Исследование взаимодействия фуран-2,3-дионов и их производных с гетероциклическими енаминами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ИНСТИТУТ ТЕХНИЧЕСКОЙ ХИМИИ УрО РАН

На правах рукописи

-ЙИ?

/ ч

Коновалова Валерия Владиславовна

ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ФУ РА Н-2,3 -Д ИОНОВ и ИХ ПРОИЗВОДНЫХ с ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМИ Е НАМИНАМИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь-2009

003478274

Работа выполнена в лаборатории синтеза активных реагентов ШХ УрО РАН и на кафедре органической химии Пермского государственного университета.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Шкпяев Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Гейн Владимир Леонидович (Пермскаяфармацевтическая академия)

доктор химических наук, профессор Машевская Ирина Владимировна (Пермская сельскохозяйственная академия)

Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов (РУДН) г. Москва

Защита состоится «16» октября 2009 г. В 13 часов на заседании диссертационного совета Д 004.016.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614013, Пермь, ул. Академика Королева, 3.

Факс (3422) 237-82-72, e-mail: cheminst@mpm.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Автореферат разослан «/5>> сентября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационногр совета,

кандидат химических наук {» у

1 У\

Горбунов А.А.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Одним го важнейших направлений развития современной органической химии является поиск новых функциональнейамещешгых гетероциклов, на основе которых разрабатываются методы получения различных классов органических соединений, в том числе обладающих выраженной биологической активностью. Этим требованиям во многом удовлетворяют 1-метил-3,4-дигидроизохинолины и фуран-2,3-дионы.

Наши исследования посвящены изучению взаимодействия представителей больших классов органических соединений, а именно 1-метил-3,4-дигидроизохшюлинов и 5-арилфуран-2,3-дионов и ароилкетенов на их основе. 1-Метил-3,4-дигидроизохинолины в большинстве реакций выступают в качестве нуклеофилыгых реагентов, подвергающихся электрофильным атакам преимущественно по /?-С-атому енаминовой системы. 5-Арилфуран-2,3-дионы и ароилкетены на их основе известны как высокоэлекгрофильные реагеоты, для которых характерны реакции ацилирования с образованием соответственно ароилпирувоильных и ароилацетильных производных. Кроме того, для ароилкетенов возможны реакции циклоприсоединения по кратным связям, приводящие к образованию соответствующих гетероциклических систем. Химическое поведение этих классов соединений хорошо изучено по отдельности, в то время как их реакции друг с другом не подвергались систематическим исследованиям.

Представлялось также перспективным исследовать дальнейшие превращения первоначально образующихся в реакциях 1-метш1-3,4-дигидроизохинолинов и 5-арилфуран-2,3-дионов и ароилкетенов поликарбонильных производных шохинолина с бинуклеоф ильными реагентам и.

Цель работы. 1. Исследование взаимодействия 4-незамешенных и4-бешоил-5-арилфуран-2,3-дионов, алкиловых эфиров ароилпировиноградных кислот и ароилкетенов с 1-метил-3,4-дигидроюохинолинами. 2. Исследование взаимодействия 5-арилфуран-2,3-дионов и их производных с 3,4-дигидроизохинолинилиденацетамидами. 3. Исследование взаимодействия 5-арилфуран-2,3-дионов и их производных с индолом Фишера. 4. Изучение реакций первоначально образующихся в реакциях 1 -метил-3,4-дигидроизохинолинов и 5-арилфуран-2,3-дионов и ароилкетенов поликарбонильных производных изохинолинасКН,ЫН 1,2- и 1,4-бииуклеофильнымиреагеигами.

Научная новив на. В шучаемых нами реакциях в качестве электрофильных реагентов были использованы 5-арилфуран-2,3-дионы, 4-бешоил-5-фенш1фуран-2,3-дион, 6-арил-2,2-диметил4#-1,3-диоксин-4-оны, термолиз которых приводит к генерированию ароилкетенов, а в качестве пуклеоф ильных реагентов - замешенные 1-метил-3,4-дигидроизохинолины, как не содержащие дополнительных функциональных групп, так и содержащие дополнительную карбамидную группу - (3,4-дигидроизохинол ин-1 (2Я)ил иден)ацетамиды, а также индол Фишера.

Установлено, что взаимодействие 5-арифуран-2,3-дионов и алкиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с 1-метил-3,4-дигидрошохинолинами приводит к образованию арошширувоилзамещенных 1-метил-3,4-

дигидроизохинолинов, а взаимодействие 6-арил-2,2-диметил-4#-1,3-диоксин-4-онов с 1^етип-3,4-дигидрогоохинолинами - ароилацетилзамещенных 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов - (2Д57)-1 -арил-З-гидрокси-5 -(3,3-диалкил-3,4-диг идротохинолин-1 (2#)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионов и (12,32)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-Диалкил-3,4-дигидроюохинолин-1(2//)-илиден)-бут-3-ен-2-онов соответственно.

Найдено, что взаимодействие 4-бетоил-5-фенилфуран-2,3-диона с 1-метил-3,4-дигвдрошохинолинами приводит к образованию 2-[(2Г)-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2//)-илиден)метип]^1-бешоил-2-гидрокси-5-фе нилфуран-3 (2//)-онов.

Показано, что взаимодействие 5-арифуран-2,3-дионов и 4-бешоил-5-фенилфуран-2,3-диона с 3,4-дигидроизохинолшшлиденацетамидами приводит к образованию 3,4-диг идроиз охинолин-1 (2Я)-илидешшрролидин-2,4-дионов -(3^57)-5-(2-арил-2ч>ксоэтилиден)-3-(3,3-диметил-3,4-дигидроюохинолин-1(2//)-илиден)пирролидин-2,4-дионов и (3£)-3-(3,3-диметил-3,4-

дигидрогоохинолин-1(2//)-илиден)-5-(1,3-диоксо-1,3-дифенилпропан-2-илиден)пирролидин-2,4-дионов соответственно.

Установлено, что взаимодействие 6-арил-2,2-диметил-4//-1,3-диоксин-4-онов с 3,4-дигидроизохинолинилиденацетамвдами приводит к образованию 4-арил-3-[3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2#)-илиденпиридин-2,6(1#,ЗЯ)]-ДИ01юв.

Найдено, что взаимодействие 5-арифуран-2,3-дионо[! с индолом Фишера (2-метилен-1,3,3-триметилиццолином) приводит к образованию ароилпирувоилзамещенных индола Фишера, а взаимодействие 6-арил-2,2-д им ет ил -4 Я-1,3 -д и о кс и н -4 -о и о н с индолом Фишера - ароилацетилзамещенных индола Фишера - (22)-1-арил-3-гидрокси-5-(1,3,3-триметилиндолин-2-илиден)пент-2-ен-1,4-дионов и (32)-4-арил-4-гидрокси-1-(1,3,3-

трим етилиндолин-2-илиде н)бут-3 -е н-2 -онов соответственно.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее ароилпирувоилзамещенных 1-метил-3,4-

дигидроизохинолинов, ароилацетилзамещенных 1-метил-3,4-

дигидроюохинолинов, (3,4-дигидроюохинолин-1(2//)-илиден)метщ1-5-

фенилфуран-3(2Я)-онов, 3,4-дигидроизохинолин-1(2#)-илиденпирролидин-2,4-дионов, 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Я)-илидеипиридин-2,6-дионов,

ароилпирувоилзамещенных индола Фишера, ароилацетилзамещенных индола Фишера.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в центральной печати, 7 тезисов докладов конференций в сборниках научных трудов, получено 2 положительных решения о выдаче патентов РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на Всероссийской конференции «Енамины в органическом синтезе» (Пермь 2007), региональной научной конференции «35 Лет синтеза фурандионов» (Пермь, 2008),

Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), XI молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 74 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 7 рисунков, 2 таблицы. Список литературы включает 39 работ отечественных и зарубежных авторов.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность к.ф.-м.н. Алиеву Зайнутдину Гасановичу за проведение рсime неструктурных исследований (Институт проблем химической фгоики РАН, г. Черноголовка Московской обл.), к.х.н. Кодессу Михаилу Исааковичу за проведение исследований спектроскопии ЯМР (Институт органического синтеза, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург), к.фарм.н. Махмудову Рамизу Рагибовичу за проведение скриннинга биологической активности ряда синтезированных соединений (Естественнонаучный институт, г. Пермь).

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты №АГ° 07-03-96036, 0803-01032, 07-03-00001).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе приводятся литературные данные по взаимодействию диоксогетероциклов с 1-метю1-3,4-дигидроизохннолинами и их замещенными, на основании которых сделан выбор объектов исследований.

Во второй главе описаны результаты проведенных исследований.

Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с 1-метил-3,4-дигидроизахииолинами

В литературе имеются противоречивые сведения о реакциях 5-арилфуран-

2.3-дионов с 1-метил-3,4-дигидрошохинолинами. Описано ацилирование 5-арилфуран-2,3-дионами группы NH енаминоформы 1,3,3-триметил-3,4-диг идро га охинол и на с образованием Ы-аро1шпирувоил-3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метиленизохинолинов [Андрейчиков Ю.С., Шкляев B.C., Александров Б.Б., Ионов Ю.В., Вахрин М.И. ХГС, 1982, 420] и ацилирование 5-фенилфуран-2,3-дионом группы [¡-СИ енаминоформы 1-метил-3,3-пенгаметилен-3,4-дигидрошохинолина с образованием (22,52)-3-гидрокси-5-(3,3-пенгаметилен-3,4-дш'идроюохинолин-1(2Я)-илиден)-1-фенюхпе1тг-2-ен-

1.4-диона [Шкляев Ю.В., Масливец А.Н. ЖОрХ, 1996, 32, 319]. Нами предпринято исследование указанных реакций для определения структуры образующихся продуктов современными физико-химическими методами.

При взаимодействии 5-арилфуран-2,3-Дионов (la-ж) с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (2а-г) в соотношении 1:1 при кипячении в абсолютном бензоле или в абсолютном хлороформе в течение 2-30 мин (до исчезновения ярко-желтой окраски исходных фурандионов) с хорошими выходами получены продукты ацилирования группы yS-СН таутомерной енаминоформы А изохинолинов (2а-г) карбонильной группой в положении 2 5-арилфуран-2,3-дионов (1а~ж) с последующим раскрытием фурандионового цикла по связи С/-С2 — (2Д52)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-Диалкил-3,4-дигвдроизохинолин-1(2//)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы (За-н). Спектральные характеристики соединений (За-н) свидетельствуют о их существовании в ДМСО-fifc в виде смеси енольной формы Б и дикетонной формы В в соотношении -9:1.

R. ^^ .Alk1 R

Alk2' Alk'

1: Аг= Ph (а),СЛМе-п (б), CtH^Cl-« (вХС^ОМе-и (г),С Л^Огп <д), CJltf-n (е),С<ЛЛ г-

п (ж); 2: R = Н, Alk' = Alk2 = Ме (а), Alk' =Ме , Alk2 = Bu (б), R

= ОМе, Alk1 = Alk2 = Ме (в),

■ R-HR =ОСН£Н£>,А1к1 = А1кг = Ме (г); 3: R = Н,Alk1 = Alk2 = Me, Ar= Ph (а), Аг = СйНД1е-и (б), Аг = С<Н£1-я(вХ Аг^СбВД-и (rX Ar = Ctfßr-n (дХ А1к' = Ме, Alk2 = Bu, Аг = CJB/Me-" (e),R = ОМе, Alk' = Alk2 = Me, Ar = Ph (жХ Аг=С<Н.Ме-« (зХ Аг = СбН.|С1-и (и), Ar = C(HjOMe-« (к), Ar = C^H4NOr«(flX Ar=C<H4w» (m),R+R =ОСН£Н А Alk1 = А1к2 =

Ме, Ar = Ph (н)

Структура соединения (Зн) подтверждена данными РСА.

Рис. 1. Молекулярная структура соединения Зн. Ранее приписываемую для соединений (За-д) структуру Ы-ароилпирувоил-1,2,3,4-тетрагчдро-2-метиленизохинолинов Г следует считать ошибочной.

Взаимодействие алкиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с 1-метил-3,4-дигидрою охинолинам и В продолжение исследований реакции 5-арилфуран-2,3-дионов с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами ш учено взаимодействие (2)-алкил 4-арил-2-гцдрокси-4-оксобут-2-еноатов (алкиловых эфиров ароилпировиноградных кислот) (4а-д) с 1-метил-3,4-дигвдроизохинолинами (2а,в). Интерес к указанному взаимодействию вызван тем, что эфиры (4)- продукты раскрытия цикла фурандионов (1) спиртами - обычно проявляют отличные от фурандионов (1) химические свойства. Следует также отметить, что эфиры (4) могут быть синтезированы конденсацией Клягаена ацетофенонов с диалкилоксалатами и являются более доступными соединениями, чем фурандионы (1).

При нагревании в среде абсолютного хлороформа (2)-ал к ил 4-арил-2-гидрокси-4-оксобут-2-еноатов (4а-д) с изохинолинами (2а,в) в соотношении 1:1 в течение 5-7 ч (кош-роль ТСХ) образуются соединения (За-м), идентифицированные путем сравнения с заведомо швестнымиобразцами.

Ar—С C-COOAlk II I -

Н 4а - д За-м (86-92%)

4: Alk =Ме, Ar = Ph (а), CJijOMe-i! (B);Cil,JNrO;r» (г), Alk = Et, Аг=СбИЛ02-«

(д); 2: R =Н, Alk' = Alk2 = Ме (a),R =ОМе, Alk'= Alk2 =Ме (в); 3: R =Н, Alk'= Alk2 = Me, Ar = Ph = (r\R =OMe, Alk1 = Alk2 = Me, Аг= № (ж\ Ar = C<H.iOMe-« (к), Ar

= CiH4N02-« (л1 Ar — CiiiF-n (м) По-видимому, при указанном взаимодействии происходит ацилирование группы ß-CH таутомерной енаминоформы А изохинолинов (2а,в) сложноэфирной группой эфиров ароилпировиноградных кислот (4а-д), что является для них нехарактерным - обычно при реакциях эфиров ароилпировиноградных кислот (4а-д) с нуклеофнлами происходит замещение у наиболее электрофильного а-углеродного атома этих эфиров.

Взаимодействие (2г,52)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диалкш1-3,4-дигидроюохинолин-1 (2Н)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионов с о-фепилендиамином и гидразином Ранее для соединений (3) постулировалась структура продуктов NH-ацилирования енаминоформы изохинолинов - М-ароилпирувоил-1,2,3,4-тетрагидро-2-метиленизохинолинов - в основном на основании легкого отщепления шохинолина под действием о-фенилендиамина, что характерно для N-ароилпирувоилам инов. С целью объяснения наблюдаемых результатов нами изучены реакции соединений (3) с бинуклеофильными реагентами — о-фешшендиамином и гидразином.

При нагревании в этаноле или уксусной кислоте соединений (36,в,н) с о-фенилендиамином в соотношении 1:1 в течение 1-1.5 ч (контроль ТСХ) образуются (^-3-фенацилиден-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалоны (5а-в),

идентифицированные путём сравнения с заведомо известными образцами, полученными встречным синтезом из эфиров ароилпировиноградных кислот и о-фенилевдиамина. По-видимому, на первой стадии взаимодействия происходит атака аминогруппой о-фенилендиамина атома углерода в положении 4 боковой цепи соединений (3) с образованием циклического полуаминаля Д с последующим разрывом связи С'-С5 и гидролитическим отщеплением молекулы изохинолина (2а,г). Ранее подобный легкий разрыв углерод-углеродной связи под действием бинуклеоф ильных реагентов наблюдался у 1,б-диарилгексан-1,3,4,6-тетраонов.

О Ar Sa-в (87-90%)

^С—COOAlk I

4а,е,ж

3:R =Н,Аг = СбНМеч/(б), Аг=СбН4СМ (b),R+R =ОСН£Нр, Ar= Ph (н);5:Аг = СЛЛ1еч? (а), Ar = C<iljCI-« (б), Ar= Ph (в); 2: R = Н (a),R+R = ОСН£Н£> (г); 4: Alk =Ме, Ar=Ph (еХСЛ4С1-и (ж)

При взаимодействии соединений (Зд,н) с гидразином в соотношении 1:1 при нагревании в этаноле в течение 30 мин образуются типичные для взаимодействия /?-дикарбонильных соединений с гидразином продукты атаки аминогруппами гидразина атомов углерода енолизованного /3-дикетошюго фрагмента соединений (Зд,н) - (^-2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2//>илиден)-1-(3-арил-1#-пиразол-5-ил)этаноны (6а,б).

R Зд>" Ar R

3:R =Н, = (д), R-Ж. =ОСН£НА Аг= № (и); 6: R =Н, Ar = С<И,Вг-» (a),R+R =

OCH£HAAr=Ph(6) Структура соединения (66) подтверждена данными РСА.

6а,б (86-89%)

Рис. 2. Молекулярная структура соединения 66.

Взаимодействие 6-арил-2,2-диметил-4Н-1,3-диоксин-4-онов с 1 -метил-3,4-

дигидроизохинолинами В продолжение исследований взаимодействия 5-арилфуран-2,3-дионов и алкиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с енаминами класса изохинолина тми предприняты попытки изучения реакций ароилкетенов с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинам и.

Известно, что 5-арилфуран-2,3-дионы при нагревании претерпевают термическое декарбонилирование с образованием ароилкетенов, участвующих в межмолекулярных реакциях циклоприсоединения с активными диенофилами и ацилирующих слабые нуклеофилы с образованием ароилацетильных производных. В то же время, сами фурандионы могут ацилировать нуклеофильные реагеты при температуре, ниже требуемой для генерирования ароилкетенов, с образованием ароилпирувоильных производных. 6-Арил-2,2-диметил-4//-1,3-диоксин-4-оны - продукты реакции [4+2]циклоприсоединения ароилкетенов, генерируемых термическим декарбонилированием 5-арилфуран-2,3-дионов, по связи С=О ацетона - могут при нагревании претерпевать ретро-реакцию Дильса-Альдера и служить «источником» ароилкетенов.

При нагревании в абсолютном толуоле 6-арил-2,2-диметшМ//-1,3-диоксин^-онов (7а,б) с 1-метил-3,4-дигидрогаохинолинами (2а-в,д) в соотношении 1:1 в течение 60-90 мин (контроль ТСХ) с хорошими выходами получены продукты ацилирования группы у?-СН таутомерной енаминоформы А изохинолинов (2а-к,л) ароилкетенами (8а,б), генерируемыми при термическом элиминировании молекулы ацетона из 6-арил-2,2-диметил-4//-1,3-диоксин-4-онов (7а,б) — (1^32)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Я)-илиден)-бут-3-ен-2-оны (9а-ж). Спектральные характеристики соединений (9а-ж) свидетельствуют о их существовании в ДМСОч4 в виде смеси кетое ноль ной формы Е и дикетонной формы Ж в соотношении ~9:1.

1,7,8: Ar= Ph (я), CJIjMc-n (б); 2: R =Н, Alk1 = Alk2 = Ме (a), Alk' = Ме , Alk2 =Bu (6), R = OMe, Alk1 = AIk2 = Me (в), R =OEt, Alk1 = Alk2 = Me (д); 9:R =H, Alk1 = Alk2=Me, Ar= Ph (a),Ar=C<ilAiem(6)> Alk1 =Me, AIk2 = Bu, Ar = Ph (в), Аг = СбН.№е-я (г), R =OMe, Alk1 = Alk2 = Me,Ar = Ph(a), Аг=С<}Ше-п(е),К =OEt,Alk1=Alk2 = Me,Ar=Ph (ж)

Структура соединения (9д) подтверждена данными PC А.

Рис. 3. Молекулярная структура соединения 9д. Молекула (9д) стабилизирована двумя прочными внутримолекулярными водородным и связями с участием одного итого же атома кислорода!

Взаимодействие (12,32)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидрошохинолип-1(2Н)-илиден)-бут-3-ен-2-онов с гидразином При взаимодействии соединений (9е,ж) с гидразином в соотношении 1:1 при нагревании в этаноле в течение 30 мин образуются типичные для взаимодействия /?-дикарбонильных соединений с гидразином продукты атаки аминогруппами гидразина атомов углерода енолюованного /?-дикетонного фрагмента соединений (9е,ж) - 3,3-диметил-1-[3(5)-арил-1Я-пиразсш-5(3)-ил)метилен]-1,2,3,4-тетрагидрошохинолины (10а,б).

9:11 =ОМе,Аг = С<Д4Ме-я(е);К. = ОН, Аг = РЬ (ж); 10:Я =ОМе, Аг = С¿Ше-п =

ОЕ^ Аг= РЬ (б)

Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с (2)-2-(3,3-диметш1-3,4-дигидрошохшюлин-1(2Н)илиден)ацетамидами В продолжение исследований реакций 5-арилфуран-2,3-дионов с замещенными 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами, не содержащими дополнительных функциональных групп, а также с целью установления общности реакций фурандионов с производными 3,4-дигидроизохинолина, нами гаучено взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с замещенными 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами, содержащими дополнительную амидную группу, -замещенными (3,4-дигидроизохинолин-1(2Я)илиден)ацетамидами. Эти соединения имеют три нуклеофильных центра - группу /?-СН и группу №1 енаминофрагмента, а также ацетамидную группу ЫН2, и направление первоначальной атаки одного из них при ацилировании могло определяющим образом сказаться на структуре образующихся веществ.

При нагревании в абсолютном бензоле 5-арилфуран-2,3-дионов (1а-в) с (2)-2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1 {2//)илиден)ацетамидами (11а,б) в соотношении 1:1 в течение 1-2 ч (контроль ТСХ) образуются (ЗД52)-5-(2-арил-2чжсоэтшшден)-3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Я)-илиден)цирролидин-2,4-дионы (12а-е).

оХСс

11а,б снсомнг

о-

1а-в

^СН,

Г м Р~С1Ь

о^ 4

о'

Кг*

||

ш

1 м

-Н:0 нм-12я-е (83-88%)

1:Аг = № (аХСбНМе^(б),С«Н^С1^ (в); И: Я=Н (а),ОМе (б); 12: Аг = РЬ,К =Н (яХ ОМе (б);Аг = СЛМе-л,К =Н (в),ОМе (г);Аг = СбН^1-п,а =Н (дХОМе(с)

Образование соединений (12) происходит вследствие ацклирования группы /?-СН енаминофрагмента соединений (11) карбонильной группой в положении 2 фурандионов (1) с последующим раскрытием фурандионового цикла по связи О'-С2, как описано для реакций этих фурандионов с ОН, SH и NH моно- и бинуклеофилами, с дальнейшей (£-£)-изомертацией и внутримолекулярной циклизацией с отщеплением молекулы воды.

Структура соединения (12а) подтверждена данными РСА.

Взаимодействие 6-арил-2,2-диметш1~4Н-1,3-диоксин-4-онов с (2)-2-(3,3-диметш1-3,4-дигидр01а0хш10лип-1(2Н)илиден)ацетамидами В продолжение исследований взаимодействия 5-арилфуран-2,3-дионов с (2)-2-(3,3 -дим етил-3,4-диг идроиз охинолин-1 (2//)илиде н)ацетам идам и (11) нам и предприняты попытки изучения реакций ароилкетенов с (2)-2-(3,3-дим етил-3,4-дигидрошохинолин-1(2//)илиден)ацетамидами (11).

При нагревании 6-арил-2,2-диметил^4#-1,3 -диоксин^ -онов (7а,б) с (7)-2-(3,3-дим етил-3,4-дигндроюохинолин-1 (2//)илидеп)анотам идам и (11а,б) в соотношении 1:1 в абсолютном толуоле в течение 30-60 мин (контроль ТСХ) образуются 4-арил-3-[3,3-диметил-3,4-дигидротохинолин-1(2Л)-

шшденпиридин-2,6(Ш,ЗЯ)]-дионы (13а-г).

7,8: Ar= Ph (а), СЛМе-и (б); И: R =Н (а), ОМе (б); 13: Ar = Ph,R = Н (а), ОМе (б), Аг = CÍIMe-n.R =Н (в), R =ОМе (г)

Образование соединений (13) происходит вследствие ацилирования группы /?-СН енаминофрагменга (2)-2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2#)илиден)ацетамидов (11) ароилкетенами (8), генерируемыми при термическом отщеплении молекулы ацетона из диоксинонов (7), с последующей внутримолекулярной циклизацией.

Взаимодействие 4-6сюош1-5-фенш1фуран-2,3-диона с 1-мепшл-3,4-дигидроизохиполипами Нами предприняты попытки модификации структуры фуран-2,3-дионов с целыо (вменения рег но направленности их взаимодействия с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами. Как оказалось, введение дополнительной бешоильной группы в положение 4 фуран-2,3-дионов не меняет направление указанного взаимодействия.

При взаимодействии 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона (14)с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами (2а,б,д) в соотношении 1:1 при нагревании в абсолютном бензоле в течение 1-2 мин до исчезновения окраски исходного фурандиона, образуются 2-[(2)-(3,3-диалкил-3,4-диг идроизохинолин-1 (2Н)-илиден)метил]-4-бензоил-2-гидрокси-5-фенилфуран-3(2Я)-оны (15а-в).

15: R =Н, Alk1 = Alk2 =Ме (а), Alk1 = Ме , Alk2 =Bu (G),R =OEt, Alk1 = Alk2 = Me (в) Образование соединений (15а-в) происходит, по-видимому, вследствие ацилирования группы /?-СН енаминофрагменга таутомерной енаминоформы изохинолина А карбонильной группой в положении 2 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона (14) с последующим раскрытием фурандионового цикла по связи О'-С' и дальнейшей кольчато-цепной изомеризацией.

Взаимодейспюие 4-беюоил-5-фенилфуран-2,3-диона с (2)-2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)илиден)ацетамидами При взаимодействии 4-бекзоил-5-фенилфуран-2,3-диона (14) с (2)-2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2//)илиден)ацетамидами (На,б) в соотношении 1:1 при нагревании в абсолютном бензоле в течение 30-60 мин до

исчезновения окраски исходного фурандиона, образуются (3£)-3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2//)-илиден)-5-(1,3-диоксо-1,3-дифенилпропан-2-илиден)пирролидин-2,4-дионы (16а,б).

рьсо.

СОРЛ

11,16:11=Н(аХОМе(б) Образование соединений (16) происходит по схеме, близкой к вышеописанной, вследствие ацилирования группы /?-СН енаминофрагмента соединений (И) карбонильной группой в положении 2 фурандиона (14) с последующим раскрытием фурандионового цикла по связи О -С2, дальнейшей (£-£)-изомеризацией и внутримолекулярной циклизацией с отщеплением молекулы воды.

Взаимодействие 5-арилфуран-2,3-дионов с индолом Фишера В результате исследования взаимодействия фуран-2,3-дионов и их производных с замещенными 3,4-дигидроизохинолинами разработаны препаративные способы модификации их структуры, в том числе введения ароилпирувоильного и ароилуксусного фрагментов в молекулы 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов.

Нами предприняты попытки расширения круга гетероциклических енаминов с целью использования изученной методологии введения ароилпирувоильного и ароилуксусного фрагментов в их структуру.

При нагревании 5-арилфуран-2,3-диоиов (1а,б) с 2-м етилен-1,3,3-триметилиндолином (индолом Фишера) (17) в соотношении 1:1 в абсолютном бензоле в течение 1-2 мин (до исчезновения ярко-желтой окраски исходных фурандионов) с хорошими выходами получены (22)-1-арил-3-гидрокси-5-(1,3,3-триметилиндолин-2-илиден)пент-2-ен-1,4-дионы (18а,б). Спектральные характеристики соединений (18а,б) весьма близки к таковым модельного соединения (Зн), структура которого подтверждена данными РСА (рис.1) и свидетельствуют о их существовании в ДМСО-а^ в виде смеси кетоенольной формы 3 и дикетонной формы И в соотношении ~5:1.

1,18:Аг=РЬ (а),С(Н4Ме-п(б)

По-видимому, при описываемом взаимодействии происходит ацилирование группы /?-СН2 индола Фишера (17) карбонильной группой в положении 2 5-арилфуран-2,3-Дионов (1а,б) с последующим раскрытием фурандионового цикла по связи О'-С2, как это описано для реакций 5-арилфуран-2,3-Дионов с 1-метил-3,4-дитидроизохинолинами.

Взаимодействие 6-арил-2,2-диметш1-4Н-1,3-диоксин-4-опов с индолом

Фишера

При взаимодействии 6-арил-2,2-диметил-4#-1,3-диоксин-4-онов (7а-г) с 2-мстилсн-1,3,3-тримст ил индол ином (индолом Фишера) (17) в соотношении 1:1 при нагревании в абсолютном толуоле в течение 5-10 мин при хроматографическом контроле за ходом реакции с хорошими выходами получены (37)-4-арил-4-гидрокси-1 -(1,3,3-триметилиндолин-2-илидсн)бут-3-ен-2-оны (19а-г), Спектральные характеристики соединений (19а-г) весьма близки к таковым модельного соединения (9д), структура которого подтверждена данными РСА (рис.3), и свидетельствуют о их существовании в ДМСО-й^ в виде смеси кетое ноль ной формы К и дикетонной формы Л в соотношении ~9:1.

7,8,19: Ar= Ph (а), СЛ<Ме-и (б),СЛ£1-л (в), CJijOEt-« (г) По-видимому, при описываемом взаимодействии происходит ацилирование группы р-СН2 индола Фишера (17) ароилкетенами (8), генерируемыми при термическом отщеплении молекулы ацетона ш диоксинонов (7).

В третьей главе приведены методики синтеза и физ ико-хим иче ские характеристики полученных соединений.

В приложении приведены данные о биологической активности синтезированных соединений.

Анальгетическую активность соединений (За-к, 9г-ж, 21а,б) изучали на беспородных мышах массой 18-22 г по методу «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах, в соответствии с существующими методиками. Испытуемые соединения проявили умеренное анальгетическое действие в дозе 50 мг/кг, достоверно снижая (по сравнению с контролем - крахмальной слизью) порог болевой чувствительности, а соединения За-н,д,к, 9г,д, 21а,б показали выраженный анальгетический эффект, превышающий таковой препарата сравнения - анальгина.

Противовоспалительную активность соединений (За,б,з,9г,е) изучали на беспородных белых крысах обоего пола массой 180-220 г. Соединение 9г проявило выраженное противовоспалительное действие в дозе 50 мг/кг. Степень ингибирования воспалительного отека к контролю (по каррагениновой модели воспаления) составила 49%, что находится примерно на уровне препарата сравнения - орггофена.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что 5-арилфуран-2,3-дионы и 4-бегаоил-5-фенилфуран-2,3-дион ацилируют группу /?-СН енаминофрагмента таутомерной енаминоформы 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов с раскрытием фурандионового цикла по связи О'-С2 и образованием соответствующих ароилпирувоильных производных.

2. Найдено, что алкиловые эфиры ароилпировиноградных кислот ацилируют группу /?-СН енаминофрагмента таутомерной енаминоформы 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов сложнюфирной карбонильной группой.

3. Показано, что ароилкетены, генерируемые при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4Я-1,3-диоксин-4-онов, ацилируют группу /?-СН енаминофрагмента таутомерной енаминоформы 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов с образованием соответствующих ароилацетильиых производных.

4. Установлено, что 5-арилфуран-2,3-дионы и 4-бегаоил-5-фенилфуран-2,3-дион ацилируют группу /З-СН енаминофрагмента (2Э-2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2//)ш1Иден)ацетамвдов с раскрытием фурандионового цикла по связи О1-С2 и дальнейшей внутримолекулярной циклизацией и образованием 3,4-дигидроюохинолин-1(2#)-илиденпирролидин-2,4-дионов.

5. Найдено, что ароилкетены, генерируемые при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4Я-1,3-диоксин-4-онов, ацилируют группу /?-СН енаминофрагмента (7)-2-(3,3-диметил-3,4-дигидрогоохинолин-1(2Я)илиден)ацетамидов с дальнейшей внутримолекулярной циклизацией и образованием 3,4-дигидрогаохинолин-1 (2Я)-илиденпиридин-2,6-дионов.

6. Показано, что 5-арилфуран-2,3-дионы и ароилкетены ацилируют группу р-СНг енаминофрагмента индола Фишера с образованием соответствующих ароилпирувоильных и ароилацетильиых производных индола Фишера.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. В.В. Халтурина, Ю.В. Шкляев, З.Г. Алиев, А.Н. Масливец / Взаимодействие 1-мегил-3,4-дигкдроизохинолинов с 5-арилфуран-2,3-дионами и (Z)-алкил 4-арил-2-гидрокси^4-оксобут-2-сноатами. Кристаллическая и молекулярная структура (22^52)-3-гидрокси-5-(8,8-диметил-2,3,8,9-тетрагидро-[1,4]диоксино[2,3-§]изохинолин-6(7//)-илиден)-1н|)енилпенг-2-ек-1,4-диона // ЖОрХ. 2009. Т. 45. Вып. 5. С. 743-748.

2. В.В. Халтурина, С.Н. Шуров, А.Н. Масливец / Мягкое ацилирование индола Фишера 5-арилфуран-2,3-дионами //ЖОрХ. 2009. Т. 45. Вып. 6. С. 958-959.

3. В.В. Халтурина, Ю.В. Шкляев, А.Н. Масливец / Взаимодействие 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов с алкиловыми эфирами ароилпировиноградных кислот // ЖОрХ. 2009. Т. 45. Вып. 6. С. 965-966.

4. В.В. Халтурина, Ю.В. Шкляев, А.Н. Масливец / Взаимодействие енаминов класса изохинолина с фурандионами и их производными // Докл. IV Всероссийской конференции «Енамины в органическом синтезе». Пермь. 2007. С. 307-311.

5. В.В. Халтурина, Ю.В. Шкляев, А.Н. Масливец / Взаимодействие енаминов класса изохинолина с фурандионами и их производными // Тез. региональной научной конференции «35 Лет синтеза фурандионов». Пермь. 2008. С. 69.

6. В.В. Халтурина, P.A. Шамсиев, Ю.В. Шкляев, А.Н. Масливец / Исследование взаимодействия амида изохинолинкарбоновых кислот и с фурандионами и их производными // Тез. региональной научной конференции «35 Лет синтеза фурандионов». Пермь. 2008. С. 70.

7. В.В. Халтурина, Ю.В. Шкляев, З.Г. Алиев, А.Н. Масливец / Взаимодействие замещенных изохинолинов с фуран-2,3-дионами и их производными Н Докл. Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике». Пермь. 2008. С. 389-393.

8. В.В. Халтурина, Ю.В. Шкляев, З.Г. Алиев, А.Н. Масливец / Карбонильные производные изохинолинов в синтезе гетероциклических систем // Докл. XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов. 2008. С. 293-295.

9. В.В. Халтурина, Ю.В. Шкляев, А.Н. Масливец / Взаимодействие енаминов класса изохинолина с фурандиотми и их производными // Докл. XI молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2008. С. 210-212.

10. В.В. Халтурина, Ю.В. Шкляев, З.Г. Алиев, А.Н. Масливец/ Взаимодействие замещенных изохинолинов с фуран-2,3-дионам и и их производными П Докл. Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск. 2009. С. 216-218.

Подписано в печать 11. «39.0?) .Формат 60x84/16 Усл. псч. л.1,16 . Тираж 100 экз. Заказ

Типография Пермского государственного университета 614990. г. Пермь, ул. Букирева, 15

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Взаимодействие диоксогетероциклов с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами и их замещенными (обзор литературы).

1.1. Реакции моноциклических пирролдионов с енаминами класса изохинолина.

1.2. Реакции пирролбензоксазинтрионов с енаминами класса изохинолина.

1.3. Взаимодействие пирролохиноксалинтрионов с енаминами класса изохинолина.

1.4. Взаимодействие фуран-2,3-Дионов с енаминами класса изохинолина.

Актуальность темы. Одним из важнейших направлений развития современной органической химии является поиск новых функциональнозаме-щенных гетероциклов, на основе которых разрабатываются методы получения различных классов органических соединений, в том числе обладающих выраженной биологической активностью. Этим требованиям во многом удовлетворяют 1-метил-3,4-дигидроизохинолины и фуран-2,3-дионы.

Наши исследования посвящены изучению взаимодействия представителей больших классов органических соединений, а именно 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов и 5-арилфуран-2,3-дионов и ароилкетенов на их основе. 1-Метил-3,4-дигидроизохинолины в большинстве реакций выступают в качестве нуклеофильных реагентов, подвергающихся электрофильным атакам преимущественно по /?-С-атому енаминовой системы. 5-Арилфуран-2,3-дионы и ароилкетены на их основе известны как высокоэлектрофильные реагенты, для которых характерны реакции ацилирования с образованием соответственно ароилпирувоильных и ароилацетильных производных. Кроме того, для ароилкетенов возможны реакции циклоприсоединения по кратным связям, приводящие к образованию соответствующих гетероциклических систем. Химическое поведение этих классов соединений хорошо изучено по отдельности, в то время как их реакции друг с другом не подвергались систематическим исследованиям.

Представлялось также перспективным исследовать дальнейшие превращения первоначально образующихся в реакциях 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов и 5-арилфуран-2,3-дионов и ароилкетенов поликарбонильных производных изохинолина с бинуклеофильными реагентами.

Цель работы. 1. Исследование взаимодействия 4-незамещенных и 4-бензоил-5-арилфуран-2,3-дионов, алкиловых эфиров ароилпировиноградных кислот и ароилкетенов с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами. 2. Исследование взаимодействия 5-арилфуран-2,3-ДИОнов и их производных с 3,4-дигидроизохинолинилиденацетамидами. 3. Исследование взаимодействия 5-арилфуран-2,3-дионов и их производных с индолом Фишера. 4. Изучение реакций первоначально образующихся в реакциях 1-метил-3,4-дигидро-изохинолинов и 5-арилфуран-2,3-дионов и ароилкетенов поликарбонильных производных изохинолина с NH,NH 1,2- и 1,4-бинуклеофильными реагентами.

Научная новизна. В изучаемых нами реакциях в качестве электрофиль-ных реагентов были использованы 5-арилфуран-2,3-дионы, 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-дион, 6-арил-2,2-диметил-4/7-1,3-диоксин-4-оны, термолиз которых приводит к образованию ароилкетенов, а в качестве нуклеофильных реагентов - замещенные 1-метил-3,4-дигидроизохинолины, не содержащие дополнительных функциональных групп и замещенные 1-метил-3,4-дигидроизохинолины, содержащие дополнительную амидную группу, — замещенные (3,4-дигидроизохинолин-1(2Д)илиден)ацетамиды, а также индол Фишера.

Установлено, что взаимодействие 5-арифуран-2,3-дионов и алкиловых эфиров ароилпировиноградных кислот с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами приводит к образованию ароилпирувоилзамещенных 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов, а взаимодействие 6-арил-2,2-диметил-4/7-1,3-диоксин-4-онов с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами — ароилацетилзамещен-ных 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов — (2Z,5Z)-l-apил-3-гидpoкcи-5-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2//)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионов и

1 Z,3Z)-4-apmi-4-rHflpoKCH-1 -(3,3 -диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2 Н)-илиден)-бут-3-ен-2-онов соответственно.

Найдено, что взаимодействие 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с 1-метил-3,4-дигидроизохинолинами приводит к образованию 2-[(Z)-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2//)-илиден)метил]-4-бензоил-2-гидрокси-5-фенилфуран-3(2Я)-онов.

Показано, что взаимодействие 5-арифуран-2,3-дионов и 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с 3,4-дигидроизохинолинилиденацетамидами приводит к образованию 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Я)-илиденпирролидин-2,4-дионов - (3£,52)-5-(2-арил-2-оксоэтилиден)-3-(3,3-диметил-3,4дигидроизохинолин-1 (2//)-илиден)пирролидин-2,4-дионов и (3£)-3-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Я)-илиден)-5-(1,3-Диоксо-1,3-дифенилпропан-2-илиден)пирролидин-2,4-дионов соответственно.

Установлено, что взаимодействие 6-арил-2,2-диметил-4//-1,3-диоксин-4-онов с 3,4-дигидроизохинолинилиденацетамидами приводит к образованию 4-арил-3-[3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Я)-илиденпиридин-2,6(1#,3#)]-дионов.

Найдено, что взаимодействие 5-арифуран-2,3-дионов с индолом Фишера (2-метилен-1,3,3-триметил индол ином) приводит к образованию ароилпиру-воилзамещенных индола Фишера, а взаимодействие 6-арил-2,2-диметил-4//

1.3-диоксин-4-онов с индолом Фишера — ароилацетилзамещенных индола Фишера - (22)-1-арил-3-гидрокси-5-(1,3,3-триметилиндолин-2-илиден)пент-2-ен-1,4-дионов и (32)-4-арил-4-гидрокси-1 -(1,3,3-триметилиндолин-2-илиден)бут-3-ен-2-онов соответственно.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее ароилпирувоилзамещенных 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов, ароилацетилзамещенных 1-метил-3,4дигидроизохинолинов, (3,4-дигидроизохинолин-1(2//)-илиден)метил-5фенилфуран-3 (2Я)-онов, 3,4-дигидроизохинолин-1 (2 /7)-илиден п иррол ид ин

2.4-дионов, 3,4-дигидроизохинолин-1 (2//)-илиденпиридин-2,6-дионов, аро-илпирувоилзамещенных индола Фишера, ароилацетилзамещенных индола Фишера.

Предлагаемые методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы как препаративные в синтетической органической химии.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в центральной печати, 7 тезисов докладов конференций в сборниках научных трудов, получено 2 положительных решения о выдаче патентов РФ.

Апробация. Результаты работы доложены на IV Всероссийской конференции «Енамины в органическом синтезе» (Пермь 2007), региональной научной конференции «35 Лет синтеза фурандионов» (Пермь, 2008), Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь,

2008), XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008), XI молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск,

2009).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим числом 74 страницы машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, приложения и выводов, содержит 7 рисунков, 2 таблицы. Список литературы включает 39 работ отечественных и зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что 5-арилфуран-2,3-дионы и 4-бензоил-5-фенилфуран

2.3-дион ацилируют группу /?-СТТ енаминофрагмента таутомерной енаминоформы 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов с раскрытием фурандионового

1 2 цикла по связи О -С и образованием соответствующих ароилпирувоильных производных.

2. Найдено, что алкиловые эфиры ароилпировиноградных кислот ацилируют группу /?-СН енаминофрагмента таутомерной енаминоформы 1-метил

3.4-дигидроизохинолинов сложноэфирной карбонильной группой.

3. Показано, что ароилкетены, генерируемые при термолизе 6-арил-2,2-димстил-4/7-1,3-диоксин-4-онов, ацилируют группу /?-СН енаминофрагмента таутомерной енаминоформы 1-метил-3,4-дигидроизохинолинов с образованием соответствующих ароилацетильных производных.

4. Установлено, что 5-арилфуран-2,3-дионы и 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-дион ацилируют группу /?-СН енаминофрагмента (Z)-2-(3,3-диметил-3,4дигидроизохинолин-1(2Я)илиден)ацетамидов с раскрытием фурандионового

1 2 цикла по связи О -С и дальнейшей внутримолекулярной циклизацией и образованием 3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-илиденпирролидин-2,4-дионов.

5. Найдено, что ароилкетены, генерируемые при термолизе 6-арил-2,2-диметил-4#-1,3-диоксин-4-онов, ацилируют группу /i-СН енаминофрагмента (2)-2-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1(2//)илиден)ацетамидов с дальнейшей внутримолекулярной циклизацией и образованием 3,4-дигидроизохинолин- 1 (2//)-илиденпиридин-2,6-дионов.

6. Показано, что 5-арилфуран-2,3-дионы и ароилкетены ацилируют группу /?-СН2 енаминофрагмента индола Фишера с образованием соответствующих ароилпирувоильных и ароилацетильных производных индола Фишера.

1. БанниковаЮ.Н., Рожкова Ю.С., Шкляев Ю.В., Масливец А.Н. ЖОрХ\2008, 44, 706.

2. Денисламова Е.С., Шкляев Ю.В., Масливец А.Н: Тез. докладов международной конференции, «Техническая химия. От теории к практике». Пермь, 2008; 166.

3. Алиев З.Г., Масливец А.Н., Боздырева К.С., Банникова Ю.Н., Рачева H.JI. Тез. докладов IV Национальной кристаллохимической конференции. Черноголовка, 2006, 100.'

4. Bannikova Yu.N., Maslivets A.N., Rozhkova Yu.S., Shklyaev Yu.V., Aliev Z.G. Mendeleev Commun., 2005,15, 158.

5. Mashevskaya I.V., Duvalov A.V., Rozhkova Yu.S., Shklyaev Yu.V., Ra-cheva N.L., Bozdyreva K.S., Maslivets A.N. Mendeleev Commun., 2004,14,75.

6. Рачева Н.Л., Шкляев Ю.В., Рожкова Ю.С., Масливец А.Н. ЖОрХ, 2007, 43,1335.

7. Боздырева К.С., Масливец А.Н., Шкляев Ю.В., Рожкова Ю.С. Тез. докл. Международной научно-технической конференции «Пёрспекти-вы развития* химии и практического применения алициклических соединений», Самара, 2004,71.

8. Дыренков P.O., Клинчина M.JL, Машевская И.В., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Масливец А.Н. Тез. докл. VIII Научной школы-конференции по органической химии, Казань, 2005, 315.

9. Андрейчиков Ю.С., Шкляев B.C., Александров Б.Б., Ионов Ю.В., Вах-рин М.И. ХГС, 1982, 420.

10. Ю.Шкляев Ю.В., Масливец А.Н. ЖОрХ, 1996, 32, 319.

11. П.Халтурина В.В., Шкляев Ю.В., Алиев З.Г., Масливец А.Н; ЖОрХ,2009, 45. 743.

12. Nising C.F., Ohnemuller U.K., Fridrich A., Lesch В., Steiner J., Schnockel H., Nieder M., Brase S. Chem.-Eur. J., 2006, 72, 3647.

13. Sokol V.I., Davydov V.V., Merkufeva N.Yu., Sergienko Y.S., Al-Salekh O.A., Shklyaev Yu.V. Zh. Neorg. Шт., 2004, 49, 1614.

14. Андрейчиков Ю.С., Гейн B.JI., Залесов В.В., Козлов А.П., Колленц Г., Масливец А.Н., Пименова Е.В., Шуров С.Н. Химия пятичленных 2,3-диоксогетероциклов, Пермь, изд-во Перм. ун-та, 1994, 5.

15. Михайловский А.Г., Шкляев B.C. ХГС, 1994, 946.

16. Шкляев Ю.В., Шкляев B.C., Александров Б.Б., Терешатова Э.Н., Беги-шев В.П. А.с.№ 1620448 (СССР). БИ., 1991, 2.

17. Шкляев Ю.В. ХГС, 2004, 627.

18. Sosnovskikh V.Ya., Usachev B.I., Sizov A.Yu., Vorontsov I.I., Shklyaev Yu.V. Organic Letters, 2003, 5, 3123.

19. Тютин В.Ю., Чкаников Н.Д., Шкляев Ю.В., Шкляев B.C., Коломиец А.Ф., Фокин А.В. Изв. РАН. Сер. хим., 1992, 8, 1888.

20. Андрейчиков Ю.С., Тендрякова С.П., Налимова Ю.А., Плахина Г.Д. ХГС, 1977, 1030.

21. Maurin С., Bailly F., Cotelle Ph. Tetrahedron, 2004, 60, 6479.

22. Халтурина B.B., Шкляев Ю.В., Масливец А.Н. ЖОрХ, 2009, 45, 965.

23. Андрейчиков Ю.С., Козлов А.П., Тендрякова С.П., Налимова Ю.А. ЖОрХ, 1977,13, 2559.

24. Андрейчиков Ю.С., Питиримова С.Г., Тендрякова С.П., Сараева Р.Ф., Токмакова Т.Н. ЖОрХ, 1978,14, 169.

25. Андрейчиков Ю.С., Питиримова С.Г., Сараева Р.Ф., Гейн B.JL, Плахина Г.Д., Воронова Л.А. ХГС, 1978, 407.

26. Козьминых В.О., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н. ЖОрХ, 2003, 39, 912.

27. Козьминых В.О., Софьина О.А., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н. ЖОрХ, 2001,37, 1719.

28. Некрасов Д.Д., Шуров С.Н.ХГС, 2005, 1245.

29. Новиков А.А., Востров Е.С., Масливец А.Н. ЖОрХ, 2005, 41, 1255.

30. Аидрейчиков Ю.С., Воронова JI.A., Милютин А.В. ЖОрХ, 1979, 15, 847.

31. Андрейчиков Ю.С., Гейн Л.Ф., Плахина Г.Д. ЖОрХ, 1980,16, 2336.

32. Востров Е.С., Новиков А.А., Масливец А.Н., Алиев З.Г. ЖОрХ, 2007, 43, 232.

33. Зефиров Ю.В. Кристаллография. 1997, 42, 936.

34. Altomare A., Cascarano G., Giacovazzo С., Gualardi A. J. Appl. Cryst., 1993, 26, 343.

35. Sheldrick G.M., SHELX-97. Programs for Crystal Structure Analysis. University of Gottingen, Germany, 1998, 2332.

36. Eddy N.B., Leimbarh D.J., Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385.

37. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 1963, 152.

38. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармаологиче-ских веществ. Одобрены Фармакологическим комитетом МЗ СССР, 1982.

39. Неугодова В.П., Цариченко Г.В., Рындина С.Е. Токсикологическая оценка вольтарена. Фармакология и токсикология, 1986, 49, 123.