Синтез, строение, реакции поликарбонилзамещенных соединений циклогексанового ряда и енаминов, N,O-содержащих гетероциклов на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Сорокин Виталий Викторович

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, РЕАКЦИИ ПОЛИКАРБОНИЛЗАМЕЩЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЦИКЛОГЕКСАНОВОГО РЯДА И Е НАМИНОВ, ^О-СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Саратов - 2004

Работа выполнена на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Кривенько Адель Павловна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Пурыгин Петр Петрович

Защита состоится 21 октября 2004 года в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н.Г. Чернышевского по адресу: 410000, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, химический факультет СГУ.

С диссертацией можно ознакомится в Научной библиотеке СГУ

Автореферат разослан сентября 2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор химических наук,

доктор химических наук Шихалиев Хидмет Сафарович

доктор химических наук, профессор Гунькин Иван Федорович

Ведущая организация: Кубанский государственный

технологический университет

профессор

Федотова О.В.

Актуальность проблемы

Поликарбонильные соединения занимают одно из центральных мест в органической химии как в теоретическом, так и в прикладном аспектах. Особое место среди поликарбонильных соединений занимают циклогексанолоны ЦЗ-кето- р'-кетолы или р- циклокетолы) ряда 3^-2,4-диацетил(диалкокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона — продукты конденсации доступных 1,3-диоксосоединений (ацетилацетон, эфиры ацетоуксусной кислоты) с альдегидами. Указанные Р-циклокетолы за счет полифункциональности и высокого химического потенциала, обусловленного наличием оксогрупп различного типа предоставляют богатые синтетические возможности для конструирования на их основе гетероорганических и гетероциклических соединений в том числе и практически значимых. К настоящему времени выделены отдельные индивидуальные изомеры Р-циклокетолов, изучены их реакции дегидратации, внутримолекулярной конденсации, реакции с 1,2-бинуклеофильными реагентами, показаны пути возможного практического использования образующихся соединений. Имеющиеся в литературе сведения о реакциях |}-циклокеголов с мононуклеофильными реагентами немногочисленны и касаются лишь аммиака, метиламина. Отдельные ариламинопроизводные -циклокетолов получены лишь как побочные продукты реакции Ганча, данные относительно строения и интерпретации спектров которых противоречивы. Неизученными до настоящего времени оставались реакции р-циклокетолов с ароматическими, алициклическими и жирноароматическими аминами, с 1,4-бинуклеофильными реагентами.

Особое расположение функциональных групп делает р-циклокетолы и соединения, полученные на их основе, удобными модельными объектами для изучения таких вопросов теоретической органической химии, как относительная реакционная способность, внутримолекулярные взаимодействия, таутомерия и др. Многие из указанных фундаментальных вопросов химии этих соединений являются нерешенными.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

В русле указанных выше проблем выполнено настоящее диссертационное исследование, что обусловливает его актуальность в теоретическом аспекте. Не менее актуальны прикладные аспекты, так как сами Р-циклокетолы, а также соединения, полученные на их основе проявляют биологическую активность (успокаивающее, снотворное, антимикробное действие и др.).

Работа выполнена в соответствии с тематикой госбюджетных исследований кафедры органической и биоорганической химии СГУ по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереостроения О-, N-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероорганических соединений с одним или несколькими гетероатомами, в том числе функциональнозамещенных» (per. № 3.66.96), при поддержке ГК РФ ВО (грант 61/26 «Исследование в области синтеза и технологии биологически-активных веществ»), Конкурсного Центра фундаментального естествознания при С.-Петербургском государственном университете (фант 97-94-322), Научной программы Министерства образования РФ «Университеты России» (УР № 05.01.019), а также в рамках договора о творческом сотрудничестве с РосНИПЧИ «Микроб» (г.Саратов).

Цель исследования. Синтез (3-циклокетолов ряда 3-Я-2,4-диацетил-(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона, изучение их стереостроения, таутомерии, реакций с азот-, кислородсодержащими моно-, бинуклеофильными реагентами для установления новых направлений превращений, особенностей строения и свойств полученных соединений, изыскания возможных путей практического использования.

Научная новизна.

Установлено, что конденсация ароматических альдегидов с ацетилацетоном (эфирами ацетоуксусной кислоты) в зависимости от природы и положения заместителей в карбонильной компоненте и строения метиленовой компоненты приводит к образованию р-циклокетолов, продуктов их дегидратации - декарбалкоксилирования (циклогексенонов), халконов, продуктов гетероциклизации последних. При этом синтезированы ранее

неизвестные 3-Аг-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилцикло-гексаноны, содержащие в различных положениях ароматического кольца электронодонорные и электроноакцепторные группы (F, О, ОН, ОСНз, N(CH3)2, NO2) и изучено их строение. Показано, что внутримолекулярные взаимодействия вследствие сближение функциональных групп ,-циклокетолов существенно влияют на их реакционную способность, таутомерные превращения и образование водородных связей различных типов. Развиты теоретические представления в области кето-енольной таутомерии -кето-кетолов, реакционной способности и конформационного анализа циклических полифункциональных систем.

Впервые показано влияние природы и положения заместителей в ароматическом кольце -циклокетолов на их способность к кето-енольной таутомерии и устойчивость индивидуальных кетонных и енольных форм. Выделены индивидуальные таутомерные формы, строение которых установлено химическими (образование хелатов) и спектральными методами (УФ, ИК, ЯМР). Установлено, что при наличии заместителя в орто-положении ароматического кольца наблюдается внутримолекулярное содействие енолизации. С помощью квантовохимических расчетов проведена оценка способности кетонных форм к енолизации и найдены параметры, определяющие эту способность, что может быть использовано в приложении к однотипно построенным соединениям.

Установлено, что -циклокетолы являются доступными строительными блоками многоцелевого назначения для конструирования на их основе полифункциональнозамещенных циклогексенил(циклогексадиенил)аминов, дифениламинов, циклогекса[в]пиразолов, -изоксазолов, диоксаспиро-[4,5]деканов, родственных веществ.

С помощью химических реакций, а также квантовохимических расчетов показана и объяснена относительная активность различных реакционных центров циклокетолов. Установлено, что вследствие электронных и пространственных факторов наиболее активной является карбонильная группа

алицикла, а карбонильная группа ацетильного(алкоксикарбонильного)

Г'А

заместителя при атоме С остается инертной во всех изучаемых реакциях.

Выявлены закономерности и особенности реакций циклогексанолонов с ароматическими, жирноароматическими и алициклическими аминами, а также с 1,2- и 1,4-бинуклеофильными реагентами.

Установлено, что взаимодействие Р-циклокетолов с аминами различной нуклеофильной силы протекает, в присутствии либо отсутствии кислотного катализатора, избирательно по наиболее активной алициклической карбонильной группе с сохранением, либо элиминированием гидроксильной функции и образованием соответствующих продуктов енаминного строения (циклогексенил(К-Я.)аминов и циклогексадиенил(К-К)аминов), альтернативного предложенному ранее в литературе иминному.

Переаминирование енаминов под действием гидроксиламина протекает по Р-углеродному атому олефиновой связи с обменом аминных оснований, что приводит к оксимам или продуктам гетероциклизации - тетрагидро-бензизоксазолам.

Установлено, что реакции р-циклокетолов с бинуклеофильными реагентами (гидразины, гидроксиламин, этаноламин, этиленгликоль) в зависимости от их активности протекают с участием карбонильной группы алицикла с образованием продуктов нуклеофильного замещения (гидразоны, оксимы, циклогексенил(К-оксиэтил)амины, 7,10-диоксаспиро[4,5]деканы), либо с участием 1,3-диоксофрагмента и образованием продуктов гетероциклизации (циклогекса[в]пиразолы, циклогекса[в]изоксазолы).

Разработаны условия ароматизации циклогексенил-К-Я-аминов, цикло-гексадиенил-К-К-амиЫОБ, циклогекса[в]пиразолов. При этом получены новые представители ряда дифениламина, индазола. Выявлены и объяснены с помощью масс-спектров особенности химического поведения в условиях ароматизации тетрагидроиндазолов, тетрагидробензизоксазолов.

Направления изучаемых реакций, строение образующихся продуктов интерпретированы с помощью методов УФ-, ИК-, ЯМР 'Н, ЯМР |3С, хромато-

масс-спектрометрии, ВЭЖХ, РСтА, квантовохимических расчётов. Выявлены характерные спектральные особенности всех полученных типов соединений.

Методом ИК-спектроскопии дана количественная оценка энергии внутримолекулярной водородной связи в ряду |3-циклокетолов (=О...Н-О-), а также полученных на их основе циклогексенил^^-аминов ( = О...Н-О-, =O...H-N-) и циклогексадиенил-N-R-aMиHOB (=O...H-N-).

Практическая значимость

Разработаны способы получения новых полифункциональнозамещенных циклогексенил(циклогексадиенил)ариламинов, конденсированных пиразолов, изоксазолов, дифениламинов, спирооксоланов. Изучена антимикробная (Пермская фармацевтическая Академия), антифаговая активность, антиокси-дантное и криопротекторное действие (РосНИПЧИ «Микроб», г.Саратов) синтезированных соединений. Среди исследованных веществ выявлены цикло-гексенил^^.-амины, обладающие выраженной антифаговой активностью по отношению к фагу Т4; циклогексенил^^-амины и циклогексадиенил^^-амины, подавляющие свободнорадикальное окисление биологических молекул; циклогексенил-N-R-aMHH и р-циклокетол, превышающие по антимикробной активности этакридина лактат в 2 и 50 раз; циклогекса[в]пиразол и циклогекса[в]изоксазол, увеличивающие срок хранения лиофилизированных бактерий, перспективные для углубленных испытаний в качестве криопротекторов.

Значение методического аспекта работы заключается в использовании материалов исследования в учебном процессе на химическом факультете Саратовского госуниверситета, при написании учебно-методического пособия (Кривенько А.П., Сорокин В.В. Замещенные циклогексанолоны // Учебное пособие, Саратов, Изд-во Сарат. ун-та, 1999, 56с.) и книги (Сорокин В.В., Кривенько А.П. Биологическая активность N,O,S-содержащих гетероорганических соединений / Саратов. Изд-во Сар.ун-та. 2002. 201 с).

Автор защищает перспективное научное направление: «развитие химии полизамещенных циклогексанонов», основой которого является синтез,

изучение стереохимии, таутомерии, избирательной реакционной способности поликарбонилзамещенных соединений циклогексанового ряда и продуктов их превращений под действием ^О-нуклеофильных реагентов.

Апробация работы. Материал диссертационной работы обсуждался на V, VII Совещаниях по химическим реактивам (Уфа, 1992, 1994 гг.), Всесоюзной конференция «Биоповреждения в промышленности» (Пенза, 1993), Международной конференции молодых учёных «Органический синтез: история развития и современные тенденции» (Санкт-Петербург, 1994), Симпозиуме по органической химии «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 1995), III Международной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицины» (Бишкек, 1996), V Межвузовской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1992), VI и IX Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996, 2000), VIII Международном конгрессе по бактериологии и прикладной микробиологии (Астрахань, 1996), I, II, III и IV Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997, 1999, 2001, 2003), Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998), VII Межвузовской конференции «Новые достижения в органической химии» (Саратов, 1997), I Международной научной конференции «Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии» (Луга, 2001), I International conference of Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids (Moscow,

2001), V Молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), электронной конференции в сети Интернет «Российские Интернет-ресурсы по химии, биологии и медицине; их развитие и применение в образовании, науке и малом наукоемком бизнесе» (http://www.chemnet.ru,

2002), 17 Менделеевском съезде (Казань, 2003), Международной конференции «Кислород- и серусодержащие гетероциклы» (Москва, 2003), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 55 работ, в том числе монография (в соавторстве), 32 статьи, из них 16 статей в центральной печати (1 обзор), 16 статей в сборниках научных трудов, учебно-методическое пособие, 21 тезисов докладов.

Личное участие автора в работах выразилось в постановке проблемы, теоретическом обосновании задач, выборе подходов к их решению, непосредственном участии на разных этапах исследований, проведении синтезов, теоретической обработке и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 355 страницах машинописного текста и включает введение, 5 глав, выводы, список цитируемой литературы из 302 наименований, приложение.

Автор выражает глубокую благодарность:

- научному консультанту, доктору химических наук, профессору Кривенько А.П.

- доктору медицинский наук, Плотникову О.П. и его сотрудникам за проведение испытаний антиоксидантной, антифаговой активности и криопротекторного действия (Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб» , г.Саратов)

- доктору химических наук, профессору Гейну ВЛ. и его сотрудникам за проведение испытаний антимикробной активности (Пермская государственная фармацевтическая академия РАН, г.Москва)

- чл.-кор. Отделения общей и технической химии РАН Антипину М.Ю. и его сотрудникам (Центр РСИ ИНЭОС РАН) за выполнение РСтА.

1. Синтез и строение 3^-2,4-диацетил-(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метили,иклогексанонов

Синтез 3-К-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклоге-ксанонов ( р- циклокетолов) осуществлялся по реакции дикетонной конденсации ароматических альдегидов с ацетилацетоном или эфирами ацетоуксусной

кислоты, в мольном соотношении 1:2 в условиях основного катализа (пиперидин). Заместители в молекулах р-циклокетолов варьировались таким образом, чтобы выявить закономерности и особенности их химического поведения. При этом получены с выходами до 96% Р-циклокетолы, содержащие в положениях 2,4 алицикла ацетильные, метокси(этокси)карбонильные заместители, а в положении 3 фенильный заместитель, содержащий атомы Б, С1, группы ОН, ОСНз, ЩСЫ3)2, М02 в различных позициях.

О R О

1-25

Я = РИ (1,16,17), С6Н4-ОН-4 (2, 18), С6Н4-ОСН3-4 (3, 19), С6Н4-ОСН3-2 (4), С6Н3-3-ОСНз-4-ОН (5), С6Н3-3,4-ОСН3 (6,20), С6Ы4-М(СЫ3)2-4 (7,21), С6Ы4-Б-2 (8, 22), С6Н4-С1-2 (9), С6Н4-С12-2,4 (10) С6Ы4-М02-4 (11, 23), С6Ы4-М02-3 (12, 24), С6Ы4-М02-2 (13), С6Ы4-М02-2-0СЫ3-3,4 (14), Би (15, 25);

Я1 = СЫ3 (1-15), 0СЫ3 (16,22), 0Б1 (16, 17-21,23-25)

При проведении дикетонной конденсации с использованием в качестве карбонильной компоненты 5-нитрофурфурола, в отличие от фурфурола и ароматических альдегидов, реакция останавливается на стадии кротоновой конденсации с образованием халконов 27,28.

27,28

R = 5-NOrFu (27, 28); R1 = СН3 (27), OEt (28)

Такое направление реакции объяснено нами особенностями распределения зарядов и одноэлектронной плотности на НСМО (ССП МО ЛКАО в валентных приближениях AMI и РМЗ) в халконах. Так, например, в молекуле фурфурили-денацетоуксусного эфира (рис. 1) относительно высокая одноэлектронная

плотность НСМО на метановом атоме углерода (0.263) в сочетании с частичным положительным зарядом (0.074) обусловливает возможность нуклеофильной атаки в реакции Михаэля. В молекуле нитрофурилзамещенного халкона 28 (рис. 1) одноэлектронная плотность НСМО на метиновом атоме (0.076) и заряд (0.040) резко уменьшаются и нуклеофильная атака становится невозможной.

Рис. 1. Очертания НСМО я-электронной системы молекулы а) фурфурилиденацетоуксусного эфира и б) нитрофурфурилиденацетоуксус-ного эфира (28). Одноэлектронные плотности на НСМО (под атомами) и эффективные заряды на атомах (ССП МО ЛКАО, РМЗ).

При использовании в качестве метиленовой компоненты эфиров ацетоуксусной кислоты конденсация фурфурола либо бензальдегидов, имеющих в о-положении атомы хлора или фтора не останавливается на стадии образования циклокетола, протекает его дегидратация декарбалкоксилирование — в реакционной смеси преобладают 4-алкоксикарбонил-3-метил-5-^)-циклогексен-2-оны 33-37, выпадающие в виде кристаллов (соединение 33), либо фиксируемые с помощью масс-спектров (соединения 34-37). Так, в масс-спектре маслообразного продукта конденсации орто-фторбензальдегида и метилового эфира ацетоуксусной кислоты имеется интенсивный пик молекулярного иона 262 (М+), соответствующий 4-метокси-карбонил-3-метил-5-(2-фторфенил)-циклогексен-2-ону 34, последующий распад которого происходит с отщеплением карбометоксильной (М+-203) и карбонильной (М+-175) групп:

а

б

28

175(11 •)

На основе собственных экспериментальных данных и литературных аналогий схему образования циклогексенонов 33-37 можно представить через стадию возникновения лактонного интермедиата А и его распад.

о

33-37

R = Fu (33), 2-F-C6H4 (34,35), 2-Cl-C6H4 (36,37); Alk = CH3 (34,36,), Et (33,35,37)

Вероятно, фурил- и о-галогенфенильные заместители, несущие частичный отрицательный заряд увеличивают подвижность аксиального атома водорода Н6 и содействуют уходящей группе (СОО-), что облегчает распад лактонного интермедиата в сторону 1а,р-непредельного кетона 33-37. Так, в молекулярных моделях (РМЗ) лактонных интермедиатов расстояние между атомом галогена (R=2-Hal-C6H4) или кислорода (R=Fu) и атомом водорода метиленовой группы близко к водородной связи (2.4-2.8 А), что способствует депротонированию с последующим декарбоксилированием.

При взаимодействии орто - гидроксибензальдегида с метиловым и этиловым эфирами ацетоуксусной кислоты ожидаемые Р-циклокетолы выделены не были. Эта реакция приводит к образованию с высоким выходом продукта гетероциклизации - З-ацетилбензопиран-2-она 29.

29, 85%

К." СНз, С2Н5

Вероятно в этой реакции в качестве интермедиата образуется халкон с благоприятным для гетероциклизации цисоидным расположением гидроксильной и карбалкоксильной групп.

Таким образом, конденсация ароматических альдегидов в зависимости от природы, положения заместителей и строения метиленовой компоненты приводит к образованию -циклокетолов, продуктов их дегидратации-декарбалкоксилирования, либо О-гетероциклизации.

В молекулах р-циклокетолов имеется 4 асимметрических атома углерода, поэтому теоретически возможно существование 8 пар энантиомеров. Нами установлено, что полученные р-циклокетолы 1-25 реализуются в форме наиболее термодинамически стабильного изомера (3-г-К-2-1,4-1-диацетил-(диалкоксикарбонил)-5-1-гидрокси-5-с-метилциклогексаноны), в котором все заместители кроме гидроксильной группы экваториальны. Стабильность изомера обусловлена экваториальным расположением наиболее объемных заместителей и образованием ВВС типа -С=О...Н-О- между пространственно сближенными гидроксильной и карбонильной группами. В спектрах ЯМР 'Н, константы спин-спинового взаимодействия, 7.04-12.39 Гц, 134 11.74-12.05 Гц, 14.35-14.40 Гц, свидетельствуют о закреплённой конформации кресла циклогексанового кольца с экваториальными ацетильными (алкоксикарбониль-ными) группами и заместителем при С3. Сигнал протона гидроксильной группы 3.36-3.64 м.д., и высокопольный сигнал метиленового протона Н6а 2.43-2.54

м.д., представляют собой дублеты с 4J 1.8-2.4 Гц, что указывает на существование дальнего взаимодействия между протоном Н6а и гидроксильным протоном, что характерно для аксиальной гидроксильной группы, участвующей во внутримолекулярной водородной связи с вицинальной экваториальной ацетильной (алкоксикарбонильной) группой.

При конденсации фурфурола с ацетоуксусным эфиром, наряду с основным 5-1-гидрокси-5-с-метил-3-г-фурил-2-1,4-1-диэтоксикарбонилциклогексаноном 25 (39%), выделен изомерный 5-1-гидрокси-5-с-метил-3-г-фурил-2-1,4-с-диэтоксикарбонилциклогексанон 26 (~1%), имеющий трансдиаксиальное расположение гидроксильной и вицинальной этоксикарбонильной групп при экваториальной ориентации остальных заместителей. В ЯМР 'Н спектре изомера 26 небольшая константа спин-спинового взаимодействия 134 ~ 1-88 Гц свидетельствует о цис-аксиально-экваториалыюм расположении протонов Н3 и Н4. Экваториальный метиленовый протон проявляется двойным дублетом 2.45 м.д. с 1е,,6е 14.50 Гц и 414,6е1-61 Гц, что свидетельствует о дальнем взаимодействии его с атомом Н4, сигнал которого (3.32 м.д.) представляет собой неразрешенный квадруплет вследствие взаимодействия с Н6е и Н3. Указанное сочетание взаимодействий свидетельствует в пользу изомера 26.

Кето-енольная таутомерия р-циклокетолов

Важными вопросами теоретической химии поликарбонильных соединений являются вопросы таутомерии. Таутомерные превращения (3--циклокетолов мало изучены. Известно о выделении в индивидуальном состоянии таутомерных форм лишь отдельных представителей этого ряда.

Ацетилзамещенные р-циклокетолы, в молекулах которых содержатся три кетонные группы, могут существовать в трёх таутомерных формах: кетонной и двух енольных - за счёт миграции протона от атома С2 к атому кислорода алициклической, либо алифатической карбонильной групп. Енолизация ацетильного заместителя при атоме С4 не обсуждалась в литературе и нами не наблюдалась. Этот заместитель является химически не активным (из-за стерического затруднения) и не вступает в реакции, характерные для двух других карбонильных групп.

Тонкослойная хроматограмма полученных нами 2,4-диацетил-3-фенил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона (1), 2,4-диацетил-3-(2-фторфенил)-5-гидрок-си-5-метилциклогексанона (8), 2,4-диацетил-3-(4-метоксифенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона (3), 2,4-диацетил-3-(2-хлорфенил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона (9), имела два пятна с соответствующими коэффициентами удерживания, что позволило предположить наличие кетонной и одной из еноль-ных форм. Тогда как 2,4-диацетил-3-(2-метоксифенил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанон (4) и 2,4-диацетил-3-(2-нитро-3,4-диметоксифенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанон (14) проявлялись на хроматограмме одним пятном.

Методом дробной перекристаллизации из сухого бензола кетолы 1, 8, 9, 14 были разделены на индивидуальные таутомерные формы: кетонные 1а, 8а, 9а, 14а и енольные 1б, 8б, 9б, 14б, имеющие различные физико-химические характеристики (табл. 1). Спектральными методами установлено, что кетолы 4, 14, содержащие в орто-положении ароматического заместителя метокси-, или нитрогруппу, реализуются только в енольной форме. Перемещение метоксильной группы в пара - положении (кетол 3) приводит к преобладанию кетонного таутомера. Стабильность таутомерных форм также зависит от заместителя в ароматическом кольце. Незамещённый в фенильном кольце Р-циклокетол 1 даже в бензоле существует преимущественно в кетонной форме. Енол 16 является нестабильным соединением и подвергается кетонизации в кристаллической форме через 12 часов при температуре -5°С, что подтверждается появлением на хроматограмме второго пятна. При введении в

фенильный заместитель атома галогена содержание енольной формы, возрастает, что наиболее выражено в случае о-хлорфенилзамещённого кетола 9. Енол 96 сохраняется в указанных выше условиях в течение 120 суток.

Таким образом, основное влияние на положение таутомерного равновесия в ацетилзамещённых кетолах вносит заместитель в орто-положении ароматического ядра.

Таблица 1

Характеристики таутомерных смесей и индивидуальных таутомеров

(З-циклокетолов

а б

Соединение R Rr т °г 1 ПЛ) Выход, % Устойчивость, сутки

1 2-Н 0.24;0.60 167-168 - -

1а 2-Н 0.17 173-174 95 Устойчив

16 2-Н 0.66 112-114 1 0.5

8 2-F 0.24;0.50 113-114 - -

8а 2-F 0.17 117-118 50 30

86 2-F 0.44 89-91 43 45

9 2-С1 0.20;0.54 108-109 - -

9а 2-CI 0.21 146-147 30 7

96 2-С1 0.45 90-91 65 120

4 2-ОСНз 0.40 96-97 40 не кетонизуется

14 2-N02-3,4-OCHJ 0.16 176-176.5 48 не кетонизуется

3 4-OCHj 0.52;0.72 175-176 - -

За 4-ОСНз 0.07 187-188 85 150

36 4-OCHj 0.37 101-103 10 7

Для объяснения влияния о-замещающих групп на способность кетолов к енолизации нами были построены молекулярные модели (ССП МО ЛКАО, параметризация РМЗ) для кетонных форм. К рассмотрению были приняты ротамеры со сближенным орто-заместителем фенильного ядра и атомом Н(2). Содержание этих ротамеров, составляет 30-90%.

Установлено, что величина положительного заряда на атоме водорода при С2 и расстояние между о-заместителем и этим атомом являются параметрами, определяющими способность кетола к енолизации. Указанное расстояние в кетолах 8а, 9а, 4, 14 соответствует водородной связи (1.85-2.47А), в частности в молекуле 2,4-диацетил-5-гидрокси-3-(2-хлорфенил)-5-метилциклогексанона (рис.2) оно составляет 2.47 А, что на 0.53 А меньше суммы Ван-дер-ваальсовых радиусов атомов Н и С1 (1.20+1.80=3.00 А).

Рис. 2. Молекулярная модель 2,4-диацетил-5-гидрокси-3-(2-хлорфенил)-5-метилциклогексанона 9 (ССП МО ЛКАО, МРЗ)

Расчётные данные (ССП МО ЛКАО, МРЗ) показывают тенденцию к увеличению положительного заряда от 0.164 до 0.247 на ключевом атоме водорода при С2 в ряду заместителей F(0.179) > С1(0.181) > ОСН3(0.185) > КО2(0 247). Величина заряда 0.185-0.247 оказывается достаточной для 100%-ной енолизации (соединения 4, 14).

о

о

Для кетолов со сложноэфирными заместителями, в том числе для о-фторфенилзамешенного 22 зафиксировать енольную форму не удается, вероятно, за счет введения менее электроноакцепторной сложноэфирной группы.

Нами установлены характерные спектральные особенности таутомерных форм. УФ спектры наиболее характеристичны для енольной формы. Полоса с Х,„ах 282 - 343 НМ(1де 3.54-4.01), соответствует ж-ж* и п-л* переходам енкарбонильного фрагмента и отсутствует в свежеприготовленных растворах кетонных форм.

В ИК-спектрах переход от кетонной к енольной форме сопровождается возникновением широкой интенсивной полосы фрагмента С=С-С=О в области 1640-1535 см'1 и исчезновением полосы валентных колебаний алициклической карбонильной группы 1725-1718 см '.

ЯМР 'Н спектры наиболее информативны и позволяют различить спиртовую (3.14-3.96м.д.) и енольную (16.11-17.78м.д.) гидроксильные группы и констатировать наличие протона Н2 (2.08-3.80м.д.) или его отсутствие в кетонных и енольных формах соответственно.

Отнесение спектров ЯМР |13С кето-форм сделано на основе литературных и собственных экспериментальных данных, согласно которым были четко отнесены сигналы атома углерода алициклической карбонильной группы С(1) (197.07-196.96 м.д.), атома углерода карбонильной группы ацетильного заместителя при С(2) (204.29-204.62 м.д.) и атома углерода С(2) (66.75-67.93 м.д.). Соответственно для енольной формы положение сигналов атомов углерода карбонильной группы ацетильного заместителя при С(2) практически не меняется (205.65-205.70 м.д.), однако изменяется сигнал атома С(1) (182.40182.92 м.д.) и резко изменяется положение сигнала атома С(2) (109.67-109.76 м.д.), что подтверждает региоселективную енолизацию с участием карбонильной группы алицикла.

Наличие в молекуле ацетилзамещённых р- циклокетолов 1,3-дикарбонильного фрагмента обусловливает их способность к образованию

хелатных солей, похожих на ацетилацетонаты. Нами на основе таутомерных смесей 2,4-диацетил-3-(2-11-фенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов 1, 9 и диацетата меди синтезированы внутрикомплексные бис-2,4-диацетил-3-(2-Я-фенил)-5-гидрокси-5-метилциклогексен-1-олаты меди (II) 31,32:

1а, 9а 32,76%

В УФ-спектрах солей 31, 32 полоса поглощения енкарбонильного фрагмента (Хмах 308-306 нм, Ige 4.04-4.08) смещается батохромно по сравнению с таковыми в спектре чистых енольных форм 1а, (Хмах286 нм, Ige 3.68), 9а (taax 288-289 нм, Ige 4.01-4.05). ИК-спектры подтверждают наличие фрагмента С=С-С=О в солях 31, 32 проявляясь узкой высокоинтенсивной полосой при 1572 и 1566см-1, батохромно смещаясь в область высоких частот на 43 и 24см"1 по сравнению с аналогичными пиками в енолах 1а, 9а.

Состав солей 31, 32 подтвержден методом дифференциального термического анализа. При 140°С на кривой ДТА соли 31 наблюдается резкий эндотермический пик с изменением массы на 5%, что свидетельствует о присутствии 2-х молекул координационной воды. Дальнейшее нагревание приводит к эндотермическому скачку на кривых ДТА при температурах 196СС и 223°С, что соответствует температурам плавления солей 31,32.

В дальнейших синтезах -циклокетолы вводились в реакции без разделения на индивидуальные таутомерные формы.

2. Реакции Р-циклокетолов с азотсодержащими моноиуклеофильными реагентами

Реакции р-циклокстолов с ароматическими, жирпоароматическими, и алициклическими аминами

Нами впервые изучено аминирование р-циклокетолов при использовании аминов ароматического (анилин, толуидины, нитроанилины, фенилендиамины, (З-нафтиламин, о-анизидин, анестезин и др.), жирноароматического (бензиламин) и алициклического (циклогексиламин) рядов.

Установлено, что аминирование кетолов 1-25, независимо от нуклеофильности амина, региоселективно протекает по карбонильной группе алицикла с образованием соответствующих 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)~ 3-Я-5-гидрокси-5-метил-К-арил(бензил, циклогексил)-1 -циклогексениламинов 43-90. От нуклеофильности амина зависит необходимость применения кислотного катализатора, а также выходы продуктов.

1-25 43-90

Я= РИ (43-51, 70-80), С6Н4-ОН-4 (81), С6Н4-ОСН3-4 (52), С6Н4-К(СН3)2-4 (82) С6Ы4-Р-2 (53-55), С6Н4-С1-2 (56-62), С6Н4-К02-3 (63-66, 83-88), Би (67-69, 89, 90); Я1 = СН3 (43-69), 0Е1 (70-90), ОМе (80, 87); Я2 = РИ (43, 53, 56, 63, 67, 70, 83, 89), С6Н4-СН3-2 (44, 54, 57), С6Н4-СН3-3 (45), С6Н4-СН3-4 (46,55, 58, 64, 68,

71, 81, 82, 84,90), С6Н4-ОСН3-2 (47, 59), С6Н4-С1-4 (72), С6Н4-Вг-4 (73), С6Н4-К02-3 (65, 77, 85), С6Н4-С00Е1-4 (78), С6Н4-КН2-2 (74), С6Н4-КН2-3 (48, 75), С6Н4-КН2-4 (49, 76), р-нафтил (60, 86), -СН2-С6Н5 (50, 52, 61,66, 69, 79, 80,

87,88),С6Н,,(51,62)

При использовании в качестве аминирующих агентов ароматических аминов требуется кислотный катализ (-3% уксусной или ~1% п-толуол-сульфоновой кислоты). С более активным по сравнению с ароматическими аминами реагентом - бензиламином реакция успешно протекает и в отсутствии

кислотного катализатора. В случае циклогексиламина, несмотря на его высокую нуклеофильность, за счет возникновения стерических препятствий требуется кислотная активация карбонильной группы. Влияние пространственного фактора наиболее ярко выражено при аминировании адамантиламином. В этом случае реакция не протекала.

Схема образования енаминов 43-90 включает первоначальное образование интермедиата А, дегидратация которого может проходить с участием атома водорода при атоме азота с образованием имина С, либо соседних атомов углерода с образованием енаминов В и Б. Проведенные исследования продуктов реакций (УФ-, ИК-, ЯМР1Н, ЯМР 13С, РСтА) позволили однозначно определить строение полученных веществ как енаминное В.

С Р

При повышении концентрации кислотного катализатора (-12% СН3СООН) реакция протекает даже с такими слабыми нуклеофилами, как о- и п-нитроанилины, но аминирование сопровождается дегидратацией, что приводит к образованию ЗК-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-метил-К-К'-1-цикло-гексадиениламинов 91-114. Из альтернативных направлений дегидратации предпочтительным оказывается путь, приводящий к диенамину, содержащему сопряженную систему связей С=С-С=С в цикле.

3 % АсОН

Е

Я= РИ (91,92, 102-106), С6Н4-ОСН3-4 (93), С6Н4-К(СН3)2-4 (107) С6Н4-Р-2 (94, 95), С6Н4-С1-2 (96-99), С6Н4-КОг3 (110-112), С6Н4-КО2-4 (108,109), Ри (100, 101, 113, 114); Я1 = СН3 (91-101), ОБ! (102-105, 107, 108, 110-114); Я2 = РИ

(102, 110, 113), С6Н4-СН3-4 (94, 103, 107, 108, 111, 114), С6Н4-ОСН3-2 (96), С6Н4-КО2-2 (91,97, 100, 85), С6Н4-КО2-3 (95,98, 104,109,112),С6Н4-КО2-4 (92, 93, 99, 101, 105), С6Н4-СООБ!-4 (106)

Полученные данные позволяют предложить схему образования диенаминов из р-циклокетолов через енаминный интермедиат. Так, в условиях идентичных синтезу диенаминов (нагревание в бензоле в течение 5-20 ч в присутствии -12% уксусной кислоты), но в отсутствии аминирующего агента дегидратации кетолов не происходит. В этих же условиях не подвергаются аминированию предварительно полученные а,Р-еноны Е, но енамины дегидратируются до продуктов 91-114.

Полученные нами ранее неизвестные диенамины 91-114 являются устойчивыми представителями ряда дигидробензолов, стабильность которых обусловлена наличием электроноакцепторных групп и полизамещением.

Строение 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3^-5-гидрокси-5-метил^^'-1-циклогексениламинов и З^-5-метил-2,4-диэтоксикарбонил^-К'-1,5-циклогексадиениламинов

До наших исследований строение К-ариламинопроизводных 2,4-диаце-тил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-Я-циклогексанонов интерпретировались как иминное. Нами установлено, что все синтезированные

2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-К-5-гидрокси-5-метил-К-(арил, бензил,

циклогексил)-1-циклогексениламины 43-90 и 3-К-5-метил-2,4-диэтоксикарбо-нил-К-(арил)-1,5-циклогексадиениламины 91-114 реализуются в енаминной форме. Подтверждением является присутствие в ИК спектрах полосы вторичной КЫ-группы (3400-3100 см-1) и сильный батохромный сдвиг поглощения карбонильной группы при атоме С2 алицикла за счёт образования внутримолекулярной водородной связи С=О—Ы-К и сопряжения (1648-1570 см"'). Посредством измерения концентрационной, зависимости полос поглощения в ИК спектрах нами установлено наличие ВВС двух типов (О-Н...О=С и КЫ...О=С) в синтезированных енаминах и сделано заключение об их ЦИС-в-ЦИС конфигурации.

В спектрах ЯМР 13С енаминов наиболее характерным является химический сдвиг $р2-гибридизованного атома углерода С2 (94.90-105.26 м.д.).

Квазиароматическое кольцо за счет ВВС в енаминокетоном фрагменте обусловливает сдвиг протона аминогруппы в спектрах ЯМР 1Н в слабое поле (9.88-14.56 м.д.) в то время как сигнал протона третичной гидроксильной группы находится в той же области, что и в кетолах (2.58-4.36 м.д.). Вицинальные протоны при атомах С3 (4.10-4.80 м.д.) и С4 (2.58-2.85 м.д.) взаимодействуют с КССВ 134 9.50-14.30Гц, что соответствует их трансдиаксиальному расположению и, следовательно, трансдиэкваториальной позиции арильного заместителя и ацетильной (сложноэфирной) группы при атоме С4. Тип заместителя при атоме азота оказывает влияние на вид сигнала геминальных протонов при атоме С6 (2.28-2.74 м.д.). В спектрах енаминов, имеющих бензильный, либо циклогексильный радикал при атоме азота, указанные протоны проявляются в

виде синглета (2Н), что может быть обусловлено вращением объемного заместителя, выравнивающего их магнитное окружение (Рис. 3):

Рис. 3. Наложение молекулярных моделей 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-ме-тил-3-фенил-К-(бензил)-1-циклогексениламина 50 (ССП МО ЛКАО, РМЗ) с трансоидным и цисоидным расположением циклогексенового и бензильного заместителя у атома азота

В спектрах К-арилзамещенных енаминов метиленовые протоны при атоме С6 проявляются в виде двух дублетов с КССВ 16еа 10.55-13.7Гц из-за магнитной неэквивалентности, что возможно при нахождении циклогексенового кольца в форме искаженного полукресла.

Описанная геометрия подтверждается данными РСтА для одного из представителей изучаемого ряда - 2,4-1-диацетил-3-г-(2-хлорфенил)-5-1-гидрок-си-5-с-метил-К-(4-метилфенил)-1-циклогексениламина 58 (Рис.4).

Рис. 4. Геометрия молекулы 2,4-1-диацетил-5-1-гидрокси-5-с-метил-3-г-(2-хлорфенил)-К-(4-метилфенил)-1-циклогексениламина

Фрагмент кольца в области двойной связи почти выплощен. Фрагмент «насыщенной» части кольца приближается по конфигурации к циклогексановому. Арильный заместитель при атоме С3 находится в псевдоаксиальной ориентации. Ацетильный заместитель в положении 4 располагается экваториально и образует с атомом водорода аксиальной гидроксильной группы ВВС с длиной 2.30 А. Ацетильная группа при двойной связи находится в s-цис-расположении и образует ВВС с атомом водорода аминогруппы. Расстояние между этими атомами составляет 1.87 А. Угол между парильным циклом и плоскостью енаминокарбонильного фрагмента составляет 49.3°, что допускает возможность частичного сопряжения.

ЯМР 'Н спектры диенаминов 91-114 характеризуются сигналами протонов аминогруппы (10.08-13.50 м.д.) и винильного протона (6.10-6.22 м.д.). Между винильным протоном и метальной группой при С алицикла (1.32-1.42 м.д.) имеется дальнее взаимодействие с константой связывания J = 1.2-1.5 Гц.

Рис. 5. Строение 2,4-1-диацетил(диалкоксикарбонил)-3-г^-5-метил-^^2)-1-циклогексениламинов

Особенностью геометрии диенаминов (Рис.5), отличающей их от енаминов и Р-циклокетолов, является трансдиаксиальное расположение заместителей при атомах С3 и С4 вследствие выплощения кольца и, соответственно, транс-диэкваториальное положение атомов водорода при указанных атомах. Об этом свидетельствует константа спин-спинового взаимодействия Jз4 = 0-1 Гц.

Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещенных циклогексанолонов, циклогексенил- н циклогексадиенилариламинов.

Качественная и количественная оценка

С помощью ИК спектроскопии нами исследована внутримолекулярная водородная связь в Р-циклокетолах и полученных на их основе 5-гидрокси-5-метил-2,4-диэтоксикарбонил-3-Я-циклогексенил-К-фениламинах и 5-метил-2,4-диэтоксикарбонил-3-фенил-К-арил-1,5-циклогексадиениламинах

Для определения термодинамической характеристики ВВС - энтальпии ее образования - была исследована температурная зависимость оптических плотностей полосы валентных колебаний связей О-Н и К-И. Расчеты проводились по формуле, применяемой при невозможности определения истинного коэффициента экстинкции и неполном разрешении полос связанной и свободной форм:

ДН = КТ1Т2/ (Т2-Т,) * 1п Б,(В2-Бз) / Бз(В1-Б2),

где Я - универсальная газовая постоянная,

Б2, Б3 - оптические плотности связанной полосы при Т1 ,Т2 ,Тз; Т1| и Тз произвольные температуры, Т2=2*Т1|*Т3 / (Т1+Т3)

Установлено, что в Р-циклокетолах реализуется слабая ВВС ОН...О=С с энергией 8.6 - 9.5 кДж/моль.

В циклогексенилариламинах ВВС ОН...О=С, существующая в р-циклокетолах, сохраняется (АН=9.0 - 9.3 кДж/моль) и дополнительно возникает ВВС КИ...О=С с энергией 10.1 - 10.5 кДж/моль. В циклогексадиенилариламинах ББСКИ...О=С имеет энергию ~ 10.3 кДж/моль.

Я1 R1 Я Я1 Я Я1

1,15, 17 70,83 102,104

Таким образом, в ен- и диенаминах существует сравнительно слабая ВВС между взаимодействующими группами ОН...О = С и КЫ...О = С. Тенденцию к некоторому упрочнению ВВС КЫ...О = С по сравнению с ОН...О=С можно объяснить образованием в системах 70, 83, 102, 104 квазиароматического шестичленного цикла с участием ББСКЫ...О = С.

Ароматизация циклогексенил- и циклогексадиенилариламинов.

Синтез 5-метил-3-Аг-2,4-диэтоксикарбонил-К-ариланилинов

С целью синтеза дифениламинов, содержащих замещающие группы в ароматических ядрах, мы изучили дегидрирование вновь синтезированных 2,4-ди-ацетил(диэтоксикарбонил)-ЗАг-5-метилциклогексадиенилариламинов102-114.

Установлено, что ароматизация циклогексадиенилариламинов 102, 103, содержащих фенильные, либо толильные кольца гладко протекает при температуре ~200°С под действием серы в качестве дегидрирующего агента с образованием 5-метил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонил-К-(арил)-анилинов 115, 116.

РП Р(1 РГ1

45-63%

102,103 115, 116 70,71

Я = РИ (115, 116); Аг = РИ (115), С6Н4-СН3-4 (116) Циклогексениламины 70, 71, содержащие этоксикарбонильные

заместители, в условиях реакции подвергаются дегидратации и

дегидрированию с образованием тех же продуктов ароматизации 115, 116,

однако выходы снижаются почти в 2 раза из-за сильного осмоления

реакционной смеси.

Ацетилзамешенные енамины 43, 46 в аналогичных условиях осмоляются,

что можно объяснить наличием более сильных электроноакцепторных групп,

препятствующих дегидрированию. По той же причине не удается

дегидрировать ен- и диенамины с нитроарильными заместителями.

Для синтеза дифениламинов, содержащих нитроарильные заместители при атоме С3 и при атоме азота, мы использовали другие дегидрирующие агенты -смесь хлоридов металлов - СиС12, ЬЮ, применяемые для ароматизации карбоциклических систем в мягких условиях. Таким путем при обработке диенаминов 102, 108-111 смесью галогенидов в ацетонитриле получены дифениламины 115, 117-120 с выходами до 82%.

— 1ЧПЛ1 V.!!,

102,103,108-111 115-120

Я = РИ (115, 116), С6Н4КО2-3 (119, 120), С6Н4КО2-4 (117, 118); Аг = РИ (115, 119), С6Н4КО2-3 (118), С6Н4СН3-4 (116, 117, 120)

В присутствии малополярных растворителей (толуол) реакция не идет. В более полярном растворителе - этаноле выходы не превышают 10%, причем реакция протекает в течение нескольких часов, в то время как в ацетонитриле -в течение 15 минут. Такое влияние полярного растворителя, участие в реакции катализатора одноэлектронного переноса, а также малое влияние замещающих групп в субстрате позволяет предположить ион-радикальной механизм реакции.

В однореакторном синтезе на основе циклокетола (17, 24), амина (п-толуи-дин, м-нитроанилин), смеси солей СиС12, ЫС1 и п-толуолсульфокислоты протекает аминирование и дегидратация - реакция останавливается на стадии образования диенаминов 104, 111. И лишь при использовании слабоосновных п- или о-нитроанилинов, получены желаемые продукты - дифениламины 121, 122:

104,111 121,122

Я = РИ (104, 121,122), С6Н4КО2-3 (111); Аг = С6Н4КО2-2 (121), С6Н4КО2-3 (104), С6Н4КО2-4 (122), С6Н4СН3-4 (111)

Различное течение реакций можно объяснить образованием комплексов солей меди с аминами в случае более нуклеофильных аминов, что и препятствует ароматизации. Этот нежелательный процесс можно избежать разделив стадии аминирования и дегидрирования-дегидратации без промежуточного выделения ен- или диенаминов. Так, при аминировании кетола 19 под действием п-толуидина с последующим добавлением в реакционную смесь солей LiQ и ацетонитрила был получен дифениламин 123.

Применение поэтапного синтеза позволяет получать дифениламины из циклокетолов при использовании субстратов и реагентов, содержащих различные заместители в ароматических кольцах.

Гидроаминирование Р* циклокетолов

Одной из реакций, позволяющих осуществить переход от карбонильных соединений к аминам является гидроаминирование. Известна единичная работа по гидроаминированию 3^-5-гидрокси-5-метил-2,4-диэтоксикарбонилцикло-гексанонов в присутствии аммиака. Гидрометил(арил)аминирование ранее не изучалось.

Нами выявлены особенности превращений соединений указанного типа в реакциях каталитического гидрометил(арил)аминирования на примере 5-гидрокси-5-метил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексанона 17. Реакции проводились под действием метиламина (п-толуидина) под давлением водорода в присутствии скелетного никеля, модифицированного рутением. При использовании метиламина, наряду с гидрометиламинированием карбонильной группы алицикла, протекает амидирование одной из сложноэфирных групп с

образованием 5-гидрокси-5-метил-2-метиламинокарбонил-4-этоксикарбонил-К-метилциклогексиламина 124. Этоксикарбонильная группа при четвертом углеродном атоме не затрагивается из-за стерического экранирования.

Гидроариламинирование даже, в жестких условиях не имеет места; гидрогенизат представляет собой сложную смесь безазотистых продуктов. Для синтеза арилзамещенных аминов нами было применено поэтапное гидроаминирование на примере кетола 17 - ариламинирование под действием п-толуидина с последующим гидрированием полученного енамина 71 (Ni/Ru, 90 °С, 8 МПа). При гидрогенизации наблюдалась дегидратация с последующим избирательным восстановлением возникающей олефиновой связи и образованием 5-метил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонил-^(4-метилфенил)-1-цик-логексениламина 126. Последний получен встречным синтезом путем каталитического гидрирования диенамина 103.

Устойчивость к восстановлению енаминной связи К-арилзамещенных енаминов 71 и 103, обусловлена наличием арильного заместителя при атоме азота.

3. Реакции Р--циклокетолов с бинуклеофильными реагентами.

Синтез N-5 О-, S-содержащих гетероциклов

Реакции с 1,2-бинуклеофильными реагентами

Расположение карбонильных групп в 1,3-позициях 2,4-диацетил(диалко-ксикарбонил)-3-R-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов благоприятно для гетероциклизации в реакциях с бинуклеофильными реагентами. Реакции, приводящие к построению пятичленных гетероциклов относятся к наиболее изученным, а образующиеся конденсированные гетероциклические системы обладают широким спектром биологической активности. Однако до настоящего времени остаются открытыми некоторые вопросы строения и реакционной способности указанных гетероциклов, особенно с участием аннелированного карбоциклического фрагмента.

Нами на основе реакций Р-циклокетолов с гидразинами, гидроксиламином синтезированы новые представители ряда тетрагидроиндазолов и тетрагидробензизоксазолов. При использовании в качестве бинуклеофильных реагентов гидразингидрата или фенилгидразина в реакцию вовлекается 1,3-дикарбонильный фрагмент кетолов, содержащих как ацетильные, так и сложноэфирные заместители. Таким путем нами синтезированы с выходами 4198% новые 7-аза-8-азабицикло[4.3.0]нонадиены-6,9 (тетрагидроиндазолы) 147168, в том числе с фармакофорными заместителями (С6Н4-ОН-4, С6Н3(ОСН3)Г3,4, ед^-2, C6H4-a-2).

R = Me(147, 156), Ph (148, 157, 162, 166), ^^-4 (149, 158), C6H3(OCH3h-3,4(150,159,163, 167)C6H4N(CH3)2-4(151),C6H4-F-2 (152,164), C6H4-a-2 (153, 165),^^-^^(Ш, 160,168), Fu(155,161); R' = СТД147-155, 162-165), OEt (156-161, 166-168); R2 = ОЫ3 (147-155, 162- 165), OH (156161, 166-168); ^ = H (147-161), Ph (162-168)

В реакции с фенилгидразином возможно образование двух изомерных N фенилтетрагидроиндазолов, различающихся положением фенильного заместителя при гетероатоме. Квантово-химические расчеты методом ССП МО ЛКАО в валентном приближении РМЗ показали, что в исходных кетолах электронная плотность НСМО атома углерода карбонильной группы алицикла на 1-3 порядка выше, чем ацетильных или сложноэфирных групп, что свидетельствует о выгодности первоначальной атаки нуклеофилом именно этой карбонильной группы и в целом в пользу структуры с фенильным заместителем при N(2) 162168. По той же причине при уменьшении температуры реакционной смеси до 0°С кетолы взаимодействуют с гидразингидратом, с образованием гидразонов, являющихся возможными интермедиатами в реакции гетероциклизации.

ь__1 Т> 1 &

я-ОР1 Я'Сн,

Использование в качестве бинуклеофильного реагента гидроксиламина позволяет дифференцировать поведение кетолов с ацетильными и сложно-эфирными заместителями. Первые взаимодействуют с участием 1,3-дикарбо-нильного фрагмента, что приводит к 7-аза-8-оксабицикло[4.3.0]нонадиенам-6,9 134-141 с выходами 61-95%.

134-141 142-146

Я = СН3 (134, 142), РИ (135, 143), С6Н3-3,4-ОСН3 (136), С6И4-К(СИ3)2-4 (137), С6И4-Р-2 (138), С6И4-С1-2 (139), С6И4-КО2-3 (140, 144), 3,4-ОСНз (20, 145), Би(141, 146)

Кетолы со сложноэфирными заместителями не подвергаются гетероциклизации, а продуктами реакции являются оксимы 142-146. Последние образуются при использовании в качестве субстратов циклогексенилариламинов. При этом происходит первоначальный обмен аминных оснований вследствие атаки нуклеофилом углеродного атома олефиновой связи. Так, при взаимодействии ацетилзамещенного енамина 46 с солянокислым гидроксиламином в этаноле при температуре 20 °С вместо возможной нуклеофильной атаки на оксогруппу ближайшего заместителя гладко происходит переаминирование и гетероциклизация с образованием изоксазола 135. Реакция этоксикарбонилзамещенного енамина 71 с гидроксиламином в тех же условиях приводит к оксиму 143.

R = СН3, ОЕ1

В УФ-спектрах К-фенилзамешенных тетрагидроиндазолов 162-168 имеются полосы поглощения в области 252-253 нм (162-165) и в области 275281 нм (166-168) с экстинкцией существенно выше чем у К-незамещенных, что указывает на сопряжение между пиразольным и фенильным кольцами. Батохромный сдвиг на 20-30 нм, при переходе от ацетил- к карбэтоксизамещенным тетрагидроиндазолам объясняется вовлечением в сопряжение гидроксильной группы при атоме С3. В ИК спектрах тетрагидроиндазолов 156-168 присутствуют колебания енольной гидроксильной группы (2600-2570 см'1), что указывает на их существование предпочтительно в форме Б. Согласно квантово-химическим расчетам (ССП

МО ЛКАО, РМЗ) гидрокси-таут

сколько более выгоден

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПетербург ОЭ «*т ——---—этк»

чем оксо-таутомер G, (разница теплот образования составляет -2-24 ккал/моль). В ПМР-спектрах тетрагидроиндазолов и изоксазолов содержатся сигналы геминальных протонов при С5 (2.68-3.04 м.д.) с константой связывания J = 1516 Гц, что свидетельствует об их магнитной неэквивалентности. Кроме того, между аксиальным протоном при атоме С5 и протоном гидроксильной группы (3.54-3.66 м.д.) имеется дальнее взаимодействие с константой связывания J = 23 Гц, что подтверждает их W-расположение.

Ароматизация азолов

С целью изучения свойств 7-аза-8-аза(окса)бицикло[4.3.0]нонадиенов-6,9 и синтеза бензаннелированных пиразолов и изоксазолов нами была осуществлена ароматизация 5-ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метил-ЗR2-4R1-2Н-

4,5,6,7-тетрагидроиндазолов 147-149, 157 и их О-гетероаналогов 134, 135. Ароматизация осуществлялась под действием серы при температуре 200°С. В этих условиях наблюдалась дегидратация и дегидрирование тетрагидроиндазолов с образованием ранее неизвестных 5-ацетил(этоксикарбонил)-6-метил-ЗR2-4R1|-индазолов 170-173 с выходами от 40 до 76%. Наличие нитрогруппы в бензольном кольце тетрагидроиндазолов приводит к глубокой деструкции молекулы. Вероятно, в этом случае нитрогруппа при высокой температуре выступает в роли окислителя.

R = СНз (170-172,); ^ = СН3 (170), OEt (173); Ph (171, 173), С6Н4ОН-4 (172); R2 = СН3 (170-172), ОН (173)

Предпринятые попытки ароматизации О-гетероаналогов

тетрагидроиндазолов - конденсированных изоксазолов 134, 135 не увенчались успехом, вероятно, из-за термической неустойчивости изоксазольного цикла. Для предсказания наиболее вероятных направлений пиролитического распада соединений можно использовать, до некоторой степени, сведения о фрагментации молекулярного иона в масс-спектрометрии. В связи с этим нами исследованы масс-спектры электронного удара однотипно построенных тетрагидроиндазола 151 и изоксазола 137. В масс-спектре тетрагидроиндазола 151 фрагментация иона m/z 327 проходит через первоначальное дезацетилирование с последующей дегидратацией и дегидрированием до замещенного индазола. Изоксазол 137 (m/z 328) фрагментируется по иному направлению с дегидратацией, последующим дезацетилированием и распадом изоксазольного кольца.

Таким образом, нами показана принципиальная возможность ароматизации полизамещенных тетрагидроиндазолов под действием серы. Введение в структуру субстрата нитрофенильного заместителя или замещение одного атома азота на кислород в гетерокольце приводит к деструкции молекулы.

Реакции с 1,3- и 1,4-бинуклеофильными реагентами

На основе 1,3-Дикарбонильных соединений в реакциях с 1,3- и 1,4-бинуклеофильными реагентами возможно. построение шести-, и семичленных гетероциклов. Реакции ß-циклокетолов с 1,3- и 1,4-бинуклеофильными реагентами, как азотсодержащими, так и безазотистыми в литературе представлены единичными примерами.

Нами показано, что о-фенилендиамин, дифенилтиомочевина, этаноламин и этиленгликоль вступают в реакции с циклокетолами только в условиях кислотного катализа. В реакции кетола 17 с дифенилтиомочевиной был выделен продукт фениламинирования-дегидратации - диенамин 102,

образование которого можно объяснить гидролизом дифенилтиомочевины под действием воды, выделяющейся в ходе реакции и взаимодействием образующегося анилина с кетолом.

Реакция с о-фенилендиамином была проведена на примере Р-циклокето-лов 17, 24. о-Фенилендиамин может выступать в роли как моно-, так и 1,4-би-нуклеофильного реагента в зависимости от природы кислотного катализатора. В присутствии 2% уксусной кислоты образуется продукт аминирования кетола по карбонильной группе алицикла - енамин 74. При использовании п-толуолсульфокислоты активируется сложноэфирная оксогруппа; в результате чего образуются диазепинолы 177,178 с выходами 44-60%.

177, 178

R = Ph (177), СбН4-Ш2-м (178)

Реакции Р-циклокетолов с 0,0- и О^-1,4-бинуклеофильными реагентами (этиленгликоль, этаноламин) ранее не исследовались. Нами установлено что при кипячении 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенилциклогексанонов (1, 17) с этаноламином в бензоле, как в отсутствии кислотного катализатора так в присутствии уксусной кислоты (3%), образуются продукты избирательного аминирования карбонильной группы алицикла - 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил^-оксиэтилциклоге-ксениламины 179, 181 с выходами 62-89%. Повышение концентрации кислотного катализатора приводит к образованию, наряду с енаминами 179, 181, продуктов их дегидратации - диенаминов 183, 184.

R = ^(179,183), 0 Et( 181, 184)

Диенамины 183, 184 могут быть получены действием 12%-ной уксусной кислоты непосредственно на циклогексениламины 179, 181.

Известно, что взаимодействие карбонильных соединений с этиленгликолем приводит к образованию диоксоланов. На этом основана диоксолановая защита оксогруппы. С целью выявления возможных направлений кетализации нами проведена реакция 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенилциклогексанонов 1, 17 с этиленгликолем. Установлено, что реакция протекает региоселективно по карбонильной группе алицикла с образованием 6,8-диацетил(диэтоксикарбо-нил)-9-гидрокси-9-метил-7-фенил-1,4-диокса-спиро[4,5]деканов 186, 187 с выходами 63-66%.

R = ^(186)^^187)

Различное направление взаимодействия р-циклокетолов с этиленгликолем и этаноламином обусловлено различной электроотрицательностью атомов кислорода и азота, что обусловливает внутримолекулярную нуклеофильную атаку (в случае этиленгликоля) либо отщепление С-Н кислотного атома водорода (в случае этаноламина).

Несмотря на наличие в спирооксоланах 186, 187 карбонильных групп они не реагируют с этиленгликолем по стерическим причинам.

Рис. 6. Геометрия 6,8-диацетил-9-гидрокси-9-метил-7-фенил-1,4-диокса-спиро[4,5]декана 186 (ССП МО ЛКАО, РМЗ)

Так, в молекуле 6,8-диацетил-9-гидрокси-9-метил-7-фенил-1,4-диокса-спи-ро[4,5]декана 186 (рис. 6) расстояние от карбонильного атома углерода ацетильной группы при С(2) до плоскостей спирооксакольца и фенильного заместителя составляет -ЗА, что препятствует нуклеофильной атаке.

4. Направления практического использования 0-циклокетолов и соединений, полученных на их основе

Известно, что (i-цикпокетолы, а также образующиеся на их основе соединения обладают широким спектром биологического действия. Синтезированные нами 40 новых соединений типов циклогексениламинов и циклогексадиениламинов, конденсированных изоксазолов, пиразолов, а также сами (3-циклокетолы были испытаны на антифаговую, антиоксидантную и криопротекторную активности (РосНИИПЧИ «Микроб», г.Саратов), антимикробное действие (Пермская государственная фармацевтическая академия РАН, г.Москва).

Антифаговое действие определялось на модели бактериофага кишечной группы Т4 на индикаторной культуре Escherichia coli В. Среди исследованных веществ выявлены соединения, обладающие выраженной антифаговой активностью по отношению к фагу Т4. Наибольший ингибирующий эффект показали енамины имеющие фенильный и м-нитро-фенильный заместители 70, 83, под действием которых выживаемость фага снижалась до 5% и 2%, соответственно. В целом, енамины проявляют большую антифаговую активность по сравнению с другими классами испытанных соединений.

В структуре синтезированных соединений имеются фрагменты, обусловливающие их антиоксидантную активность (сложноэфирный, ариламинный, диеновый). Антиоксидантную активность определяли на хемилюминометре в системе свободнорадикального окисления, инициированного Н2О2 в растворе лошадиной нормальной сыворотки. Наибольшей антиокислительной активностью обладали енамины. Енамины, имеющие этоксикарбонильные заместители (70, 71, 83, 84, 90) являются лучшими антиоксидантами, чем ацетилзамещенные енамины (43, 46, 67, 68). Наибольшее антиоксидантное действие проявляют 5-гидрокси-5-метил-3-(3-нитро-фенил)-2,4-диэтоксикарбонил-К-(фенил)-1-циклогексениламин 83 и 5-метил-

3-фенил-2,4-диэтоксикарбонил-К-(4-метилфенил)-1,5-циклогексадиениламин 103, снижая уровень хемилюминесценции в 2.6 и 2.1 раза, соответственно.

Криопротекторная активность конденсированных изоксазолов 134, 135, 141 и тетрагидроиндазолов 148-155 изучалась на примере чумной вакцины EV. 6-Ацетил-5-гидрокси-5,9-диметил-7-фенил-1-окса-2-азабицикло[4.3.0]-нондиен-2,8 135 и 5-ацетил-6-гидрокси-3,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-2Н-4,5,6,7-тетрагидроиндазол 154 оказались перспективным для дальнейших углубленных испытаний в качестве криопротекторов при лиофилизации бактерий так как увеличивали срок хранения лиофилизированных бактерий, соответственно, на 30 и 22%.

Антимикробная активность изучалась по отношению к золотистому стафилококку и кишечной палочке. Наибольшую антимикробную активность по отношению к St. aureus и Е. coli проявляет кетол 8. Его МИК (10 мкг/мл.) в 50 раз превышает активность эталонного этакридина лактата. Выраженным антимикробным действием обладает фурилзамешенный енамин 68, активность которого по отношению к St. aureus и Е. coli превышает эталон в 2 и 4 раза, соответственно.

Выводы

1. Осуществлен синтез ß-циклокетолов ряда 3-Аг-2,4-диацетил-(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанона, содержащих в различных положениях фенильного ядра электронодонорные и электроноакцепторные заместители. Установлено, что направление конденсации бензальдегидов с 1,3-дикарбонильными соединениями (ацетилацетоном, эфирами ацетоуксусной кислоты) определяется природой и положением заместителя в бензальдегиде и строением метиленовой компоненты. Наибольшее влияние на направление конденсации оказывают заместители в о-положении ароматического кольца:

- конденсация о-фтор(хлор, метокси, нитро)бензальдегидов с ацетил ацетоном протекает по традиционному направлению с образованием р-циклокетолов;

- при использовании в качестве метиленовой компоненты эфиров ацетоуксусной кислоты реакция не останавливается на стадии образования р-циклокетолов, протекает их дальнейшее превращение (дегидратация-декарбалкоксилирование) с образованием замешенных циклогексенонов;

- конденсация салицилового альдегида с эфирами ацетоуксусной кислоты протекает с участием гидроксильной группы и приводит к продукту

0-циклизации бензопиран-2-ону.

При конденсации 5-нитрофурфурола с ацетилацетоном (ацетоуксусным эфиром) реакция останавливается на стадии кротоновой конденсации, что объясняется особенностью распределения электронной плотности в образующемся халконе.

2. Выделены индивидуальные стереоизомеры 3^-2,4-диацетил(диэто-ксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. Показано, что в условиях дикетонной конденсации возникает предпочтительно термодинамически наиболее стабильный изомер с аксиально ориентированной гидроксильной функцией при экваториальном расположении остальных замещающих групп. Выделен ранее неописанный изомер 5-1-щдрокси-5-с-метил-3-г-( а-фурил)-2-

1-,4-с-диэтоксикарбонилциклогексанона, имеющий трансдиаксиальное расположение гидроксильной и вицинальной этоксикарбонильной групп при экваториальной ориентации остальных заместителей.

3. Для ацетилзамещённых Р-циклокетолов характерна кето-енольная прототропная таутомерия триадного типа. Из возможных направлений переноса протона реализуется путь с участием карбонильной группы алицикла.

Выделены индивидуальные таутомерные формы циклокетолов -кетонные и енольные, строение которых установлено химическими

(образование внутрикомплексных соединений) и спектральными методами (УФ-, ИК-, ЯМР!Н, ЯМР13С). Установлено, что енолизации способствуют сближение орто - заместителя в фенильном кольце с атомом водорода, ответственным за енолизацию. Ацетилзамещённые р-циклокетолы, содержащие заместители в орто-позиции ароматического радикала, независимо от их электронных эффектов (N02, ОСНЗ) существуют только в цис-енольных формах, стабилизированных ВВС (>С=0»»Н-0-) и сопряжением.

4. 3-Я-2,4-Диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилцикло-

гексаноны являются доступными синтонами функциональнозамещенных циклогексениламинов, циклогексадиенилариламинов, дифениламинов, тетрагидроиндазолов, их изологов, спирооксоланов, родственных веществ. Разработаны условия синтеза указанных соединений.

Впервые изучено аминирование циклогексанолонов с ароматическими, жирноароматическими и алициклическими аминами. Установлено, что реакция протекает региоселективно с участием карбонильной группы алицикла, и приводит в зависимости от концентрации кислотного катализатора к образованию циклогексенилариламинов, либо продуктов их дегидратации -циклогексадиенилариламинов. Енаминное строение, альтернативное предложенному в литературе иминному надежно доказано с привлечением спектральных методов и РСтА.

Направление реакций 3-Я-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов с бинуклеофильными реагентами определяется нуклеофильной силой последних. Под действием гидразина реакция протекает однозначно с образованием циклогекса[в]пиразолов и циклогекса[в]пиразолонов. Использование гидроксиламина резко дифференцирует химическое поведение субстратов. Ацетилзамещённые циклокетолы претерпевают гетероциклизацию с образованием циклогекса[в]изоксазолов, а алкоксикарбонилзамещенные -циклокетолы реагируют лишь с участием карбонильной группы алицикла с образованием

оксимов. Осуществлен синтез новых представителей ряда тетрагидроиндазола и их О-гетероаналогов - тетрагидробензизоксазолов.

В реакции с этаноламином из возможных альтернативных направлений реакции реализуется аминирование с образованием Р-оксиэтил)цикло-гексениламинов. Под действием этиленгликоля протекает региоселективная спироциклизация с участием карбонильной группы алицикла.

5. Методом ИК-спектроскопии дана количественная оценка энергии ВВС в циклогексанолонах, циклогексенил(диенил)ариламинах. Установлено, что между взаимодействующими группами осуществляется слабая ВВС с энергией 8,6 - 10,5 кДж/моль.

6. Изучены химические свойства 3-11-2,4-диацетил(диэтоксикарбо-нил)-5-гидрокси-5-метил-К-(арил)-1-циклогексениламинов. Дегидратация приводит к 3-К-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-метил-К-(арил)-1,5-цик-логексадиениламинам, переаминирование под действием 1,2-бинуклеофильных реагентов протекает с образованием продуктов гетероциклизации.

7. Ароматизация циклогексенилариламинов и циклогексадиенил-ариламинов приводит к ранее неизвестным полизамещенным дифениламинам. Осуществлен прямой переход от циклогексанолонов к дифениламинам, минуя стадию выделения циклогексадиенилариламинов. Показано, что тетрагидроиндазолы под действием серы претерпевают дегидратацию-дегидрирование с образованием индазолов. Наличие нитрофенильных заместителей или замена в гетерокольце одного атома азота на кислород приводит к деструкции. На основании данных масс-спектров выявлены специфические пути фрагментации однотипно построенных тетрагидроиндазолов и тетрагидробензизоксазолов.

8. Обнаружены вещества, проявляющие антимикробное, антифаговое, антиоксидантное, криопротекторное действия. Среди них выявлены соединения, перспективные для дальнейших углубленных испытаний в качестве криопротекторов лиофилизированных бактерий.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Сорокин В.В., Кривенько А.П. Биологическая активность N,0,8-содержащих гетероорганических соединений / Саратов. Изд-во Сар.ун-та. 2002. 201 с.

2. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Григорьева Э.А. Поликарбонильные соединения циклогексанового ряда и енамины на их основе // Биологическая активность ^0,8-содержащих гетероорганических соединений. Федотова О.В., Харченко В.Г. / Саратов. Изд-во «Научная книга».2004.С.ЗЗ-34,97-101.

3. Сорокин В.В., Кузьмин М.В., Смирнова Н.С., Кожевникова Н.И, Кривенько А.П. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-фенил(2-фурил)-циклогексанонов // ЖОрХ. 1994. Т.ЗО. Вып.4. С. 528-530.

4. Смирнова Н.С., Плотников О.П., Виноградова НА, Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез и биологическая активность замещенных 1-аза(окса)-2-азабицикло-[4.3.0]-нондиенов-2,8//АЛш.Фа/7л; жури. 1995. № 1. С. 44-46.

5. Кривенько А.П., Сорокин В.В. Синтезы и реакции 3Я-2.4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метшщиклогексанов и родственных веществ, (обзор) ПЖОрХ. 1999. Т.35, вып.8. с.357-397.

6. Кривенько А.П., Сорокин В.В., Голиков А.Г., Григорьев А.В. Гидро-метил(фенил)аминирование 5-гидрокси-5-ментил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексанона//Жт'. 1999. Т.69, Вып.9. С. 1581-1582.

7. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез 5-ацетил(этоксикарбонил)-6-гидрокси-6-метил-ЗК-4Я-индазолов // ХГС. 1999. №6. С.757-759.

8. Кривенько А.П., Голиков А.Г., Григорьев А.В., Сорокин В.В. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещённых циклогексанолонов и их азотсодержащих производных // ЖОрХ. 2000. Т.36. Вып. 8. С.1152-П55.

9. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез замешенных циклогексенил-, циклогексадиенилариламинов // ЖОрХ.

2000. Т.36, Вып.6. С.815-818.

10. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Ковалев К.В., Кривенько А.П. Ароматизация полизамещенных циклогексенил (диенил) ариламинов // ЖОХ.

2001. Т.71, ВыпЛО. С. 1686-1688.

11. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Виноградова НА, Плотников О.П.Синтез и антифаговая активность замещенных N-арилциклогексениламинов II Хим.-фарм. журн. 2001, Т.35, № 9, С.24-25.

12. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез замещённых циклогексенилариламинов // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №6. С.79-80. (http:7chem.kstu.ru)

13. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., Кривенько А.П.. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло[4.3,0]нонадиенов-6,9 // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №6. С.81-82. (http://chem.kstu.ru)

14. Сорокин В.В., Рамазанов А.К., Кривенько А.П.. Синтез 0-циклокетолов ряда 3-(о-Я-арил)-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2002. Т.45. Вып.6. С. 129-132.

15. Щелочкова О.А., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Реакции р-циклокетолов с бензидином // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003. № 1. С.20-21. (http://chem.kstu.ru)

16. Kriven'ko A.P., Kozlova EA, Grigor'ev A.V. and Sorokin V.V. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methy!cyclohexanones // Molecules. 2003. №8. 251-255.

17. Григорьева Э.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В., Рамазанов А.К., Иноземцева О.А Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами // Пзв Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2004. Т.50. Вып.5. С.131-133.

18. Григорьева Э.А., Коминтерн Е.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В. Взаимодействие диацетилзамещенных циклогексанолонов с эфиратом трехфтористого бора // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровскиесообщения. 2004. Т.5. № 2. С.59-60. (http://chem.kstu.ru)

19. Сорокин В.В., Рыбина Г.И., Смирнова Н.С. 3-К-5-Метил-2,4-дикарбэтоксициклогексанон-5-олы в реакциях (гидро)аминирования и гидрирования // Научно-тематический сб. «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», под ред. Кривенько А.П. Саратов, Изд-во Сарат. унта., 1992. ч.2. С.55.

20. Сорокин В.В., Кузьмин М.В., Смирнова Н.С, Кожевникова Н.И., Кривенько А.П. Ариламинирование 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-3-(2-фурил)циклогексанонов // Сб. «Химия и технология фурановыхсоединений», Краснодар, 1995. С.15-20.

21. Сорокин В.В., Кривенько А.П. Карбонилзамещенные циклогексаны. Синтезы и реакции с К-содержащими реагентами // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», под ред. Кривенько А.П. Саратов, Изд-во Сарат. ун-та, 1996. с.4.

22. Сорокин В.В., Герасимова Н.В., Зенина Е.В.,. Плотников О.П. Азагетероциклы на основе 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-3-Я-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов // Там лее. с.70.

23. Сорокин В.В. 3-Я-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с азотсодержащими моно-, бинуклеофильными реагентами // Сб. «Новые достижения в органической химии», под ред. Кривенько А.П. Саратов, Изд-во СГУ, 1997. С.59-60.

24. Сорокин В.В., Плотников О.П., Виноградова Н.А., Кривенько А.П. Биологическая активность 3-К-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов, продуктов их аминирования и гетероциклизации // Там же. С.66-67.

25. Сорокин В.В., Плотников О.П., Виноградова НА, Кривенько А.П. Синтез и биологическая активность фурилзамещенных циклогексанолонов,

продуктов их аминирования и гетероциклизации // Сб. «Химия и технология фурановых соединений». Краснодар, Изд-во КубГТУ, 1997. ч.2. С.33-39.

26. Сорокин В.В., Гейн В.Л., Григорьев А.В., Кривенько А.П. Антимикробная активность 3-К-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов-их аминирования // Сб. «Химия для медицины и ветеринарии», под ред. Кривенько А.П. Саратов, Изд-во СГУ, 1998. С.180-181.

27. Плотников О.П., Виноградова Н.А., Сорокин В.В., Григорьев А.В., Кривенько А.П. Синтез и антифаговая активность 3-К-2,4-диацетил-(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов их аминирования // Там же. С. 182-183.

28. Кривенько А.П., Сорокин В.В. Замещенные циклогексанолоны // Учебное пособие, Саратов, Изд-во Сарат. ун-та, 1999, 56с.

29. Сорокин В.В., Ковалев К.В., Иноземцева О.А. Ароматизация полифункциональнозамещенных енаминов // Сб. «Новые достижения в органической химии», под ред. Кривенько А.П. Саратов, Изд-во СГУ, 2000. С. 207-209.

30. Сорокин В.В., Шалабай А.В., Матюшкина М.Н. Замешенные циклогексаноны в реакциях с 1,4-бинуклеофильными реагентами // Там же. С.209-211.

31. Sorokin V.V., Plotnikov O.P., Ramazanov A.K., Kozlova E.A., Kriven'ko A.P. Synthesis of azaheterocycles from 3-R-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyI)-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones // Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids. Kartsev V.G., Tolstikov G.A., Eds., Moscow: Iridium Press. 2001. Vol.2. P.207.

32. Козлова Э.А., Григорьев А.В., Сорокин В.В., Голиков А.Г., Кривенько А.П. Реакции ЗR-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанов с этанол- и пропаноламинами // Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии. Материалы. I

Международной научной конференции. Луга: 2001. Т. 1. Органическая химия. С. 160-161.

33. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Особенности дикетонной конденсации о-фтор(хлор)бензальдегидов с ацетилацетоном и эфирами ацетоуксусной кислоты // Там же. С. 164-166.

34. Сорокин В.В., Кривенько А.П. База данных биологически активных №,О-^-содержащих гетероорганических соединений // Сборник трудов конференцгш «Кислород-и серусодержащие гетероциклы», под ред. Карцева ВТ. М.: IBS PRESS. 2003. Т. 2. С. 191.

35. Кривенько А.П., Сорокин В.В., Кузьмин MB., Смирнова Н.С. Органические реактивы на основе функциональнозамещенных циклогексанонолов. // «РИОР» - Международный рекпаммно-информационный бюл. Уфа, 1992. Вып.8. С.22.

36. Кривенько А.П., Смирнова Н.С, Сорокин В.В. Синтез и биологическая активность полифункциональных производных циклогексанонолов и соединений на их основе. // Тез. докл. Конф. «Биоповреждения в промышленности». Пенза. 1993. 4.2. С.37-38.

37. Сорокин В.В., Смирнова Н.С, Кузина С.Г., Кривенько А.П. Замещённые циклогексанонолы в реакциях с бинуклеофильными реагентами // VIIСовещание по органическимреактивам. «Реактив-94». Уфа, 1994, с.31.

38. Сорокин В.В, Кривеьнко А.П.. Замещённые циклогексанолы в синтезе азотсодержащих гетероорганических соединений // Тезисы докл. междунар. конф. молодыхучёных «Органический синтез, история развития и современные тенденции». Санкт-Петербург. 1994. 4.2. С. 161-162.

39. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Т.Г.Николаева, Смирнова Н.С. (3-Циклокетолы - реагенты для синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений // VII Совещание по органическим реактивам. «Реактив-94». Уфа, 1994. С17.

40. Krivenko A.P., Sorokin V.V., Nikolaeva T.G., Reshetov P.V. Polucarbonyl compounds in the synthesis of azaheterocycles and cyclohexenylarylamines // Symposium on organic chemistry. S.-Peterburg. 1995. P.212-213.

41. Сорокин В.В., Герасимова Н.Н., Тесницкий П.Н., Плотников О.П. Поиск биологически активных веществ в ряду циклогексанолонов и продуктов их превращений // /// Международная конференция студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицины». Бишкек.

1996. С.24.

42. Плотников О.П., Виноградова НА, Гусева И.В., Пуденкова О.С., Маркова Л.И., Казаринова Т.Д., Липатова Е.В., Харченко В.Г., В.В.Сорокин, Кривенько А.П. Новые классы криопротекторов и антиоксидантов для хранения коллекционных штаммов возбудителей особо опасных инфекций // Тез. докл. 8 Межд. конгресса бактериологии и прикладной микробиологии, г.Астрахань, 1996. С. 15.

43. Сорокин В.В., Герасимова Н.В., Плисс-Васильева Н.Е. Замещенные циклогексенилариламины в реакциях переаминирования // Тез. докл. Всеросс. конф. молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов, 1997. С. 135.

44. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Ковалев К.В., Скуратова МИ. Синтез и реакции замещенных циклогексенилариламинов и их изологов // Там лее. С.134.

45. Рамазанов А.К., Сорокин В.В. Синтез 3-(о-фторфенил)-2,4-диацетил(4-этоксикарбонил)-5-метилциклогексанонов // Тез. докл. II Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 1999. С.88.

46. Николаев М.В., Рамазанов А.К., Сорокин В.В. Особенности конформации полизамещённых циклогексенилариламинов // Тез. докл. III Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы

теоретической и экспериментальной химии», Саратов: Изд-во Сарат. ун-та. 2001.С.126.

47. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Кето-енольная таутомерия 3-Аг-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов // Там же. С.134.

48. Иноземцева О.А., Чукалина О.А., Сорокин В.В. Синтез полиароматических енаминокарбонильных соединений // Там лее. С. 107.

49. Рамазанов А.К., Сорокин В.В. Синтез циклогекса[в]пиразолов и изоксазолов на основе полизамещённых циклогексанолонов // Тез докл. V Молодёжной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург: УрГУ, 2002. С. 367.

50. Сорокин В.В., Кривенько А.П. База данных биологически активных М,О,5-содержащих гетероорганических соединений // Электронная конференция в сети Интернет «Российские Интернет-ресурсы по химии, биологии и медицине: их развитие и применение в образовании, науке и малом наукоемком бизнесе» (25 октября - 25 ноября 2002 года). (http://www.chemnet.ru).

51. Сорокин В.В. Внутримолекулярные взаимодействия в 3R-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонах // Тез. докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов: Изд-во Сарат. ун-та.-2003. С. 113.

52. Касьянов П.В., Григорьева Э.А., Сорокин В.В. Реакции циклогексанолонов с гидразинами // Там же. С.72.

53. Щелочкова О.А., Сорокин В.В. Реакции циклогексанолонов с полинуклеофильным и реагентами // Там же. С. 129.

54. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Рамазанов А.К. Поликарбонильные соединения циклогексанового ряда: достижения и перспективы // Тез докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Казань, 2003. т.1. С.466.

55. Кривенько А.П., Сорокин В.В., Григорьева Э.А. Синтез и стереостроение полизамещенных циклогексенов // Тез докл. Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алицикпических соединений», Самара, 2004. С.450.

* 16968

СОРОКИН Виталий Викторович

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, РЕАКЦИИ ПОЛИКАРБОНИЛЗАМЕЩЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ЦИКЛОГЕКСАНОВОГО РЯДА И ЕНАМИНОВ,

1Ч,О-СОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ }

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Подписано в печать 02.09.2004г. Формат 60x84 1/16. Объем 2,75 печ. л. Тираж 100 экз. Заказ №

Издательство Саратовского университета. 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83. Типография Издательства Саратовского университета. 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83.

Введение.

Глава 1. Синтезы З-Я-2,4-диацетил(диалкоксикарбо-нил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов и изучение их строения.

1.1. Образование продуктов, отличных от (З-цикло-кетолов. ф 1.1.1. Образование а,р-непредельного кетона

1.1.2. Дегидратация-декарбалкоксилирование р-цикло-кетолов.

1.2. Дикетонная конденсация с образованием (З-цикло-кетолов.

1.2.1. Выделение индивидуальных изомеров кетолов и установление их строения.

1.2.2. Таутомерия. Выделение и изучение индивидуальных таутомеров.

1.3. Спектральные исследования 3-Е1-2,4-диацетил (диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов

1.3.1. УФ-спектры.

1.3.2. ИК спектры.

1.3.3. ЯМР и ЯМР 13С спектры.

1.4. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещенных циклогексанолонов. Качественная и количественная оценка.

1.5. Комплексные соли на основе (5-кетолов.

Глава 2. Реакции р-циклокетолов с азотсодержащими мононуклеофильными реагентами.

2.1. Реакции р-кетолов с ароматическими, жирно ароматическими, алициклическими и алифатическими аминами.

2.1.1. Синтез 3R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-Ы-К'-1-циклогексениламинов.

2.1.2. Синтез 3R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-метил-N-R'-1,5-циклогексадиениламинов.

2.2. Исследование строения 2,4-диацетил (диалкоксикарбонил)-3-К-5-гидрокси-5-метил-Ы-К'-1-циклогексениламинов и 2,4-диацетил(диалкоксикарбонил) -З-Я-Б-метил-Ы- R'-1,5-циклогексадиениламинов.

2.2.1. УФ-спектры.

2.2.2. ИК спектры.

2.2.3. Спектры ЯМР ХН, ЯМР 13С. РСтА.

2.2.4. Масс-спектры.

2.2.5. Качественная и количественная оценка внутримолекулярной водородной связи в ряду циклогексенил (диенил) ариламинов.

2.3. Ароматизация циклогексенил- и циклогекса-диенилариламинов. Синтез 5-MeTwi-3R-2,4-диэтоксикар-бонил-Ы-ариланилинов.

2.4. Каталитические превращения р-кетолов и енаминов.151 3. Реакции р-циклокетолов с бинуклеофильными реагентами. Синтез N-, 0-, S-содержащих гетероциклов.

3.1. Реакции с 1, 2-бинуклеофильными реагентами.

3.1.1. Ароматизация азолов.

3.1.2. Спектральные исследования 5-ацетилэтоксикарбонил) -6-гидpoкcи-6-мeтил-ЗR2-4R1-2R

4,5,6,7-тетрагидроиндазолов, 5-ацетил(этоксикарбонил)-6-мeтил-ЗR -4R -индазолов, 6-ацетил-5-гидрокси-5, 9-диметил-7-К-1-окса-2-азабицикло [4.3.0] нон-2, 8-диенов

3.2. Реакции с 1,3- и 1,4-бинуклеофильными реагентами.

Глава 4. Направления возможного практического использования ß-циклокетолов и соединений, полученных на их основе.

4.1. Новые классы криопротекторов и антиоксидантов на основе ß-циклокетолов.

4.1.1. Антифаговая активность.

4.1.2. Антиоксидантная активность

4.1.3. Криопротекторная активность.

4.2. Антимикробная активность.

Глава 5. Экспериментальная часть.

5.1. Основные физико-химические методы, катализаторы, используемые в работе.

5.2. Синтез ß-кетолов и халконов

5.3. Разделение кетонных и енольных форм ß-кетолов.

5.4. Синтез циклогексенил-Ы-К-аминов

5.4.1. Синтез 2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси- 5 -метил- 3 -R-N-R' -1 -цикло ге ксениламинов

52-99 (типовая методика).

5.4.2. Синтез 5-метил-ЗЧЯ-2,4-диэтоксикарбонил-N-R'-1,5-циклогексадиениламинов (111-123) (типовая методика).

5.5. Синтез дифениламинов.

5.6. Каталитическое гидроаминирование кетолов и восстановление енаминов.

5.7. Синтез гетероциклических соединений на основе ß-кетолов.

5.7.1. Синтез изоксазолов 143-150 и оксимов 151

5.7.1.1. Общая методика.

5.7.2. Синтез тетрагидроиндазолов 156-170,172и гидразона 171.

5.8. Синтез 5-ацетил(этоксикарбонил)-6-метил-индазолов (179-182).

5.8.1. Реакции р-кетолов с о-фенилендиамином.

5.8.2. Синтез спирооксоланов 195,

Выводы

Актуальность проблемы

Одним из направлений развития современной органической химии является синтез и изучение сложнопостроенных полифунк-циональнозамещенных соединений, в том числе структурно близких к природным. В этом плане особое значение имеют 2, 4-диацетил (диалкоксикарбонил) -3-К-5-гидрокси-5-метилцикло-гексаноны (р-циклокетолы). Экономическая целесообразность применения указанных соединений как синтонов обусловлена их доступностью, т.к. в качестве исходных используются продукты основного органического синтеза - альдегиды и кетоны алифатического, ароматического и гетероциклического рядов. (3-Циклокетолы указанного строения за счет своей полифункциональности предоставляют богатые синтетические возможности для конструирования на их основе гетероорганических и гетероциклических соединений различного типа. За счет особого взаимного расположения функциональных групп [З-циклокетолы и соединения, полученные на их основе, являются удобными модельными объектами для изучения таких вопросов теоретической органической химии, как взаимное влияние функциональных групп, таутомерия, конформации и др.

Химия р-кетолов - традиционное научное направление кафедры органической и биоорганической химии СГУ, однако особое внимание уделялось семи- и трициклическим (3-кетолам, являющимся синтетическими аналогами соответствующих 1,5-дикетонов. Моноциклические (З-циклокетолы не ведут себя в реакциях как 1,5-дикетоны и имеют существенно иную химию, которая систематически стала изучаться нами в последние 15 лет.

Первые представители моноциклических (Ъ-циклокетолов были получены Ганчем в конце 19 века [1] , но многие вопросы фундаментальной химии этих веществ оставались открытыми, т.к. изучение таких объектов требует использования современных теоретических представлений и физико-химических методов анализа.

Мало изученным оставался раздел теоретической химии р-циклокетолов, касающийся их таутомерных превращений. До наших работ таутомерные превращения р-кетолов были изучены лишь на единичных примерах [2, 3, 4] , что не позволяло установить закономерности между строением и способностью к енолизации. Есть работы лишь о том/ как зависит кето-енольное равновесие от растворителя, и выводы из этих работ достаточно тривиальны. Как енолизация зависит от строения самих кетолов не анализировалось.

Имеющиеся в литературе сведения о реакциях р-циклокетолов указанного типа немногочисленны. Неизученными до настоящего времени оставались реакции с участием аминирующих агентов ароматического ряда (отдельные ариламинопроизводные р-циклокетолов получены как побочные продукты реакции Ганча с выходом 5-10%), 1,4-бинуклеофилов, недостаточно были представлены какие-либо количественные корреляции между строением и химическими свойствами, а также спектральными характеристиками.

Не менее актуальны прикладные аспекты, т.к. сами р-циклокетолы, а также соединения, полученные на их основе проявляют биологическую активность (успокаивающее, снотворное, антимикробное действие).

Работа выполнена в соответствии с тематикой госбюджетных исследований кафедры органической и биоорганической химии СГУ по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереостроения 0-, N-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероорганических соединений с одним или несколькими гетероатомами, в том числе функциональнозамещенных» (per. № 3.66.96), при поддержке ГК РФ ВО (грант 61/26 «Исследование в области синтеза и технологии биологически-активных веществ»), Конкурсного Центра фундаментального естествознания при С.-Петербургском государственном университете (грант 97-94-322), Научной программы Министерства образования РФ «Университеты России» (УР № 05.01.019), а также в рамках договора о творческом сотрудничестве с РосНИПЧИ «Микроб» (г.Саратов).

Цель исследования

Синтез (3-циклокетолов ряда 3-R-2,4-диацетилдиалкоксикарбонил) -5-гидрокси-5-метилциклогексанона, изучение их стереостроения, таутомерии, реакций с азот-, кислородсодержащими moho-, бинуклеофильными реагентами для установления новых направлений превращений, особенностей строения и свойств полученных соединений, изыскания возможных путей практического использования.

Научная новизна

Установлено, что конденсация ароматических альдегидов с ацетилацетоном (эфирами ацетоуксусной кислоты) в зависимости от природы и положения заместителей в карбонильной компоненте и строения метиленовой компоненты приводит к образованию |3-циклокетолов, продуктов их дегидратации декарбалкоксилирования (циклогексенонов), халконов, продуктов гетероциклизации последних. При этом синтезированы ранее неизвестные З-Аг-2,4-диацетил(диалкоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны, содержащие в различных положениях ароматического кольца электронодонорные и электроно-акцепторные группы (F, Cl, ОН, 0СН3, N(CH3)2, N02) и изучено их строение. Показано, что внутримолекулярные взаимодействия вследствие сближение функциональных групп |3-циклок:етолов существенно влияют на их реакционную способность, таутомерные превращения и образование водородных связей различных типов. Развиты теоретические представления в области кето-енольной таутомерии (3-кето-(У -кетолов, реакционной способности и конформационного анализа циклических полифункциональных систем.

Впервые показано влияние природы и положения заместителей в ароматическом кольце (Ь-циклокетолов на их способность к кето-енольной таутомерии и устойчивость индивидуальных кетонных и енольных форм. Выделены индивидуальные таутомерные формы, строение которых установлено химическими (образование хелатов) и спектральными методами (УФ, ИК, ЯМР) . Установлено, что при наличии заместителя в орто-положении ароматического кольца наблюдается внутримолекулярное содействие енолизации. С помощью квантовохимических расчётов проведена оценка способности кетонных форм к енолизации и найдены параметры, определяющие эту способность, что может быть использовано в приложении к однотипно построенным соединениям.

Установлено, что (3-циклокетолы являются доступными строительными блоками многоцелевого назначения для конструирования на их основе полифункциональнозамещенных циклогексенил(циклогексадиенил)аминов, дифениламинов, циклогекса[в]пиразолов, -изоксазолов, диоксаспиро

4,5]деканов, родственных веществ.

С помощью химических реакций, а также квантовохимических расчетов показана и объяснена относительная активность различных реакционных центров (3-циклокетолов. Установлено, что вследствие электронных и пространственных факторов наиболее активной является карбонильная группа алицикла, а карбонильная группа ацетильного(алкоксикарбонильного) заместителя при атоме С4 остается инертной во всех изучаемых реакциях.

Выявлены закономерности и особенности реакций циклогексанолонов с ароматическими, жирноароматическими и алициклическими аминами, а также с 1,2- и 1,4-бинуклеофильными реагентами.

Установлено, что взаимодействие (3-циклокетолов с аминами различной нуклеофильной силы протекает, в присутствии либо отсутствии кислотного катализатора, избирательно по наиболее активной алициклической карбонильной группе с сохранением, либо элиминированием гидроксильной функции и образованием соответствующих продуктов енаминного строения циклогексенил (N-11) аминов и циклогексадиенил (N-11) аминов) , альтернативного предложенному ранее в литературе иминному.

Переаминирование енаминов под действием гидроксиламина протекает по р-углеродному атому олефиновой связи с обменом аминных оснований, что приводит к оксимам или продуктам гетероциклизации - тетрагидробензизоксазолам.

Установлено, что реакции (З-циклокетолов с бинуклеофильньми реагентами (гидразины, гидроксиламин, этаноламин, этиленгликоль) в зависимости от их активности протекают с участием карбонильной группы алицикла с образованием продуктов нуклеофильного замещения (гидразоны, оксимы, циклогексенил ^-оксиэтил)амины, 7,10-диоксаспиро[4,5]деканы) , либо с участием 1,3-диоксофрагмента и образованием продуктов гетероциклизации (циклогекса-[в]пиразолы, циклогекса[в]изоксазолы).

Разработаны условия ароматизации циклогексенил-Ы-К-аминов, циклогексадиенил-Ы-К-аминов, циклогекса[в]пиразолов. При этом получены новые представители ряда дифениламина, индазола. Выявлены и объяснены с помощью масс-спектров особенности химического поведения в условиях ароматизации тетрагидроиндазолов, тетрагидробензизоксазолов.

Направления изучаемых реакций, строение образующихся продуктов интерпретированы с помощью методов УФ, ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С, хромато-масс-спектрометрии, ВЗЖХ, РСтА, квантовохимических расчётов. Выявлены характерные спектральные особенности всех полученных типов соединений.

Методом ИК спектроскопии дана количественная оценка энергии внутримолекулярной водородной связи в ряду Р~ циклокетолов (=0.Н-0-) , а также полученных на их основе цик-логексенил-Ы-1Я-аминов (=0.Н-0-, =О.Н-Ы~) и циклогексадиенил-Ы-К-аминов (=О.Н-Ы-) .

Практическая значимость

Разработаны способы получения новых поли-функциональнозамещенных циклогексенил (циклогексадиенил) ариламинов, конденсированных пиразолов, изоксазолов, дифенил-аминов, спирооксоланов. Изучена антимикробная (Пермская фармацевтическая Академия), антифаговая активность, антиокси-дантное и криопротекторное действие (РосНИПЧИ «Микроб», г.Саратов) синтезированных соединений. Среди исследованных веществ выявлены циклогексенил-ЬТ-К-амины, обладающие выраженной антифаговой активностью по отношению к фагу Т4; циклогексенил-Ы-К-амины и циклогексадиенил-М-Н~амины, подавляющие свободнорадикальное окисление биологических молекул; циклогексенил-Ы-К-амин и (Ъ-циклокетол, превышающие по антимикробной активности этакридина лактат в 2 и 50 раз; циклогекса[в]пиразол и циклогекса[в]изоксазол, увеличиваюцие срок хранения лиофилизированных бактерий, перспективные для углубленных испытаний в качестве криопротекторов.

Значение методического аспекта работы заключается в использовании материалов исследования в учебном процессе на химическом факультете Саратовского госуниверситета, при написании учебно-методического пособия (Кривенько А. П., Сорокин В.В. Замещенные циклогексанолоны // Учебное пособие, Саратов, Изд-во Сарат. ун-та, 1999, 56с.) и книги (Сорокин В. В., Кривенько А. П. Биологическая активность N,0,S-содержащих гетероорганических соединений / Саратов. Изд-во Сар.ун-та. 2002. 201 е.).

Автор защищает перспективное научное направление: «развитие химии полизамещенных циклогексанонов», основой которого является синтез, изучение стереохимии, таутомерии, избирательной реакционной способности поликарбонилзамещенных соединений циклогексанового ряда и продуктов их превращений под действием Ы,0-нуклеофильных реагентов.

Апробация работы

Материал диссертационной работы обсуждался на V, VII Совещаниях по химическим реактивам (Уфа, 1992, 1994 гг.), Всесоюзной конференция «Биоповреждения в промышленности» (Пенза,1993), Международной конференции молодых учёных «Органический синтез: история развития и современные тенденции» (Санкт-Петербург, 1994), Симпозиуме по органической химии «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург,

1995) , III Международной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицины» (Бишкек,

1996), V Межвузовской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1992), VI и IX Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996, 2000), VIII Международном конгрессе по бактериологии и прикладной микробиологии (Астрахань, 1996), I, II, III и IV Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997, 1999, 2001, 2003), Всероссийской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998), VII Межвузовской конференции «Новые достижения в органической химии» (Саратов, 1997), I Международной научной конференции «Современные проблемы органической химии, экологии и биотехнологии» (Луга, 2001), I International conference of Nitrogen-Containing Heterocycles and Alkaloids (Moscow, 2001), V Молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), электронной конференции в сети Интернет «Российские Интернет-ресурсы по химии, биологии и медицине; их развитие и применение в образовании, науке и малом наукоемком бизнесе» (http://www.cheinnet.ru, 2002), 17 Менделеевском съезде (Казань, 2003), Международной конференции «Кислород- и серусодержащие гетероциклы» (Москва, 2003) , Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004 ) .

Публикации

По теме диссертации опубликовано 55 работ, в том числе монография (в соавторстве), 32 статьи, из них 16 статей в центральной печати (1 обзор), 16 статей в сборниках научных трудов, учебно-методическое пособие, 21 тезисов докладов.

Личное участие автора в работах выразилось в постановке проблемы, теоретическом обосновании задач, выборе подходов к их решению, непосредственном участии на разных этапах исследований, проведении синтезов, теоретической обработке и интерпретации полученных результатов.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 355 страницах машинописного текста и включает введение, 5 глав, выводы, список цитируемой литературы из 302 наименований и приложение. В первой главе приводятся результаты исследований по синтезу, изучению строения и таутомерных превращений З-К-2,4-диацетил (диалкокси-карбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов. Глава вторая содержат обсуждение результатов исследования реакций (Ъ-кетолов с мононуклеофильными реагентами, третья глава - с

Выход

Найдено,%

Вычислено,%

Брутто-формула

ИК спектр (см-1) , тонкая пленка С Н

195

138139

66

68.72

7.45

С19Н24О

68.66

7.28

3432, 17161694, 1156, 1120, 1076, 1040

Б, ЗН, С -СНз) ,

1.23

1.51 (э, ЗН, СиСОСНз), 1.94 (э, ЗН, С6СОСН3), 2.51 (с!, 1Н, ^15 Нг, С10-На), 2.59 (с1, 1Н, 3=12 Нг, С8-Н) , 2.89 (с1, 1Н, 12 Яг) , С6-Н, 3.14-3.49 (ш, 4Н, ОСН2СН20) , 3.90 (с1, 1Н, ^15 Яг, С10-Не) , 4.03 (1:, 1Н, 12 Яг, С7-Н), 4.45 (б, 1Н, С9-ОН) , 6.91-7.15 (га, 5Н, СёНБ)

196

129130

63

64.66 64.27

7.29

С21Н28О7

7 .19

35083400, 17301726, 1706, 1170, 1145, 1090, 1036

0.48 а, ЗН, 3=6,11 Яг, С8СОСН2СН3) , 0.79 (1:, ЗН, 3=6,11 Нг, С6СОСН2СН3), 1.02 (б, ЗН, С9-СН3), 1.81 (с! о£ с!, 1Н, J=15 Нг, ^1.8 Нг, С10-На) , 2.62 (с1, 1Н, J=15 Нг, С10-Не) 2.64 (с1, 1Н, 3=12 Нг, С8-Н) , 3.383.66 (ш, 5Н, 0СН2СН20 апс! С6-Н), 3.74 (с1, 1Н, ^1.8 Нг, С9-ОН) , 3.70-3.98 (ш, 4Н, С6СОСН2СН3 апс!

С8СОСН2СН3), 4.23 (1:, 1Н, 3=12 Нг, С7-Н) , 7.0-7.2 (т, 5Н, С6Н5)

Глава 4. Направления возможного практического использования р-циклокетолов и соединений, полученных на их основе

Известно, что замещенные р-циклокетолы обладают биологической активностью [52,231]. Так, 5-гидрокси-З,5-диметил-2,4-ди-этоксикарбонилциклогексанон 18 запатентован в США. в качестве успокаивающего и снотворного средства [231]. Ацетилзамещенные кетолы проявляют антимикробную активность [52].

СН3

ЕЮОС^ ^СООЕ\.

18

Образующиеся на основе кетолов соединения обладают широким спектром биологического действия. Так, 3-азабициклононаны являются потенциальными антимикробными агентами [7 6] . Производные последних [232] обладают седативной, психолептической, гипогликемической активностью [76]/ цитраты имеют анальгетическое действие [233], четвертичные соли проявляют антихолинэстеразную активность [234].

Аг

Я = СН2-РЬ, С6Нц

Среди соединений, содержащих изоксазольный цикл, найдены представители проявляющие ингибиругацую активность против следующих организмов: Activity against: Ancylostoma ceylanicum: in vivo: inactive (hamster); Nematospiroides dubius: in vivo: inactive (mice); Nipponstrongylus brasiliensis: in vivo: inactive (rat) Hymenolepis nana: inactive (mice) [235].

Конденсированные изоксазолы и пиразолы, полученные на основе р-циклокетолов, проявляют антимикробную активность и используются в качестве интермедиатов в синтезе антигельминтных препаратов [9, 52, 182, 236-238]. Так [52], З-ацетил-4-гидрокси--4,9-диметил-2-(3-нитрофенил)-7-аза-8-оксабицикло[4.3.0] нонади-ен-6,9 197 ингибировал 5 видов бактерий: Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк), Bacillus subtilis (сенная палочка), Eschirichia coli (кишечная палочка), Proteus vulgaris, Pseudomonos ovalis (псевдомонада овальная) . З-Ацетил-4-гидрокси--4,9-диметил-2-(4-нитрофенил)-7-аза-8-оксабицикло[4.3.0]нонади-ен-6,9 аналогичного строения обнаружил высоко избирательную активность по отношению к Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis. Индазолы с бензимидазол-2-карбаматным заместителем 198 проявили умеренную активность в отношении к L.carinii хлопковой крысы, Н.папа мыши и A.ceylanicum [182].

197

198

R= Н,да2,С1,-С6Н4-ОСНз,-С6Н4-СНз; R1= Ac,Et,C02Et; R2= CH3,OH б-Арил-1, 5-диметоксикарбонил-2-метил-4-морфолино-1, 3-цикло-гексадиены являются антагонистом ионов кальция [239].

О Аг О

Полученные на основе |3-циклокетолов 1,2-дигидро-ЮН-фенотиазины и фенотиазины проявляют анальгетическую и жаропонижающую активность [221]

О Ar О

Н3С—N 3 Н

О Ar

Н3С—N 3 Н

Н,С

Н-,С

Антимикробным действием обладают и другие соединения, полученные на основе р-кетолов. В частности, еноны и енолы с бензимидазол-2-карбаматным заместителем 199-201 ингибировали А.сеу1ап1сиш [182] .

С02СН3 Н3СОС

199

200

СОСН, R

ЫН-С02СН3

Известно, что соединения 202, содержащие Ы-ариленаминокетон-ный фрагмент, обладают противовоспалительной активностью [240,241] и применяются в синтезе анальгетиков [242].

206 R R X

Ar—NH"

202 R= H, CH3

Из анализа литературы следует, что биологическая активность азотсодержащих соединений, полученных на основе циклокетолов, исследовалась мало.

Синтезированные нами 40 новых соединений типов циклогексениламинов 52, 55, 64, 76, 77, 7 9, 80, 92, 93, 99 и циклогексадиениламинов 111, 112, 113, 119, 122, конденсированных изоксазолов 143,144,147,150, пиразолов 157-164 енон 39, а также сами (З-циклокетолы 1, 2, 3, 4, 9, 13, 16, 20, 22, 24, 27, 28 впервые были испытаны на антифаговую, антиоксидантную и криопротекторную активности (РосНИИПЧИ «Микроб», г.Саратов), антимикробное действие (Пермская фармацевтическая Академия) [243, 244, 245].

С. , R ОС R

COR Et02C

1-4, 9, 13, 16, 20, 22, 52, 55, 64, 76, 77, 24, 27, 28 19> 80' 92' 93' 99

C02Et

NH-Ar Н3(Г "NH-Ar

111-113, 119, 122

R СН3ОС

СН3 Et02C

157-164

143,144, 147, 150

4.1.Новые классы криопротекторов и антиоксидантов на основе р-циклокетолов

Актуальной задачей является надежная консервация и длительное сохранение в исходном состоянии коллекционных культур природных микроорганизмов или созданных результате генетических или других манипуляций [246, 247]. Разработка эффективных методов консервации микроорганизмов представляет интерес как с практической, так и с теоретической точек зрения. Так, что механизмы обратимого перевода вегетативных клеток микроорганизмов в анабиотическое состояние продолжают оставаться неясными [248]. Возрастает потребность микробиологической науки и промышленности в высокожизнеспособных и стабильных по всем показателям культурах микроорганизмов. Одними из основных методов длительного хранения микроорганизмов, широко используемых в крупнейших коллекциях разных стран [249] , являются лиофилизация и криоконсервация [247, 24 9-2 60].

В процессе лиофилизации микробные клетки подвергаются воздействию отрицательных температур и вакуума.

Лиофилизированные культуры могут храниться в течение длительного времени без доступа кислорода, влаги и света при пониженных температурах (обычно при 4°С) [253, 261] . Лиофилизация обеспечивает большую стабильность для широкого круга микроорганизмов и сохраняет их жизнеспособность в течении многих лет [253, 262].

Низкотемпературная консервация (криоконсервация) при температурах от -20 °С до -130 °С используется в последние годы во все возрастающем масштабе. Криоконсервация осуществляется различными способами, в частности путем непосредственного погружения ампул с микроорганизмами в раствор криопротектора в жидкий азот со скоростью охлаждения ~ 400 град/мин. Преимущества криоконсервации перед лиофилизацией и высушиванием заключается в неограниченном времени хранения культур, высокой жизнеспособности и сохранении биохимической активности и генетической стабильности. Микроорганизмы, плохо переносящие лиофилизацию и высушивание могут успешно храниться методом криоконсервации [263, 264].

Одной из причин гибели клеток при лиофилизации и криоконсервации является окислительный стресс, в результате которого происходит образование супероксидного анион-радикала, синглетного кислорода и чрезвычайно реакционноспособного гидроксил-радикала [265, 266], под воздействием которых повреждаются определенные биологические мишени, такие как остатки гистидина, триптофана, метионина, тирозина и цистеина в белках, гуаниновые остатки в нуклеиновых кислотах, ненасыщенные жирные кислоты в мембранах [252, 267-271].

Антагонистами свободных радикалов в клетке являются клеточные антиокислители или антиоксиданты (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, церулоплазмин, пероксидаза, цитохромоксидаза, протеолитические ферменты клетки и др. ) [272, 273]. Антиоксиданты неферментного действия представлены жирорастворимыми (токоферолы, убихинон, тканевые липиды, витамины К и А) [274] и водорастворимыми (аскорбиновая кислота, рутин, глутатион, стероидные гормоны, катехоламины, альбумин) и другими соединениями [275, 276] . Механизм антиоксидантного действия этих соединений различен. Например, ферменты необходимы для реакций инактивации свободных радикалов, антиоксиданты неферментного действия могут служить ловушкой» свободных радикалов и участвовать в создании условий для предотвращения свободнорадикальных реакций, а антиоксиданты-синергисты лишь способствуют действию других антиоксидантов.

В настоящее время появилось значительное количество синтетических антиоксидантов. Антиоксиданты синтетического происхождения, которые оказались нетоксическими для живых организмов, были выделены в группу биоантиоксидантов. По механизму действия синтетические антиокислители можно разделить на 3 класса:

1. Ингибиторы, обрывающие цепи по реакции с перекисными радикалами: фенолы, ароматические амины, аминофенолы и др;

2. Ингибиторы, обрывающие цепи по реакции с алкильными радикалами: хиноны, нитроксильные радикалы;

3. Ингибиторы, разрушающие гидроперекись: сульфиды, дисульфиды, эфиры фосфористой кислоты.

Вопросы повышения устойчивости микроорганизмов к воздействию неблагоприятных факторов при лиофилизации и криоконсервации решаются в последнее время с использованием синтетических и природных антиоксидантов и криопротекторов.

Механизмы защитного действия на клетки микроорганизмов суспензионных защитных сред при лиофилизации и криопротекторов при замораживании окончательно не выяснены [277] . Возможно, что эти вещества влияют на количество влаги, остающейся в клетках при дегидратации, защищают от вредного воздействия кислорода. Введение криопротекторов в суспензию микроорганизмов может приводить к снижению концентрации внутриклеточных и внеклеточных электролитов, поэтому криопротекторы наиболее эффективны при медленных скоростях охлаждения. Отмечена способность криопротекторов изменять структуру воды внутри и вне клеток, возможно воздействие криопротекторов и защитных сред на поверхность клеток микроорганизмов, на проницаемость клеточных мембран. Установлено, что предварительный контакт клеток с криопротектором вызывает их дегидратацию, торможение активности ряда ферментов и подготавливает биологические объекты к действию низких температур, предотвращая повреждения, связанные с температурным и осмотическим шоком [277]. Криопротекторы играют роль искусственных адаптогенов, обуславливающих обратимые физико-химические изменения и конформационные перестройки биомакромолекул [277] . В связи с тем, что механизм защитного действия криопротекторов изучен недостаточно, для каждого нового объекта необходим индивидуальный подбор своего оптимального криопротектора и установление его эффективной концентрации [277] .

В связи с необходимостью создания генетических банков микроорганизмов, обеспечения гарантированного хранения фондов коллекций культур, и обеспечения микробиологической промышленности стабильными по всем возможным показателям культурами микроорганизмов, исследования по поиску эффективных криопротекторов и антиоксидантов являются в настоящее время весьма актуальными.

Полученные нами соединения имеют фрагменты, обусловливающие их антиоксидантную активность (сложноэфирный, ариламинный, диеновый фрагменты) . С целью поиска новых классов криопротекторов и антиоксидантов для хранения коллекционных штаммов возбудителей особо опасных инфекций нами протестировано 34 соединений ряда р-циклогексанолона (2-4, 9, 16, 20, 22, 28), енон (39) и ранее неизвестные енамины 52, 55, 64, 76, 77, 79,

80, 92, 93, 99, и диенамины 111, 112, 122, а также изоксазолы 143, 144, 147, 150 и пиразолы 157-164. В тесте с бактериофагом E.coli-T4 оценивалось наличие биологической агрессии - ЕА+ (выживаемость фага стремится к нулю) или ее отсутствие - БА-(выживаемость фага близка к контрольным цифрам). Вещества ЕА-рассматривались как потенциальные криопротекторы и антиоксиданты; последние были тестированы в системе свободнорадикального окисления методом хемилюминесценции. Исследования антифаговой, антиокислительной, криопротекторной активности проводились в РосНИИПЧИ «Микроб» (г.Саратов).

4.1.1.Антифаговая активность

Антифаговое действие определялось на модели бактериофага кишечной группы Т4 по методике [278] на индикаторной культуре

Escherichia coli В двухслойным агаровым методом*. Антифаговую активность выражали в процентах инактивации по формуле Со

А = — хЮ0%, где С0 - количество выживших фаговых корпускул в Ск опыте; С к - то же в контроле.

Полученные результаты приведены в таблице 4.1.1.1 [27 9281]. Наибольший ингибирующий эффект показали 3-фенил- и 3-(м-нитрофенил) замещенные енамины с этоксикарбонильными заместителями 79, 92. Из таблицы видно, что в целом, енамины проявляют большую антифаговую активность по сравнению с другими классами испытанных соединений. Особняком стоят енамины с фурильным заместителем (7 6, 77, 99) , под действием которых выживаемость фага снижалась всего лишь до 54-7 6%. Наименьшим ингибирующим действием обладали п-метоксифенилзамещенный кетол с ацетильными заместителями 4 (выживаемость фага 110%) , а также фурилзамещенный енон 3 9 (104%) , фенил- и фурилзамещенные кетолы с этоксикарбонильными заместителями 20, 28 (94% и 96%, соответственно) . Из азагетероциклов наибольшую антифаговую активность проявил 3-ацетил-4-гидрокси-4,9-диметил-2-(о-фторфенил) -7-фенил-аза-8-оксабицикло-[4 .3.0]-нонадиен-6, 9 (147) (выживаемость фага 18%) . Пиразолы с фурильным (164) и м-нитрофенильньм (163) заместителем обладают умеренным ингибирующим эффектом - выживаемость фага снижалась 52 и 58%, соответственно. Наименьшим ингибирующим действием из исследованных азолов на бактериофаг Т4 обладал изоксазол с фенильным заместителем 144, под действием которого выживаемость составила 89%. Для остальных конденсированных азолов эта величина составила от 61 до 66%.

Исходя из полученных результатов можно предположить, что ингибирующее действие енаминов может быть связано с наличием в молекуле фрагмента , где К - электроноакцептор, И1 — электронодонор.

Введение нитрофенильного заместителя в 3-е положение циклогексанового кольца приводит к усилению антифаговой активности до 2.5-3 раз, а введение фурильного заместителя -снижает таковую. В случае азолов корреляций между строением и антифаговой активностью выявить пока не представляется невозможным; необходимо дальнейшее накопление экспериментального материала.

1. Hantzsch A. Versuche zur Constitutionsbestimmung der synthetischen Hydropyridinderivate 11 Ber. 1885. Bd.18. № 2. S.2579-2586.

2. Пономарев O.A., Пивенько П.С., Лаврушин В.Ф. Взаимодействие ароматических альдегидов с некоторыми Р~ дикетонами // Укр. хим. ж. 1980. Т.46. № 9. С. 972-977.

3. O'Loane J.К., Combs С.М., Griffith R.L. Nuclear Magnetic Resonance Studies of Some Condensation Products of 2,4-Pentanedione with Formalin and Acetaldehyde // J.Org.Chem. 1963. Vol. 29. № 7. P. 1730-1736.

4. Кривенько А.П., Сорокин В.В. Синтезы и реакции 3R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанов и родственных веществ. (обзор) // ЖОрХ. 1999. Т.35, вып.8. с.357-397.

5. В. В. Сорокин, А. К. Рамазанов, А. П. Кривенько. Синтез р-циклокетолов ряда 3-(o-R-арил)-2,4-диацетил(диалкоксикарбо-нил)-5-гидрокси-5-метил-циклогексанона // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2002. Т.45. Вып.6. С.129-132.

6. Finar I.L. The Structure of 1,5-Diketones // J. Chem. Soc. 1961. № 2. P. 674-679.

7. Rehberg R., Kruhnke F. Michael-Additionen von 1,3-Diketonen an a,p-ungesflttigte Ketone // Lleb. Ann. 1968. Bd. 717. S. 91-95.

8. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A. Syntheses of polysubstituted cyclohexanones & cyclohexanols // Indian J. Chem. 1984. Vol. B23. № 7. P. 599-602.

9. Пономарев O.A., Орлов В.Д., Пивненко H.С., Лаврушин В.Ф. Конформационный анализ а-ацетил- и а-бензоиларилиденацетонов // ЖЭрХ. Т.15. Вып.8. 1979.

10. Методы получения химических реактивов и препаратов. Москва, ИРЕА, Вып. 26, 1974, С.130-131.

11. Nadeza A. Action catalytique des echangeurs d'anions et de cations sur la formation des derives homocycliques etheterocycliques // Ann.Chimie. 1960. Bd. S. 5. №9-10. S. 1373-1408.

12. Lowenbein A., Kats W. Uber substituiete spiro-dibenzopirane // Chem.Ber. 1926. Bd 59. S.1377-1383.

13. Petkov I., Ojilova A., Markov P. // Monatsh. Chem. 1990. Vol. 121. P.85.

14. Knoevenagel E., Wedemeyer K. Condensation von Acetesigester mit Furfurol // Lieb. Ann. 1898. Bd.303. S.244-247.

15. Mastagli P., Lambert P., Andric N. Action catalytique des echangeurs d'ions dans la condensation de Knoevenagel // Bull.Soc.chim. 1956. № 5. P. 7 96-7 98.

16. Kingsbury С. A., Egan R. S., Perun Т. J. Structures and Reactions of Condensation Products of Benzaldehyde and Acetoacetic Ester // J. Org. Chem. 1970. Vol. 35. № 9. P. 2913-2918.

17. Newman M.S., Mladenoric S. New Reactions Predicted by a 3.3.1.Bicyclic Mechanism // J. Am. Chem. Soc. 1966. Vol. 88. P. 4523-4524.

18. Noyse D.S., Weingarten H.J. Studies of Configuration. III. The Rearrangement of Derivatives of 3- and 4-Methoxycyclohexanecarbonylic Acids // J. Am. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. P. 3093-3098.

19. Perkin W. The bicyclolactones // J.Chem.Soc. 1904. Vol. 85. P. 654-658.

20. Rabe P. Ueber stereo- und desmotropisomere ben-zylidenbisacetessigester // Lieb. Ann. Bd.313. S.176-183.

21. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Erste Mittheilung) // Lieb. Ann. 1894. Bd.281. S. 25-276.

22. Martin D.F., Shaimia M., Fernelius W.C. Bis-(-ß-diketones). II. The Synthesis and Spectra of Compounds of the Type (RCO)R'COCHhCHR"1'2 // J.Amer. Chem. Soc. 1958 Vol.80. № 21. P. 5851-5856.

23. Rabe Р., Rahm F. Ueber Condensacionsproducte aus Acetessigester und Formaldehyd // Lieb. Ann. 1904. Bd.332. S.10-17.

24. Rabe Р., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1902. Bd. 323. S. 83.

25. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1904. Bd. 332. S. 1-9.

26. Rabe P. Ueber stereo- und desmotropisomere Ben-zylidenbisacetessigester // Lieb. Ann. 1900. Bd. 313. S. 129-165.

27. Knoevenagel E. Ueber Condensacionsproducte von Acetylaceton mit Aldehyden // Ber. 1903. Bd.36. № 2. S. 2136-2144.

28. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Dritte Mittheilung) // Lieb. Ann. 1898. Bd. 303. S.223-228.

29. Knoevenagel E. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Ber. 1903. Bd.36. S. 2118-2123.

30. Schiff R. Ueber die isomeren Formen des Ben-zalbisacetessigesters // Ber. 1899. Bd.32. S.332-337.

31. Rabe R., Spence D. Ueber einen vermeintlichen vall von Desmotropie // Lieb. Ann. 1905. Bd. 342. S. 328-336.

32. Rabe R.,Rahm F.Ueber die Constitution des sogenannten Hagemasm' sehen Esters //Ber. 1905. Bd.38. S.969-973.

33. Knoevenagel E., Hoffmann H. Condensations von Acetessigester mit p-Nitrobenzaldehyd // Lieb. Ann. 1898. Bd. 303. S. 236-240.

34. Кривенько А. П., Сорокин B.B. Замещенные циклогексанолоны // Учебное пособие, СГУ, 1999, 56с.

35. Reacciones del benciltioacetaldehido у aldehidos derivados del glicolico con acetoacetato de etilo / F.J.1.pez Aparicio, P.G.Mendoza, F.Z.Benitez, F.S.Gonzalez // An. quim. Publ. Real soc. esp. quim. 1984. Vol. 80C. P.83-90.

36. Reacciones del 2-metilpropanal, benciltioacetaldehido y aldehidos derivados del glicolico con 2,4-pentanodiona / F.J.Lopez Aparicio, F.Z.Benitez, P.G.Mendoza, F.S.Gonzalez // An. quim. Publ. Real soc. esp. quim. 1985. Vol. 81C. № 1. P.30-37.

37. Reacciones del bencilal y aldehidos derivados del glicolico con 2,4-pentanodiona / A San Feliciano, E. Caballero, P.Puebla, JAP Pereira, J.Gras, C.Valenti // Eur. J. Med. Chem. 1992. Vol. 27. № 5. P. 527-535.

38. Stereospecific long-range couplings of Hydroxyl protons of pyranoses / J.C.Jochims, G.Taigel, A.Seeliger, P.Lutz, H.Driesen // Tetrahedron Lett. 1967. №44. P. 43634369.

39. Stereospezifische 4J-Vernkopplungen von Hydroxyl-protonen in gesättigten Systemen / J.C.Jochims, W.Otting, A.Seeliger, G.Taigel // Ber. 1969. Bd.102.-S.255-268.

40. Jochims J.C., Taigel G. Steric requirements of 4JH-c-c-o-H- and 4Jh-c-c-s-h- coupling // Tetrahedron Lett. 1968. P. 54835488.

41. Stereospecific long-range couplings of Hydroxyl protons / C. W. Schoppee, F.P.Johnson, R.Lack, J.Shannon, S.Sternhell // Tetrahedron Suppl. 1966. Vol.8. Part II. P.421.

42. Bhacca N.S., Gurst J.E., Williams D.H. Spin-Spin Coupling Between Hydrogen and Steroid Angular Methyl Proton // J.Am.Chem.Soc. 1965. Vol. 87. P. 302-305.

43. Chapman O.L., King R.W. Classification of Alcohols by Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy // J.Am.Chem.Soc. 1964. Vol. 86. P. 1256-1258.

44. Stereochemical dependence of vicinal H-C-O-H coupling constants / R.R.Fraser, M.Kaufman, P.Morand, G.Gavil // Can.J.Chem. 1969. Vol.47. P.403-409.

45. Rader C.P. Hydroxyl Proton Magnetic Resonance Study of Aliphatic Alcohols // J.Am.Chem.Soc. 1969. Vol. 91. P. 3248-3256.

46. Kiefer E.F. Geriche W., Amimoto S. Stereospecific Hydroxyl Proton Spin-Spin Coupling in a Primary Alcohol // J.Am.Chem.Soc. 1968. Vol. 90. P. 6246-6247.

47. Jefford C.W., Gunsher J., Ramey K.C. Muliple LongRange Couplings befuren Protons in the Bicyclo3.2. l.octene-2 Sholeton // J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol. 87. P. 43844385.

48. Stanley J., Kingsbury C.A. Spectra of Isomeric Enols // J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. № 13. P. 2539-2544.

49. Wilson B.D. The Condensation Products of Aldehydes and Aldol-sensitive (3-Dicarbonyl Compounds // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. P. 314-320.

50. Емелина E.E., П^ндин В.А., Ершов Б.А. Спектры ЯМР 13С и гН и строение продуктов конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с альдегидами // ЖОрХ. 1987. Т.23. Вып.12. 2565-2570.

51. Metwally M.A., El-Hussiny M.S., El-Ablak. F.Z., Khalil A.M. Synthesis of some heterocycles of pharmaceutical interest // Pharmazie. 1989. Vol.44. №4. P.261-265.

52. A Mass Spectral Study of Stable Neutral Enols / D.A.Peake, J.Stanley, C.A.Kingsbury, M.L.Gross // OMS. 1986. Vol. 21. P. 565-569.

53. Florencio F., Garcia-Blanco S. 2,trans-4-diacetyl-cis-5-methyl-r-3-(p-nitrophenyl)-cyclohex-l-en-1,trans-5-diol, Ci7Pi9N06 // Crust. Struct. Commun. 1977. Vol. 6. № 3. P.561.

54. Rabe P., Bilmann A. Ueber desmotrop-isomere cyklische ß-KetonsÄureester // Lieb. Ann. 1904. Bd. 332. S.22-25.

55. Rabe P., Elze F. Aethylidenbisacetessigester und Methylenbisacetylaceton // Lieb. Ann. 1904. Bd.332. S.18-22.

56. MakareviK J., Л)каг1ж V. Synthesis of Stereoisomeric Diethyl l-Cyano-4-hydroxycyclohexane-l,3-dicarboxylates and Intramolecular Cyclisation of their 1-Aminomethyl and 1-Carbamoyl Derivatives // J. Chem. Research (S). 1988. P. 89.

57. Makarevic J., Skaric V. Synthesis of Multifunctional Hydroxymethylcyclohexanes and their Conversion into 3-0xa-and 3-Aza-bicyclo3.3.1.nonane Derivatives // J. Chem.Research (S) . 1989. P. 212-213.

58. Кривенько А.П., Голиков А.Г., A.B. Григорьев., В.В. Сорокин. Внутримолекулярная водородная связь в ряду замещённых циклогексанолонов и их азотсодержащих производных // ЖОрХ. 2000. Т.36. Вып. 8. С.1152-1155.

59. Eliel E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds. McGraw-Hill Book Co., New York, 1962. 33lp.

60. Комаров В. А. Бета дикетоны и их применение в аналитической химии. Газохроматографическое определение металлов // ЖАХ. 1976. Т. 31. Вып.2. С. 366-378.

61. Gutsehe C.D. The Chemistry of carbonyl compounds. New York Prent. Hall. Inc. 1967. P.18.

62. Паперно Т.Я., Поздняков В.П., Смирнова A.A., Елагин Л.М. Физико-химические методы исследования в органической и биологической химии. Учеб. пособие для студентов пед. ин-тов. М. : Просвещение, 1977. С.37.

63. Иоффе Б.В., Костиков P.P., Разин В.В. Физические методы определения строения органических соединений. Учеб. пособие для химических вузов. М.: Высшая школа, 1984. С.50.

64. Fürst, A.; Pretsch, Е. Anal. Chim. Acta 1990, 229,17.

65. Pretsch, E.; Fürst, A.; Badertscher M.; Bürgin, R.; Münk, M. E. J. Chem. Inf. Comp. Sei. 1992, 32, 291-295.

66. Bürgin Schaller, R.; Pretsch, E. Anal. Chim. Acta 1994, 290, 295.

67. Bürgin Schaller, R.; Arnold, C.; Pretsch, E. Anal. Chim. Acta 1995, 312, 95-105.

68. Bürgin Schaller, R.; Münk, M. E.; Pretsch, E. J. Chem. Inf. Corrput. Sei. 1996, 36, 239-243.

69. Metwally M.A., Abdel-Galil M. Khalil. Synthesis of Azabicyclo3.3.1.nonanes and Dibenzo[b,d]pyrans from 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones as Potential Antimicrobial Agents // J.Indian Chem. Soc. 1988. Vol.65. № 11. P. 7 66-7 67.

70. Шигорин Д. H. Водородная связь в системах с 71-электронами // Водородная связь. М: Наука, 1964, с. 195219.

71. Терентьев В.А., Штивель H.X. Новый метод спектрального определения энергии водородной связи // Журн. физ.хим. 1967. Т. 41. №2. С. 499-501.

72. Григорьева Э.А., Коминтерн Е.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В. Взаимодействие диацетилзамещенных циклогексанолон-ов с эфиратом трехфтористого бора / / Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2004 . Т. 5.№2 . С. 59-60.

73. Rabe Р. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1908. Bd.360. S.265-270.

74. Kucklander U., Hilgeroth A. Versuche zur Darstellung N-substituierter Dihydropyridine nach Hantzch // Arch.Pharm. 1994. Bd.327. №5. C.287-294.

75. Ариламинирование 2, 4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метил-З-фенил(2-фурил)-циклогексанонов / B.B.Сорокин, М.В.Кузьмин, Н.С.Смирнова, Н.И.Кожевникова, А.П.Кривень-ко // ЖОрХ. 1994. Т.30. Вып.4. С. 528-530.

76. Органические реактивы на основе функциональнозамещенных циклогексанонолов / А.П.Кривенько,

77. B.В.Сорокин, М.В.Кузьмин, Н.С.Смирнова // «РИОР» Международный ре кламмно-информационный бюл. Уфа, 1992. Вып.8. С.22.

78. Кривенько А.П., Смирнова Н.С., Сорокин В.В. Синтез и биологическая активность полифункциональных производных циклогексанонолов и соединений на их основе // Тез. докл. Конф. «Биоповреждения в промьшленности». Пенза. 1993. 4.2.1. C.37-38.

79. Замещённые циклогексанонолы в реакциях с бинукле-офильными реагентами / В.В.Сорокин, Н.С.Смирнова, С. Г. Кузина, А.П.Кривенько // VII Совещание по органическим реактивам. «Реактив-94». Уфа, 1994, с.31.

80. Polucarbonyl compounds in the synthesis of azaheterocycles and cyclohexenylarylamines / A.P. Krivenko, V.V.Sorokin, T.G.Nikolaeva, P.V.Reshetov // Symposium on organic chemistry. S.-Peterburg. 1995. P.212-213.

81. Ариламинирование 2, 4-диацетил (диэтоксикарбонил) -5-гидрокси-5-метил-З-(2-фурил) циклогексанонов / В.В.Сорокин, М.В.Кузьмин, Н.С.Смирнова, Н.И.Кожевникова, А.П.Кривенько // Сб. «Химия и технология фурановых соединений», Краснодар, 1995. С.15-20.

82. Сорокин В.В., Кривенько А. П. Карбонилзамещенные циклогексаны. Синтезы и реакции с N-содержащими реагентами // Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов, Изд-во Сарат. ун-та, 1996, с.4.

83. Щелочкова O.A., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Реакции ß-циклокетолов с бензидином // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2003. № 1. С.20-21

84. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., Кривенько А.П. Синтез замещённых циклогексениларил аминов / / Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №6. С.79-80.

85. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Виноградова Н.А., Плотников О.П. Синтез и антифаговая активность замещенных N-арил-циклогексениламинов // Хим.-фарм.журн. 2001,Т.35,№9, С.24-25.

86. Сорокин В.В., Григорьев А.В., Рамазанов А. К., Кривенько А. П. Синтез замещенных циклогексенил-, цикло-гексадиенилариламинов // ЖОрХ. 2000. Т.36, Вып.6. С.815-818.

87. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Рамазанов А. К. Поликарбонильные соединения циклогексанового ряда: достижения и перспективы // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Казань, 2003. т.1. С. 466.

88. Rabe P. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1908. Bd. 360. S.292-293.

89. Knott P.A., Mellor J.M. Synthesis of Bicyclo3,3, 1.-nona-3,7-diene-2, 6-diones and Bicyclo[3,3,1]nona-3, 6-diene-2,8-diones // J.Chem.Soc. 1971. P.670-674.

90. Forlani F.A., Marianucci C.A., Todesco R.S. Die Syntheses von 6,7-Dihydro-2H-pyrimido6,1-a.isochinolin-4(3H)-onen // J.Chem.Res. (Synop.), 1984, P.126.

91. Patai. The Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond. Interscience, New York, 1970. P.64-83.

92. Haynes L.W. Methods and mechanisms of enamine formation // Cook A.G. Enamines: synthesis, structure and reactions. Marcel Dekker, New York, 1969. P.55-100.

93. Kuehne M.E. Enamines in organic synthesis // Cook A.G. Enamines: synthesis, structure and reactions. Marcel Dekker, New York, 1969. P.313-341.

94. Szmuszkovicz D.E. Synthesis of enamines // Adv. Org.Chem., 1963. 4. P.1-113.

95. Sandler G.E., Karo H.C. Organic Functional Group Preparacions. Academic Press, New York, 1972. Vol.2. P.86-94.

96. Haller R., Kohlmorgen R., Hansel W. Zur Srtuktur von 1,2,6-Triphenylpiperidon-Derivaten // Arch. Pharm. 1974. Bd.307. S.418-422.

97. Иноземцева О.А., Чукалина О.А., Сорокин В.В. Синтез полиароматических енаминокарбонильных соединений // Там же. С.107.

98. Мхитарян А.В. Енаминодикетоны. IV. УФ спектры 3-амино-2-ацетилциклогексен-2-онов-1 // Арм. хим.журн. 1981. Т.34. №2. С.98-102.

99. Соломко З.Ф., Прибега Ф.В., Авраменко В.И. Синтез и свойства этиловых эфиров 2-(о-аминоариламино)-1-циклопентенкарбоновой кислоты // ЖОрХ. 1978. Т.14. №2. С.316-321.

100. Ostercamp D.L. Vinylogous Imides. II. Ultraviolet Spectra and the Application of Woodward's Rules //J. Org.Chem. 1970. Vol. 35. №5. P.1632-1641.

101. Сильверстейн Р., Басслер Г., Моррил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений. М. : Мир, 1977. С.427.

102. Pohland А. Е., Benson W.R. p-Chlorvinyl Ketones. //Chem. Rev. 1966. Vol. 66. №2. P.161-167.

103. Ma1hotra S.K., Moakley D.F., Johnson F. Steric interferens in allylic and psevdoallylic sistems: A(1,2) strain between methyl group and hydrogen // Chem. Commun. 1967. №9. P. 448-449.

104. Jakobson H.J., Lawesson S.O., Marshall J.T.B., Schrol G., Williams D.H. // J. Chem. Soc. B. 1966. P. 940.

105. Jonson F. Allylic strain in six-membered rings // Chem.Rev. 1968. Vol. 68. № 4. P.375-413.

106. Маррел Дж., Кеттл С., Тедцер Дж. Химическая связь. М.: Химия, 1978. 382 с.(С. 358.)

107. Фрумина Н.С. Теория и практика применения реагентов дифениламинового класса в анализе. Саратов: Изд. Сар. ун-та, 1976. С.112.

108. Шейнкман А. К. Ароматизация дегидроароматических систем // Успехи хиьлии. 1980. С. 111-122.

109. Ferve G., Hamelin J. Existence d'une forme N-H stable de pyrazoline-4 lors de 1'aromatisation de pyrazolidines 3,3-disubstituees en pyrazole. Mecanisme de la reaction // Tetrahedron Lett. 1978. №46. P.4503-4506.

110. Masilamani D., Rogis Milorad M. Organic reactions of sulfur dioxide.5. Reactions with cyclic dienes: a dual pathway for aromatization of the 1,3- and 1,4-cyclohexadienes // Tetrahedron Lett. 1978. №40. P.3785-3788.

111. Nilsson M., Ullenius C., Wennerstru,m 0. Meisenheimer Compounds and Aryl-2,4,6-trinitrobenzenes from 2-furylcopperor 2-thienylcopper and 1,3,5-trinitrobenzene // Tetrahedron Lett. 1911. №29. P.2713-2716.

112. Ахрем A.A., Моисеенков A.M., Лахвич Ф.А. Ароматизация некоторых производных 2-ацетилдегидрорезорцина // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1970. №11. С.2625-2627.

113. Сорокин В.В., Григорьев A.B., Ковалев К.В., Кривенько А.П. Ароматизация полизамещенных циклогексенил (диенил)ариламинов // ЖОХ. 2001. Т.71, Вып.10. С. 1686-1688.

114. Сорокин В.В., Ковалев К.В., Иноземцева O.A. Ароматизация полифункциональнозамещенных енаминов // Сборник трудов «Новые достижения в органической химии». Саратов, Изд-во СГУ, 2000. С. 207-209.

115. Грандберг И.И., Дин Вэй-пы, Кост А.Н. Исследование пиразолов. VII. Дегидрирование фенилпиразолинов с функциональными группами в бензольном кольце // ЖСрХ. 1960. Т.30. Вып.4. С. 1373-1377.

116. Bondon D., Pietrasanta Y., Pucci В. Nouvelle methode d'aramatisation de cyclohexenones contenues dans des systèmes polycycliques // Tetrahedron Lett. 1977. №10. P.821-824.

117. Кривенько А.П., Николаева Т.Г. Восстановительное аминирование в синтезе азагетероциклов. Учебное пособие для студентов химического факультета. Саратов, Изд-во Сарат. унта, 1991. 82 с.

118. Кривенько А.П., Сорокин В.В., Голиков А. Г., Григорьев A.B. Гидрометил(фенил)аминирование 5-гидрокси-5-ментил-З-фенил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексанона // ЖОХ. 1999. Т.69, Вып.9. С.1581-1582.

119. Соколов С.Д. Успехи химии 1,2-азолов // Успехи химии. 1979. Т. 48. Вьш.З. С.533-560.

120. Kim J.I., Kim B.C., Moon S.W., Jahng Y. Synthesis of Azabicyclo3.3.1.nonanes // Heterocycles. 1995. Vol. 41, № 7. P.1471-1478.

121. Threadgill M.D., Heer A.K., Jones B.G. Diben-zo£>,d.pyrans from cyclohexanones // J. Fluorine Chem. 1993. Vol.65. P.21-23.

122. Colotta V., Cecchi L., Melani F., Palazzino G., Filacchioni G. Synthesis of Dibenzob,d.pyrans // Tetrahedron Lett. 1987. Vol. 28. P. 5165.

123. De Ruiter J.,Carter D.A.,Arledge W.S.,Sullivan P.J. Synthesys and reactions of 4-isopropylidene-l-aryl-3-methyl2.pyrazolin-5-ones //J.Heterocycl.Chem. 1987. Vol.24. P.149.

124. Ghosh C.K., Mukhopadhyay K.K. Reaction of 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxylic acids with Phenylhydrazine, guanidine and hydroxylamine // Synthesis. 1978. P.779.

125. Левин П.А. Получение некоторых пиразолонов из ацето-ацетамида и ацетоацетата натрия // ЖПХ. 1961. Т.34. С.2803.

126. Grob С.А.,Rumpf J.А.Die Synthese von eis- und trans

127. Methyl-l-hydrindnon // Heiv.Chim.Acta. 1954.Vol.37. P.1479.

128. Gagnon P.E., Boivin J.L., Paquin R.J. // Can. J. Chem. 1953. Vol.31. P. 1025

129. Bernstein J. Derivatives of 2,6-diaminopyridine // J. Am. Chem. Soc. 1947. Vol. 69. P. 1157.

130. Jonson F., Shelberg F. Plan for distinguishing between some five- and six-membered ring ketones // J. Am. Chem. Soc. 1945. Vol. 67. P. 1745.

131. Barnes D., Brandon E. The properties of p-methoxydibenzoylmethane // J. Am. Chem. Soc. 1943. Vol. 65. P. 1070.

132. Barnes D., Spriggs S. Study of the direction of enolization of mesitoyl-m-nitrobenzoylmethane // J. Am. Chem. Soc. 1945. Vol. 67. P. 130.

133. Sekiya M., Morimoto Т., Suzuki K. Intramolekular Aldol Condensations of the Reaction Products formed from 2,4

134. Pentanedione and Aldehydes // Chem. Pharm. Bull. 1973. Vol. 21. № 6. P. 1213-1217.

135. Aromatic Enaminones / R.Bacardit, M.Moreno Manas, M.Prior, P.Smith Verdler, S.Garcia Blanco, F.Florencio // An.Quirn. 1979.- Vol. 75. P. 366.

136. Borch R.F., Newell R.G. A novel synthesis of 2-oxo-1,2,3,4-tetrohydrocarbazoles // J.Org.Chem. 1973. Vol. 38. P.2729.

137. Coffen D.L., Korzan D.G. Frangomeric and anchimeric processes in the preparation and reaction of a,ß-epoxy ketones // J. Org. Chem. 1971. Vol. 36. P.390.

138. Ruccia M., Vivona N., Piozzi F. Transformazione di derivati tetraidro-indossazenici in derivati tetrahidro-indazolici // Gazz. Chim. Ital. 1967. Vol. 97. P.1494.

139. Gelin S., Dolmazon R. An entry to 5,6,7,8-tetrahydrobanzo-3(2H)-furanone derivatives // Heterocycles. 1983. Vol. 20. P. 61.

140. El Hashash M.A., Afify A.A., Nagy A. Synthesis of 1,2,3, 4-tetrohydrocarbazoles // Indian J.Chem. 1979.Vol.17. P.581.

141. Nagakura M. et al. Synthesis of some carbazoles of pharmaceutical interest // J. Med. Chem. 1979 Vol. 22. P. 48.

142. Beam C.F., Sandifer R.M., Foote R.S., Hauser C.R. Synthesis of pyrazoles by the condensation of C-(a)-di- and trainions with esters // Synth. Commun. 1976. Vol. 6. P. 5.

143. Sucrow W., Mentzel C., Slopianka M. Enhydrazine. 6. Weitere Enhydrazone, Tetrahydroindazolone und Enhydrazine aus cyclischen ß-DicarbnylVerbindungen // Chem. Ber.1973.Vol.106.P.450.

144. Piozzi F., Umani-Ronchi A., Merlini L. Sintesi di derivati tetraidroindazolici // Gazz. Chim. Ital. 1965. Vol. 95. P. 814.

145. Kende A.S., Journet M. Synthesis of 5,7-Dimethoxy-3-methylindazole // Tetrahedron Lett. 1995. Vol.36.№18. P.3087-3090.

146. Schaus J.M., Huser D.L., Titus R.D. Synthesis of the dopamine agonist (-)-guinpirole // Synth. Commun. 1990. Vol. 20. №22. P. 3553.

147. Kashima C., Fukuchi I., Takahashi K., Hosomi A. Synthesis of 4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxylic // Tetrahedron Lett. 1993. Vol. 34. № 51. P. 8305-8308.

148. Tang X.-Q., Hu C.-M. Convenient and versatile synthesis of 3-(polyfluoroalkyl)pyrazoles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1995. № 8. P. 1039-1043.

149. Peet N.P., Letourneau M.E. Reaction of 4H-1-benzopyran-3-carboxylic acids with guanidine // Heterocycles. 1991. Vol.32. P.41.

150. Nan'Ya S., Katsuraya K., Maekawa E., Kondo K., Eguchi S. The condensation products of 2,3,6-trisubstituted-1,4-naphthoquinones with 2-aminothiophenol // J. Heterocycl. Chem. 1987. Vol. 24. P. 971.

151. Ainsworth C. Indazole. (lH-Indazole) // Organic Syntheses. 1963. Vol. 4. P. 536.

152. Stephenson F.M. Indazole // Organic Syntheses. 1955. Vol. 3. P. 4 75.

153. Porter H.D., Peterson W.D. 5-Nitroindazole // Organic Syntheses. 1955. Vol. 3. P. 660.

154. Huisgen R., Bast K. Indazole. (Benzopyrazole) // Organic Syntheses. 1973. Vol. 5. P. 650.

155. Cadogan J.I.G., Mackie R.K. 2-Phenylindazole. (Benzopyrazole) // Organic Syntheses. 1973. Vol. 5. P. 941.

156. Вафина Г.Ф., Галин Ф.З., Хакимова T.B., Спирихин JI.В., Докичев В.А., Юнусов М.С. Синтез и свойства 3-гетарил-2,4-дикарбэтокси(диацетил)-5-гидрокси-5-метилциклогексанонови их ß-кетолов // ЖОрХ. 2000. Т.36. Вып.12. С.1765-1771.

157. Rehberg R. Teil der Dissertation Univ. Gießen, 1966. S.52.

158. Методы синтеза гетероциклических соединений на основе 1,5-дикетонов и фурфурола / Под.ред. В.Г.Харченко // Саратов, Изд. Сарат. ун-та., 1985. С.61.

159. Lipinski С.A., Blizniak Т.Е., Craig R.H. An improved preparation and use of 2-bromoacetoacetaldehyde in a new synthesis of 2-substituted-4-acetylimidazoles // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. № 3. P. 566.

160. South M.S. // J. Heterocycl. Chem. 1991. Vol. 28. P. 1003.

161. Tanaka K., Nomura K., Oda H., Yoshida S., Mitsuhashi K. // J. Heterocycl. Chem. 1991. Vol. 28. P. 907.

162. Jolivet, S.; Toupet, L.; Texier-Boullet, F.; Hamelin, J. // Tetrahedron TETRAB. 1996. Vol.52. № 16. P. 5819-5832.

163. Knoevenagel E., Faber W. Beitrag zur condensirenden Winkung des Diflthylamins // Ber. 1898. Bd.31. № 3. S.2773-2775.

164. Smith W.T., Kort P.G. The Synthesis of Substituted P-Arylglutaric Acids // J. Am. Chem. Soc. 1950. Vol.72. № 5. P. 1877-1878.17 9. Knoevenagel E., Ruschhaupt W. Synthesen in der Pyridinreihe (3 Mittheilung). Ueber cinige acetylirte

165. Pyridine und Dihidropyridine // Бег. 1898. Bd.31. S. 10251033.

166. Knoevenagel E., Ruschhaupt W. Ueber den Chemismus der condensirenden Wirkung des Ammoniaks und organischer Amine bei Reactionen zwischen Aldehyden und Acetessigester // Ber. 1898. Bd.31. S. 738-748.

167. Boudreault N., Leblanc Y. 5,7-Dimethoxy-3-methylindazole from 3,5-dimethoxyacetophenone // Organic Syntheses. 1997. Vol. 9. P. 264.

168. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A. P. Syntheses & Anthelmintic Activity of 5(6)-Substitutedbenzimidazole-2-carbamates & N1,N2-Dimethoxycarbonyl-N3(p-substituted phenyl) guanidines // Indian J. Chem. 1985. Vol. B24. № 7. P. 747753.

169. Rabe P., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Diketone // Lieb. Ann. 1902. Bd.323. S.212.

170. Knoevenagel E. Ueber die Einwirkung von Phenylhydrazin auf Benzylidenbisacetessigester // Ber. 1903. Bd.36. S. 2124-2129.

171. Binns T.D., Brette R. The Reaction of 2,4-Dietho-xycarbonyl-5-hydroxy-5-methyl-3-phenylcyclohexanone 11 J. Chem. Soc. 1967. Vol.24. P. 2676-2677.

172. Rabe P., Else F. Zur Kenntniss der 1,5-Di ketone // Lieb. Ann. 1902. Bd.323. S.103.

173. Knoevenagel E. 1,5-Diketone. (Zweite Mittheilung) // Lieb. Ann. 1895. Bd.288. S. 321-323.

174. Азагетероииклы на основе 2,4-диацетил(диэток-сикарбонил) -3^-5-гидрокси-5-метилщ4Клогексанонов (I) / В.В.Сорокин, Н.В.Герасимова, Е.В.Зенина, О.П.Плотников //

175. Сборник научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов, Изд-во Сарат. ун-та., 1996, с.70.

176. Рамазанов А.К., Сорокин В.В., А.П.Кривенько. Синтез 7-аза-8-аза(окса)бицикло4.3.0.нонадиенов-6,9 // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №6. С.81-82.

177. Сорокин B.B., Кривенько А. П. База данных биологически активных N-, 0-, S-содержащих гетероорганических соединений // Сборник трудов конференции «Кислород- и серусодержащие гетероциклы», под ред. Карцева В.Г. М. : IBS PRESS. 2003. Т. 2. С. 191.

178. Сорокин В.В. 3-R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил)-5-гидрокси-5-метилциклогексаноны в реакциях с азотсодержащими моно-, бинуклеофильными реагентами // Сб. «Новые достижения в органической химии». Саратов, Изд-во СГУ, 1997. С.59-60.

179. Касьянов П.В., Григорьева Э.А., Сорокин В.В. Реакции циклогексанолонов с гидразинами // Тез. докл. IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современныепроблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов: Изд-во Сарат. ун-та.-2003. С.72.

180. Рамазанов А. К., Сорокин В. В. Синтез циклогексав.пиразолов и изоксазолов на основе полизамещённых циклогексанолонов // Тез. докл. V Молодёжной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург: УрГУ, 2002. С. 367.

181. Сорокин В.В., Кривенько А. П., Т.Г.Николаева, Смирнова Н.С. ß-Циклокетолы реагенты для синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений // VII Совещание по органическим реактивам. «Реактив-94». Уфа, 1994. С.17.

182. Сорокин В.В., Григорьев A.B., Рамазанов А. К., Сорокин В.В., Григорьев A.B., Рамазанов А.К., Кривенько А.П. Синтез 5-ацетил(этоксикарбонил)-б-гидрокси-6-метил-ЗК-4К-индазолов // ХГС. 1999. №6. С.757-759.

183. Сорокин В.В., Герасимова Н.В., Плисс-Васильева Н.Е. Замещенные циклогексенилариламины в реакциях переаминирования // Тез. докл. Всеросс. конф. молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов, 1997. С.135.

184. Фрейдманис Я.Ф. Химия енаминокетоновг енаминоиминов, енаминотионов. Рига: Зинатне, 1974. 213 с.

185. Шрот В. Аспекты и перспективы химии органических гетероциклов // ХГС. 1985. № 11. С.1443-1470.

186. Синтез и биологическая активность замещенных 1-аза(окса)-2-азабицикло-4.3.0.-нондиенов-2,8 / Н.С.Смирнова, О.П.Плотников, Н.А.Виноградова, В.В.Сорокин, А.П. Кривенько

187. Хим.Фарм. журн. 1995. № 1. С. 44-46.

188. Mackie R.K. Regioselective enzymic hydrolysis in theisolation of isomers of mypirocin // Tetrahedron. 1987. Vol.43. P.5171.

189. Грандберг И.И., Кост А.Н., Ягужинский Л.С. Исследования пиразолов. IV. Новый метод синтеза тетрагидроиндазолов и индазолов // ЖОХ. 1959. Т.29. №8. С.2537-2541.

190. Hull R., et al. Facile synthesis of spirocyclodecane-1, 3' (4' H)-[2H.-thiazolo[3,2-b]-s-tetrazine // J. Chem. Soc. 194 6. P. 357.

191. El-Metwally M.H., Kandeel E.-E.-D.M., Abou-Elzahab M.M., Sadek E.G., Metwally M.A. Heterocyclic systems containing bridgehead nitrogen atom // Croat. Chem. Acta. 1992. Vol. 65. № 4. P. 801-811.

192. Pujari H.K., Dahiya R. Facile synthesis of aminothiazoles // Indian J. Chem. 1986. Vol.25.№8. P.812-814.

193. Mcfadden H.G., Huppatz J.L. A novel and hithertounknown heterocyclic system // Aust. J. Chem. 1992. Vol. 45. № 6. P. 1045-1050.

194. Southwick P.L., Wagman A.S., Waggoner A.S. Synthesis of 2H.-thiazolo[3,2-b]-s-tetrazines // Org. Prep. Proced. Int. 1991. Vol. 23. № 6. P. 713-720.

195. Gupta R., Gupta A.K., Paul S., Kachroo P.L. Syntheses of isochinolin-4(3H)-ones // Indian J. Chem. Sect. B. 1995. Vol. 34. № 2. P. 151-152.

196. Jacquier R., Lassalvy C., Petrus F., Synthese de N-hydroxy- 1-uraciles // Bull. Soc. Chim. Fr. 1986. № 7-8. P. 595-599.

197. Langhals E., Balli H. Neue Dimethinmero-cyaninfarbstoffe mit J-Aggregation in stark verdünnter Lösung // Helv. Chim. Acta. 1985. Vol. 68. № 6. P. 1782-1797.

198. Chiba Т., Sato H., Kato Т. Reaction of haloacetoacetate with a-cysteine ethyl ester. Synthesis of 1,4-thiazine derivatives. Synthesis of furo3,4-d.pyrimidine derivatives using ethyl-4-bromoacetoacetate // Heterocycles. 1984. Vol. 22. № 2. P. 387-390.

199. Howarth G.A. New 4-ring fused heterocycle systems derived from pyrimido6,1-a.isoquinolin-4-ones. Potent c-AMP phosphodiesterase inhibitors // Heterocycles. 1989. Vol. 29. № 10. P. 1929-1941.

200. Yoneda F., Tanaka K., Yamoto H., Moriyama K., Nagamatsu T. Synthesis of bis(pyridodipyrimidines) as autorecycling redox catalysts and their remarkable turnover in the oxidation of alcohols // J. Am. Chem. Soc. 1989. Vol. 111. P. 9199.

201. Jones Jr W.D., Huber E.W., Grisar J.M., Schnettler R.A. // J. Heterocycl. Chem. 1987. Vol. 24. P. 1221.

202. Metwally M.A., Afsah E., Amer F.A. Condensation of 3-Aryl-2,4-dicarboethoxy-5-hydroxy-5-methylcyclohexanones with o-Phenylendiamine, Thiourea, a,ß-Unsaturated Ketones and Hydrazines // Z. Naturforsch. 1981. Teil В. Bd.36. S.1147-1148.

203. Синтез и химические свойства 8-арил-7-ацил-1,6-диметил-6-окси-4-циано-5,6,7,8-тетрагидро-З(2Н)-изохинолинонов и изохинолинтионов / А.И.Озолс, Ю.Э.Пелчер,

204. А.Калме, Ю.Ю.Попелис, И. В. Туров скис, Г.Я.Дубурс // ХГС. 1996. № 1. С. 59-66.

205. Sadanandam Y.S., Leelavathi Р., Ansari I.A. An unusual ring-cleavage of 2, 4-di-N-methylcarbamoylcyclo-hexanones into glutaconimide and cinnamamides // J. Chem. Res. 1992. Vol.5. P.1147-1158.

206. Sadanandam Y.S., Leelavathi P. Synthesis of new 10H-phenothiazine derivatives and their biological activity // Indian. J. Chem. 1991. Vol.ЗОВ. P.85-88.

207. Gas J., Valenti C. Synthesis and pharmacological activities of same pyrido 2,1-b. oxazines // J. Med. Chem. 1967. №1. P. 23-29.

208. N-Alicyclic-substituted derivatives of 2-aminoethanethiol and related compounds as antiradiation agents /R. D. Elliott, J. R. Piper, C. R. Jr. Stringfellow, T. P. Johnston. // J. Med. Chem. 1972. Vol.15. №6. P.595-600.

209. Srivastova R. M., Weissman K., and L. B. Clapp, J. Synthesis of Piperidylindoles // Heterocycl. Chem. 1967. Vol.4. P. 114.

210. Daasch L.W. Infrared Spectra and Structure of Reaction Products of Ketones and Ethanolamine // J. Am. Chem. Soc. 1951. Vol.73. P. 4523-4525.

211. Kelly T.R., Ananthasubramanian L. Spectral Study of Stable Neutral Enols // Tetrahedron. 1984. Vol. 40. №22. P. 4569-4577.

212. A.P.Kriven'ko, E.A.Kozlova, A.V.Grigor' ev and V.V.Sorokin. Regioselective Ethanolamination and Ketalization of 3-Ph-2,4-diacetyl(diethoxycarbonyl)-5-hydroxy-5-methyl-cyclohexanones / Molecules. 2003. № 8. 251-255.

213. Григорьева Э.А., Кривенько А.П., Сорокин В.В., Рамазанов А. К., Иноземцева О. А. Реакции замещенных циклогексанолонов с алициклическими и жирноароматическими аминами // Изв. Высш. уч. зав. Химия и химическая технология. 2004. Т.50. Вып.5. С.131-133.

214. Сорокин В. В., Шалабай А. В., Матюшкина М.Н. Замещенные циклогексаноны в реакциях с 1,4 -бинуклеофильными реагентами // Сборник трудов «Новые достижения в органической химии». Саратов, Изд-во СГУ, 2000. С.209-211.

215. Pat. 3718745 USA., кл. 424-311. Method of sedation / N.Koji, G.Jones. (РЖХим. 1973, 24H. 492П).

216. Tecle H., Hite G. // Probi.Drug.Depend. 1976. P.464. (C.A. 1978, 88. 69028) .

217. Effects of azabicyclane on the centcel nervous system / M.Mori, S.Kobayashi, N.Iwata, T.Hara, S.Aoshima // Sankyo Kenkyusho Nerrpo. 1971. Vol. 23. P. 139.

218. E.S.Nikitskaya, V.S.Usovskaya, M.V.Rubtsov. Synthesis of 7-methoxy-9-methyl-3, 9-diazabicyclo-3,3,1.-nonane and some of its derivatives // Khim. Geterotsikl. Soedin. , Sb. Asotsodersh. Geterots. 1967. P.455. (C.A. 1969, 70. 77832).

219. Banerjee А.К., Bandyopadhyay S., Gayen A.K., Sengupta Т., Das A.K., et al. ARZNAD. Arzneim. Forsch. 1994. Vol. 44 № 7. P. 863-866.

220. Murty A.K., Rao K.S.R.K.M. & Rao N.V.S. Synthesis of Substituted Cyclohexanes and Derivatives // Indian J. appl. Chem. 1972. Vol.35. P. 90.

221. Rao C.J., Murty A.K., Reddy M.M. & Swami U.B.S. Synthesis of new Pesticides // Pesticides. 1981. Vol.15. P. 27.

222. Rao C.J., Murty A.K. Synthesis of 7, 8-dihydro-6H-3-methyl-5,7-diarylisoxazolo4,5-b.azepines // Indian J. Chem. 1978. Vol. 16B. №7. P.636-637.

223. Nitta H., Tahimoto K., Ueda I. Synthesis and Structures of 6-Aryl-l,5-dimethoxycarbonyl-2-methyl-4-morpholino-1,3-cyclohexadienes and Related Compounds. // Chem. Pharm. Bull. 1992. Vol.40. №4. P.858-863.

224. Синтез N-ариленаминокетонов / С.И.Завьялов, О.Ф. Дорофеева, Е.Е.Румянцева, А.Г.Завозин // Хим.Фарм. журн. 1995. № 2. С.58.

225. Jirkovsky I. Studies on Enaminoketones // Canad. J. Chem. 1974. Vol. 52. № 1. P.55-65.

226. The condensations products of 2,4-Pentanedione and Aldehydes / K.Matsuo, M.Yoshide, M.Ohta, K.Tanaka // Chem.pharm.Bull. 1985. Vol.33. № 9. P. 4057-4062.

227. Сорокин В.В., Кривенько А.П. Биологическая активность Ы, О,Б-содержащих гетероорганических соединений / Саратов. Изд-во Сар.ун-та. 2002. 201 с.

228. Сидякина Т.Н. Методы консервации микроорганизмов. Сер. Консервация генетических ресурсов. Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1988. 58 с.

229. Калакутский Л. В., Сидякина Т.М. Сохранение жизнеспособности микроорганизмами в природе и основные подходы к консервации лабораторных культур // Торможение жизнедеятельности клеток / Под. ред. М.Е. Бекера. Рига: Зинатие, 1987. С. 19-31.

230. Фатеева М.В. Коллекция микроорганизмов и методы длительного хранения коллекционных культур // Усп. микробиологии. 1983. № 18. С. 193-215.

231. Бекер М.Е., Дамберг Б.Э., Рапопорт Ф.И. Анабиоз микроорганизмов. Рига: Зинатие, 1981. 427с.

232. Аксенов С.И. О предельной продолжительности анабиоза у микроорганизмов // Микробиология. 1982. Т.51. № 5. С. 677-872.

233. Heckly R.J. Effect of oxygen on dried organisms // Dry biological system. New York: Acad. Press Inc., 1978. P. 257-278.

234. Banno J., Sakane T. Prediction of prospective viability of L-dried cultures of bacteria after long-term preservation // I.F.O. Res. Commun. 1979. Vol.10. P. 33-38.

235. Герна P. Хранение микроорганизмов. Методы общей бактериологии. М. :Наука, 1983. С. 512-534.

236. Rudge R.H. Maintenance of bacteria by freeze-drying // Maintenance of microorganisms. A manual of laboratory methods. Ed. by B.E.Kirsop and J.J.Snell. New York: Acad. Press Inc., 1984. P. 23-34.

237. Culture collections and preservation of bacteria / S.P.Lapage, J.E.Shelton, T.G.Mitchell et al. // Methods in microbiology. Ed. by J.R. Norris and D.W. Robbins. New York: Acad. Press Inc., 1970. Vol. 3a. P. 135-280.

238. Clark W.A., Sly L.J. Liquid nitrogen preservation of fungi in culture collection // Proceedings of the 1-st Int. Congress IAMS Y. 1974. P. 616-631.

239. Sakane T. Preservation of microorganisms by 1-drying // Int. Journ. refrig. 1982. Vol. 57. № 6. P. 767-775.

240. Sharp R.J. The preservation of genetically unstable microorganisms and the cryoconservation of fermentation seed cultures // And. Biotechnol. Progress. New York: Alan Liss Inc., 1984. P. 81-109.

241. Hill L.P. Preservation of microorganisms // Essays in Applied Microbiology. Ed. by J.R. Norris and M.H. Richmoond. J. Willey and Sons Ltd, 1981. Vol. 2. P. 4-31.

242. Viability of Freeze-Dried Rhizobium Cultures and Their Nitrogen-Fixing Abilities / P.Atthasampunna, W.Daengsubha, P.Budhaka, N.Boonkerd // Finnal Announcement of the VI International Congress of Culure Collections. Washington, 1988. P. 76.

243. James E.R. Maintenance of parasitic protozoaby criopreservation // Maintenance of microorganisms. A manual of laboratory methods. Ed. by B.E. Kir sop and J.J.S. Snell. New York: Acad. Press Inc., 1984. P. 725-731.

244. Thompson J.P. Criopreservation of Azotobacteraceae in liquid nitrogen // MIRCEN Journal. 1987. Vol. 3. P. 323336.

245. Гусев В. А., Брусов О.С., Панченко Л.Ф. Супероксидцисмутаза радиобиологическое значение и возможности (обзор) // Вопр.мед.хим. 1980. №3. С.291-301.

246. Лукьянова Л.Д. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. М.:Наука, 1982. 301с.

247. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах // Биологические мембраны. М.:Наука, 1972. 252с.

248. Суслова Т.Е., Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах // Биологические мембраны. М.:Медицина, 1973. С. 75-93.

249. Мерзляк М.Н., Соболев А.С. Роль супероксидных анион-радикалов и синглетного кислорода в патологии мембран // Биофизика. 1975. Т. 5. С. 118-127.

250. Илишенецкий А.А., Лысенко С.В., Писаренко Н.Ф. О некоторых особенностях микроорганизмов, подвергнутых воздействию вакуума // Микробиология. 1982. Т.51. Вып. 1. С. 107-110.

251. Белоус A.M., Цветков И. Д. Научные основы сублимационного консервирования. Киев: Наукова думка, 1985. 207 с.

252. Gutteridge J.M.C. A mechanism causing death during storage of dried microorganisms // FEBS Lett. 1983. Vol. 157. № 1. P. 37-40.

253. Storage of microorganisms / S.E.G.Fligiel, E.C.Lee, J.P. McCay et al. // Am. J. Path. 1984. Vol.115. P. 418-425.

254. Давиташвили Н.Г., Ерин A.H., Прилипко Л.Л. Анти-оксиданты неферментного действия // Биохимия. 1986. Вып.З. С. 472-477.

255. Сыромятникова Н.В., Гончарова В. А., Котенко Т. В. Me та болическая активность легких. Л.: Медицина, 1987. 161с.27 6. Давиденкова Е.Ф., Шафран М.Г. Проблемы лиофилизации микроорганизмов // Вестн. АМН СССР. 1989. № 3. С. 10-18.

256. Пушкарь Н.С., Белоус A.M., Цветков Ц.Д. Теория и практика криогенного и сублимационного консервирования. Киев: Наук.думка, 1984. 261 с.

257. Актуальные вопросы современной медицины». Бишкек. 1996. С.24.

258. The use of a new group of antioxydants for storage of bacteria / O.Plotnikow, N.Vinogradova, T.Guseva, L.Markova // FEMS: International symposium on novel methods and standartisation in microbiology. Kojbice, Slovak Republic, 1996. P.31.

259. Папок К.К., Рагозин Н.А. Словарь по топливам, маслам, смазкам, присадкам и специальным жидкостям. 4-е изд. М.:Химия, 1975. С.23-24.

260. Химические добавки к полимерам. Справочник / Под ред. И.П.Масловой. 2-е изд. М.:Химия, 1981. С.5-84.

261. Антоновский В.Л. Органические перекисные инициаторы. М.:Химия, 1972. 447с.

262. Антоновский B.JI., Бузланова М.М. Аналитическая химия органических пероксидных соединений. М.:Химия, 1978. 308с.

263. The chemistry of peroxides / Ed. by Patai S. Chichester, 1983. 91p.

264. Плотников О.П., Виноградова H.A., Гусева И.В., Пуденкова О.С., Маркова Л.И., Казаринова Т.Д., Липатова Е.В.,

265. Печникова И.В., Тинкер А.И. Методика, определения термостабильности живых сухих вакцин и прогнозирования их жизнеспособности в процессе хранения (методические рекомендации). Ставрополь, 1985. 10 с.

266. Приказ МЗ СССР № 250 от 13 марта 1975. Об унификации методов определения чувствительности микроорганизмов к химиотерапевтическим препаратам.

267. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1986, т.2, с.409.

268. Dewar M.J.S., McKee M.L., Rzepa H.S. MNDO Parameters for Third Period Elements // J. Amer. Chem. Soc. 1978. Vol. 100, № 11. P. 3607.

269. Dewar M.J.S., Thiels W. Ground States of Molecules.

270. The MNDO Method. Approximation and Parameters // J. Amer. Chem. Soc. 1977. Vol. 99, № 15. P. 4899-4907.

271. Dewar M.J.S., Thiels W. Ground States of Molecules.

272. Results for Molecules Containing Hydrogen, Carbon, Nitrogen and Oxygen // J. Amer. Chem. Soc. 1977. Vol. 99, № 15. P.4907-4917.

273. Дзннис Дж., Шнабель Р. Численные методы безусловной оптимизации и решения целинейных уравнений / Под ред. Ю.Г. Евтушенко. М.: Мир, 1988. 440с.

274. Кларк Т. Компьютерная химия. Практическое руководство по расчетам структуры и энергии молекулы / Под ред.

275. B.C. Мастрюкова и Ю.Н. Панченко. М. : Мир, 1990. 383с.

276. Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods. I // J. Comput. Chem. 1989. Vol. 10. № 2. P.209-220.

277. Stewart J.J.P. MOPAC, A Semi-empirical Molecular Orbital Program // QCPE. 1983. Program № 455.

278. Синтезы органических препаратов. M. : ИЛ. 1952. №3.1. C.448-449.

279. А.С. 188944 СССР, 12д, 4/01 МПК В01. Способ приготовления катализатора для гидрирования органических соединений / А.А. Пономарев, В.Н.Дюкарева, Н.С.Смирнова, Г.П.Шворова (СССР). № 1038754/23-4; Заявлено 24.11.65; Опубл. 17.11.66, Бюл. № 23. С.13.

280. Sheldrick G.M. // Acta crystallogr. А46., Suppl. 1990. P.467.