., Гейн В.Л., Кривенько А.П. Синтез 2,4-диалкоксикарбонил-З-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. // Материалы Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 1999. С. 58.

80. Гейн Н.В., Гейн В.Л., Кривенько А.П. Синтез и ариламинирование 3-арил-5-гидрокси-5-метил-2,4-диметоксикарбонилциклогексанонов. // Материалы международной науч. конф. «Перспективы развития естественных наук в высшей школе». Пермь. 2001. С. 93-95.

81. Гейн Н.В., Гейн В.Л. Взаимодействие 2,4-диалкоксикарбонил-3-арил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бензиламином. // Материалы конференции «Молодежная наука Прикамья». Пермь. 2002. С. 148-149.

82. ЮО.Носова Н.В., Беляева А.Н., Беляева Л.Н., Потемкин К.Д., Гейн В.Л. Синтез диметил и ди-трет-бутил 4-фенетиламино(триптамино)-3-циклогексен-1,3-дикарбоксилатов. // Материалы Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 2004. С. 245.

83. ЮЗ.Гейн В.Л., Гейн Л.Ф., Цыплякова Е.П., Розова Е.А. Синтез 5-арил-6-ацил-7-метоксикарбонил-5,8-дигидротетразоло1,5-7а.пиримидинов. // ЖОрХ. 2003. Т.39. Вып. 5. С. 797-798.

84. Гейн В.Л., Гейн Н.В., Потемкин К.Д., Кривенько А.П. Взаимодействие диметил- и ди-трет-бутил-2-арил-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с бинуклеофильными реагентами. // ЖОХ. 2004. Т.74. № 10. С. 1687-1692.

85. Гейн Н.В., Гейн В.Л., Кривенько А.П. Взаимодействие З-арил-2,4-диалкоксикарбонил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с гидразингидратом. // Материалы Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 134.

86. Gein N.V., Gein V.L., Krivenko А.Р. Interaction of 2,4-dialkoxycarbonyl-3-aryl-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones with binucleophilic reagents. // Abs. YSCOS-3 "Organic Synthesis in New Century". S.-Petersburg. Russia. 2002. P. 89.

87. Потапов В.М. Стереохимия. М., 1976. С. 353-357.